ATECTURA BREEZHALER 125mcg/260mcg pulbere inhalatorie capsule EUROPHARM - prospect medicament

R03AK14 indacaterol + mometazonă

Medicamentul ATECTURA BREEZHALER 125mcg/260mcg conține substanța indacaterol+mometazonă , cod ATC R03AK14 - Aparatul respirator | Adrenergice, inhalanți | Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, fara anticolinergice .

Date generale despre ATECTURA BREEZHALER 125mcg/260mcg EUROPHARM

Substanța: indacaterol+mometazonă

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W66740001

Concentrație: 125mcg/260mcg

Forma farmaceutică: pulbere inhalatorie capsule

Cantitate: 10

Prezentare produs: ambalaj unic care contine 10x1 caps si 1 inhalator

Tip produs: original

Preț: 52.61 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: NOVARTIS EUROPHARM LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 1439/2020/09

Valabilitate: 30 luni

Concentrațiile disponibile pentru indacaterol + mometazonă

125mcg/127.5mcg, 125mcg/260mcg, 125mcg/62.5mcg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATECTURA BREEZHALER 125mcg/260mcg pulbere inhalatorie capsule EUROPHARM

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atectura Breezhaler 125 micrograme/62,5 micrograme pulbere de inhalat capsule
Atectura Breezhaler 125 micrograme/127,5 micrograme pulbere de inhalat capsule
Atectura Breezhaler 125 micrograme/260 micrograme pulbere de inhalat capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atectura Breezhaler 125 micrograme/62,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

Fiecare capsulă conține indacaterol 150 µg (sub formă de acetat) și furoat de mometazonă 80 µg.

Fiecare doză eliberată (doza care iese din piesa bucală a inhalatorului) conține indacaterol 125 µg (sub

formă de acetat) și furoat de mometazonă 62,5 µg.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/127,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

Fiecare capsulă conține indacaterol 150 µg (sub formă de acetat) și furoat de mometazonă 160 µg.

Fiecare doză eliberată (doza care iese din piesa bucală a inhalatorului) conține indacaterol 125 µg (sub

formă de acetat) și furoat de mometazonă 127,5 µg.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/260 micrograme pulbere de inhalat capsule

Fiecare capsulă conține indacaterol 150 µg (sub formă de acetat) și furoat de mometazonă 320 µg.

Fiecare doză eliberată (doza care iese din piesa bucală a inhalatorului) conține indacaterol 125 µg (sub

formă de acetat) și furoat de mometazonă 260 µg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conține aproximativ lactoză monohidrat 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere de inhalat, capsulă (pulbere de inhalat).

Atectura Breezhaler 125 micrograme/62,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

Capsule transparente (incolore) conținând o pulbere albă, cu codul 'IM150-80” inscripționat cu

cerneală albastră deasupra unei linii albastre pe corpul capsulei și cu logo-ul companiei inscripționat cu cerneală albastră și încercuit cu două linii albastre pe capac.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/127,5 micrograme pulbere de inhalat, capsule

Capsule transparente (incolore) conținând o pulbere albă, cu codul 'IM150-160” inscripționat cu

cerneală gri pe corpul capsulei și cu logo-ul companiei inscripționat cu cerneală gri pe capac.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/260 micrograme pulbere de inhalat, capsule

Capsule transparente (incolore) conținând o pulbere albă, cu codul 'IM150-320” inscripționat cu

cerneală neagră deasupra a două linii negre pe corpul capsulei și cu logo-ul companiei inscripționat cu cerneală neagră și încercuit cu două linii negre pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atectura Breezhaler este indicat în tratamentul de întreţinere al astmului la adulți și adolescenți cu

vârsta de 12 ani și peste această vârstă, care nu sunt controlați adecvat cu terapie cu corticosteroizi ȋn administrare inhalatorie și agoniști cu durată scurtă de acțiune beta2-adrenergici cu administrare inhalatorie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți și copii cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă

Doza recomandată constă în inhalarea conţinutului unei capsule, o dată pe zi.

Pacienților trebuie să li se prescrie concentrația care conține doza adecvată de furoat de mometazonă

pentru severitatea bolii lor și trebuie reevaluați periodic de un profesionist din domeniul sănătății.

Doza maximă recomandată este de 125 µg/260 µg, o dată pe zi.

Se recomandă administrarea zilnică a tratamentului în acelaşi moment a zilei. Acesta se poate

administra indiferent de momentul zilei. Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil. Pacienţilor trebuie să li se recomande să nu utilizeze mai mult de o doză pe zi.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă)

(vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt

disponibile date privind utilizarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, prin urmare, trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul anticipat depășește riscul posibil (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Dozele la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste această vârstă sunt aceleași ca la adulți. Siguranţa şi

eficacitatea la copiii sub vârsta de 12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Numai pentru administrare inhalatorie. Capsulele nu trebuie ingerate.

Capsulele trebuie administrate numai cu ajutorul inhalatorului furnizat cu fiecare prescripție (vezi

pct. 6.6).

Pacienţii trebuie instruiţi cu privire la modul corect de administrare a medicamentului. Pacienţii care

nu prezintă o ameliorare a respiraţiei trebuie întrebaţi dacă utilizează medicamentul pe cale orală în loc să-l administreze pe cale inhalatorie.

Capsulele trebuie scoase din blister înainte de utilizare.

După inhalare, pacienții trebuie să-și clătească gura cu apă, fără să înghită (vezi pct. 4.4 și 6.6).

Pentru instrucţiuni privind utilizarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Informații pentru pacienții care utilizează un senzor pentru Atectura Breezhaler

Ambalajul poate conține un senzor electronic care se atașează la baza inhalatorului.

Senzorul Atectura Breezhaler este numai pentru utilizare de către persoane adulte.

Senzorul pentru Atectura Breezhaler nu trebuie utilizat pentru pacienții adolescenți, deoarece aplicația

nu are opţiuni de verificare a consimțământului pacientului sau funcționalitate pentru persoanele care îngrijesc pacienţii respectivi.

Senzorul și aplicația nu sunt necesare pentru administrarea medicamentului la pacient. Senzorul și

aplicația nu controlează sau nu interferează cu eliberarea medicamentului utilizând inhalatorul.

Medicul prescriptor poate discuta cu pacientul dacă este adecvată utilizarea senzorului și a aplicației.

Pentru instrucțiuni detaliate privind modul de utilizare a senzorului și aplicației, a se vedea

Instrucțiunile de utilizare incluse în ambalajul senzorului și în aplicație.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Agravarea bolii

Medicamentul nu trebuie utilizat pentru tratarea simptomelor acute ale astmului, inclusiv episoade

acute de bronhospasm, pentru care este necesar un bronhodilatator cu acțiune de scurtă durată. O utilizare crescută a bronhodilatatoarelor cu acțiune de scurtă durată pentru atenuarea simptomelor indică deteriorarea controlului și pacienții trebuie reevaluați de un medic.

