ATAZANAVIR STADA 300mg capsule prospect medicament

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Lactoză monohidrat 69,00 mg per capsulă.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Lactoză monohidrat 138,00 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Capsule opace, de culoare albastră și albastru deschis (pulbere albastră), de mărimea 1, inscripționate cu cerneală albă cu '150 mg” pe capac.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Capsule opace, de culoare roșie și albastră, mărimea 00, inscripționate cu cerneală albă cu '300 mg” pe capac.

Atazanavir Stada capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Stada în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de Atazanavir Stada capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavirului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (Vezi şi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Stada capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Stada cu ritonavir

Greutate corporală (kg) Atazanavir Stada doză zilnică Ritonavir doză zilnică unică unică (mg) (mg)a 15 până la 35 kg 200 mg 100 mg cel puţin 35 kg 300 mg 100 mg aRitonavir capsule, comprimate sau soluţie orală

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de cel puţin 5 kg): pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală de cel puțin 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice cu atazanavir (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului relevant pentru celelalte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea de la alte forme farmaceutice la tratamentul cu capsule imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta este posibil să facă necesară schimbarea dozei. A se vedea tabelul cu doze recomandate corespunzătoare formei farmaceutice (vezi Rezumatul Caracteristicilor

Produsului corespunzător).

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada și ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Stada şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandată inițial (vezi pct. 4.4), Atazanavir Stada neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Stada neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În al doilea şi al treilea trimestru de sarcină

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Stada 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii inter-pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu:

tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

- Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la Atazanavir Stada 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

- Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Stada în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

- În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Atazanavir Stada nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive de siguranţa medicamentului, luând în considerare în mod deosebit riscul posibil de icter nuclear.

Pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavirul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu: quetiapină, lurasidonă, alfuzosină, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) lomitapidă şi alcaloizi din ergot, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația de doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu combinația de doze fixe glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct.

4.5).

Administrarea concomitentă cu apalutamidă (vezi pct. 4.5).

Nu a fost evaluată clinic administrarea atazanavir în asociere cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi prin urmare nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când asocierea atazanavir cu ritonavir este administrată împreună cu efavirenz. În acest caz, este necesară monitorizarea clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu boli coexistente

Insuficiență hepatică: Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavirului la pacienţi cu boli hepatice subiacente importante. Pacienţii cu hepatită cronică cu virus hepatitic B sau C care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatită B sau C, vă rugăm, de asemenea, să parcurgeți informaţiile importante din Rezumatul Caracteristicilor Produsului ale acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu afectare hepatică preexistentă, care include hepatita cronică activă, prezintă frecvent modificări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi prin urmare trebuie monitorizaţi conform recomandărilor ghidurilor de practică medicală. Dacă la acești pacienţi apar semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea Atazanavir Stada la pacienţi care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice cu atazanavir a fost observată creșterea asimptomatică, dependentă de doză, a intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţi cu tulburări de conducere preexistente (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1).

Prescrierea Atazanavir Stada în asociere cu medicamente cu potenţial de prelungire a intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienți cu hemofilie: Au fost raportate sângerări crescute, cu hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. Tratamentul cu inhibitori de proteaze a continuat, sau a fost reluat după o întrerupere, la mai mult de jumătate din cazurile raportate. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametrii metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a nivelului lipidelor plasmatice şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor , în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei respectă recomandările ghidurilor de practică pentru tratamentul infecţiei HIV. Dislipidemia trebuie să primească tratament clinic adecvat.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavirul (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie: La pacienţii la care s-a administrat atazanavir au apărut creşteri reversibile ale bilirubinei indirecte (neconjugată) prin inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8).

La pacienţi la care s-a administrat Atazanavir Stada trebuie evaluate etiologii alternative în cazul transaminazelor hepatice crescute care apar în hiperbilirubinemie. Dacă icterul sclero-tegumentar creează disconfort pacientului, luați în considerare un alt tratament antiretroviral, ca alternativă la cel cu Atazanavir Stada. Nu se recomandă reducerea dozei de Atazanavir Stada deoarece poate diminua efectul terapeutic cu apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea concomitentă a atazanavirului cu indinavir şi, prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării ritonavir se face numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat este Atazanavir Stada activat cu ritonavir, care asigură parametrii farmacocinetici şi nivelul optim de supresie virusologică.

Întreruperea administrării ritonavir în schema de tratament cu Atazanavir Stada activat nu este recomandată dar poate fi luată în considerare la pacienţi adulţi pentru o doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

* absenţa eşecului virusologic în antecedente

* încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală

* tulpini virale HIV fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţi trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavirului (vezi pct. 4.5 În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir nu trebuie folosită la paciente gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere care ridică îngrijorări deosebite pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne și simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului.

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului.

La pacienţi infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratamentul la nevoie. De asemenea, în contextul reactivării imune a fost raportată apariţia bolilor autoimune (precum boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, intervalul de timp raportat până la debut este variabil, astfel că aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (include utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultăți la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papuloase uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Stada trebuie întrerupt dacă apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor reacții adverse se obțin prin diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS la utilizarea atazanavir, tratamentul cu Atazanavir Stada nu trebuie reluat.

Nu se recomandă asocierea atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavirului în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea atazanavirului în asociere cu un INNRT (inhibitor non-nucleotidic de revers trasncriptază), poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Stada cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă a Atazanavir Stada cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Stada cu aceste medicamente determină creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi apariţia reacţiilor adverse asociate PDE5 precum sunt hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazol.

