ATAZANAVIR MYLAN 150mg capsule - prospect medicament

J05AE08 atazanavir

Medicamentul ATAZANAVIR MYLAN 150mg conține substanța atazanavir , cod ATC J05AE08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează .

Date generale despre ATAZANAVIR MYLAN 150mg MYLAN

Substanța: atazanavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-11-2021

Codul comercial: W68109001

Concentrație: 150mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie cu blist (opa/al/pvc-al) (perforat) 60 x1 caps (unidoza)

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: MYLAN HUNGARY KFT - UNGARIA

APP deținător: MYLAN PHARMACEUTICALS LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 1091/2016/02

Valabilitate: 18 luni

Forme farmaceutice disponibile pentru atazanavir

Concentrațiile disponibile pentru atazanavir

100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 50mg/1.5g

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATAZANAVIR MYLAN 150mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazanavir Mylan 150 mg capsule

Atazanavir Mylan 200 mg capsule

Atazanavir Mylan 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

150 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat)

200 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat)

300 mg capsule Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat)

Excipienți cu efect cunoscut

Capsule de 150 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 84 mg

Capsule de 200 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 112 mg

Capsule de 300 mg

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 168 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule de 150 mg

Capsulele de Atazanavir Mylan 150 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare

verzuie-albastră şi albastră, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 19,3 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR150” pe capac şi

corp.

Capsule de 200 mg

Capsulele de Atazanavir Mylan 200 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare

albastră şi verzuie-albastră, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 21,4 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR200” pe capac şi

corp.

Capsule de 300 mg

Capsulele de Atazanavir Mylan 300 mg sunt capsule din gelatină cu înveliş tare opac de culoare roşie

şi verde-albăstruie, umplute cu pulbere albă-gălbuie şi cu lungimea de aproximativ 23,5 mm.

Capsulele sunt inscripţionate axial cu cerneală neagră cu 'MYLAN” şi dedesubt 'AR300” pe capac şi

corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Mylan, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul

infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale(vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu

la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze ( 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Mylan în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior trebuie

să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze
Adulţi:

Doza recomandată de Atazanavir Mylan este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o

dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).(vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive) Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 anişi care au o greutate

corporală de minimum 15 kg) Doza de atazanavir pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este

prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Mylan trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul°1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai

puţin de 18 ani şi care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Mylancu ritonavir

Doza de Atazanavir Mylan Doza de ritonavira

Greutate corporală (kg)

administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg):Alte forme farmaceutice ale

acestui medicament pot fi disponibilepentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru forme farmaceutice alternative). Se recomandă trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceuticeimediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi

tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Mylan şi

ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică:

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă

hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Mylan şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintreAtazanavir Mylan şi ritonavirnu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4),

Atazanavir Mylan neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de

400 mg și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Mylan neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcină şi postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere

suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii interpacient pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este

administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

▪ Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg atazanavir în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

▪ Nu se recomandă utilizarea atazanavir în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de

sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de

doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Mylan nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de

probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavir Mylan este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2,

4.4 și pct. 5.2).Asocierea dintre Atazanavir Mylan şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Asocierea cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care

au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze

fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de

glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericumperforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu apalutamidă (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg

o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Insuficienţă hepatică:

Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea

concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă

crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă

administrarea Atazanavir Mylanla pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de

doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac

(bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Mylan trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Mylan în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie:

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei

sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpulterapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în

monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii care au primit atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte

(forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii care au primit Atazanavir Mylan trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei.

Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie

antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Mylan. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma

neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui

nivel adecvat de supresie virusologică, este atazanavir activat cu retonavir.

Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu atazanavir activat nu este recomandată, însă poate fi

luată în considerare la pacienţii adulţi, administrând-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

▪ absenţa eşecului virusologic anterior ▪ încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală ▪ tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea atazanavir fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme

terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 - În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea atazanavir fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina

valori suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi

au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau

fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată

independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii

pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale

combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,

consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care

apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu atazanavir trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea

precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavir, tratamentul cu atazanavir nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă asocierea Atazanavir Mylan cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea Atazanavir Mylan în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi

pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea Atazanavir Mylan în asociere cu un INNRT, poată fi luată în

considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Mylan cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

Atazanavir Mylanîmpreună cumedicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează

Atazanavir Mylan se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai

PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca

administrea concomitentă de Atazanavir Mylan cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu Atazanavir Mylan şi ritonavir, cu

excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la

atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii Atazanavir Mylan/ ritonavir cu fluticazonă sau cu

alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Mylan poate determina creşterea frecvenţei

evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Mylan nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă de Atazanavir Mylan cu inhibitori ai pompei de protoni nu este

recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de Atazanavir Mylan cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care

conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronănu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi
Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea

medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Mylan trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Excipienţi
Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de

metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu atazanavir şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este

contraindicată administrarea atazanavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic mic: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând

combinația în doze fixe de elbasvir /grazoprevir, este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de

glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir şi și alte medicamente sunt prezentate în tabelele de mai jos (creşterea

este indicată prin simbolul '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeuticărecomandatăde administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4).

Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o

atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă AGENŢI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe zi ASC atazanavir: ↑43% (↑30% ↑57%) Administrarea concomitentă de

atazanavir și elbasvir/grazoprevir (atazanavir Cmax atazanavir: ↑12% (↑1% ↑24%) este contraindicată datorită unei 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe creșteri semnificative a zi) Cmin atazanavir: ↑23% (↑13% ↑134%) concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri ASC grazoprevir: ↑958% potențiale asociate riscului

(↑678% ↑1339%) creșterii ALT (vezi pct. 4.3).