Pacienții nu trebuie să oprească tratamentul, fără supervizarea unui medic, dat fiind faptul că

simptomele pot reapărea după întreruperea administrării.

Se recomandă ca tratamentul cu acest medicament să nu fie oprit brusc. Dacă pacienții consideră

tratamentul ineficace, aceștia trebuie să continue tratamentul, dar trebuie să se adreseze medicului.

Utilizarea crescută a bronhodilatatoarelor indică o agravare a bolii existente și necesită o reevaluare a

tratamentului. Agravarea bruscă și progresivă a simptomelor astmului are potențial letal. Pacientul trebuie să efectueze de urgență o evaluare medicală.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate imediate după administrarea acestui medicament. Dacă

apar semne care sugerează reacţii alergice, mai ales angioedem (incluzând dificultăţi la respiraţie sau înghiţire, umflare a limbii, buzelor şi feţei), urticarie sau erupţii cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Bronhospasm paradoxal

Similar altor terapii inhalatorii, administrarea medicamentului poate determina bronhospasm

paradoxal, care poate fi letal. În acest caz, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie instituit tratament alternativ.

Efectele cardiovasculare ale beta-agoniștilor

Similar altor medicamente care conțin agoniști beta2-adrenergici, acest medicament poate avea un

efect cardiovascular semnificativ din punct de vedere clinic la unii pacienți, măsurat după creșterile frecvenței pulsului, tensiunii arteriale și/sau altor simptome. Dacă apar astfel de efecte, este posibil ca tratamentul să trebuiască să fie întrerupt definitiv.

Medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări cardiovasculare (boală arterială

coronariană, infarct miocardic acut, aritmii cardiace, hipertensiune arterială), tulburări convulsive sau tirotoxicoză, și la pacienții care răspund neobișnuit de bine la agoniștii beta2-adrenergici.

Pacienţii cu boală cardiacă ischemică instabilă, antecedente de infarct în ultimele 12 luni, insuficienţă

ventriculară stângă, clasa III/IV (NYHA), aritmii, hipertensiune arterială necontrolată, boală cerebrovasculară sau antecedente de sindrom de interval QT prelungit și pacienții tratați cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc au fost excluşi din studiile din programul de dezvoltare clinică a indacaterol/furoat de mometazonă. Astfel, se consideră necunoscute rezultatele privind siguranța la aceste populații.

În timp ce s-a raportat că agoniştii beta2-adrenergici produc modificări ale electrocardiogramei (ECG),

cum sunt aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT şi subdenivelarea segmentului ST, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Prin urmare, agoniştii beta2-adrenergici cu durată lungă de acțiune (LABA) sau medicamente care

conțin LABA, cum este Atectura Breezhaler, trebuie utilizați cu precauție la pacienții cu prelungire cunoscută sau suspectată a intervalului QT sau care sunt tratați cu medicamente care afectează intervalul QT.

Hipokaliemie asociată cu beta-agoniști

Agoniştii beta2-adrenergici pot determina hipokaliemie semnificativă la unii pacienţi, care poate

determina reacţii adverse cardiovasculare. De regulă, scăderea concentraţiei plasmatice a potasiului este tranzitorie şi nu necesită administrarea de săruri de potasiu. La pacienţii cu astm sever, hipokaliemia poate fi potenţată de hipoxie şi de tratamentul concomitent, care pot creşte susceptibilitatea la aritmii cardiace (vezi pct. 4.5).

Nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere clinic ale hipokaliemiei în cadrul studiilor

clinice cu indacaterol/furoat de mometazonă administrat în doza terapeutică recomandată.

Hiperglicemie

Inhalarea de doze mari de agonişti beta2-adrenergici și corticosteroizi poate determina creşterea

glicemiei. După începerea tratamentului, glicemia trebuie monitorizată mai atent la pacienţii cu diabet zaharat.

Medicamentul nu a fost investigat la pacienți cu diabet zaharat de tipul 1 sau diabet zaharat necontrolat

de tipul 2.

Prevenția infecțiilor orofaringiene

Pentru a reduce riscul apariției infecției orofaringiene cu candida, pacienților trebuie să li se

recomande să-și clătească gura sau să facă gargară cu apă, fără a înghiți sau fără a se spăla pe dinți după inhalarea dozei prescrise.

Efecte sistemice ale corticosteroizilor

Pot apărea efecte sistemice ale corticosteroizilor administrați pe cale inhalatorie, mai ales la doze mari,

administrate pe perioade prelungite de timp. Există o probabilitate multă mai mică ca aceste efecte să apară comparativ cu administrarea corticosteroizilor orali și pot varia de la un pacient la altul și între diferitele preparate corticosteroidiene.

Efecte sistemice posibile pot include sindrom Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandelor

adrenale, creștere întârziată la copii și adolescenți, scădere a densității minerale a oaselor, cataractă, glaucom și, mai rar, o serie de efecte psihologice sau comportamentale, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii). Prin urmare, este important ca doza de corticosteroid cu administrare inhalatorie să fie scăzută până la cea mai mică doză la care se menține controlul efectiv al astmului.

Poate fi raportată tulburare vizuală la administrarea de corticosteroizi sistemici și topici (inclusiv

administrare intranazală, inhalatorie și intraoculară). Pacienții care se prezintă cu simptome cum sunt vedere tulbure sau alte tulburări vizuale trebuie trimiși la medicul oftalmolog pentru evaluarea cauzelor posibile ale tulburărilor de vedere, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum este corioretinopatie seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate după utilizarea de corticosteroizi sistemici și topici.

Acest medicament trebuie administrat cu precauție la pacienții cu tuberculoză pulmonară sau la cei cu

infecții cronice sau netratate.

Excipienţi

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii specifice cu indacaterol/furoat de mometazonă privind interacţiunile.

Informaţiile referitoare la posibilele interacţiuni se bazează pe posibilele interacţiuni ale fiecăreia

dintre cele două substanţe active.

Medicamente cunoscute a prelungi intervalul QTc

Similar altor medicamente care conțin un agonist beta2-adrenergic, acest medicament trebuie

administrat cu precauție la pacienții tratați cu inhibitori de monoaminoxidază, antidepresive triciclice sau medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, deoarece orice efect al acestora asupra intervalului QT poate fi accentuat. Medicamentele cunoscute a prelungi intervalul QT pot crește riscul de apariție a aritmiilor ventriculare (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratament hipokaliemiant

Administrarea concomitentă a tratamentului hipokaliemiant cu derivaţi de metilxantină, corticosteroizi

sau diuretice care nu economisesc potasiu poate potenţa posibilul efect hipokaliemiant al agoniştilor beta2-adrenergici (vezi pct. 4.4).

Blocante beta-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul agoniştilor beta2-adrenergici. Ca

urmare, acest medicament nu trebuie administrat concomitent cu blocante beta-adrenergice decât dacă este absolut necesar. Dacă este necesar, este de preferat administrarea de blocante beta-adrenergice cardioselective, deşi acestea trebuie utilizate cu precauţie.