La majoritatea pacienţilor este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul

Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei reacțiilor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir

Stada nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă a atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavirului cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă rezistenţă consecutivă mutaţiilor multiple.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir

Stada şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. Prin urmare, este contraindicată administrarea atazanavirului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din ergot, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir/grazoprevir este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavirului cu combinația de doze fixe glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată din cauza creșterii potențiale a riscului creșterii ALT datorită creșterii semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecapreir și pibrenasvir (vezi pct. 4.3).

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4).

Dacă întreruperea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind aria terapeutică administrarea concomitentă

Agenți anti-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe ASC pentru atazanavir: ↑43% Administrarea concomitentă zi (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑30% ↑57%) de atazanavir și elbasvir/100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↑12% grazoprevir este contraindicată (↑1% ↑24%) din cauza unei creșteri

Cmin pentru atazanavir: ↑23% semnificative a concentrațiilor (↑13% ↑134%) plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri potențiale

ASC pentru grazoprevir: ↑958% asociate riscului creșterii ALT (↑678% ↑1339%) (vezi pct. 4.3).

Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%)

Cmin pentru grazoprevir:

↑1064% (↑696% ↑1602%)

Concentrațiile de grazoprevir au crescut foarte mult atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑7% (atazanavir 300 mg/ritonavir (↓2% ↑17%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC pentru elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax pentru elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au fost crescute atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 mg/ASC pentru sofosbuvir: ↑40% Este de așteptat ca administrarea velpatasvir 100 mg/(↑25% ↑57%) concomitentă de atazanavir cu voxilaprevir 100 mg doza Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% produse care conțin voxilaprevir unica* (atazanavir 300 mg/(↑9% ↑52%) să crească concentrația de ritonavir 100 mg o dată pe zi) voxilaprevir.

ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% ↑136%) Nu este recomandată

Cmax pentru velpatasvir: ↑29% administrarea concomitentă de (↑7% ↑56%) atazanavir cu regimuri care conțin voxilaprevir

ASC pentru voxilaprevir:

↑331% (↑276% ↑393%)

Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%)

* Lipsa limitelor de interacțiune a farmacocineticii 70-143%

Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat.

Așteptat:

- Atazanavir

- Ritonavir

Mecanismul de interacțiune între atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea

OATP1B, Pgp și CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/ ASC pentru glecaprevir: ↑553% Administrarea concomitentă de pibrentasvir 120 mg o dată pe (↑424% ↑714%) atazanavir cu glecaprevir/zi Cmax pentru glecaprevir: ↑306% pibrenasvir este contraindicată (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑215% ↑423%) din cauza creșterii potențiale a 100 mg o dată pe zi *) Cmin pentru elbasvir glecaprevir: riscului creșterii ALT datorită ↑1330% (↑885% ↑1970%) creșterii semnificative a concentrațiilor plasmatice de

ASC pentru pibrentasvir: ↑64% glecaprevir și pibrenasvir (vezi (↑48% ↑82%) pct. 4.3).

Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%)

Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%)

* Efectul atazanavirului și ritonavirului asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir este raportat.

MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE

Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă a reprezentat de inhibarea atazanavir cu ticagrelor nu este activității CYP3A4 de către recomandată, din cauza atazanavir și/sau ritonavir potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor.

Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu reprezentat de inhibarea clopidogrel nu este activității CYP3A4 de către recomandată, din cauza atazanavir și/sau ritonavir potențialului de scădere a activității antiplachetare a clopidogrel.

Prasugrel Mecanismul de interacțiune este Nu este necesară ajustarea dozei reprezentat de inhibarea când prasugrel este administrat activității CYP3A4 de către concomitent cu atazanavir (cu atazanavir și/sau ritonavir sau fără ritonavir)

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează.

Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi zi (↑144% ↑403%)* este utilizat ca activator al (atazanavir 300 mg o dată pe Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir zi) (↑56% ↑211%)* Studii efectuate la pacienţi Cmin pentru atazanavir: ↑713% infectaţi cu HIV. (↑359% ↑1339%)*

* Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă hiperbilirubinemie indirectă administrarea concomitentă a neconjugată din cauza atazanavir şi indinavir (vezi inhibării UGT. pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece ori pe zi + zidovudină 300 semnificativ asupra nu se aşteaptă ca ritonavir să mg de două ori pe zi concentraţiilor de lamivudină aibă un impact semnificativ (atazanavir 400 mg o dată pe şi zidovudină. asupra parametrilor zi) farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare Didanozina trebuie administrată tamponate) 200 mg/stavudină simultană cu ddI+d4T (în În condiţii de repaus alimentar, 40 mg, ambele administrate în condiţii de repaus alimentar) la 2 ore după administrarea doză unică (atazanavir 400 mg ASC pentru atazanavir: ↓87% atazanavir cu alimente.

doză unică) (↓92% ↓79%) Administrarea concomitentă a

Cmax pentru atazanavir: ↓89% stavudinei cu atazanavir nu este (↓94% ↓82%) de aşteptat să influenţeze

Cmin pentru atazanavir: ↓84% semnificativ expunerea la (↓90% ↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39% ↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ aupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente ) 400 mg doză ASC pentru didanozină: ↓34% unică (atazanavir 300 mg o dată (↓41% ↓27%) pe zi în asociere cu ritonavir Cmax pentru didanozină: ↓38% 100 mg o dată pe zi) (↓48% ↓26%)

Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Tenofovir disoproxil fumarat ASC pentru atazanavir: ↓22% În cazul utilizării concomitente 300 mg o dată pe zi) (↓35% ↓6%) * cu tenofovir disoproxil fumarat, (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru atazanavir: ↓16% este recomandat să se în asociere cu ritonavir 100 mg (↓30% ↔0%) * administreze atazanavir 300 mg o dată pe zi) Cmin pentru atazanavir ↓23% în asociere cu ritonavir 100 mg (↓43% ↑2%) * şi tenofovir disoproxil fumarat 300 mg tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub forma unei fumarat este echivalent cu 245 * Într-o analiză combinată a mai doze unice împreună cu mg tenofovir disoproxil multor studii clinice, atazanavir alimente).

