ATOMOXETINA MYLAN 80mg capsule - prospect medicament

N06BA09 atomoxetină

Medicamentul ATOMOXETINA MYLAN 80mg conține substanța atomoxetină , cod ATC N06BA09 - Sistemul nervos | Psihostimulante, agenți utilizați pentru ADHD și nootropice | Simpatomimetice cu acțiune centrala .

Date generale despre ATOMOXETINA MYLAN 80mg MYLAN

Substanța: atomoxetină

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2018

Codul comercial: W64344001

Concentrație: 80mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 7

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc-pvc/al x7 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: MC DERMOTT LABORATORIES LTD. TRADING AS GERARD LAB - IRLANDA

APP deținător: MYLAN S.A.S. - FRANTA

Număr APP: 10533/2018/01

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atomoxetină

Concentrațiile disponibile pentru atomoxetină

100mg, 10mg, 18mg, 25mg, 40mg, 4mg/ml, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atomoxetină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATOMOXETINA MYLAN 80mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atomoxetină Mylan 10 mg capsule

Atomoxetină Mylan 18 mg capsule

Atomoxetină Mylan 25 mg capsule

Atomoxetină Mylan 40 mg capsule

Atomoxetină Mylan 60 mg capsule

Atomoxetină Mylan 80 mg capsule

Atomoxetină Mylan 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atomoxetină Mylan 10 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 4, având cap şi corp de culoare alba, opac, imprimate cu 'A910” cu cerneală neagră, cu lungimea de aproximativ 14 mm. Atomoxetină Mylan 18 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 3, având cap de culoare galbenă şi corp de culoare alba, opac, imprimate cu 'A918” cu cerneală neagră, cu lungimea de aproximativ 16 mm. Atomoxetină Mylan 25 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 3, având cap de culoare albastră şi corp de culoare alba, opac, imprimate cu 'A925” cu cerneală neagră, cu lungimea de aproximativ 16 mm. Atomoxetină Mylan 40 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 2, având cap şi corp de culoare albastră, opac, imprimate cu 'A940” cu cerneală neagră, cu lungimea de aproximativ 18 mm. Atomoxetină Mylan 60 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 2, având cap de culoare albastră şi corp de culoare galbenă, opac, imprimate cu 'A960” cu cerneală, cu lungimea de aproximativ 18 mm. Atomoxetină Mylan 80 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, numărul 1, având cap de culoare brună, opac şi corp de culoare albă, opac, imprimate cu 'A980” cu cerneală neagră, cu lungimea de aproximativ 19 mm.

Atomoxetină Mylan 100 mg capsule sunt capsule gelatinoase tari, număr 1, având cap şi corp de culoare brună, opace, măsurând în lungime aproximativ 22 mm, imprimate cu 'A900” cu cerneală neagră pe cap şi corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atomoxetină Mylan este indicat pentru tratamentul tulburării de deficit de atenţie/hiperactivitate (ADHD) la copii cu vârsta de 6 ani şi peste, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui program complet de tratament. Tratamentul trebuie iniţiat de către un specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un medic pediatru, psihiatru pentru copii/adolescenţi sau psihiatru. Diagnosticul trebuie stabilit în funcţie de criteriile curente DSM sau liniile directoare din ICD.

La adulţi, prezenţa simptomelor de ADHD pre-existente în copilărie trebuie confirmată. Se recomandă coroborarea cu o terţă parte şi atomoxetina nu trebuie iniţiată în cazul în care verificarea simptomelor de ADHD din copilărie este incertă. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza prezenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. În funcţie de evaluarea clinică, pacienţii trebuie să aibă ADHD de intensitate cel puţin moderată, indicată de afectarea funcţională cel puţin moderată a 2 sau mai multe contexte (de exemplu, social, academic şi/sau funcţii profesionale), care afectează mai multe aspecte ale vieţii unui individ.

Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament: Un program complet de tratament include în mod tipic măsuri psihologice, educaţionale şi sociale şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu un sindrom comportamental caracterizat prin simptome care pot include antecedente cronice de capacitate redusă de menţinere a atenţiei, distragerea atenţiei, instabilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi EEG anormal. Procesul de învăţare poate fi afectat sau nu.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia de a utiliza medicamentul trebuie să se bazeze pe o evaluare foarte amănunţită a severităţii simptomelor pacientului şi a afectării în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa simptomelor.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Atomoxetina poate fi administrată ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea atomoxetinei în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.

Copii și adolescenți

Doze la copii şi adolescenţi cu greutate corporală până la 70 kg

Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg.

Doza iniţială trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg /zi (în funcţie de greutatea pacientului şi de concentraţiile disponibile ale atomoxetinei). Niciun beneficiu suplimentar nu a fost demonstrat pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg/zi. Siguranţa dozei unice peste 1,8 mg/kg/zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi necesară continuarea tratamentului la maturitate.

Dozarea la copii şi adolescenţi cu greutate corporală peste 70 kg

Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere recomandată este de 80 mg. Niciun beneficiu suplimentar nu a fost demonstrat pentru doze mai mari de 80 mg. Doza zilnică totală maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi dozei zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în mod sistematic.

Adulţi

Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de cel puţin 7 zile înainte de creşterea treptată a dozei în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 mg până la 100 mg. Doza zilnică totală maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa dozei unice de peste 120 mg şi a dozei zilnice totale de peste 150 mg nu a fost evaluată în mod sistematic.