Cmax grazoprevir: ↑524%

(↑342% ↑781%) Cmin grazoprevir: ↑1064%

(↑696% ↑1602%) Concentrațiile de grazoprevir au

crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC atazanavir: ↑7% (↓2% ↑17%)

(atazanavir 300 mg/ Cmax atazanavir: ↑2% (↓4% ↑8%) ritonavir 100 mg o dată pe zi) Cmin atazanavir: ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au fost

crescute când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Sofosbuvir 400 mg/velpatasvir ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% Este de așteptat ca administrarea

100 mg /voxilaprevir 100 mg în ↑57%) concomitentă a atazanavir cu doză unică* Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% medicamente care conțin (atazanavir 300 mg/ritonavir ↑52%) voxilaprevir să determine 100 mg o dată pe zi) creșterea concentrației de ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% voxilaprevir. Administrarea

↑136%) concomitentă a atazanavir cu Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% scheme terapeutice care conțin

↑56%) voxilaprevir nu este recomandată.

ASC pentru voxilaprevir: ↑331%

(↑276% ↑393%) Cmax pentru voxilaprevir: ↑342%

(↑265% ↑435%)

*Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice Efectul asupra expunerii la atazanavir

și ritonavir nu a fost studiat.

Este de așteptat:

↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Mecanismul de interacțiune dintre

atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gp-P și a CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/ASC pentru glecaprevir: ↑553% Administrarea concomitentă a

pibrentasvir 120 mg o dată pe zi (↑424% ↑714%) atazanavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru glecaprevir: ↑306% glecaprevir/pibrentasvir este 100 mg o dată pe zi*) (↑215% ↑423%) contraindicată deoarece potențial Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% poate determina un risc mai mare

(↑885% ↑1970%) de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% concentrațiilor plasmatice de

↑82%) glecaprevir și pibrentasvir (vezi Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% pct. 4.3).

↑45%) Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95%

↑168%)

*Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

MEDICAMENTE ANTIPLACHETARE

Ticagrelor Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă a

reprezentat de inhibarea activității atazanavir cu ticagrelor nu este CYP3A4 de către atazanavir și/sau recomandată, din cauza

ritonavir. potențialului de creștere a activității antiplachetare a ticagrelor.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Clopidogrel Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu

reprezentat de inhibarea activității clopidogrel nu este CYP3A4 de către atazanavir și/sau recomandată, din cauza

ritonavir. potențialului de scădere a activității antiplachetare a clopidogrel.

Prasugrel Mecanismul de interacțiune este Nu este necesară ajustarea

reprezentat de inhibarea activității dozei când prasugrel este CYP3A4 de către atazanavir și/sau administrat concomitent cu

ritonavir. atazanavir (cu sau fără ritonavir).

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează:Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost

studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144% Ritonavir 100 mg o dată pe zi

(atazanavir 300 mg o dată pe zi) ↑403%)* este utilizat ca potenţator al Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56% farmacocineticii atazanavir.

Studii efectuate la pacienţi infectaţi ↑211%)*

cu HIV. Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

*Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28).

Mecanismul de interacţiune dintre

atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea

hiperbilirubinemie indirectă concomitentă a atazanavir şi neconjugată din cauza inhibării UGT. indinavir (vezi pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două ori Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece

pe zi + zidovudină 300 mg de semnificativ asupra concentraţiilor de nu se aşteaptă ca ritonavir să aibă două ori pe zi lamivudină şi zidovudină. un impact semnificativ asupra (atazanavir 400 mg o dată pe zi) parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca

administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavirsă influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă de

abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană cu Didanozina trebuie administrată

tamponate) 200 mg/stavudină ddI+d4T (în condiţii de repaus în condiţii de repaus alimentar, la 40 mg, ambele administrate în alimentar) 2 ore după administrarea doză unică ASC pentru atazanavir: ↓87% (↓92% atazanavir cu alimente.

(atazanavir 400 mg doză unică) ↓79%) Administrarea concomitentă a Cmax pentru atazanavir: ↓89% (↓94% stavudineicu atazanavir nu este

↓82%) de aşteptat să influenţeze Cmin pentru atazanavir: ↓84% (↓90% semnificativ expunerea la

↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după

ddI+d4T (repaus alimentar) ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓36%

↑67%) Cmax pentru atazanavir: ↑12% (↓33%

↑18%) Cmin pentru atazanavir: ↔3% (↓39%

↑73%) Concentraţiile de atazanavir au fost

mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente)

gastrorezistente) 400 mg doză ASC pentru didanozină: ↓34% (↓41% unică ↓27%) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru didanozină: ↓38% (↓48% asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↓26%) pe zi) Cmin pentru didanozină: ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Fumarat de tenofovir disoproxil ASC pentru atazanavir: ↓22% (↓35% În cazul utilizării concomitente

300 mg o dată pe zi ↓6%) * cu tenofovir fumarat de (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru atazanavir: ↓16% (↓30% disoproxil, este recomandat să se asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↔0%) * administreze atazanavir 300 mg pe zi) Cmin pentru atazanavir: ↓23% (↓43% în asociere cu ritonavir 100 mg şi ↑2%) * fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg fumarat de tenofovir 300 mg (toate sub forma unei disoproxil este echivalentul a *Într-o analiză combinată a mai multor doze unice împreună cu alimente) 245 mg tenofovir disoproxil. studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare Studii efectuate la pacienţi infectaţi concomitentă cu fumarat de tenofovir

cu HIV disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).