/ritonavir 300/100 mg în

Studii efectuate la pacienţi administrare concomitentă cu infectaţi cu HIV tenofovir disoproxil fumarat 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33).

Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi tenofovir disoproxil fumarat este necunoscut.

Tenofovir disoproxil fumarat ASC pentru tenofovir disoproxil Pacienţii trebuie atent 300 mg o dată pe zi) fumarat: ↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru tenofovir disoproxil adverse asociate administrării de în asociere cu ritonavir 100 mg fumarat: ↑34% (↑20% ↑51%) tenofovir disoproxil fumarat, o dată pe zi) Cmin pentru tenofovir disoproxil inclusiv tulburări renale.

fumarat: ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg tenofovir disoproxil fumarat este echivalent cu 245 mg tenofovir disoproxil

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate Nu se recomandă administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate împreună cu concomitentă a efavirenz cu în asociere cu ritonavir 100 mg alimente atazanavir (vezi pct. 4.4) o data pe zi) ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8% ↑27%)*

Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate (atazanavir 400 mg o dată pe zi administrate împreună cu în asociere cu ritonavir 200 mg alimente o dată pe zi) ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% ↑26%) */**

Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi, seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

** pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ASC pentru nevirapină: ↑26% Nu se recomandă administrarea ori pe zi (atazanavir 400 mg o (↑17% ↑36%) concomitentă a nevirapinei cu dată pe zi în asociere cu Cmax pentru nevirapină: ↑21% atazanavir (vezi pct. 4.4) ritonavir 100 mg o dată pe zi) (↑11% ↑32%) Cmin pentru nevirapină: ↑35%

Studiu efectuat la pacienţi (↑25% ↑47%) infectaţi cu HIV

ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35% ↑2%) *

Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15% ↑24%) *

Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73% ↓40%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină. Această scădere a

Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ASC pentru raltegravir: ↑41% Nu este necesară ajustarea ori pe zi (atazanavir/ritonavir) Cmax pentru raltegravir: ↑24% dozei de raltegravir.

C12 ore pentru raltegravir: ↑77%

Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de ASC pentru claritromicină: Nu se poate face nicio două ori pe zi (atazanavir 400 ↑94% (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină: dozelor; prin urmare, se ↑50% (↑32% ↑71%) recomandă administrarea cu

Cmin pentru claritromicină: precauţie a asocierii dintre ↑160% (↑135% ↑188%) atazanavir şi claritromicină.

14-OH claritromicină

ASC pentru 14-OH claritromicină: ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină:

↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină:

↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66% ↑121%)

Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol zi semnificativ asupra trebuie utilizate cu precauţie în (atazanavir 400 mg o dată pe zi) concentraţiilor de atazanavir. asociere cu atazanavir/ritonavir,

Itraconazol Itraconazol, similar cu dozele mari de ketoconazol şi ketoconazol, este un inhibitor itraconazol (> 200 mg/zi) nu puternic şi un substrat pentru sunt recomandate.

Pe baza datelor obţinute cu alţi

IP potenţaţi şi ketoconazol, când

ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de două ASC pentru voriconazol: ↓33% Administrarea concomitentă a ori pe zi (↓42% ↓22%) voriconazol şi atazanavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol: ↓10% ritonavir nu este recomandată, 100 mg o dată pe zi) (↓22% ↓4%) cu excepţia cazului în care Cmin pentru voriconazol: ↓39% evaluarea raportului dintre

Subiecţi cu cel puţin o alelă (↓49% ↓28%) riscurile posibile şi beneficiile

CYP2C19 funcţională terapeutice pentru pacient

ASC pentru atazanavir: ↓12% justifică utilizarea voriconazol (↓18% ↓5%) (vezi pct. 4.4).

Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20%↓4%) Atunci când este necesar

Cmin pentru atazanavir: ↓20% tratamentul cu voriconazol, (↓28%↓10%) trebuie efectuată pacientului genotiparea CYP2C19, dacă

ASC pentru ritonavir: ↓12% este posibil.

(↓17% ↓7%)

Cmax pentru ritonavir: ↓9% Prin urmare, dacă asocierea nu (↓17% ↔0%) poate fi evitată, se fac

Cmin pentru ritonavir: ↓25% următoarele recomandări în (↓35% ↓14%) funcţie de situaţia CYP2C19:

La majoritatea pacienţilor cu cel - la pacienţii cu cel puţin o alelă puţin o alelă CYP2C19 CYP2C19 funcţională, se funcţională, este de aşteptat o recomandă monitorizare clinică scădere a expunerii atât la atentă pentru pierderea voriconazol, cât şi la atazanavir. eficacităţii atât a voriconazol

Voriconazol 50 mg de două ori ASC pentru voriconazol ↑561% (semne clinice), cât şi a pe zi (↑451% ↑699%) atazanavir (răspuns virusologic).

(atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol 100 mg o dată pe zi) ↑438% - la pacienţii fără alelă (↑355% ↑539%) CYP2C19 funcţională, se

Subiecţi fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol ↑765% recomandă monitorizare atentă funcţională. (↑571% ↑1020%) clinică şi de laborator a evenimentelor adverse asociate

ASC pentru atazanavir ↓20% administrării voriconazol.

(↓35% ↓3%)

Cmax pentru atazanavir ↓19% Dacă genotiparea nu este (↓34% ↔0,2%) posibilă, monitorizarea

Cmin pentru atazanavir ↓31 % completă a siguranţei şi (↓46% ↓13%) eficacităţii trebuie efectuată.

ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20%↓1%)

Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)

Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazole semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată pe Concentraţiile atazanavir şi Nu sunt necesare ajustări ale zi (atazanavir 300 mg şi fluconazol nu au fost modificate dozei pentru fluconazol şi ritonavir 100 mg o dată pe zi) semnificativ în cazul atazanavir.

administrării concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori ASC pentru rifabutină: ↑48% Atunci când se administrează în pe săptămână (↑19% ↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină: ↑149% recomandată de rifabutină este 100 mg o dată pe zi) (↑103% ↑206%) ** de 150 mg de 3 ori pe

Cmin pentru rifabutină: ↑40% săptămână în zile fixate (de (↑5% ↑87%) ** exemplu, luni- miercuri-vineri). Este necesară o

ASC pentru 25-O-dezacetil- monitorizare crescută a rifabutină: ↑990% (↑714% reacţiilor ↑1361%) ** adverse asociate cu rifabutină,

Cmax pentru 25-O-dezacetil- inclusiv neutropenie şi uveită

Rifabutină: ↑677% (↑513% din cauza unei creşteri aşteptate ↑883%) ** a expunerii la rifabutină.

Cmin pentru 25-O-dezacetil- Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină: ↑1045% (↑715% rifabutină la 150 mg de două ori ↑1510%) ** pe săptămână în zile fixate este recomandată la pacienţii care nu

** Când se compară cu tolerează doza de 150 mg de 3 rifabutină 150 mg o dată pe zi în ori pe săptămână. Trebuie monoterapie. ASC pentru reţinut faptul că doza de 150 mg rifabutină totală şi pentru 25-O- administrată de două ori pe dezacetil-rifabutină: ↑119% săptămână poate să nu furnizeze (↑78% ↑169%). o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de

În studiile anterioare, parametrii rezistenţă la rifamicină şi la farmacocinetici ai atazanavir nu eşecul tratamentului. Nu este au fost modificaţi de rifabutină. necesară ajustarea dozei de atazanavir.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor Asocierea dintre rifampicină şi puternic al activităţii CYP3A4 atazanavir este contraindicată şi s-a arătat a fi cauza scăderii (vezi pct. 4.3).

cu 72% a ASC pentru atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, quetiapinei cu atazanavir este este de aşteptat să crească contraindicată deoarece concentraţiile plasmatice de atazanavirul poate creşte quetiapină. toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, lurasidonă cu atazanavir este este de aşteptat să crească contraindicată deoarece concentraţiile plasmatice de atazanavirul poate creşte lurasidonă. toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără Tenofovir

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil, dacă se

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓18% administrează concomitent pe zi (↓25% ↑1%) atazanavir 300 mg/ritonavir 100

Cmax pentru atazanavir: ↓20% mg şi antagonişti ai receptorilor (↓32% ↓7%) H2, nu trebuie depăşită o doză

Cmin pentru atazanavir: ↔1% echivalentă cu 20 mg (↓16% ↑18%) famotidină de două ori pe zi.

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓23% Dacă este necesară o doză mai pe zi (↓32% ↓14%) mare de antagonist al Cmax pentru atazanavir: ↓23% receptorilor H2 (de exemplu:

(↓33% ↓12%) famotidină 40 mg de două ori pe

Cmin pentru atazanavir: ↓20% zi sau un echivalent al acesteia) (↓31% ↓8%) se poate lua în considerare o

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută creştere a dozei de de 400/100 mg o dată pe zi atazanavir/ritonavir de la

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↔3% 300/100 mg la 400/100 mg.

pe zi (↓14% ↑22%)

Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32% ↑8%)

Cu tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi (echivalent cu 245 mg tenofovir disoproxil)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil fumarat,

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓21% dacă atazanavir/ritonavir se pe zi (↓34% ↓4%)* administrează concomitent atât

Cmax pentru atazanavir: ↓21% cu tenofovir disoproxil fumarat, (↓36% 4%)* cât şi cu un antagonist al

Cmin pentru atazanavir: ↓19% receptorilor H2 se recomandă o (↓37% ↑5%) * creştere a dozei de atazanavir la

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↓24% 400 mg cu 100 mg ritonavir. O pe zi (↓36% ↓11%)* doză echivalentă cu 40 mg

Cmax pentru atazanavir: ↓23% famotidină de două ori pe zi nu (↓36% 8%)* trebuie depăşită.

Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47% ↑7%) *

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↑18% pe zi (↑6,5% ↑30%)*

Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir: ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir: ↔2,3% pe zi (↓13% ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17% 8,4%)*

Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10% ↑15)* * Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil fumarat 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără tenofovir disoproxil fumarat, este de aşteptat să scadă concentraţiile atazanavir suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată (atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol administrarea concomitentă de în asociere cu ritonavir 100 mg ASC pentru atazanavir: ↓61% atazanavir cu ritonavir și o dată pe zi) (↓65% ↓55%) inhibitori ai pompei de protoni.