Informaţii suplimentare pentru utilizarea în condiţii de siguranţă a acestui medicament

Screening pre-tratament

Înainte de a prescrie, este necesară efectuarea unei anamneze adecvate şi a unei evaluări iniţiale a stării cardiovasculare a pacientului, inclusiv tensiunea arterială şi ritmul cardiac (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Monitorizare continuă

Starea cardiovasculară trebuie monitorizată în mod regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a pulsului după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni. Pentru copii şi adolescenţi, se recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie urmate ghidurile de referinţă curente pentru hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului

În programul de studiu nu au fost descrise simptome distincte ale întreruperii. În cazurile unor efecte adverse semnificative, atomoxetina poate fi oprită brusc; în caz contrar, medicamentul poate fi oprit treptat pe parcursul unei perioade de timp adecvate.

Tratamentul cu atomoxetină nu trebuie continuat pe o perioadă nedeterminată. Reevaluarea necesităţii continuării tratamentului după 1 an trebuie efectuată, în special atunci când pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică

Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi ţintă trebuie reduse la 50% din doza uzuală. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh), dozele iniţială şi ţintă trebuie reduse la 25% din doza uzuală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut o expunere sistemică mai mare la atomoxetină decât subiecţii sănătoşi (o creştere de aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza mg/kg. Prin urmare, atomoxetina poate fi administrată la pacienţii cu ADHD cu boală renală în stadiu terminal sau grade mai mici de insuficienţă renală, utilizând schema de dozare obişnuită. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% din pacienţii caucazieni au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6 nefuncţionale (numită metabolizatori lenţi CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare în comparaţie cu pacienţii cu o enzimă funcţională. Prin urmare, metabolizatorii lenţi au un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2). Pentru pacienţii cu un genotip de metabolizator lent cunoscut, poate fi luată în considerare o doză iniţială mai mică şi creşterea mai lentă a dozei.

Vârstnici

Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu a fost evaluată sistematic.

Copiii cu vârsta sub 6 ani

Siguranţa şi eficacitatea atomoxetinei la copiii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, atomoxetina nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Atomoxetina Mylan poate fi administrată cu sau fără alimente. Pentru pacienții care nu pot inghiți capsulele, trebuie să se verifice disponibilitatea formulărilor lichide orale care conțin atomoxetină. Capsulele nu trebuie deschise și conținutul nu trebuie înlăturat și utilizat în niciun alt mod.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO).

Atomoxetina nu trebuie utilizată în decurs de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu

IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat în decurs de 2 săptămâni după întreruperea atomoxetinei.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust, deoarece în studiile clinice utilizarea atomoxetinei a fost asociată cu o incidenţă crescută a midriazei.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct. 4.4). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală arterială ocluzivă, angină, boli cardiace congenitale din punct de vedere hemodinamic, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii şi canalopatii care pun viaţa în pericol (tulburări cauzate de disfuncţia canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot include anevrism cerebral sau accident vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu antecedente de feocromocitom (vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Comportament asociat suicidului

Comportamentul asociat suicidului (tentative de suicid şi ideație suicidară) a fost raportată la pacienţii trataţi cu atomoxetină. În studiile clinice dublu orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puţin frecvente, dar mai frecvent observate la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu placebo, unde nu au existat evenimente. În studiile clinice dublu orb la adulţi nu a existat nicio diferenţă în frecvenţa comportamentului asociat suicidului între atomoxetină şi placebo. Pacienţii care sunt trataţi pentru ADHD trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia sau agravarea comportamentului asociat suicidului.

Moarte subită şi anomalii cardiace preexistente

Moartea subită a fost raportată la pacienţii cu tulburări cardiace structurale care luau atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii cardiace structurale grave implică ele însele un risc crescut de moarte subită, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu anomalii cardiace structural grave cunoscute şi după consultare cu un specialist în cardiologie.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate afecta ritmul cardiac şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere modestă a ritmului cardiac (media <10 bpm) şi/sau creştere a tensiunii arteriale (în medie <5 mm Hg) (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate şi necontrolate arată că aproximativ 8 - 12% din copii şi adolescenţi, precum şi 6 - 10% dintre adulţi prezintă schimbări mai pronunţate ale ritmului cardiac (20 de bătăi pe minut sau mai mult) şi a tensiunii arteriale (15 - 20 mmHg sau mai mult). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15 - 26% dintre copii şi adolescenţi şi 27 - 32% dintre adulţi care prezintă astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi ritmului cardiac în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot contribui la consecinţe clinice, cum ar fi hipertrofia miocardică.

Ca urmare a acestor constatări, pacienţilor care sunt luaţi în considerare pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li se efectueze anamneza şi o examinare fizică atentă pentru a evalua prezenţa bolilor cardiace, şi aceștia trebuie să beneficieze în continuare de evaluări cardiace de specialitate, dacă rezultatele iniţiale sugerează astfel de antecedente sau boală.

Se recomandă ca ritmul cardiac şi tensiunea arterială să fie măsurate şi înregistrate înainte de începerea tratamentului şi, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin o dată la 6 luni pentru a detecta posibile creşteri importante din punct de vedere clinic. Pentru copii şi adolescenţi, se recomandă folosirea unui grafic statistic de creştere. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de referinţă curente pentru hipertensiune arterială.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct. 4.3). Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii ale căror afecțiuni pre-existente s-ar putea agrava prin creşterea tensiunii arteriale şi a ritmului cardiac, cum ar fi pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie sau boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacienţii la care apar simptome cum ar fi palpitaţii, dureri în piept la efort, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome sugestive de boală cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie supuşi unei evaluări cardiace de specialitate imediate.