Eficacitatea atazanavir/ritonavir în

asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Mecanismul de interacţiune dintre

atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxileste necunoscut.

Fumarat de tenofovir disoproxil ASC pentru fumarat de tenofovir: Pacienţii trebuie atent

300 mg o dată pe zi disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru evenimentele (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru fumarat de tenofovir: adverse asociate administrării de asociere cu ritonavir 100 mg o dată disoproxil↑34% (↑20% ↑51%) fumarat de tenofovir disoproxil , pe zi) Cmin pentru fumarat de tenofovir: inclusiv tulburări renale.

disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate Nu se recomandă administrarea

(atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente concomitentă a efavirenz cu asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru atazanavir: ↔0% (↓9% atazanavir (vezi pct. 4.4).

pe zi) ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↑17% (↑8%

↑27%)* Cmin pentru atazanavir: ↓42% (↓51%

↓31%)* Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir (pm): toate administrate

(atazanavir 400 mg o dată pe zi în împreună cu alimente asociere cu ritonavir 200 mg o dată ASC pentru atazanavir: ↔6% (↓10% pe zi) ↑26%)*/** Cmax pentru atazanavir: ↔9% (↓5%

↑26%)*/** Cmin pentru atazanavir: ↔12% (↓16%

↑49%)*/**

*Comparativ cu Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavir poate avea un impact

negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al

efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

**Pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ori pe ASC pentru nevirapină: ↑26% (↑17% Nu se recomandă administrarea

zi ↑36%) concomitentă de nevirapină (atazanavir 400 mg o dată pe zi în Cmax pentru nevirapină: ↑21% (↑11% șiatazanavir (vezi pct. 4.4).

asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↑32%) pe zi) Cmin pentru nevirapină: ↑35% (↑25% Studiu efectuat la pacienţi infectaţi ↑47%)

cu HIV.

ASC pentru atazanavir: ↓19% (↓35%

↑2%)* Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓15%

↑24%)* Cmin pentru atazanavir: ↓59% (↓73%

↓40%)*

*Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină.

Această scădere a Cmin a atazanavir

poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ori ASC pentru raltegravir: ↑41% Nu este necesară ajustarea dozei

pe zi Cmax pentru raltegravir: ↑24% de raltegravir.

(atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir: ↑77% Mecanismul este reprezentat de

inhibarea UGT1A1.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de două ASC pentru claritromicină: ↑94% Nu se poate face nicio

ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină: ↑50% dozelor; de aceea, se recomandă (↑32% ↑71%) administrarea cu precauţie a Cmin pentru claritromicină: ↑160% asocierii dintre atazanavir şi

(↑135% ↑188%) claritromicină.

14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină:

↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină:

↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină:

↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir: ↑28% (↑16%

↑43%) Cmax pentru atazanavir: ↔6% (↓7%

↑20%) Cmin pentru atazanavir: ↑91% (↑66%

↑121%) Reducerea dozei de claritromicină

poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al

claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe zi Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol

(atazanavir 400 mg o dată pe zi) semnificativ asupra concentraţiilor de trebuie utilizate cu precauţie în atazanavir. asociere cu atazanavir/ritonavir, Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, este dozelede ketoconazol şi

un inhibitor puternic şi un substrat itraconazol (> 200 mg/zi) nu sunt pentru CYP3A4. recomandate.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP

activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Voriconazol 200 mg de două ori ASC pentru voriconazol: ↓33% (↓42%

pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir ↓22%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru voriconazol: ↓10% (↓22% ↓4%) Subiecţi cu cel puţin o alelă Cmin pentru voriconazol: ↓39% (↓49%

CYP2C19 funcţională ↓28%)

ASC pentru atazanavir: ↓12% (↓18%

↓5%) Cmax pentru atazanavir: ↓13% (↓20%

↓4%) Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓28%

↓10%) ASC pentru ritonavir: ↓12% (↓17%

↓7%) Cmax pentru ritonavir: ↓9% (↓17%

↔0%) Cmin pentru ritonavir: ↓25% (↓35%

↓14%) La majoritatea pacienţilor cu cel puţin o

alelă CYP2C19 funcţională, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Voriconazol 50 mg de două ori pe ASC pentru voriconazol: ↑561% Administrarea concomitentă a

zi (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑451% ↑699%) voriconazol cu atazanavir cu 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru voriconazol: ↑438% ritonavir nu este recomandată, cu (↑355% ↑539%) excepţia cazului în care evaluarea Subiecţi fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol: ↑765% raportului dintre riscurile posibile

funcţională (↑571% ↑20%) şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4).

ASC pentru atazanavir: ↓20% (↓35%

↓3%) Atunci când este necesar Cmax pentru atazanavir: ↓19% (↓34% tratamentul cu voriconazol,

↔0,2%) trebuie efectuată pacientului Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46% genotiparea CYP2C19, dacă este

↓13%) posibil.

Prin urmare, dacă asocierea nu

ASC pentru ritonavir: ↓11% (↓20% poate fi evitată, se fac

↓1%) următoarele recomandări în Cmax pentru ritonavir: ↓11% (↓24% funcţie de situaţia CYP2C19:

↑4%) Cmin pentru ritonavir: ↓19% (↓35% - la pacienţii cu cel puţin o alelă

↑1%) CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare clinică La un număr mic de pacienţi fără alelă atentă pentru pierderea

CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat eficacităţii atât a voriconazol

expuneri la voriconazol semnificativ (semne clinice), cât şi a crescute. atazanavir (răspuns virusologic).