Cmax pentru atazanavir: ↓66% În cazul în care asocierea este (↓62% 49%) considerată inevitabilă, se

Cmin pentru atazanavir: ↓65% recomandă monitorizarea (↓71% 59%) clinică atentă, precum şi

Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 oră după creşterea dozei de atazanavir la (atazanavir 400 mg o dată pe zi omeprazol 400 mg cu 100 mg de ritonavir; în asociere cu ritonavir 100 mg ASC pentru atazanavir: ↓30% dozele inhibitorilor pompei de o dată pe zi) (↓43% ↓14%)* protoni comparabile cu

Cmax pentru atazanavir: ↓31% omeprazol 20 mg nu trebuie (↓42% 17%)* depăşite (vezi pct. 4.4).

Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% 12%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse Atazanavir trebuie administrat tamponate de atazanavir pot fi consecinţa cu 2 ore înainte sau la 1 oră pH-ului gastric crescut dacă după administrarea antiacidelor antiacidele, inclusiv sau a medicamentelor medicamentele tamponate, tamponate.

sunt administrate în asociere cu atazanavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosină Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă concentraţii crescute de alfuzosină cu atazanavir este alfuzosină care pot determina contraindicată (vezi pct. 4.3).

hipotensiune arterială.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

Apixaban Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă de

Rivaroxaban concentraţii crescute de apixaban sau rivaroxaban și apixaban și rivaroxaban care pot atazanavir cu ritonavir nu este determina un risc crescut de recomandată.

sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității CYP3A4/ și a gp-P de către atazanavir/ritonavir.

Ritonavirul este un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P.

Atazanavirul este un inhibitor al

CYP3A4. Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Dabigatran Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă de concentraţii crescute de dabigatran și atazanavir cu dabigatran care pot determina ritonavir nu este recomandată.

un risc crescut de sângerare.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P.

Ritonavirul este un inhibitor puternic al gp-P.

Posibila inhibare a activității gp-

P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă

Edoxaban Potenţial pentru apariţia de Trebuie exercitată precauție concentraţii crescute de atunci când edoxaban este edoxaban care pot determina un utilizat împreună cu atazanavir.

risc crescut de sângerare.

Mecanismul de interacţiune este Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 reprezentat de inhibarea gp-P de și 4.5 ale RCP-ului pentru către atazanavir/ritonavir. edoxaban pentru recomandări privind dozele adecvate de

Ritonavir este un inhibitor edoxaban la administrarea puternic al gp-P. concomitentă cu inhibitori ai gp-P

Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Antagoniști ai vitaminei K

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul atazanavir poate produce Internaţional Normalizat (INR) scăderea sau creşterea să fie monitorizat cu atenţie în concentraţiilor de warfarină timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavir poate creşte Carbamazepina trebuie utilizată concentraţiile plasmatice de cu precauţie în asociere cu carbamazepină ca urmare a atazanavir. Dacă este necesar, se inhibării CYP3A4. monitorizează concentraţiile

Din cauza efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi carbamazepinei, reducerea se ajustează doza în mod expunerii la atazanavir nu poate corespunzător. Răspunsul fi exclusă. virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă Fenobarbitalul şi fenitoina concentraţiile plasmatice de trebuie utilizate cu precauţie în fenitoină şi/sau fenobarbital ca asociere cu atazanavir/ritonavir.

urmare a inducerii activităţii

CYP2C9 şi CYP2C19. Din În cazul administrării cauza efectului inductor al concomitente a fenitoinei/fenobarbitalului, nu atazanavir/ritonavir cu fenitoină poate fi exclusă reducerea sau fenobarbital, poate fi expunerii la atazanavir. necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie lamotrigină şi administrată cu precauţie în atazanavir/ritonavir poate să asociere cu atazanavir/ritonavir.

scadă concentraţiile plasmatice de lamotrigină ca urmare a Dacă este necesar, se inducerii activităţii UGT1A4 monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu reprezentat de inducerea atazanavir (cu sau fără activității CYP3A4 de către ritonavir) este contraindicată, apalutamidă și de inhibarea din cauza potențialului de activității CYP3A4 de către scădere a concentrației atazanavir/ritonavir. plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive.

Encorafenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea reprezentat de inhibarea concomitentă de encorafenib cu activității CYP3A4 de către atazanavir (cu sau fără atazanavir și/sau ritonavir. ritonavir), din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT.

Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de encorafenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir), modificați doza de encorafenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru encorafenib.

Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea reprezentat de inhibarea concomitentă de ivosidenib cu activității CYP3A4 de către atazanavir (cu sau fără atazanavir și/sau ritonavir. ritonavir), din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT.

Dacă administrarea concomitentă de ivosidenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) nu poate fi evitată, modificați doza de ivosidenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru ivosidenib.

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este administrat interfera cu metabolizarea concomitent cu irinotecan, irinotecanului, determinând pacienţii trebuie atent creşterea toxicităţii acestuia. monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecanului.

Ciclosporină Tacrolimus Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea

Sirolimus imunosupresoare pot fi crescute mai frecventă a concentraţiei în cazul administrării terapeutice a acestor concomitente de atazanavir, ca medicamente, până când urmare a inhibării activităţii concentraţiile lor plasmatice se

CYP3A4. stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Amiodaronă, Lidocaină Concentraţiile acestor Se impune precauţie şi, atunci administrată sistemic, antiaritmice pot fi crescute când este posibil, se recomandă

Chinidină atunci când se administrează monitorizarea concentraţiilor concomitent atazanavir. terapeutice. Utilizarea

Mecanismul de interacţiune concomitentă a chinidinei este dintre amiodaronă sau lidocaină contraindicată (vezi pct. 4.3).

administrată sistemic/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii

CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu asociere cu medicamente care bepridil este contraindicată (vezi sunt substraturi pentru CYP3A4 pct. 4.3).