Interacțiunea cu inhibitori CYP3A4 și P-glicoproteinei

Inhibarea CYP3A4 și a P-glicoproteinei (P-gp) nu are niciun impact asupra siguranței dozelor

terapeutice ale Atectura Breezhaler.

Inhibarea contributorilor cheie la clearance-ul indacaterolului (CYP3A4 și P-gp) sau clearance-ul

furoatului de mometazonă (CYP3A4) crește expunerea sistemică a indacaterolului sau furoatului de mometazonă de până la două ori.

Dată fiind concentrația plasmatică foarte mică atinsă după administrarea inhalatorie a dozei, sunt

improbabile interacțiunile semnificative din punct de vedere clinic cu furoatul de mometazonă. Totuși, poate exista un potențial de creștere a expunerii sistemice la furoatul de mometazonă atunci când se administrează concomitent inhibitori potenți CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Alți agoniști beta2-adrenergici cu acțiune de lungă durată

Nu a fost studiată administrarea concomitentă a acestui medicament în asociere cu alte medicamente

care conțin agoniști beta2-adrenergici cu acțiune de lungă durată și aceasta nu este recomandată dat fiind că poate accentua reacțiile adverse (vezi pct. 4.8 și 4.9).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date insuficiente provenite din utilizarea Atectura Breezhaler sau a componentelor sale

individuale (indacaterol și furoat de mometazonă) la femeile gravide pentru a se putea stabili existența unui risc.

Indacaterol nu a fost teratogen la șobolani și iepuri după administrarea subcutanată (vezi pct. 5.3). În

studiile privind reproducerea la animal la femele gestante de șoarece, șobolan și iepure, furoatul de mometazonă a determinat incidența crescută a malformațiilor fetale și o incidență scăzută a supraviețuirii și dezvoltării fetale.

Similar altor medicamente care conțin agoniști beta2-adrenergici, indacaterolul poate inhiba travaliul,

din cauza efectului relaxant asupra muşchiului neted uterin.

Medicamentul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul anticipat pentru pacientă

justifică posibilul risc asupra fătului.

Alăptarea

Nu sunt disponibile informații privind prezența indacaterolului sau furoatului de mometazonă în

laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Alți corticosteroizi inhalatori similari furoatului de mometazonă trec în laptele uman. Indacaterolul (inclusiv metaboliții săi) și furoatul de mometazonă au fost identificați în laptele femelelor de șobolan care alăptau.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament,

având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi alte date provenite de la animal nu au

indicat o problemă privind fertilitatea, atât la masculi, cât şi la femele.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Acest medicament nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacții adverse pe o perioadă de 52 săptămâni au fost astmul bronșic (exacerbare)

(26,9%), rinofaringita (12,9%), infecțiile căilor respiratorii superioare (5,9%) și cefaleea (5,8%).

Listă sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate conform bazei de date MedDRA, clasificate pe aparate, sisteme şi

organe (Tabelul 1). Frecvența reacțiilor adverse se bazează pe studiul PALLADIUM. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente reacţii fiind menţionate primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000).

Tabelul 1 Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi organe Reacții adverse Categoria de

frecvenţă Rinofaringită Foarte frecvente

Infecție a căilor respiratorii Frecvente

Infecţii şi infestări superioare

Mai puțin

Candidoză*1

frecvente Hipersensibilitate*2 Frecvente

Tulburări ale sistemului imunitar 3 Mai puțin

Angioedem*

frecvente Hiperglicemie*4 Mai puțin

Tulburări metabolice şi de nutriţie

frecvente Tulburări ale sistemului nervos Cefalee*5 Frecvente

Vedere încețoșată Mai puțin

frecvente Tulburări oculare

Cataractă*6 Mai puțin

frecvente Tahicardie*7 Mai puțin

Tulburări cardiace frecvente

Astm (exacerbare) Foarte frecvente

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Durere oro-faringiană*8 Frecvente

Disfonie Frecvente

Erupţii cutanate Mai puțin

tranzitorii*9 frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

10 Mai puțin Prurit*

frecvente Durere Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului musculoscheletică*11

conjunctiv Mai puțin Spasm muscular

frecvente * Indică grupe de termeni agreați:

1 Candidoză orală, candidoză orofaringiană.

2 Erupție cauzată de medicament, hipersensibilitate la medicament, hipersensibilitate, erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii eritematoase, erupții cutanate tranzitorii pruritice, urticarie.

3 Edem alergic, angioedem, edem periorbital, edem palpebral.

4 Creșterea glicemiei, hiperglicemie.

5 Cefalee, cefalee de tensiune.

6 Cataractă, cataractă corticală 7 Frecvență cardiacă crescută, tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară.

8 Durere orală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, iritație a gîtului, odinofagie.

9 Erupție cauzată de medicament, erupții cutanate tranzitorii, erupții cutanate tranzitorii eritematoase, erupții cutanate tranzitorii pruritice.

10 Prurit anal, prurit oftalmic, prurit nazal, prurit, prurit genital.

11 Dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie, durere cervicală, durere toracică musculo-scheletică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj suspectat, trebuie inițiate măsuri generale de susținere și tratament simptomatic.

Există probabilitatea ca o supradoză să producă semne, simptome sau efecte adverse asociate cu

acțiunile farmacologice ale componentelor individuale (de exemplu, tahicardie, tremor, palpitații, cefalee, greață, vărsături, somnolență, aritmii ventriculare, acidoză metabolică, hipokalemie, hiperglicemie, supresia funcției axului hipotalamic-hipofizar-suprarenal).

Utilizarea beta-blocantelor cardioselective poate fi avută în vedere pentru tratarea efectelor

beta2-adrenergice, dar numai sub supravegherea unui medic și cu precauție extremă, dat fiind faptul că utilizarea blocantelor beta2-adrenergice poate provoca bronhospasm. În cazuri grave, pacienții trebuie spitalizați.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii,

adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, exclusiv anticolinergice, codul ATC:

R03AK14

Mecanism de acţiune

Acest medicament este o combinație de indacaterol, un agonist beta2-adrenergic,cu acțiune de lungă

durată (LABA), și furoat de mometazonă, un corticosteroid sintetic cu administrare inhalatorie (CSI).

Indacaterol

Efectele farmacologice ale agoniștilor beta2-adrenoceptori, inclusiv indacaterol, pot fi atribuite, cel

puțin parțial, valorilor crescute ale ciclic-3’, 5’-adenozin monofosfat (AMP ciclic), care determină relaxarea musculaturii netede de la nivelul bronhiilor.

Atunci când este administrat inhalator, indacaterolul acţionează local la nivelul plămânului, ca

bronhodilatator. Indacaterolul este un agonist parţial al receptorului uman beta2-adrenergic, cu potenţă nanomolară. La nivelul bronhiilor izolate umane, acțiunea indacaterolului are un debut rapid și este de durată.

Deşi receptorii beta2-adrenergici sunt receptori adrenergici predominanţi la nivelul muşchiului neted

bronşic, iar receptorii beta1-adrenergici sunt receptori predominanţi la nivelul inimii, există şi receptori beta2-adrenergici la nivelul inimii, reprezentând 10-50% din totalul receptorilor adrenergici.