În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu interval QT prelungit congenital sau dobândit sau un istoric familial de QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie la orice afecţiune care poate predispune pacienţii la hipotensiune arterială sau afecţiuni asociate cu modificări bruşte ale ritmului cardiac sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare

Pacienţii cu factori de risc suplimentari pentru afecţiuni cerebrovasculare (cum ar fi antecedente de boli cardiovasculare, medicamente administrate concomitent care cresc tensiunea) trebuie evaluaţi la fiecare vizită pentru semne şi simptome neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.

Efecte hepatice

Foarte rar, au fost raportate cazuri spontane de afectare hepatică, manifestate prin enzime hepatice şi bilirubină crescute, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată o afectare hepatică severă, incluzând insuficienţă hepatică acută. Atomoxetina trebuie întreruptă la pacienţii cu icter sau probe de laborator care evidenţiază leziuni hepatice, şi nu trebuie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale

Tratamentul simptomelor psihotice sau maniacale, de exemplu halucinaţii, gândire delirantă, manie sau agitaţie la pacienţii fără antecedente de boli psihotice sau manie pot fi cauzate de atomoxetină în doze uzuale. Dacă apar astfel de simptome, trebuie luat în considerare un posibil rol cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Posibilitatea ca atomoxetina să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente nu poate fi exclusă.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională

Ostilitatea (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie) a fost mai frecvent observată în studiile clinice la copii, adolescenţi şi adulţi trataţi cu atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Labilitatea emoţională a fost mai frecvent observată în studiile clinice la copii trataţi cu atomoxetină în comparaţie cu cei trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.

Evenimente alergice posibile

Deşi mai puţin frecvente, reacţiile alergice, inclusiv reacţiile anafilactice, erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul şi urticaria au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină.

Convulsii

Convulsiile reprezintă un risc potenţial asociat atomoxetinei. Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii. Întreruperea atomoxetinei trebuie luată în considerare la orice pacient care are convulsii sau în cazul în care există o creştere a frecvenţei convulsiilor fără nicio altă cauză identificată.

Creştere şi dezvoltare

Creşterea şi dezvoltarea trebuie monitorizată la copii şi adolescenţi în timpul tratamentului cu atomoxetină. Pacienţii care necesită terapie pe termen lung trebuie monitorizaţi şi reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la copiii şi adolescenţii care nu cresc sau nu iau în greutate în mod satisfăcător.

Datele clinice nu sugerează un efect nociv al atomoxetinei asupra maturizării cognitive sau sexuale, cu toate acestea, cantitatea de date disponibile pe termen lung este limitată. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament pe termen lung trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Apariţie nouă sau agravare a depresiei comorbide, anxietăţii şi ticurilor

Într-un studiu controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi ticuri motorii cronice sau sindromul Tourette, nu s-a observat înrăutăţirea ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparative cu pacienţii trataţi cu placebo. Într-un studiu controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat agravarea depresiei la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo. În două studii controlate (unul la pacienţii copii şi adolescenţi şi unul la pacienţi adulţi) la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate, nu s-a observat o înrăutăţire a anxietăţii la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo.

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de anxietate şi depresie sau dispoziţie depresivă şi cazuri foarte rare de ticuri la pacienţii care utilizau atomoxetină (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care sunt trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizaţi pentru apariţia sau agravarea simptomelor de anxietate, stare depresivă şi depresie sau ticuri.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub şase ani

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la acest grup de vârstă.

Altă utilizare terapeutică

Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive şi/sau de anxietate majore deoarece rezultatele studiilor clinice la adulţi în aceste condiţii, unde ADHD nu este prezent, nu a demonstrat vreun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Iritant ocular

Capsulele nu sunt destinate să fie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În cazul în care conținutul capsulei intră în contact cu ochiul, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă și şi este necesar un consult medical. Mâinile și orice suprafețe potențial contaminate trebuie spălate cât mai curând posibil.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei

IMAO

Atomoxetina nu trebuie utilizată cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitori de CYP2D6 (IRSS (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină)

La pacienţii care primesc aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi de 6 - 8 ori mai mare şi Css max de 3 până la 4 ori mai mare, pentru că este metabolizat pe calea CYP2D6. Ajustarea mai lentă şi o doză finală mai mică de atomoxetină poate fi necesară la pacienţii care iau inhibitori ai CYP2D6. În cazul în care un inhibitor al CYP2D6 este prescris sau întrerupt după ce ajustarea corespunzătoare a dozei de atomoxetină a avut loc, răspunsul clinic şi tolerabilitatea trebuie reevaluate pentru acel pacient pentru a determina dacă este necesară ajustarea dozei.

Se recomandă prudenţă atunci când atomoxetina se asociază cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele decât CYP2D6 la pacienţii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6 deoarece nu se cunoaşte riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină in vivo.

Salbutamol (sau alţi agonişti beta2)

Atomoxetina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii trataţi cu doze mari de salbutamol nebulizat sau administrat sistemic (sau alţi antagonişti beta2), deoarece efectele cardiovasculare pot fi potenţate.

Există rezultate contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Salbutamol administrat sistemic (600 μg i.v. în 2 ore) în combinaţie cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a indus creşteri ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale. Acest efect a fost foarte intens după administrarea concomitentă iniţială de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat efectele asupra tensiunii arteriale şi ritmului cardiac al unei doze inhalatorii standard de salbutamol (200 μg) nu au fost crescute ca urmare a co-administrării pe termen scurt a atomoxetinei (80 mg o dată pe zi, timp de 5 zile) într-un studiu efectuat pe adulţi sănătoşi din Asia, care au fost metabolizatori rapizi de atomoxetină. În mod similar, ritmul cardiac după multiple doze inhalatorii de salbutamol (800 μg) nu a fost diferit în prezenţa sau absenţa atomoxetinei.