şi au un indice terapeutic mic

Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem: ↑125% Se recomandă o reducere cu (atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%) 50% a dozei iniţiale de

Cmax pentru diltiazem: ↑98% diltiazem, cu creşterea treptată (↑78% ↑119%) ulterioară în funcţie de

Cmin pentru diltiazem: ↑142% necesităţi şi de rezultatele (↑114% ↑173%) monitorizării ECG.

ASC pentru dezacetil-diltiazem:

↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil-diltiazem:

↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem:

↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de Este necesară precauţie atunci verapamil pot fi crescute de când verapamil se administrează atazanavir, ca urmare a inhibării concomitent cu atazanavir.

activităţii CYP3A4.

CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă și alți Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de corticosteroizi B (toate căile de dexametazonă sau alți corticosteroizi (toate căile de administrare) corticosteroizi care induc administrare) care sunt

CYP3A poate duce la pierderea metabolizați de CYP3A, în efectului terapeutic al atazanavir special pentru utilizare pe și la dezvoltarea rezistenței la termen lung, poate crește atazanavir și/sau ritonavir. riscul apariției efectelor

Trebuie luat în considerare sistemice ale corticosteroizilor, tratamentul cu alți orticosteroizi. inclusiv sindromul Cushing și supresia suprarenală. Trebuie

Mecanismul de interacțiune este luat în considerare beneficiul reprezentat de inducerea potențial al tratamentului activității CYP3A4 de către comparativ cu riscul efectelor dexametazonă și inhibarea sistemice ale corticosteroizilor.

activității CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir. Pentru administrarea concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia.

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea intranazal 50 μg de 4 ori pe zi, propionat de fluticazonă au concomitentă a timp de 7 zile crescut semnificativ, în timp ce atazanavir/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de concentraţiile plasmatice ale glucocorticoizi, decât dacă două ori pe zi) cortizolului intrinsec au scăzut beneficiul potenţial al cu aproximativ 86% (90% tratamentului depăşeşte riscul de

Și interval de încredere 82-89%). apariţie a efectelor sistemice ale

Corticosteroizi cu administrare Se poate aştepta apariţia unor corticosteroizilor (vezi pct. 4.4).

pe cale inhalatorie/nazală efecte mai accentuate atunci Trebuie luată în considerare când propionatul de fluticazonă reducerea dozei de este inhalat. La pacienţii trataţi glucocorticoid şi monitorizarea cu ritonavir şi la care s-a atentă a efectelor locale şi administrat inhalator sau sistemice sau trecerea la un alt intranazal propionat de glucocorticoid care nu este fluticazonă s-au raportat efecte substrat pentru CYP3A4 (de sistemice ale corticosteroizilor, exemplu: beclometazonă). Mai inclusiv sindrom Cushing şi mult decât atât, în cazul supresie suprarenaliană; acestea întreruperii administrării de pot, de asemenea, să apară şi în glucocorticoizi, poate fi cazul administrării altor necesară reducerea treptată a corticosteroizi metabolizaţi pe dozei pentru o perioadă mai calea izoenzimelor 3A ale lungă de timp.

citocromului P450, de exemplu:

budesonidă. Nu se cunosc până în prezent efectele expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Utilizarea concomitentă a Utilizarea concomitentă a atazanavir (cu sau fără corticosteroizilor cu ritonavir) cu alți corticosteroizi administrare pe cale cu administrare pe cale inhalatorie/nazală cu a inhalatorie/nazală este de atazanavir (cu sau fără ritonavir) așteptat să producă aceleași poate crește concentrațiile efecte. plasmatice ale corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi sunt metabolizate pe calea asupra acestor posibile reacţii

CYP3A4. Administrarea adverse atunci când se utilizează concomitentă cu atazanavir inhibitori ai PDE5 pentru poate determina concentraţii tratamentul disfuncţiei erectile crescute ale inhibitorului PDE5 în asociere cu atazanavir (vezi şi o creştere a frecvenţei pct. 4.4).

evenimentelor adverse asociate Pentru informaţii suplimentare cu PDE5, inclusiv hipotensiune cu privire la administrarea arterială, tulburări de vedere şi concomitentă a atazanavir cu priapism. Mecanismul acestei sildenafil vezi, de asemenea, interacţiuni este reprezentat de HIPERTENSIUNEA inhibarea activităţii CYP3A4. ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A

GONADOTROPINEI (GnRH)

Elagolix Mecanismul de interacțiune este Nu se recomandă utilizarea reprezentat de creșterea concomitentă a elagolix 200 mg anticipată a expunerii la elagolix de două ori pe zi cu atazanavir în prezența inhibării CYP3A4 (cu sau fără ritonavir) timp de de către atazanavir și/sau peste 1 lună, din cauza riscului ritonavir. potențial de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) la 6 luni.

INHIBITORI AI KINAZEI

Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este Utilizarea concomitentă de reprezentat de inhibarea fostamatinib cu atazanavir (cu activității CYP3A4 de către sau fără ritonavir) poate crește atazanavir și/sau ritonavir. concentrația plasmatică de

R406, metabolitul activ al fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia.

Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a perforatum) preparatelor pe bază de atazanavirului cu preparate care sunătoare cu atazanavir este de conţin sunătoare este aşteptat să determine reducerea contraindicată.

semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4.

Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol: Dacă un contraceptiv oral este norgestimat ↓19% (↓25% ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmax pentru etinilestradiol: atazanavir/ritonavir, se în asociere cu ritonavir 100 mg ↓16% ↓26% ↓5%) recomandă ca acesta să conţină o dată pe zi) Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% cel puţin 30 μg de etinilestradiol (↓45% ↓29%) şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă

ASC pentru norgestimat: ↑85% de tratament cu contraceptive.

(↑67% ↑105%) Utilizarea concomitentă a

Cmax pentru norgestimat: ↑68% atazanavir/ritonavir cu alte (↑51% ↑88%) contraceptive hormonale sau

Cmin pentru norgestimat: ↑102% contraceptive orale conţinând (↑77% ↑131%) alţi progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi,

În timp ce concentraţia ca urmare, trebuie evitată. Se etinilestradiolului a fost crescută recomandă o metodă de administrarea atazanavir în contraceptivă alternativă monoterapie, ca urmare a eficace.

inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu: rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol:

noretindronă (atanazavir ↑48% (↑31% ↑68%) 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol:

↑15% (↓1% ↑32%)

Cmin pentru etinilestradiol: ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă:

↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42% ↑196%)

Cmin pentru noretindronă:

↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu: rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi metroragie redusă sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină

CYP3A4, iar asocierea cu sau lovastatină cu atazanavir din atazanavir poate determina cauza creşterii riscului de creşterea concentraţiilor apariţie a miopatiei inclusiv al plasmatice ale acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei Nu se recomandă administrarea inclusiv al rabdomiolizei poate concomitentă de atorvastatină fi de asemenea crescut de cu atazanavir. În cazul în care atorvastatină, care este utilizarea atorvastatinei este metabolizată pe calea CYP3A4. considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct.

4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un Este necesară precauţie.

Fluvastatină potenţial de creştere a expunerii la pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9.

Alte medicamente care modifică profilul lipidic

Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este Administrarea concomitentă strâns dependentă de CYP3A4, de lomitapidă și atazanavir cu iar administrarea concomitentă ritonavir este contraindicată, cu atazanavir cu ritonavir poate din cauza unui posibil risc de determina creşterea creștere marcată a concentraţiilor plasmatice. concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3)

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu este concentraţii crescute de recomandată (vezi pct. 4.4).

salmeterol şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină: ↑67% Administarea concomitentă cu dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină: ↑37% atazanavir şi ritonavir impune stabilă Cmin pentru buprenorfină: ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe zi sedare şi efecte cognitive. Poate în asociere cu ritonavir 100 mg ASC pentru norbuprenorfină: fi luată în considerare reducerea o dată pe zi) ↑105% dozei de buprenorfină.

Cmax pentru norbuprenorfină:

↑61%

Cmin pentru norbuprenorfină:

↑101%

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei stabilă semnificativ asupra în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) concentraţiilor de metadonă. administrată concomitent cu

Deoarece doza scăzută de atazanavir.

ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir pe baza acestor date.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură atazanavir poate determina şi eficace pentru sildenafil în creşterea concentraţiilor asociere cu atazanavir, atunci plasmatice ale inhibitorului când se utilizează pentru

PDE5 şi creşterea reacţiilor tratamentul hipertensiunii adverse asociate cu inhibitorul arteriale pulmonare. Sildenafil

PDE5. este contraindicat atunci când se utilizează pentru tratamentul

Mecanismul de interacţiune este hipertensiunii arteriale reprezentat de inhibarea pulmonare (vezi pct. 4.3).

activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt Administrarea concomitentă de

Triazolam metabolizate în proporţie mare atazanavir cu triazolam sau cu pe calea CYP3A4. midazolam pe cale orală (vezi

Administrarea concomitentă cu pct. 4.3) este contraindicată, iar atazanavir poate determina o administrarea concomitentă de creştere importantă a atazanavir cu midazolam concentraţiei acestor parenteral se va face cu benzodiazepine. Nu au fost prudenţă. Dacă atazanavir este efectuate studii de interacţiune administrat concomitent cu medicamentoasă în cazul midazolam parenteral, aceasta administrării concomitente de se va realiza într-o unitate de atazanavir cu benzodiazepine. terapie intensivă (UTI) sau în

Pe baza datelor referitoare la alţi condiţii similare, în care se inhibitori ai CYP3A4, asigură monitorizarea clinică concentraţiile plasmatice ale atentă şi tratamentul medical midazolam sunt de aşteptat să adecvat în caz de deprimare fie semnificativ mai mari atunci respiratorie şi/sau sedare când midazolam este prelungită. Trebuie luată în administrat oral. Datele considerare ajustarea dozei de referitoare la utilizarea midazolam, în special dacă se concomitentă a midazolamului administrează mai mult de o parenteral cu alţi inhibitori de singură doză de midazolam.

protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului.

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

* nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.

* administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

* trebuie avut în vedere faptul că:

* administrarea concomitentă de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban și atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban

* administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

* administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

* dacă se administrează concomitent un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol

* nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea

Atazanavir Stada asociat cu ritonavir în timpul sarcinii numai dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic

AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la femei în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a se evita transmiterea HIV la copil, se recomandă ca femeile care sunt purtătoare HIV să nu-şi alăpteze copiii.