Furoat de mometazonă

Furoatul de mometazonă este un corticosteroid sintetic cu o mare afinitate pentru receptorii

glucocorticoizi și proprietăți antiinflamatorii locale. In vitro, furoatul de mometazonă inhibă eliberarea leukotrienelor din leucocite la pacienții alergici. În cultura celulară, furoatul de mometazonă a demonstrat o potență mare în inhibarea sintezei și eliberarea IL-1, IL-5, IL-6 și TNF-alpha. De asemenea, este un inhibitor potent al producției de leukotriene și al producției de Th2 citokine IL-4 și IL-5 din celulele T CD4+ umane.

Efecte farmacodinamice

Profilul răspunsului farmacodinamic al acestui medicament este caracterizat de debutul rapid de

acțiune, la 5 minute de la administrare și efectul susținut în interval de 24 ore de la administrarea dozei, conform ameliorărilor volumului expirator forțat în prima secundă (VEMS) față de comparatori la 24 ore de la administrarea dozei.

Nu s-a observat tahifilaxie la beneficiile funcției pulmonare ale acestui medicament în timp.

Intervalul QTc

Efectul acestui medicament asupra intervalului QTc nu a fost evaluat într-un studiu amplu privind

intervalul QT (TQT). Pentru furoatul de mometazonă, nu se cunosc proprietăți de prelungire a intervalului QTc.

Eficacitate și siguranță clinică

Două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3 (PALLADIUM și QUARTZ), desfășurate pe o perioadă

de timp diferită, au evaluat siguranța și eficacitatea Atectura Breezhaler la pacienții adulți și adolescenți cu astm persistent.

Studiul PALLADIUM a fost un studiu pivot, cu durata de 52 săptămâni, care a evaluat Atectura

Breezhaler 125 µg/127,5 µg, cu administrare o dată pe zi (N=439), și 125 µg/260 µg, cu administrare

o dată pe zi (N=445), comparativ cu furoat de mometazonă 400 µg, cu administrare o dată pe zi (N=444), respectiv 800 µg pe zi (administrat ca 400 µg de două ori pe zi) (N=442). Un al treilea braț activ de control a inclus pacienți tratați cu salmeterol/propionat de fluticazonă 50 µg/500 µg, cu administrare de două ori pe zi (N=446). Toți pacienții au trebuit să aibă simptome de astm (scor ACQ-7 ≥1,5) și să-și administreze terapie de întreținere pentru astm, utilizând un corticosteroid

sintetic administrat inhalator (CSI), cu sau fără LABA, timp de minimum 3 luni înainte de intrarea în studiu. La screening, 31% dintre pacienți au avut antecedente de exacerbare în anul anterior. La intrarea în studiu, cele mai frecvente medicamente pentru astm raportate au fost doze medii de CSI (20%), doză mare de CSI (7%) sau doze mici de CSI în asociere cu un LABA (69%).

Obiectivul principal al studiului a fost de a demonstra superioritatea Atectura Breezhaler

125 µg/127,5 µg, cu administrare o dată pe zi, față de furoatul de mometazonă 400 µg, cu administrare o dată pe zi, sau Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg, cu administrare o dată pe zi, față de furoatul de mometazonă 400 µg, cu administrare de două ori pe zi, prin evaluarea valorii medii a VEMS-ului în săptămâna 26.

În săptămâna 26, Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg și 125 µg/260 µg, cu administrare o dată pe zi,

au demonstrat ambele ameliorări semnificative din punct de vedere statistic al concentrațiilor minime VEMS și scorului Chestionarului privind controlul astmului/Asthma Control Questionnaire (ACQ-7)

comparativ cu furoat de mometazonă 400 µg, cu administrare o dată, respectiv de două ori pe zi (vezi Tabelul 2). Rezultatele din săptămâna 52 au corespuns celor din săptămâna 26.

Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg și 125 µg/260 µg, cu administrare o dată pe zi, au demonstrat

ambele o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a ratei anuale a exacerbărilor moderate sau severe (criteriu final secundar), comparativ cu furoatul de mometazonă 400 µg, cu administrare o dată sau de două ori pe zi (vezi Tabelul 2).

Rezultatele privind criteriile finale principale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise

în Tabelul 2.

Funcția pulmonară, simptome și exacerbări

Tabelul 2 Rezultate ale criteriilor finale principale și secundare în studiul PALLADIUM în

săptămânile 26 și 52 Criteriu final Moment în timp/ Atectura Breezhaler1 Atectura Breezhaler1

principal Durată față de MF2 față de SAL/FP3 Doză medie față Doză mare față Doză mare față de

de doză medie de doză mare doză mare Funcție pulmonară

VEMS minim4

Săptămâna 26 211 ml 132 ml 36 ml

(criteriu final <0,001 <0,00,101 Diferență de

principal) (167, 255) (88, 176) (-7, 80) tratament Săptămâna 52 209 ml 136 ml 48 ml

Valoare p

<0,001 <0,001 <0,040 (IÎ 95%) (163, 255) (90, 183) (2, 94) Flux expirator maxim matinal mediu (PEF)*

Diferență de Săptămâna 52 30,2 l/min 28,7 l/min 13,8 l/min

tratament (24,2, 36,3) (22,7, 34,8) (7,7, 19,8) (IÎ 95%) Flux expirator maxim mediu de seară (PEF)*

Diferență de Săptămâna 52 29,1 l/min 23,7 l/min 9,1 l/min

tratament (23,3, 34,8) (18,0, 29,5) (3,3, 14,9) (IÎ 95%) Simptome

ACQ-7

Săptămâna 26 -0,248 -0,171 -0,054

Diferență de

(criteriu final <0,001 <0,00,214 tratament secundar cheie) (-0,334, -0,162) (-0,257, -0,086) (-0,140, 0,031) Valoare p

Săptămâna 52 -0,266 -0,14,010 (IÎ 95%)

(-0,354, -0,177) (-0,229, -0,053) (-0,078, 0,098) Respondenți ACQ (procentaj de pacienți care au obținut diferența importantă clinică minimă (MCID) față de

valoarea inițială la ACQ ≥0,5) Procentaj Săptămâna 26 76% față de 67% 76% față de 76% față de 76%

72% Risc relativ Săptămâna 26 1,73 1,3,06

(IÎ 95%) (1,26, 2,37) (0,95, 1,81) (0,76, 1,46) Procentaj Săptămâna 52 82% față de 69% 78% față de 78% față de 77%

74% Risc relativ Săptămâna 52 2,24 1,34 1,05

(IÎ 95%) (1,58, 3,17) (0,96, 1,87) (0,75, 1,49) Procentaj al zilelor fără administrarea medicației de urgență *

Diferență de Săptămâna 52 8,6 9,6 4,3

tratament (4,7, 12,6) (5,7, 13,6) (0,3, 8,3) (IÎ 95%) Procentaj de zile fără simptome*