Trebuie acordată atenţie pentru a monitoriza ritmul cardiac şi tensiunea arterială şi ajustarea dozei poate fi justificată fie pentru atomoxetină sau salbutamol (sau alţi agonişti beta2) în cazul creşterii semnificative ale ritmului cardiac şi tensiunii arteriale în timpul administrării în asociere a acestor medicamente.

Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, atunci când atomoxetina este administrată împreună cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (cum ar fi neuroleptice, clasa IA şi antiaritmice III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, meflochină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care provoacă dezechilibru electrolitic (cum ar fi diuretice tiazidice) şi medicamente care inhibă CYP2D6.

Convulsiile sunt un risc potenţial asociate tratamentului cu atomoxetină. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente de medicamente care sunt cunoscute că reduc pragul convulsivant (cum ar fi antidepresivele triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenonă, meflochină, clorochină, buproprion sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă la oprirea tratamentului concomitent cu benzodiazepine din cauza posibilelor convulsii de sevraj.

Medicamente antihipertensive

Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie cu medicamente anti-hipertensive. Din cauza unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive//medicamentelor utilizate pentru tratarea hipertensiunii arteriale. O atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului cu atomoxetină sau medicamente antihipertensive poate fi justificată în cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale.

Agenţi presori sau medicamente care cresc tensiunea arterială

Din cauza unei posibile creşteri a efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă cu agenţi presori sau medicamente care pot creşte tensiunea arterială (cum ar fi salbutamol). O atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării tensiunii arteriale şi evaluarea tratamentului pentru agenţii presori sau atomoxetină poate fi justificată în cazul unei modificări semnificative a tensiunii arteriale.

Medicamente care afectează noradrenalina

Medicamentele care afectează noradrenalina trebuie utilizate cu prudenţă atunci când sunt administrate concomitent cu atomoxetina, din cauza efectelor farmacologice potenţial sinergice sau aditive. Exemplele includ antidepresive cum ar fi imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante pseudoefedrină sau fenilefrină.

Medicamente care afectează pH-ul gastric

Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.

Medicamente care se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare

Au fost efectuate studii de înlocuire in vitro, cu atomoxetină şi alte medicamente care se leagă în proporţie mare la concentraţii terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. La fel, atomoxetina nu a afectat legarea acestor compuşi de albumina umană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu au evidenţiat în general efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice privind utilizarea atomoxetinei la femeile gravide sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru a indica fie o asociere sau o lipsă de asociere între atomoxetină şi anumite reacții adverse legate de sarcină şi/sau de lactaţie. Atomoxetina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Atomoxetina şi/sau metaboliţii săi au fost excretaţi în laptele şobolanilor. Nu se cunoaşte dacă atomoxetina se excretă în laptele uman. Din cauza lipsei de date, atomoxetina trebuie evitată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Date privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.

Atomoxetina are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Atomoxetina a fost asociată cu niveluri crescute de oboseală, somnolenţă şi ameţeli în raport cu pacienţi copii şi adulţi trataţi cu placebo. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze prudenţă atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje periculoase până când nu sunt siguri că performanţa nu le este afectată de atomoxetină.

4.8 Reacţii adverse

Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranţă

În studii pediatrice controlate cu placebo, durerile de cap, durerile abdominale1 şi scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetină şi sunt raportate de aproximativ 19%, 18% şi respectiv 16% dintre pacienţi, dar rareori duce la întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere a tratamentului sunt 0,1% pentru durerile de cap, 0,2% pentru durerile abdominale şi 0,0% pentru scăderea apetitului). Durerile abdominale şi scăderea apetitului sunt de obicei tranzitorii.

În asociere cu scăderea apetitului, unii pacienţi au prezentat retard de creştere la începutul tratamentului, în ceea ce priveşte creşterea în greutate şi înălţime. În medie, după o scădere iniţială în greutate şi înălţime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie şi înălţimea, aşa cum a fost preconizat de datele din grupul de bază pentru tratamentul pe termen lung.

Greaţă, vărsături şi somnolenţă 2 pot să apară la aproximativ 10% până la 11% dintre pacienţi, în special în prima lună de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade au fost de obicei uşoare până la moderate în intensitate şi tranzitorii şi nu au avut ca rezultat un număr semnificativ de întrerupere a tratamentului (ratele de întrerupere ≤ 0,5%).

In studii controlate cu placebo la copii, adolescenţi şi adulţi, o creştere a ritmului cardiac, tensiunii arteriale sistolice şi tensiunii arteriale diastolice s-a observat la pacienţii care au luat atomoxetină (vezi pct. 4.4).

Din cauza efectului său asupra tonusului noradrenergic, hipotensiunea arterială ortostatică (0,2%) şi sincopa (0,8%) au fost raportate la pacienţii care au luat atomoxetină. Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie în orice afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială.

Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la copii şi adolescenţi:

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10,000).