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavirul a modificat ciclul estral fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavirului în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea regulată a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate, sisteme și organ

Tulburări ale sistemului mai puţin frecvente: hipersensibilitate imunitar:

Tulburări metabolice şi mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere ponderală, de nutriţie: anorexie, creşterea apetitului

Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite

Tulburări ale sistemului frecvente: cefalee nervos: mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie

Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii

Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune

Tulburări respiratorii, mai puţin frecvente: dispnee toracice şi mediastinale:

Tulburări frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă, dispepsie gastrointestinale:

mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie

Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa.

Afecţiuni cutanate şi ale frecvente: erupţe cutanată tranzitorie ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie.

Tulburări musculo- mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie; scheletice şi ale ţesutului rare: miopatie.

conjunctiv:

Tulburări renale şi ale mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, căilor urinare: polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa; rare: durere renală.

Tulburări ale aparatului mai puţin frecvente: ginecomastie genital şi sânului:

Tulburări generale şi la Frecvente: fatigabilitate; nivelul locului de mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, administrare: astenie; rare: tulburări de mers.

a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (precum boala

Graves și hepatita autoimună) la intervale de timp variabile, iar aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţii cutanate la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţi la care se administrează scheme terapeutice cu atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi

INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută analaninaminotransferazei /transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei /transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16%) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33%), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s- au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparative (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau prelungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin vărsături provocate sau lavaj gastric.

Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există antidot specific utilizat în tratamentul supradozajului cu Atazanavir Stada. Deoarece Atazanavir

Stada este metabolizat preponderent hepatic şi se leagă majoritar de proteinele plasmatice este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, Codul ATC: J05AE08

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

Frecvenţă

Substituţii IP de novo (n=26)a > 20% niciuna10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

Frecvenţă Substituţii IP de novo (n = 35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84,

L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a Atazanavir/ritonavirb (300 Lopinavir/ritonavirc

Parametru mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe n = 440 zi) n = 443 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV < 50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată [IÎ Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331)

Diferenţă estimatăe [IÎ Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%] 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV < 100,000 copii/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100,000 copii/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225)

Numărul de CD4 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) < 50 celule/mm3 50 până la < 100 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) celule/mm3 100 până la < 200 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale

ARN HIV RNA 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100,000 copii/ml ≥ 100,000 copii/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN

HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.

e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol.

f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la întreruprerea ritonavirului din schema de tratament cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir /saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţi au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT.

Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii

IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045) ATV/RTVb (300 mg/100 LPV/RTVc (400 mg/100 Diferenţa medie în

Parametru mg o dată pe zi) mg de două ori pe zi) funcţie de timp n = 120 n = 123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97,5%d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 48 96 48 96 48 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml -1,93 (n = -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14

Toţi pacienţii 90e) (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV < 50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate, f,g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

d Interval de încredere e Numărul de pacienţi evaluabili.

f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza

Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96.

g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48,

I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu. S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavirului se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval:

3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Tratament Tratament antiretroviral la antiretroviral la pacienţi netrataţi pacienţi trataţi Parametru anterior cu anterior cu atazanavir atazanavir capsule/ritonavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o (300 mg/100 mg o dată pe zi) n = 25 dată pe zi) n = 16

ARN HIV < 50 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV < 400 copii/ml, %a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n = 14b) 229 (n = 14b)

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate, c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.

b Numărul de pacienţi evaluabili.

c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavirului de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavirului a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14874 (91%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavirului şi ritonavirului cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavirului faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavirului faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavirului cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavirul trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: La om, atazanavirul se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml).

Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavirul este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.

Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavirului. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: După administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în materiile fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată.

Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavirului a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Insuficienţă renală: La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavirului cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavirul (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu: concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavirul este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a atanazavirului a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină: datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Parametrul farmacocinetic Al doilea trimestru Al treilea Postpartuma (n = 9) trimestru (n = 20) (n = 36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng x h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

C ng/mlbmin 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47) a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavirului au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV.

b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin,

Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulară, şi numai în cazul femelelor de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavirului au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate numai în primele 2 săptămâni ale studiului toxicităţii medicamentului în administrare orală efectuat la câini. Următoarele 9 luni studiile asupra toxicităţii medicamentului în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare în cazuri de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavirul a modificat ciclul estral fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor toxice materne. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea din perioada pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice materne. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro, atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studiile in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat apariția de micronuclei în măduva osoasă, modificări ale ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat, la concentraţii plasmatice sau tisulare care depăşesc concentrațiile clastogenice in vitro.

În studiile de lungă durată asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele de şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele de şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice, manifestate prin necroză celulară, şi este considerată fără relevanţă la om în expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavirul a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Gelatina

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală albă pentru inscripționare:

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Oxid roșu de fier (E172)

Cerneală albă pentru inscripționare:

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

Nu este cazul

3 ani Pentru flacoane:

După prima deschidere a flaconului:

Pentru 150 mg : 4 luni Pentru 300 mg: 2 luni

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al, conținând 60 x 1 capsule (10 blistere a 6 x 1 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 60 de capsule (10 blistere a 6 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere securizată pentru copii, cu 60 de capsule.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de capsule (5 blistere a 6 x 1 capsule).

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de capsule (5 blistere a 6 capsule).

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaje multiple conținând capsule 90 x 1 (3 cutii de 30 x 1) în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaj multiplu conținând 90 (3 pachete de 30) capsule în blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere securizată pentru copii, cu 30 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Stada M&D S.R.L.

Strada Sfântul Elefterie, nr 18, Parte A, Et.1

Sector 5, București

România

15013/2023/01-03 15014/2023/01-05

Data primei autorizări: Septembrie 2019

Data reînnoirii autorizației: Mai 2023

Noiembrie 2024