Diferență de Săptămâna 52 9,1 5,8 3,4

tratament (4,6, 13,6) (1,3, 10,2) (-1,1, 7,9) (IÎ 95%) Rată anualizată a exacerbărilor astmului**

Exacerbări moderate sau severe

RA Săptămâna 52 0,27 față de 0,56 0,25 față de 0,39 0,25 față de 0,27

RR Săptămâna 52 0,47 0,65 0,93

(IÎ 95%) (0,35, 0,64) (0,48, 0,89) (0,67, 1,29) Exacerbări severe

RA Săptămâna 52 0,13 față de 0,29 0,13 față de 0,18 0,13 față de 0,14

RR Săptămâna 52 0,46 0,7,89

(IÎ 95%) (0,31, 0,67) (0,47, 1,08) (0,58, 1,37)

* Valoare medie pentru durata tratamentului

** RR <1,00 favorizează indacaterol/furoat de mometazonă. 1 Doză medie Atectura Breezhaler: 125 µg/127,5 µg od; doză mare: 125 µg/260 µg od. 2 MF: doză medie furoat de mometazonă: 400 µg od; doză mare: 400 µg bid (doze conținut).

Furoat de mometazonă 127,5 µg od și 260 µg od în Atectura Breezhaler sunt comparabile furoatului de

mometazonă 400 µg od și 800 µg pe zi (administrat ca 400 µg bid). 3 SAL/FP: Doză mare salmeterol/ propionat de fluticazonă: 50 µg/500 µg bid (doze conținut). 4 VEMS minim: medie celor două valori VEMS minime la 23 ore 15 min și 23 ore 45 min după doza de seară.

Criteriu final principal (VEMS în săptămâna 26 și criteriu final secundar cheie scorul ACQ-7 în

săptămâna 26) au fost parte din strategia de testare de confirmare și, astfel, controlată pentru multiplicitate.

Toate celelalte criterii nu au fost parte din strategia de testare de confirmare.

RR = raport rată, AR = rată anualizată

od = cu administrare o dată pe zi, bid = cu administrare de două ori pe zi Analiză centralizată prespecificată

Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg cu administrare o dată pe zi a fost, de asemenea, studiate în rolul

de comparator activ în alt studiu de fază 3 (IRIDIUM) în care toți pacienții au avut antecedente de exacerbare a astmului, care au necesitat administrarea de corticosteroizi sistemici în anul anterior. A fost efectuată o analiză centralizată prespecificată în studiile IRIDIUM și PALLADIUM pentru a compara Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg cu administrare o dată pe zi cu salmeterol/fluticazonă 50 µg/500 µg cu administrare de două ori pe zi pentru criteriile finale valori minime VEMS și ACQ-7 în săptămâna 26 și rata anualizată a exacerbărilor. Analiza centralizată a demonstrat faptul că Atectura Breezhaler a ameliorat VEMS minim cu 43 ml (ÎI 95%: 17, 69) și scorul ACQ-7 cu -0,091

(ÎI 95%: -0,153, -0,030) în săptămâna 26 și a redus rata anuală a exacerbărilor moderate sau severe ale astmului cu 22% (RR: 0,78; ÎI 95%: 0,66, 0,93) și a exacerbărilor severe cu 26% (RR: 0,74; ÎI 95%:

0,61, 0,91) față de salmeterol/fluticazonă.

Studiul QUARTZ a fost un studiu cu durata de 12 săptămâni, care a evaluat Atectura Breezhaler

125 µg/62,5 µg cu administrare o dată pe zi (N=398) comparativ cu furoat de mometazonă 200 µg cu administrare o dată pe zi (N=404). A fost necesar ca toți pacienții să fie simptomatici și să și administreze terapie de întreținere pentru astm cu doză mică de CSI (cu sau fără LABA) timp de minimum 1 lună înainte de intrarea în studiu. La intrarea în studiu, cele mai frecvente medicamente pentru astm raportate au fost CSI (43%) și LABA/CSI în doză mică (56%). Obiectivul final principal al studiului a fost să demonstreze superioritatea Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg cu administrare o dată pe zi față de furoat de mometazonă 200 µg cu administrare o dată pe zi prin evaluarea VEMS-ului minim în săptămâna 12.

Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg cu administrare o dată pe zi a demonstrat o ameliorare

semnificativă din punct de vedere statistic a valorii minime inițiale a VEMS-ului în săptămâna 12 și a scorului pentru Chestionarul privind controlul astmului/Asthma Control Questionnaire (ACQ-7) comparativ cu furoat de mometazonă 200 µg cu administrare o dată pe zi.

Rezultatele pentru criteriile finale cele mai relevante din punct de vedere clinic sunt descrise în Tabelul 3.

Tabelul 3 Rezultate ale criteriilor finale principale și secundare în studiul QUARTZ în

săptămâna 12 Criterii finale Atectura Breezhaler în doză mică*

față de MF în doză mică**

Funcția pulmonară

VEMS minim (criteriu final principal)***

Diferență de tratament 182 ml

Valoare p <0,001

(IÎ 95%) (148, 217) Flux expirator maxim matinal mediu (PEF)

Diferență de tratament 27,2 l/min

(IÎ 95%) (22,1, 32,4) Flux expirator maxim mediu de seară (PEF)

Diferență de tratament 26,1 l/min

(IÎ 95%) (21,0, 31,2) Simptome

ACQ-7 (criteriu final secundar cheie)

Diferență de tratament -0,218

Valoare p <0,001

(IÎ 95%) (-0,293, -0,143) Procentaj de pacienți care au obținut MCID față de valoarea inițială la ACQ ≥0,5

Procentaj 75% față de 65%

Risc relativ 1,69

(IÎ 95%) (1,23, 2,33) Procentaj de zile fără administrarea medicației de urgență

Diferență de tratament 8,1

(IÎ 95%) (4,3, 11,8) Procentaj de zile fără simptome

Diferență de tratament 2,7

(IÎ 95%) (-1,0, 6,4)

* Atectura Breezhaler în doză mică: 125/62,5 µg od.

** MF: furoat de mometazonă în doză mică: 200 µg od (doză conținut).

Furoat de mometazonă 62,5 µg în Atectura Breezhaler od este comparabilă cu furoat de

mometazonă 200 µg od (doză conținut).

*** VEMS minim: media celor două valori VEMS măsurat la 23 ore 15 min și 23 ore 45 min după doza de seară.

od = cu administrare o dată pe zi, bid = cu administrare de două ori pe zi Copii și adolescenți

În studiul PALLADIUM, care a inclus 106 adolescenți (12-17 ani), ameliorările VEMS minim în

săptămâna 26 au fost 0,173 litri (ÎI 95%: -0,021, 0,368) pentru Atectura Breezhaler 125 µg/260 µg, cu administrare o dată pe zi, față de furoat de mometazonă 800 µg (adică doze mari) și 0,397 litri (ÎI 95%: 0,195, 0,599) pentru Atectura Breezhaler 125 µg/127,5 µg, cu administrare o dată pe zi, față de furoat de mometazonă 400 µg cu administrare o dată pe zi (adică doze medii).