- la pacienţii fără alelă CYP2C19 funcţională, se recomandă monitorizare atentă clinică şi de laborator a evenimentelor adverse asociate administrării voriconazol.

Dacă genotiparea nu este

posibilă, monitorizarea completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie

efectuată.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi Concentraţiile atazanavir şi fluconazol Nu sunt necesare ajustări ale

(atazanavir 300 mg şi ritonavir nu au fost modificate semnificativ în dozei pentru fluconazol şi 100 mg o dată pe zi) cazul administrării concomitente a atazanavir.

atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori pe ASC pentru rifabutină: ↑48% (↑19% Atunci când se administrează în

săptămână ↑84%)** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi ritonavir Cmax pentru rifabutină: ↑149% (↑103% recomandată de rifabutină este de 100 mg o dată pe zi) ↑206%)** 150 mg de 3 ori pe săptămână în Cmin pentru rifabutină: ↑40% (↑5% zile fixate (de exemplu, luni-

↑87%)** miercuri-vineri). Este necesară o monitorizare crescută a reacţiilor ASC pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: adverse asociate cu rifabutină,

↑990% (↑714% ↑1 361%)** inclusiv neutropenie şi uveită din Cmax pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: cauza unei creşteri aşteptate a

↑677% (↑513% ↑883%)** expunerii la rifabutină. Reducerea Cmin pentru 25-O-dezacetil-rifabutină: ulterioară a dozei de rifabutină la

↑1045% (↑715% ↑1 510%)** 150 mg de două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la

**Când se compară cu rifabutină pacienţii care nu tolerează doza 150 mg o dată pe zi în monoterapie. de 150 mg de 3 ori pe săptămână.

ASC pentru rifabutină totală şi pentru Trebuie reţinut faptul că doza de

25-O-dezacetil-rifabutină: ↑119% 150 mg administrată de două ori (↑78% ↑169%). pe săptămână poate să nu furnizeze o expunere optimă la În studiile anterioare, parametrii rifabutină, conducând astfel la un

farmacocinetici ai atazanavir nu au fost risc de rezistenţă la rifamicină şi modificaţi de rifabutină. la eşecul tratamentului. Nu este necesară ajustarea dozei de atazanavir.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic Asocierea dintre rifampicină şi

al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi atazanavir este cauza scăderii cu 72% a ASC a contraindicată(vezi pct. 4.3).

atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavirsau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este de quetiapinei cuatazanavir este

aşteptat să crească concentraţiile contraindicată plasmatice de quetiapină. deoareceatazanavirpoate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este de lurasidonă cu atazanavir este

aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece plasmatice de lurasidonă. atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără tenofovir

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza recomandată La pacienţii netrataţi cu

de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir, dacă se administrează Famotidină 20 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↓18% (↓25% concomitent atazanavir

zi ↑1%) 300 mg/ritonavir 100 mg şi C pentru atazanavir: ↓20% (↓32% antagonişti ai receptorilor H2, nu max

↓7%) trebuie depăşită o doză C pentru atazanavir: ↔1% (↓16% echivalentă cu 20 mg famotidină min

↑18%) de două ori pe zi. Dacă este necesară o doză mai mare de Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↓23% (↓32%

antagonist al receptorilor H2 (de zi ↓14%) exemplu, famotidină 40 mg de Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓33%

două ori pe zi sau un echivalent ↓12%) al acesteia) se poate lua în Cmin pentru atazanavir: ↓20% (↓31%

considerare o creştere a dozei de ↓8%) atazanavir/ritonavir de la Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de 300/100 mg la 400/100 mg. 400/100 mg o dată pe zi

Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↔3% (↓14%

zi ↑22%) Cmax pentru atazanavir: ↔2% (↓13%

↑8%) Cmin pentru atazanavir: ↓14% (↓32%

↑8%) Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu fumarat de

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir disoproxil Famotidină 20 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↓21% (↓34%

zi ↓4%)* Dacă atazanavir/ritonavir se C pentru atazanavir: ↓21% (↓36% administrează concomitent atât max

↓4%)* cu fumarat de tenofovir C pentru atazanavir: ↓19% (↓37% disoproxil, cât şi cu un antagonist min

↑5%)* al receptorilor H2, se recomandă o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir. O Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↓24% (↓36%

doză echivalentă cu 40 mg zi ↓11%)* famotidină nu trebuie depăşită.

Cmax pentru atazanavir: ↓23% (↓36%

↓8%)* Cmin pentru atazanavir: ↓25% (↓47%

↑7%)* La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută

de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↑18% (↑6,5%

zi ↑30%)* Cmax pentru atazanavir: ↑18% (↑6,7%

↑31%)* Cmin pentru atazanavir: ↑24 % (↑10%

↑39%)* Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Famotidină 40 mg de două ori pe ASC pentru atazanavir: ↔2,3% (↓13%

zi ↑10%)* Cmax pentru atazanavir: ↔5% (↓17%

↑8,4%)* Cmin pentru atazanavir: ↔1,3% (↓10%

↑15)*

*Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente.