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente organe

Tulburări Scăderea apetitului Anorexie (pierderea metabolice şi de poftei de mâncare) nutriţie

Tulburări Iritabilitate, oscilaţii Evenimente associate psihiatrice ale dispoziţiei, suicidului,

insomnie3, agitaţie*, agresivitate, anxietate, depresie şi ostilitate, labilitate stare depresivă*, emoţională*, ticuri* psihoze (inclusiv halucinaţii)* Tulburări ale Dureri de cap, Ameţeală Sincopă, tremor, sistemului nervos somnolenţă2 migrenă, parestezii*,

hipoestezie*, convulsii** Tulburări Midriază Vedere înceţoşată oculare

Tulburări Palpitaţii, tahicardie cardiace sinusală, prelungirea

intervalului QT** Tulburări Fenomen Raynaud vasculare

Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii, pct. 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Dureri abdominale1, Constipaţie, dispepsie gastrointestinale vărsături, greaţă

Tulburări Creşterea Valori anormale/hepatobiliare bilirubinemiei* crescute ale testelor

funcţiei hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută* Afecţiuni Dermatită, prurit, Hiperhidroză, reacţii cutanate şi ale erupţie cutanată alergice ţesutului tranzitorie subcutanat

Tulburări renale Ezitare în iniţierea şi ale căilor jetului urinar, retenţie urinare urinară

Tulburări ale Priapism, durere la aparatului genital nivelul organelor şi sânului genitale masculine

Tulburări Oboseală, letargie, Astenie generale şi la dureri în piept (vezi nivelul locului de pct. 4.4) administrare

Investigaţii Tensiune arterială Scădere în greutate crescută4, frecvenţă cardiacă crescută4

1 De asemenea, include dureri la nivelul abdomenului superior, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 De asemenea, include sedare.

3 Include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 4 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate. * Vezi pct. 4.4. ** Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)

Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori lenţi

CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii cu metabolizator extensiv de CYP2D6 (ME): scăderea apetitului (24,1% din ML, 17,0% din ME) ; insomnie combinată (inclusiv insomnie, insomnie de mijloc şi insomnie iniţială, 14,9% din ML, 9,7% din ME); depresie combinată (inclusiv depresie, depresie majoră, simptom depresiv, stare depresivă şi disforie, 6,5% din ML şi 4,1% din ME); scădere în greutate (7,3% din ML, 4,4% din ME); constipaţie 6,8% din ML, 4,3% din ME); tremor (4,5% din ML, 0,9% din ME); sedare (3,9% din ML, 2,1% din ME); excoriaţii (3,9% din ML, 1,7% din ME); enurezie (3,0% din ML, 1,2% din ME); conjunctivită (2,5% din ML, 1,2% din ME); sincopă (2,5% din ML, 0,7% din ME); trezire dimineaţa devreme (2,3% din ML, 0,8% din ME); midriază (2,0% din ML, 0,6% din ME). Următorul eveniment nu a îndeplinit criteriile de mai sus, dar este demn de remarcat: tulburare de anxietate generalizată (0,8% din ML şi 0,1% din ME). În plus, în studiile cu durată de până la 10 de săptămâni, pierderea în greutate a fost mai pronunţată la pacienţii ML (media de 0,6 kg la ME şi 1,1 kg la ML).

Adulţi
Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice de ADHD la adulţi, următoarele sisteme, organe şi aparate au avut cea mai mare frecvenţă de evenimente adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: sistemul gastro-intestinal, nervos şi tulburări psihice. Cele mai frecvente evenimente adverse (≥ 5%) raportate au fost scăderea poftei de mâncare (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), uscăciunea gurii (18,4%) şi greaţă (26,7%). Majoritatea acestor evenimente au fost uşoare sau moderate şi evenimentele raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greaţă, insomnie, oboseală şi dureri de cap. Simptomele de retenţie urinară sau ezitare în iniţierea jetului urinar la adulţi trebuie considerate ca având posibilă legătură cu tratamentul cu atomoxetină.

Următorul tabel cu reacţii adverse se bazează pe raportarea evenimentelor adverse şi investigaţiile de laborator din studiile clinice şi rapoarte spontane după punerea pe piaţă la adulţi.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare sisteme şi frecvente organe

Tulburări Scăderea apetitului metabolice şi de nutriţie

Tulburări Insomnie2 Agitaţie*, libido Evenimente asociate Psihoză (incluzând psihiatrice scăzut, tulburări de suicidului*, halucinaţii)*

somn, depresie şi stare agresivitate, ostilitate depresivă*, anxietate şi labilitate emoţională*, nelinişte, ticuri* Tulburări ale Dureri de cap Ameţeli, disgeuzie, Sincopă, migrenă, Convulsii** sistemului parestezie, somnolenţă hipoestezie nervos (incluzând sedare), tremor Tulburări Vedere înceţoşată oculare

Tulburări Palpitaţii, tahicardie Prelungirea cardiace intervalului QT**

Tulburări Roşeaţă, bufeuri Extremităţi reci Fenomen Raynaud vasculare

Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii, pct. 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Uscăciunea gurii, Durere abdominală1, gastrointestinale greaţă constipaţie, dispepsie,

flatulenţă, vomă Tulburări Valori anormale/ hepatobiliare crescute ale testelor

funcţiei hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, valori crescute ale bilirubinemiei* Afecţiuni Dermatită, Reacţii alergice4, cutanate şi ale hiperhidroză, erupţii prurit, urticarie ţesutului cutanate tranzitorii subcutanat

Tulburări Spasme musculare. musculoscheletic

e şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale Disurie, poliurie, Urgenţă la micţionare şi ale căilor ezitare în iniţierea urinare jetului urinar, retenţie

urinară Tulburări ale Dismenoree, tulburări Probleme de Priapism aparatului de ejaculare, disfuncţie ejaculare, menstruaţie genital şi sânului erectilă, prostatită, neregulată, orgasm durere la nivelul anormal organelor genitale masculine Tulburări Astenie, oboseală, Senzaţie de frig, generale şi la letargie, frisoane, stare durere în piept (vezi nivelul locului de nervozitate, pct. 4.4) de administrare iritabilitate, senzaţie de sete Investigaţii Creşterea tensiunii Scădere în greutate arteriale3, creşterea frecvenţei cardiace3