În studiul QUARTZ, care a inclus 63 adolescenți (12-17 ani), diferența de tratament care reprezintă

media celor mai mici pătrate pentru VEMS minim în ziua 85 (Săptămâna 12) a fost de 0,251 litri (ÎI 95%: 0,130, 0,371).

Pentru subgrupele de adolescenți, ameliorările funcției pulmonare, simptomele și reducerile

exacerbările au corespuns celor ale populației generale.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu indacaterol/furoat de mometazonă la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în astm (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După inhalarea Atectura Breezhaler, timpul median până la atingerea concentraţiilor plasmatice

maxime ale indacaterolului şi furoatului de mometazonă a fost de aproximativ 15 minute, respectiv 1 oră.

Pe baza datelor in vitro, se anticipează că doza din fiecare componentă administrată în monoterapie la

nivelul plămânului este similară pentru combinația indacaterol/furoat de mometazonă și componentele în monoterapie. Expunerea la starea de echilibru la indacaterol și furoatul de mometazonă după inhalarea combinației a fost similară expunerii sistemice după inhalarea maleatului de indacaterol sau furoatului de mometazonă în monoterapie.

După inhalarea combinației, biodisponibilitatea absolută a fost estimată în jur de 45% pentru

indacaterol și sub 10% pentru furoat de mometazonă.

Indacaterol

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au crescut cu administrarea repetată, o dată pe zi.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru au fost atinse în 12 până la 14 de zile. Rata medie de

acumulare a indacaterolului, şi anume ASC, la un interval de administrare a dozelor de 24 ore, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat între 2,9 și 3,8 pentru dozele administrate inhalator o dată pe zi, cuprinse între 60 și 480 µg (doza eliberată). Expunerea sistemică rezultă dintr-o combinație de absorbție pulmonară și gastrointestinală; aproximativ 75% din expunerea sistemică a provenit din absorbția pulmonară și aproximativ 25% din absorbția gastro-intestinală.

Furoat de mometazonă

Concentrațiile de furoat de mometazonă au crescut cu administrarea repetată o dată pe zi cu ajutorul

inhalatorului Breezhaler. Starea de echilibru a fost atinsă după 12 zile. Raportul mediu de acumulare al furoatului de mometazonă, și anume ASC în intervalul de 24 ore de dozare, în ziua 14 comparativ cu ziua 1, s-a situat în intervalul 1,61 și 1,71 pentru dozele administrate inhalator o dată pe zi, între 62,5 și 260 µg, ca parte a combinației indacaterol/furoat de mometazonă.

După administrarea orală de furoat de mometazonă, biodisponibilitatea sistemică orală absolută a

furoatului de mometazonă a fost estimată a fi foarte redusă (<2%).

Distribuție
Indacaterol

După administrarea în perfuzie intravenoasă, volumul de distribuţie (Vz) al indacaterolului a fost de

2 361 până la 2 557 litri, indicând o distribuţie extensivă. In vitro, legarea de proteinele umane serice şi plasmatice a fost de aproximativ 94,1 până la 95,3%, respectiv 95,1 până la 96,2%.

Furoat de mometazonă

După administrarea în perfuzie intravenoasă, Vd este de 332 litri. In vitro, legarea de proteinele pentru

furoatul de mometazonă este mare, 98% până la 99% în intervalul de concentrație 5 până la 500 ng/ml.

Metabolizare
Indacaterol

La om, după administrarea orală de indicaterol marcat radioactiv într-un studiu ADME (absorbţie,

distribuţie, metabolizare, eliminare), indacaterolul nemodificat a fost principala componentă prezentă în plasmă, reprezentând aproximativ o treime din valoarea totală a ASC a medicamentului, într-un interval de 24 de ore. Principalul metabolit plasmatic a fost un derivat hidroxilat. Alţi metaboliţi principali au fost derivaţii O-glucuronoconjugaţi fenolici ai indacaterolului şi indacaterol hidroxilat.

Alţi metaboliţi identificaţi au fost un diastereomer al derivatului hidroxilat, un N-glucuronoconjugat al

indacaterolului şi derivaţi C- şi N-dealchilaţi.

Investigațiile in vitro au indicat faptul că UGT1A1 a fost singura izoformă UGT care a metabolizat

indacaterolul în O-glucuronoconjugat fenolic. Au fost găsiți metaboliţii oxidativi in incubații cu CYP1A1, CYP2D6 și CYP3A4 recombinant. Se conchide că CYP3A4 este izoenzima responsabilă

predominant de hidroxilarea indacaterolului. De asemenea, investigaţiile in vitro au indicat că indacaterolul este un substrat cu afinitate mică pentru pompa de eflux a gp-P.

In vitro, izoforma UGT1A1 are o contribuţie majoră la clearance-ul metabolic al indacaterolului. Cu

toate acestea, conform unui studiu clinic efectuat la populaţii cu diverse genotipuri UGT1A1, expunerea sistemică la indacaterol nu este influenţată în mod semnificativ de genotipul UGT1A1.

Furoat de mometazonă

Partea dintr-o doză inhalată de furoat de mometazonă care a fost ingerată și absorbită în tractul

gastro-intestinal este metabolizată extensiv în multipli metaboliți. Nu există metaboliți majori detectabili în plasmă. La nivelul microzomilor hepatici la om, furoatul de mometazonă este metabolizat de CYP3A4.

Eliminare
Indacaterol

În studiile clinice, cantitatea de indacaterol excretată nemodificată prin urină a fost, în general, mai

mică de 2% din doza eliberată. Clearance-ul renal al indacaterolului a fost, în medie, între 0,46 şi 1,20 litri/oră. Comparativ cu clearance-ul plasmatic al indacaterolului de 18,8 până la 23,3 litri/oră, este evident că clearance-ul renal joacă un rol minor (aproximativ 2 până la 6% din clearance-ul sistemic) în eliminarea indacaterolului disponibil sistemic.

La om, într-un studiu ADME, în care indacaterolul administrat oral, eliminarea fecală a fost

predominantă, comparativ cu eliminarea urinară. Indacaterolul a fost excretat prin materiile fecale, în primul rând, ca substanţă nemodificată (54% din doză) şi, într-o măsură mai mică, sub formă de metaboliţi hidroxilaţi ai indacaterolului (23% din doză). Echilibrul masei a fost complet, ≥90% din doză fiind recuperat în produșii de excreție.

Concentraţiile plasmatice ale indacaterolului au scăzut multifazic, cu un timp de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare mediu variind între 45,5 până la 126 ore. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică, calculat din acumularea indacaterolului după administrarea de doze repetate, a variat între 40 şi 52 ore, ceea ce este conform cu timpul observat de aproximativ 12-14 zile până la atingerea stării de echilibru.

Furoat de mometazonă

După administrarea în perfuzie intravenoasă, furoat de mometazonă are un timp terminal de eliminare

T½ de aproximativ 4,5 ore. O doză administrată inhalator, marcată radioactiv, este eliminată, în

principal, în fecale (74%) și, în măsură mai mică, în urină (8%).