Când se compară cu atazanavir 300 mg

cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol 40 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 2 ore după omeprazol Nu este recomandată

(atazanavir 400 mg o dată pe zi în ASC pentru atazanavir: ↓61% (↓65% administrarea concomitentă asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↓55%) deatazanavir cu ritonavir și pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↓66% (↓62% inhibitori ai pompei de protoni. În ↓49%) cazul în care asocierea este Cmin pentru atazanavir: ↓65% (↓71% considerată inevitabilă, se

↓59%) recomandă monitorizarea clinică atentă, precum şi creşterea dozei Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Omeprazol 20 mg o dată pe zi Atazanavir (am): 1 oră după omeprazol de atazanavir la 400 mg cu

(atazanavir 400 mg o dată pe zi în ASC pentru atazanavir: ↓30% (↓43% 100 mg de ritonavir; dozele asociere cu ritonavir 100 mg o dată ↓14%)* inhibitorilor pompei de protoni pe zi) Cmax pentru atazanavir: ↓31% (↓42% comparabile cu omeprazol 20 mg ↓17%)* nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.4).

Cmin pentru atazanavir: ↓31% (↓46%

↓12%)*

*Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a fost

diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune este

solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de atazanavir trebuie administrat cu

tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului 2 ore înainte sau la 1 oră după gastric crescut dacă antiacidele, administrarea antiacidelor sau a inclusiv medicamentele tamponate, medicamentelor tamponate.

sunt administrate în asociere atazanavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă

crescute de alfuzosin care pot alfuzosin cu atazanavireste determina hipotensiune arterială. contraindicată (vezi pct. 4.3) Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către

atazanavirși/sauritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă ANTICOAGULANTE

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă de

Apixaban crescute de apixaban și rivaroxaban apixaban sau rivaroxaban și

Rivaroxaban care pot determina un risc crescut de atazanavir cu ritonavir nu este

sângerare. recomandată.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activității CYP3A4/și a gp-P de către

atazanavir/ritonavir.

Ritonavir este un inhibitor puternic atât

al CYP3A4 cât și al gp-P.

Atazanavir este un inhibitor al

CYP3A4. Posibila inhibare a activității

gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Potenţial pentru apariţia de concentraţii Administrarea concomitentă de

Dabigatran crescute de dabigatran care pot dabigatran și atazanavir cu

determina un risc crescut de sângerare. ritonavir nu este recomandată.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea gp-P.

Ritonavir este un inhibitor puternic al

gp-P.

Posibila inhibare a gp-P de către

atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Potenţial pentru apariţia de concentraţii Trebuie exercitată precauție

Edoxaban crescute de edoxaban care pot atunci când edoxaban este utilizat

determina un risc crescut de sângerare. împreună cu atazanavir.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea gp-P de către atazanavir/ritonavir.

Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 și

Ritonavir este un inhibitor puternic al 4.5 ale RCP-ului pentru edoxaban

gp-P. pentru recomandări privind dozele adecvate de edoxaban la administrarea concomitentă cu Posibila inhibare a gp-P de către inhibitori ai

atazanavir nu este cunoscută și nu poate gp- P.

fi exclusă.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Antagoniști ai vitaminei K

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

atazanavir poate duce la creșterea sau Internaţional Normalizat (INR, scăderea concentraţiilor de warfarină. International Normalised Ratio) să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină atazanavir poate creşte concentraţiile Carbamazepina trebuie utilizată

plasmatice de carbamazepină ca urmare cu precauţie în asociere cu a inhibării CYP3A4. atazanavir. Dacă este necesar, se

Din cauza efectului inductor al monitorizează concentraţiile

carbamazepinei, reducerea expunerii la plasmatice de carbamazepină şi atazanavir nu poate fi exclusă. se ajustează doza în mod corespunzător. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile Fenobarbitalul şi fenitoina trebuie

plasmatice de fenitoină şi/sau utilizate cu precauţie în asociere fenobarbital ca urmare a inducerii cu atazanavir/ritonavir.

activităţii CYP2C9 şi CYP2C19.

În cazul administrării

Din cauza efectului inductor al concomitente a

fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi atazanavir/ritonavir cu fenitoină exclusă reducerea expunerii la sau fenobarbital, poate fi atazanavir. necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al

pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie administrată

lamotrigină şi atazanavir/ritonavir poate cu precauţie în asociere cu să scadă concentraţiile plasmatice de atazanavir/ritonavir.

lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii UGT1A4. Dacă este necesar, se monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Apalutamidă Mecanismul de interacțiune este Administrarea concomitentă cu

reprezentat de inducerea activității atazanavir (cu sau fără ritonavir) CYP3A4 de către apalutamidă și de este contraindicată, din cauza

inhibarea activității CYP3A4 de către potențialului de scădere a atazanavir/ritonavir. concentrației plasmatice de atazanavir și ritonavir cu pierderea ulterioară a răspunsului virusologic și posibila rezistență la clasa inhibitorilor de protează (vezi pct. 4.3). În plus, concentrațiile plasmatice de apalutamidă pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu atazanavir/ritonavir, având ca rezultat posibilitatea de apariție a evenimentelor adverse grave, inclusiv a crizelor convulsive.

Encorafenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea

reprezentat de inhibarea activității concomitentă de encorafenib cu CYP3A4 de către atazanavir și/sau atazanavir (cu sau fără ritonavir),

ritonavir. din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice de encorafenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă de encorafenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir), modificați doza de encorafenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru encorafenib.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Ivosidenib Mecanismul de interacțiune este Evitați administrarea

reprezentat de inhibarea activității concomitentă de ivosidenib cu CYP3A4 de către atazanavir și/sau atazanavir (cu sau fără ritonavir),

ritonavir. din cauza potențialului de creștere a concentrației plasmatice a ivosidenib și a riscului ulterior de reacții adverse grave, cum ar fi prelungirea intervalului QT. Dacă administrarea concomitentă de ivosidenib cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) nu poate fi evitată, modificați doza de ivosidenib conform recomandărilor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici și moderați ai CYP3A4 în Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru ivosidenib.