1 De asemenea, include dureri abdominale superioare, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2 De asemenea, include insomnie iniţială, de mijloc şi terminală (trezirea dimineaţa devreme). 3 Constatările referitoare la ritmul cardiac şi tensiunea arterială se bazează pe semne vitale măsurate. 4 Include reacţii anafilactice şi angioedem. *Vezi pct. 4.4. **Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Metabolizatori lenţi CYP2D6 (ML)

Următoarele evenimente adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizatori lenţi

CYP2D6 (ML) şi au fost statistic semnificativ mai frecvente la pacienţii ML, comparativ cu pacienţii cu metabolizator rapid de CYP2D6 (MR): vedere înceţoşată (3,9% din ML, 1,3% din MR), uscăciunea gurii (34,5% din ML, 17,4% din MR), constipaţie (11,3% din ML, 6,7% din MR), stare de nervozitate (4,9% din ML, 1,9 % din MR), scăderea apetitului (23,2% din ML, 14,7% din MR), tremor (5,4% din ML, 1,2% din MR), insomnie (19,2% din ML, 11,3% din MR), tulburări de somn (6,9% din ML, 3,4% din MR), insomnie de mijloc (5,4% din ML, 2,7% din MR), insomnie terminală (3% din ML, 0,9% din MR), retenţie urinară (5,9% din ML, 1,2% din MR) , disfuncţie erectilă (20,9% din ML, 8,9% din MR), tulburare de ejaculare (6,1% din ML, 2,2% din MR), hiperhidroză (14,8% din ML, 6,8% din MR), extremităţi reci (3% din ML, 0,5% din MR).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

După punerea pe piaţă, au existat raportări de supradozaj non-letale acute şi cronice ale atomoxetinei în monoterapie. Cele mai frecvente simptome raportate care însoţesc supradozajul acut şi cronic au fost simptome gastrointestinale, somnolenţă, ameţeli, tremor şi comportament anormal. De asemenea, au fost raportate hiperactivitate şi agitaţie. S-au observat, de asemenea, semne şi simptome asociate cu activarea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu, tahicardie, creşterea tensiunii arteriale, midriază, uscăciunea gurii) şi s-au primit raportări de prurit şi erupţii cutanate tranzitorii. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj care implică atomoxetina, au fost raportate convulsii şi foarte rar prelungirea intervalului QT. Au fost, de asemenea, raportări de supradoze letale, acute care implică o ingestie mixtă de atomoxetină şi cel puţin un alt medicament.

Există o experienţă limitată din studiile clinice referitor la supradozajul cu atomoxetină.

Tratament

Căile respiratorii trebuie eliberate. Cărbunele activat poate fi util pentru a limita absorbţia în cazul în care pacientul se prezintă în termen de 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a semnelor vitale, împreună cu măsuri simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie pentru minimum 6 ore. Pentru ca atomoxetina se leagă în proporţie ridicată de proteine, nu este probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC:

N06BA09

Mecanismul de acţiune şi efecte farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului noradrenalinei presinaptice, mecanismul său de acţiune presupus, fără a afecta în mod direct transportatorii de serotonină sau dopamină. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi oxidativi majori: 4 hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4 hidroxiatomoxetină este echipotentă cu atomoxetina ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar spre deosebire atomoxetină, acest metabolit exercită, de asemenea, o acţiune inhibitoare la transportorul serotoninei. Cu toate acestea, orice efect asupra acestui transportor este probabil să fie minim, deoarece majoritatea 4 hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia atomoxetinei la metabolizatorii extensivi şi 0,1% din concentraţia atomoxetini la metabolizatorii lenţi). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică, în comparaţie cu atomoxetina. Circulă în plasmă în concentraţii mai mici în metabolizatorii extensivi şi în concentraţii comparabile cu cele ale medicamentului de bază la metabolizatorii lenţi la starea de echilibru.

Atomoxetina nu este un psihostimulent şi nu este un derivat al amfetaminei. Într-un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo efectuat la adulţi, comparând efectele atomoxetinei şi placebo, atomoxetina nu a fost asociată cu un model de răspuns care a sugerat proprietăţi stimulante sau euforizante.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi

Atomoxetina a fost studiată în studii clinice la peste 5000 de copii şi adolescenţi cu ADHD.

Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul ADHD a fost iniţial stabilită în şase studii clinic randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu o durată de la şase la nouă săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii a valorii finale față de valoarea inițială, pentru pacienţii trataţi cu placebo şi pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din cele şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară faţă de placebo în reducerea semnelor si simptomelor ADHD.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic de 1 an, controlat cu placebo, cu peste 400 de copii şi adolescenţi, realizat în Europa (aproximativ 3 luni de tratament acut în cadrul unui studiu deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere dublu orb, controlat cu placebo). Proporţia de pacienţi care au recidivat după 1 an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină timp de 6 luni suplimentare au fost mai puţin predispuşi la recidiva sau la reinstalarea parţială a simptomelor în comparaţie cu pacienţii care au întrerupt tratamentul activ şi au trecut la placebo (2% versus 12%, respectiv). Evaluarea periodică a valorii tratamentului în curs de desfăşurare în timpul tratamentului pe termen lung trebuie efectuată la copii şi adolescenţi.

Atomoxetina a fost eficace ca o doză zilnică unică şi ca o doză divizată administrată dimineaţa şi după- amiaza târziu/seara devreme. Atomoxetina administrată o dată pe zi a demonstrat o reducere mai mare statistic semnificativă a severităţii simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo, conform opiniilor profesorilor şi părinţilor.