Interacțiuni

Administrarea concomitentă de indacaterol pe cale orală inhalatorie și de furoat de mometazonă la

starea de echilibru nu a afectat farmacocinetica niciuneia dintre substanțele active.

Liniaritate/non-liniaritate

Expunerea sistemică la furoat de mometazonă a crescut proporţional cu doza după administrarea de

doze unice și multiple de Atectura Breezhaler 125 µg/62,5 µg și 125 µg/260 µg la subiecți sănătoși. O creștere mai puțin decât proporțională a expunerii sistemice la starea de echilibru a fost observată la pacienții cu astm în intervalul de dozare 125 µg/62,5 µg - 125 µg/260 µg. Nu au fost efectuate evaluări ale proporționalității dozei pentru indacaterol deoarece numai o doză a fost utilizată pentru toate concentrațiile.

Copii și adolescenți

Atectura Breezhaler poate fi utilizat la pacienții adolescenți (12 ani și peste această vârstă) la aceeași

doză ca la adulți.

Grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populațională la pacienții cu astm, după inhalarea indacaterol/furoat de

mometazonă, nu a evidențiat un efect semnificativ al vârstei, sexului, masei corporale, statusului de fumător, ratei inițiale de filtrare glomerulară estimată (eGFR) și VEMS la momentul inițial asupra expunerii sistemice la indacaterol și furoat de mometazonă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Datorită contribuţiei foarte mici a eliminării urinare din volumul total excretat de organism de

indacaterol și furoat de mometazonă, nu au fost investigate efectele insuficienței renale asupra expunerii sistemice (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Efectul indacaterolului/furoatului de mometazonă nu a fost evaluat la subiecții cu insuficiență

hepatică. Totuși, au fost efectuate studii cu componentele în monoterapie (vezi pct. 4.2).

Indacaterol

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată nu au prezentat modificări relevante ale

Cmax sau ASC ale indacaterolului şi nici legarea de proteinele plasmatice nu a diferit între pacienţii cu

insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu sunt disponibile date la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Furoat de mometazonă

Un studiu care a evaluat administrarea unei doze unice administrate inhalator de 400 µg furoat de

mometazonă, cu ajutorul inhalatorului de pulbere uscată, la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (n=4), moderată (n=4) și severă (n=4), a evidențiat faptul că au existat numai 1 sau 2 subiecți din fiecare grupă, cu concentrații plasmatice maxime detectabile de furoat de mometazonă (variind între 50 și 105 pcg/ml). Concentrațiile plasmatice maxime observate par să crească cu severitatea insuficienței hepatice; totuși, nivelurile detectabile (limita inferioară de cuantificare din test a fost de 50 pcg/ml).

Alte grupe speciale de pacienți

Nu există diferenţe majore în ceea ce priveşte valoarea expunerii sistemice totale (ASC) pentru ambii

compuși între subiecţii japonezi şi cei caucazieni. Nu există date farmacocinetice suficiente pentru alte etnii sau rase.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Evaluările non-clinice pentru fiecare substanță în monoterapie și pentru produsul combinat sunt

prezentate mai jos.

Asocierea indacaterol și furoat de mometazonă

Informațiile obținute în timpul studiilor de toxicitate privind inhalarea, cu o durată de 13 săptămâni, au

fost predominant atribuite componentei furoat de mometazonă și au constituit efecte farmacologice tipice ale glucocorticoizilor. S-au observat frecvențe cardiace crescute la administrarea indacaterol la câine, după administrarea indacaterol/furoat de mometazonă sau indacaterol în monoterapie.

Indacaterol

La câine, efectele asupra sistemului cardiovascular atribuite proprietăților beta2-agoniste ale

indacaterolului au inclus tahicardie, aritmii și leziuni miocardice. La rozătoare, s-a observat o iritabilitate ușoară la nivelul cavităţii nazale şi laringelui.

Studiile privind genotoxicitatea nu au indicat potențial mutagen sau clastogen.

Carcinogenitatea a fost evaluată într-un studiu la șobolan, cu durata de doi ani, și un studiu la șoarece

transgenic, cu durata de șase ani. Incidențele crescute ale leiomiomului ovarian benign și hiperplaziei focale a musculaturii ovariene netede la șobolan au corespuns informațiilor similare raportate pentru alți agoniști beta2-adrenergici. Nu s-au identificat dovezi ale carcinogenității la șoareci.

Toate aceste observaţii au fost înregistrate la expuneri semnificativ mai mari decât cele anticipate la

om.

După administrarea subcutanată într-un studiu la iepure, reacțiile adverse ale indacaterol asupra

sarcinii și dezvoltării embrio-fetale au putut fi demonstrate numai la doze de peste 500 ori mai mari decât cele care au urmat administrării inhalării zilnice de 150 µg la om (în funcție de ASC0-24 h).

Deşi indacaterolul nu a afectat capacitatea generală de reproducere în cadrul unui studiu privind

fertilitatea efectuat la şobolan, s-a observat o scădere a numărului de descendente F1 gestante în studiul efectuat la şobolan în faza de peridezvoltare şi postdezvoltare, la o expunere de 14 ori mai mare decât cea obţinută la oamenii trataţi cu indacaterol. Indacaterolul nu a fost embriotoxic sau teratogen la şobolan sau iepure.

Furoat de mometazonă

Toate efectele observate sunt specifice clasei glucocorticoizilor și sunt asociate efectelor

farmacologice exagerate ale glucocorticoizilor.

Furoatul de mometazonă nu a evidențiat nicio activitate genotoxică într-o baterie standard de teste in

vitro și in vivo.

În studiile privind carcinogenitatea la șoarece și șobolan, furoatul de mometazonă administrat pe cale

inhalatorie nu a demonstrat nicio creștere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenței tumorilor.

Similar altor glucocorticoizi, furoatul de mometazonă este teratogen la rozătoare și iepuri. Efectele

observate au fost hernie ombilicală, palatoschizis la șoareci și ageneza vezicii biliare, hernie ombilicală și flexarea labelor din față la iepure. De asemenea, au existat reduceri ale luării materne în greutate, efecte asupra creșterii fetale (greutate corporală fetală mai mică și/sau osificare întârziată) la șobolan, iepure și șoarece, și incidență redusă a supraviețuirii descendenților la șoarece. În studiile privind funcția de reproducere, furoatul de mometazonă administrat subcutanat la o doză de 15 µg/kg a prelungit gestația și a apărut travaliul dificil, cu o scădere a incidenței supraviețuirii și masei corporale a descendenților.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au arătat că mometazona poate reprezenta un risc pentru apele

de suprafață (vezi pct. 6.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Învelișul capsulei

Gelatină

Cerneală de inscripționare

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Corpul şi capacul inhalatorului sunt confecţionate din acrilonitril-butadien-stiren, butoanele sunt

confecţionate din metacrilat de metil acrilonitril-butadien-stiren. Acele şi arcurile sunt din oţel inoxidabil.