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavireste administrat

interfera cu metabolizarea irinotecan, concomitent cu irinotecan, pacienţii determinând creşterea toxicităţii trebuie atent monitorizaţi pentru acestuia. evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Imunosupresoare

Ciclosporină Concentraţiile acestor imunosupresoare Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus pot fi crescute în cazul administrării frecventă a concentraţiei

Sirolimus concomitente de atazanavir, ca urmare terapeutice a acestor

a inhibării activităţii CYP3A4. medicamente, până când

concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Antiaritmice

Amiodaronă, Concentraţiile acestor antiaritmice pot Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată sistemic, fi crescute atunci când se administrează când este posibil, se recomandă

Chinidină concomitent atazanavir. Mecanismul de monitorizarea concentraţiilor

interacţiune dintre amiodaronă sau terapeutice. Utilizarea lidocaină administrată concomitentă a chinidinei este sistemic/atazanavir este reprezentat de contraindicată (vezi pct. 4.3).

inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil atazanavir nu trebuie utilizat în asociere Administrarea concomitentă cu

cu medicamente care sunt substraturi bepridil este contraindicată (vezi pentru CYP3A4 şi au un indice pct. 4.3) terapeutic mic.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem: ↑125% (↑109% Se recomandă o reducere cu 50%

(atazanavir 400 mg o dată pe zi) ↑141%) a dozei iniţiale de diltiazem, cu Cmax pentru diltiazem: ↑98% (↑78% creşterea treptată ulterioară în

↑119%) funcţie de necesităţi şi de Cmin pentru diltiazem: ↑142% (↑114% rezultatele monitorizării ECG.

↑173%) ASC pentru dezacetil-diltiazem: ↑165%

(↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil-diltiazem: ↑172%

(↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem: ↑121%

(↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie.

Administrarea concomitentă a

diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată.

Mecanismul de interacţiune al

diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot Este necesară precauţie atunci

fi crescute de atazanavir, ca urmare a când verapamil se administrează inhibării activităţii CYP3A4. concomitent cu atazanavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă și alți Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

corticosteroizi (toate căile de dexametazonă sau alți corticosteroizi corticosteroizi (toate căile de administrare) care induc CYP3A poate duce la administrare) care sunt pierderea efectului terapeutic al metabolizați de CYP3A, în atazanavir și la dezvoltarea rezistenței special pentru utilizare pe la atazanavir și/sau ritonavir. Trebuie termen lung, poate crește riscul luat în considerare tratamentul cu alți apariției efectelor sistemice ale corticosteroizi. corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing și supresia Mecanismul de interacțiune este suprarenală. Trebuie luat în

reprezentat de inducerea activității considerare beneficiul potențial CYP3A4 de către dexametazonă și al tratamentului comparativ cu

inhibarea activității CYP3A4 de către riscul efectelor sistemice ale atazanavir și/sau ritonavir. corticosteroizilor.

Pentru administrarea

concomitentă a corticosteroizilor administrați pe cale cutanată, sensibili la inhibarea activității CYP3A, consultați Rezumatul

caracteristicilor produsului pentru corticosteroidul în cauză în ceea ce privește afecțiunile sau utilizările care sporesc absorbția sistemică a acestuia.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de propionat Nu se recomandă administrarea

intranazal 50 µg de 4 ori pe zi, de fluticazonă au crescut semnificativ, concomitentă a timp de 7 zile în timp ce concentraţiile plasmatice ale atazanavir/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de două cortizolului intrinsec au scăzut cu glucocorticoizi metobolizați de ori pe zi) aproximativ 86% (interval de încredere către CYP3A4, decât dacă 90% 82-89%). Se poate aştepta apariţia beneficiul potenţial al Și unor efecte mai accentuate atunci când tratamentului depăşeşte riscul de

propionatul de fluticazonă este inhalat. apariţie a efectelor sistemice ale Corticosteroizi cu administrare La pacienţii trataţi cu ritonavir şi la care corticosteroizilor (vezi pct. 4.4).

pe cale inhalatorie/nazală s-a administrat inhalator sau intranazal Trebuie luată în considerare propionat de fluticazonă s-au raportat reducerea dozei de glucocorticoid efecte sistemice ale corticosteroizilor, şi monitorizarea atentă a efectelor inclusiv sindrom Cushing şi supresie locale şi sistemice sau trecerea la suprarenaliană; acestea pot, de un alt glucocorticoid care nu este asemenea, să apară şi în cazul substrat pentru CYP3A4 (de administrării altor corticosteroizi exemplu beclometazonă). Mai metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A mult decât atât, în cazul ale citocromului P450, de exemplu întreruperii administrării de budesonidă. Nu se cunosc până în glucocorticoizi, poate fi necesară prezent efectele expunerii sistemice reducerea treptată a dozei pentru mari la fluticazonă asupra o perioadă mai lungă de timp.

concentraţiilor plasmatice ale ritonavir.