Studii cu comparator activ

Într-un studiu randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, de 6 săptămâni la copii şi adolescenţi pentru

a testa non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungită, s-a dovedit că comparatorul este asociat cu rate de răspuns superioare, comparativ cu atomoxetina. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de aprox. 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina, cât şi comparatorul au fost superioare statistic faţă de placebo şi metilfenidat a fost statistic superior faţă de atomoxetină (p = 0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii nerespondenţi la medicaţia stimulantă.

Populaţia adultă

Atomoxetina a fost studiată în studii clinice cu peste 4800 de adulţi care au îndeplinit criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea acută a atomoxetinei în tratamentul adulţilor a fost stabilită în şase studii clinice randomizate, dublu orb, controlate cu placebo cu durata cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii faţă de valoarea iniţială şi valoarea finală pentru pacienţii trataţi cu placebo şi pacienţii trataţi cu atomoxetină. În fiecare din cele şase studii clinice, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la final, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi îmbunătăţiri semnificativ mai mari din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice asociate cu ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a avut loc evaluarea (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul X).

Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor placebo controlate

Modificări faţă de valoarea iniţială la pacienţii cu cel puţin o valoare

ulterioară valorii iniţiale (LOCF) CAARS-Inv:SV sau CGI-S AAQoL

AISRSa

Studiu Tratament Modificare Valoare Modificare Valoare Modificare Valoare

N

medie p medie p medie p Studii de scurtă durată

ATX 133 -9,5 -0,8

LYAA 0,006 0,011 - -

PBO 134 -6,0 -0,4

ATX 124 -10,5 -0,9

LYAO 0,002 0,002 - -

PBO 124 -6,7 -0,5

ATX 72 -13,6 -1,0

LYBY 0,007 0,048 - -

PBO 75 -8,3 -0,7

ATX 171 -8,7 -0,8 14,9

LYDQ <0,00,022 0,030

PBO 158 -5,6 -0,6 11,1

ATX 192 -10,7 -1,5,8

LYDZ <0,001 <0,00,005

PBO 198 -7,2 -0,7 11,0

ATX 191 -14,3 -1,3 12,83

LYEE <0,001 <0,001 <0,001

PBO 195 -8,8 -0,8 8,20

Studii de lungă durată

ATX 185 -11,6 -1,0 13,90

LYBV 0,412 0,173 0,045

PBO 109 -11,5 -0,9 11,18

ATX 214 -13,2 -1,2 13,14

LYCU 0,005 0,00,004

PBO 216 -10,2 -0,9 8,62

ATX 113 -14,3 -1,2

LYCW <0,001 <0,001 - -

PBO 120 -8,3 -0,7

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată cu ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening, scorul total de simptom ADHD; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo.

a) scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY sunt pentru AISRS; rezultatele pentru toate celelalte sunt pentru CAARS-Inv:SV.

În analizele de sensibilitate care utilizează metoda observaţiei la valoarea iniţială reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare după valoarea iniţială (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X. In analizele referitoare la răspuns clinic semnificativ în toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii clinice pe termen lung cu rezultate favorabile, folosind o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat în mod constant rate statistic semnificativ mai mari de răspuns decât pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul Y).

Tabelul Y: Numărul (n) şi procentul de pacienţi care îndeplinesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor grupate placebo controlate

Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu

cel puţin 1 punct la CGI-S 40% la CAARS-Inv:SVat moment final Grup de N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p tratament

Studii de scurtă durată grupate a

ATX 632 401 (62,7%) 841 347 (41,3%)

PBO 652 283 (43,4%) <0,001 8515 (25,3%) <0,001

Studii pe termen lung grupate a

ATX 758 482 (63,6%) 663 292 (44,0%) <0,001

PBO 611 301 (49,3%) <0,001 557 175 (31,4%)

a) Include toate studiile din Tabelul X, cu excepţia: analiza pe scurt a răspunsului CGI-S exclude 2 studii la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza pe scurt a răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost administrat (LYBY).

În două dintre studiile pe termen scurt au fost studiaţi pacienţi cu ADHD şi alcoolism comorbid sau tulburare de anxietate socială şi în ambele studii simptomele de ADHD s-au îmbunătăţit. În cadrul studiului cu abuz de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul privind consumul de alcool. În cadrul studiului de anxietate comorbidă, starea de anxietate comorbidă nu s-a agravat cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului faţă de simptom a fost demonstrată într-un studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 de săptămâni, pacienţii care au îndeplinit criteriile de răspuns clinic semnificativ (aşa cum este definit prin îmbunătăţirea scorurilor CAARS- Inv: SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a primi atomoxetină sau placebo, timp de o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu orb. Procente mai mari de pacienţi trataţi atomoxetină decât pacienţii trataţi cu placebo au îndeplinit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ clinic la sfârşitul celor 6 luni (64,3% versus 50,0%, p = 0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat o menţinere mai bună semnificativă statistic în comparaţie cu pacienţii trataţi cu placebo după cum demonstrează o modificare medie mai mică privind scorul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL), la interval de 3 luni (p = 0,003) şi un interval de 6 luni (p = 0,002).

Studiu QT/QTc

Un studiu amănunţit QT/QTc, realizat pe subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizator slab CYP2D6 (MS) cu doze până la 60 mg de atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime aşteptate efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a fost semnificativ diferit faţă de placebo. S- a observat o uşoară creştere a intervalului QTc cu concentraţie crescută de atomoxetină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale atomoxetinei la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele la adulţi.

Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii sub 6 ani.

Studiile de farmacocinetică au arătat că capsulele de atomoxetină şi soluţie orală sunt bioechivalente.

Absorbţie

Atomoxetina este absorbită rapid şi aproape complet după administrarea orală, atingând o medie a concentraţiei plasmatică maxime observate (Cmax) la aproximativ 1 până la 2 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei după administrarea orală a variat de la 63% la 94%, în funcţie de diferenţele inter-individuale, în primul pasaj hepatic. Atomoxetina poate fi administrată cu sau fără alimente.

Distribuţie

Atomoxetina este larg distribuită şi se leagă în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Atomoxetina este biotransformată în primul rând prin citocromul P450 2D6 (CYP2D6) pe cale enzimatică. Persoanele cu activitate redusă a acestei căi (metabolizatori lenţi) reprezintă aproximativ 7% din populaţia caucaziană şi au concentraţii plasmatice mai mari ale atomoxetinei, în comparaţie cu persoanele cu activitate normală (metabolizatori extensivi). Pentru metabolizatorii lenţi, ASC a atomoxetinei este de aproximativ de 10 ori mai mare şi CSS max este de aproximativ 5 ori mai mare decât metabolizatorii extensivi. Metabolitul oxidativ principal format este 4 hidroxiatomoxetină care este glucurono-conjugată rapid. 4 hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici. Deşi 4 hidroxiatomoxetina este formată în principal de CYP2D6, la persoanele fără activitate a CYP2D6, 4 hidroxiatomoxetina se poate forma prin mai multe alte enzime ale citocromului P450, dar într-un ritm mai lent. Atomoxetina nu inhibă sau induce CYP2D6 la doze terapeutice.

Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic

a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6, şi CYP2C9.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei după administrarea orală este de 3,6 ore la metabolizatorii rapizi şi 21 de ore la metabolizatorii lenţi. Atomoxetina se excretă în primul rând ca 4 hidroxiatomoxetină-O-glucuronid, în principal în urină.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul dozelor studiate la metabolizatorii rapizi şi lenţi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa hepatică conduce la un clearance redus al atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetine (ASC a crescut de 2 ori în cazul insuficienţei moderate şi de 4 ori la pacienţii cu insuficienţă severă), precum şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului de provenienţă, comparative cu subiecţii sănătoşi cu acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) dozele iniţiale şi ţintă trebuie ajustate (vezi pct. 4.2). Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost în general mai mari decât creşterea medie la subiecţii sănătoşi evidenţiată de către Cmax (7% diferenţă) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustarea în funcţie de greutatea corporală, diferenţele dintre cele două grupuri sunt reduse la minimum. Farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi la persoanele cu BRST sugerează că nu ar fi necesară nicio ajustare a dozei (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen sau reproducere şi dezvoltare. Din cauza limitării dozei impuse de răspunsul clinic (sau farmacologic exagerat) al animalelor la medicament, împreună cu diferenţe metabolice între specii, dozele maxime tolerate de animale utilizate în studiile non-clinice au produs expuneri la atomoxetină similare sau uşor peste pe cele care sunt obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi cu CYP2D6 la doza zilnică maximă recomandată.

Un studiu a fost efectuat la şobolani tineri pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi dezvoltării neuro-comportamentale şi sexuale. Au fost observate întârzieri uşoare în debutul deschiderii vaginale (toate dozele) şi separării prepuţiale (≥10 mg/kg/zi), precum şi o uşoară scădere a greutăţii epididimului şi a numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg/zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau capacităţii de reproducere. Semnificaţia acestor descoperiri la om este necunoscută.

Femelele de iepure gestante au fost tratate cu până la 100 mg/kg/zi atomoxetină prin gavaj în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii s-au observat scăderi la feţii vii, creşterea resorbţiei timpurii, creşteri uşoare ale incidenţei de origine atipică a arterei carotide şi absenţei arterei subclavii. Aceste constatări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor descoperiri este în limitele valorilor de control istorice. Doza fără niciun efect pentru aceste constatări a fost de 30 mg/kg/zi. Expunerea (ASC) la atomoxetină liberă la iepure, la 100 mg/kg/zi, a fost de aproximativ de 3,3 ori (metabolizatori rapizi CYP2D6) şi de 0,4 ori (metabolizatori lenţi CYP2D6), iar cea la om la doza zilnică maximă de 1,4 mg/kg/zi. Constatările într-unul din cele trei studii efectuate la iepure au fost echivoce şi relevanţa la om este necunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat

Dimeticonă 350 cP

Amidonglicolat de sodiu tip A

Exteriorul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172) <doar pentru capsulele de 18 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg>

Indigotină (E132) <doar pentru capsulele de 25 mg, 40 mg, 60 mg>

Oxid negru de fer (E 172) <doar pentru capsulele 25 mg, 40 mg, 60 mg>

Oxid roșu de fer (E 172) <doar pentru capsulele 80 mg, 100 mg>

Cerneala pentru inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PVdC-PVC/Al ce conțin 7, 28 sau 56 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Capsulele nu sunt destinate să fie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În cazul în care conţinutul capsulelor vine în contact cu ochii, ochiul afectat trebuie spălat imediat cu apă şi este necesar un consult medical. Mâinile şi suprafeţele potenţial contaminate trebuie să fie spălate cât mai curând posibil.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest

Franţa

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10528/2018/01-03 10529/2018/01-03 10530/2018/01-03 10531/2018/01-03 10532/2018/01-03 10533/2018/01-03 10534/2018/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Ianuarie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2018