Blister perforat din PA-Al-PVC/Al pentru eliberarea unei unităţi dozate. Fiecare blister conține

10 capsule.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/62,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

Ambalaj unic care conţine 10 x 1 sau 30 x 1 capsule și 1 inhalator.

Ambalaj care conţine 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator și 1 senzor.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a câte 30 x 1) capsule și 3 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10 x 1) capsule și 15 inhalatoare.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/127,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

Ambalaj unic care conţine 10 x 1 sau 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator.

Ambalaj care conţine 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator și 1 senzor.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a câte 30 x 1) capsule și 3 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10 x 1) capsule și 15 inhalatoare.

Atectura Breezhaler 125 micrograme/260 micrograme pulbere de inhalat capsule

Ambalaj unic care conţine 10 x 1 sau 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator.

Ambalaj care conţine 30 x 1 capsule, împreună cu 1 inhalator și 1 senzor.

Ambalaje colective care conţin 90 (3 ambalaje a câte 30 x 1) capsule și 3 inhalatoare.

Ambalaje colective care conţin 150 (15 ambalaje a câte 10 x 1) capsule și 15 inhalatoare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Trebuie utilizat inhalatorul furnizat cu fiecare nouă prescripţie. Inhalatorul din fiecare ambalaj trebuie

aruncat după ce au fost utilizate toate capsulele din ambalaj.

Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediu (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Instrucţiuni de manipulare şi utilizare

Instrucțiunile de utilizare se vor citi integral înainte de a utiliza Atectura Breezhaler.

Introducere Perforare și eliberare Inhalare cu putere Verificare dacă

capsula este goală 1 2 3 Verificare Pasul 1a: Pasul 2a: Pasul 3a: Se verifică dacă capsula

Se scoate capacul. Se perforează capsula o Se expiră complet. este goală.

singură dată. Nu se expiră în inhalator. Se deschide inhalatorul Se ține inhalatorul în pentru a vedea dacă în

poziție verticală. capsulă a rămas pulbere.

Se perforează capsula,

ținând apăsat ferm și Dacă în capsulă a rămas simultan ambele butoane pulbere:

laterale. * Se închide inhalatorul.

* Se repetă pașii 3a până la 3d.

Ar trebui să se audă un

zgomot atunci când capsula este perforată. Pulbere Capsulă Se perforează capsula o rămasă goală singură dată.

Pasul 1b: Pasul 3b:

Se deschide inhalatorul. Se inhalează adânc

medicamentul.

Se ține inhalatorul ca în

ilustrație.

Se pune piesa bucală în

gură și se strâng ferm buzele în jurul acesteia.

Pasul 2b: Nu se apasă butoanele

Se eliberează butoanele laterale.

laterale.

Se inspiră rapid și cât de

adânc se poate.

În timpul inhalării, se va

auzi un sunet de învârtire.

Este posibil să se simtă

gustul medicamentului în timpul inhalării.

Pasul 1c: Se scoate capsula goală.

Se scoate capsula Se aruncă capsula goală la

Se separă unul dintre deșeuri menajere.

blistere de pe blisterul Se închide inhalatorul și mare. apoi i se pune capacul.

Se desface blisterul și se

scoate capsula. Pasul 3c:

Nu se împinge capsula

Pacientul își va ține prin folie.

respirația.

Nu se înghite capsula.

Pacientul își va ține

respirația timp de până la 5 secunde.

Pasul 3d:

Se clătește gura.

Se clătește gura cu apă,

după fiecare doză și nu se înghite.

Informații importante

* Atectura Breezhaler capsule trebuie păstrat numai în blisterul principal și scos numai înainte de utilizare.

Pasul 1d: * Nu se împinge capsula

Se introduce capsula. prin folie pentru a o

Nu se pune niciodată scoate de pe blister. capsula direct în piesa * Nu se înghite capsula. bucală. * Nu se utilizează Atectura

Breezhaler capsule cu

niciun alt inhalator.

* Nu se utilizează inhalatorul Atectura Breezhaler pentru a

administra niciun alt medicament sub formă de capsule.

* Nu se pun niciodată Pasul 1e: capsulele direct în gură

Se închide inhalatorul. sau în piesa bucală a

inhalatorului.

* Butoanele laterale nu se apasă de mai mult de o dată.

* Nu se suflă în piesa bucală.

* Nu se apasă butoanele laterale în timpul inhalării prin piesa bucală.

* Nu se umblă cu capsulele cu mâinile umede.

* Nu se spală niciodată inhalatorul cu apă.

Ambalajul cu inhalator Atectura Breezhaler conține: Întrebări frecvente Curățarea inhalatorului

* Un inhalator Atectura Breezhaler Se șterge piesa bucală în

* Unul sau mai multe carduri cu blister, fiecare De ce inhalatorul nu a interior și exterior, cu o conținând 10 capsule Atectura Breezhaler, făcut un zgomot când am cârpă curată, uscată și fără care vor fi utilizate în inhalator. inhalat? scame pentru a îndepărta Piesa bucală Este posibil să se fi blocat orice reziduuri de pulbere.

Camera capsula în camera capsulei. Se păstrează inhalatorul

Capac capsulei

Ecran Dacă se întâmplă acest uscat.

Butoane lucru, se eliberează Nu se spală niciodată laterale capsula, lovind ușor baza inhalatorul cu apă.

Blister

Bază inhalatorului. Se inhalează

medicamentul din nou, Inhalator Baza Card blister repetând pașii 3a până la

inhalatorului 3d.

Eliminarea inhalatorului

Ce trebuie să fac dacă a după utilizare

mai rămas pulbere în Se aruncă fiecare inhalator capsulă? după ce au fost utilizate Este posibil să nu fi toate capsulele. Pacientul

administrat suficient trebuie să întrebe medicament. Se închide farmacistul cum se aruncă inhalatorul și se repetă inhalatoarele.

pașii 3a până la 3d.

Am tușit în timpul

inhalării - contează? Acest lucru se poate

întâmpla. Atâta timp cât capsula este goală, s-a administrat suficient medicament.

Am simțit bucăți mici de

capsulă pe limbă - contează? Acest lucru se poate

întâmpla, fără să fie nociv.

Șansele de rupere a

capsulei în bucăți mici cresc dacă aceasta este perforată de mai multe ori.

Pentru instrucţiuni de utilizare a senzorului și aplicației, a se vedea Instrucțiunile de utilizare furnizate

în ambalajul senzorului și în aplicație.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Atectura Breezhaler 125 micrograme/62,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

EU/1/20/1439/001-004

EU/1/20/1439/013

Atectura Breezhaler 125 micrograme/127,5 micrograme pulbere de inhalat capsule

EU/1/20/1439/005-008

EU/1/20/1439/014

Atectura Breezhaler 125 micrograme/260 micrograme pulbere de inhalat capsule

EU/1/20/1439/009-012

EU/1/20/1439/015

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

30 mai 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.