Mecanismul de acţiune este reprezentat Utilizarea concomitentă a

de inhibarea activităţii CYP3A4. corticosteroizilor cu administrare pe cale inhalatorie/nazală cu Utilizarea concomitentă a atazanavir atazanavir (cu sau fără ritonavir)

(cu sau fără ritonavir) cu alți poate crește concentrațiile corticosteroizi cu administrare pe cale plasmatice ale corticosteroizilor inhalatorie/nazală este de așteptat să cu administrare pe cale producă aceleași efecte. inhalatorie/nazală. A se utiliza cu precauție. Luați în considerare alternative la corticosteroizii cu administrare pe cale inhalatorie/nazală, în special pentru utilizarea pe termen lung.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, vardenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt Pacienţii trebuie avertizaţi asupra

metabolizate pe calea CYP3A4. acestor posibile reacţii adverse Administrarea concomitentă cu atunci când se utilizează

atazanavir poate determina concentraţii inhibitori ai PDE5 pentru crescute ale inhibitorului PDE5 şi o tratamentul disfuncţiei erectile în creştere a frecvenţei evenimentelor asociere cu atazanavir (vezi adverse asociate cu PDE5, inclusiv pct. 4.4).

hipotensiune arterială, tulburări de Pentru informaţii suplimentare cu vedere şi priapism. Mecanismul acestei privire la administrarea interacţiuni este reprezentat de concomitentă a atazanavir cu inhibarea activităţii CYP3A4. sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA

ARTERIALĂ PULMONARĂ

din acest tabel.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă ANTAGONIȘTI AI RECEPTORULUI HORMONULUI DE ELIBERARE A GONADOTROPINEI

(GnRH) Elagolix Mecanismul de interacțiune este Nu se recomandă utilizarea

reprezentat de creșterea anticipată a concomitentă a elagolix 200 mg expunerii la elagolix în prezența de două ori pe zi cu atazanavir inhibării CYP3A4 de către atazanavir (cu sau fără ritonavir) timp de și/sau ritonavir. peste 1 lună, din cauza riscului potențial de reacții adverse, cum ar fi pierderea osoasă și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice. Limitați administrarea concomitentă de elagolix 150 mg o dată pe zi cu atazanavir (cu sau fără ritonavir) la 6 luni.

INHIBITORI AI KINAZEI

Fostamatinib Mecanismul de interacțiune este Utilizarea concomitentă de

reprezentat de inhibarea activității fostamatinib cu atazanavir (cu CYP3A4 de către atazanavir și/sau sau fără ritonavir) poate crește

ritonavir. concentrația plasmatică de R406, metabolitul activ al

fostamatinibului. Monitorizați toxicitatea expunerii la R406, care are ca rezultat evenimente adverse legate de doză, cum ar fi hepatotoxicitatea și neutropenia. Poate fi necesară reducerea dozei de fostamatinib.

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a preparatelor Administrarea concomitentă a

perforatum) pe bază de sunătoare cu atazanavir este atazanavir cu preparate care de aşteptat să determine reducerea conţin sunătoare este semnificativă a concentraţiilor contraindicată.

plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii

efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol: ↓19% Dacă un contraceptiv oral este

norgestimat (↓25% ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru etinilestradiol: ↓16% atazanavir/ritonavir, se asociere cu ritonavir 100 mg o dată (↓26% ↓5%) recomandă ca acesta să conţină pe zi) Cmin pentru etinilestradiol: ↓37% cel puţin 30 µg de etinilestradiol (↓45% ↓29%) şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict această schemă ASC pentru norgestimat: ↑85% (↑67% de tratament cu contraceptive.

↑105%) Utilizarea concomitentă a Cmax pentru norgestimat: ↑68% (↑51% atazanavir/ritonavir cu alte

↑88%) contraceptive hormonale sau Cmin pentru norgestimat: ↑102% (↑77% contraceptive orale conţinând alţi

↑131%) progestogeni decât norgestimat nu a fost studiată şi, ca urmare, În timp ce concentraţia trebuie evitată. Se recomandă o

etinilestradiolului a fost crescută de metodă contraceptivă alternativă administrarea atazanavir în eficace.

monoterapie, ca urmare a inhibării UGT şi CYP3A4 de către atazanavir,

efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin poate

duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 µg + ASC pentru etinilestradiol: ↑48%

noretindronă (atanazavir 400 mg o (↑31% ↑68%) dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol: ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol: ↑91%

(↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă: ↑110%

(↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă: ↑67% (↑42%

↑196%) Cmin pentru noretindronă: ↑262%

(↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin poate

duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină sau

CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir lovastatină cu atazanavir din

poate determina creşterea cauza creşterii riscului de apariţie concentraţiilor plasmatice ale acestora. a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea

rabdomiolizei poate fi de asemenea concomitentă de atorvastatină cu crescut de atorvastatină, care este atazanavir. În cazul în care metabolizată pe calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial Este necesară precauţie.

Fluvastatină de creştere a expunerii la pravastatină

sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe

calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial metabolizată

pe calea citocromului CYP2C9.

Alte medicamente care modifică profilul lipidic

Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns Administrarea concomitentă de

dependentă de CYP3A4, iar lomitapidă și atazanavir cu administrarea concomitentă cu ritonavir este contraindicată, din atazanavir cu ritonavir poate cauza unui posibil risc de determina creşterea concentraţiilor creștere marcată a plasmatice. concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

atazanavir poate determina concentraţii salmeterol cu atazanavir nu este crescute de salmeterol şi creşterea recomandată (vezi pct. 4.4).

reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau

ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină: ↑67% Administarea concomitentă cu

dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină: ↑37% atazanavir şi ritonavirimpune stabilă Cmin pentru buprenorfină: ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe zi în sedare şi efecte cognitive. Poate asociere cu ritonavir 100 mg o dată ASC pentru norbuprenorfină: ↑105% fi luată în considerare reducerea pe zi) Cmax pentru norbuprenorfină: ↑61% dozei de buprenorfină.

Cmin pentru norbuprenorfină: ↑101%

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul

administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei

stabilă semnificativ asupra concentraţiilor de în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) metadonă. Deoarece doza scăzută de administrată concomitent cu ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu atazanavir.

a demonstrat niciun efect semnificativ

asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură şi

atazanavir poate determina creşterea eficace pentru sildenafil în concentraţiilor plasmatice ale asociere cu atazanavir, atunci inhibitorului PDE5 şi creşterea când se utilizează pentru reacţiilor adverse asociate cu tratamentul hipertensiunii inhibitorul PDE5. arteriale pulmonare. Sildenafil este contraindicat atunci când se Mecanismul de interacţiune este utilizează pentru tratamentul

reprezentat de inhibarea activităţii hipertensiunii arteriale pulmonare CYP3A4 de către atazanavir şi/sau (vezi pct. 4.3).

ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind

terapeutică administrarea concomitentă SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt Administrarea concomitentă de

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe calea atazanavir cu triazolam sau cu

CYP3A4. Administrarea concomitentă midazolam pe cale orală (vezi

cu atazanavir poate determina o pct. 4.3) este contraindicată, iar creştere importantă a concentraţiei administrarea concomitentă de acestor benzodiazepine. Nu au fost atazanavir cu midazolam efectuate studii de interacţiune parenteral se va face cu prudenţă.

medicamentoasă în cazul administrării Dacă atazanavir este administrat concomitente de atazanavir cu concomitent cu midazolam benzodiazepine. Pe baza datelor parenteral, aceasta se va realiza referitoare la alţi inhibitori ai CYP3A4, într-o unitate de terapie intensivă concentraţiile plasmatice ale (UTI) sau în condiţii similare, în midazolam sunt de aşteptat să fie care se asigură monitorizarea semnificativ mai mari atunci când clinică atentă şi tratamentul midazolam este administrat oral. Datele medical adecvat în caz de referitoare la utilizarea concomitentă a deprimare respiratorie şi/sau midazolam parenteral cu alţi inhibitori sedare prelungită. Trebuie luată de protează sugerează o posibilă în considerare ajustarea dozei de creştere de 3-4 ori a concentraţiilor midazolam, în special dacă se plasmatice ale midazolam. administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi

pct. 4.4) Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

▪ nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.

▪ administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

▪ trebuie avut în vedere faptul că:

- administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran sau rivaroxaban cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban

- administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

- administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

- în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 µg de etinilestradiol

- nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind

gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea atazanavirasociat cu ritonavirîn timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu

zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a

inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de Atazanavir Mylan asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii

va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se

recomandă ca femeile care sunt în evidenţă cu HIV să nu ȋşi alăpteze copiii.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir

a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme

terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente

antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată

pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg

ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau

fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată

independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile

clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere

ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate,

insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee;

mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora;

rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente: dispnee

mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală, greaţă,

dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter;

mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţie cutanată tranzitorie;

subcutanat: mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie Tulburări musculo-scheletice şi ale mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie, mialgie;

ţesutului conjunctiv: rare: miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie,

polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa rare: durere renală Tulburări ale aparatului genital şi mai puţin frecvente: ginecomastie

sânului:

Tulburări generale şi la nivelul locului frecvente: fatigabilitate;

de administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost

estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321). bVezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în

momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpulterapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care

apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme

terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).

Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii

anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale.

Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună

cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din

pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a

alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic, studiul AI424-451, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi

mai puţin de 18 ani,cărora li s-a medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la

pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii,adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică.În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent

infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la

voluntari sănătoşi doze unice până de la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea

semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG), şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv

procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro:atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile

testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir

neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3: Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec

la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=26)a

> 20% niciuna 10-20% niciuna a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice

(ARN HIV ≥ 400 copii/ml).Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament

antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4: Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la

terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) Frecvenţa Substituţii IP de novo (n = 35)a,b

> 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice

(ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de

novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin

acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi

netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă defumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la Săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii

antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc

(300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) Parametru n=440 n=443

Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV < 50 copii/ml, %

Toţi pacienţiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]

[IÎ 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Analiza per protocole 86 91 89 89

(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Diferenţă estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

[IÎ 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc

(300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) Parametru n=440 n=443

ARN HIV < 50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV

<100000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Numărul de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

<50 celule/mm3 50 până la 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) <100 celule/mm3 100 până la 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) <200 celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor

iniţiale ARN HIV 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

<100000 copii/ml ≥100000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi

ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) bAtazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg,

comprimate, o dată pe zi).

d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.

e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore

de la protocol.

f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de

asemenea, pct 4.4) Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până

la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi

ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs.

4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir

(300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost

de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină

virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

b c Diferenţa medie în funcţie

ATV/RTV (300 mg/ LPV/RTV (400 mg/

de timp Parametru 100 mg o dată pe zi) 100 mg de două ori pe zi)

ATV/RTV-LPV/RTV n=120 n=123

[IÎ 97,5%d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna

48 96 48 96 48 96 Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

- 1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Toţi pacienţii

(n=90e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] ARN HIV < 50 copii/ml, %f(pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi pacienţii 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

ARN HIV < 50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la

tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1 543 celule/mm3), iar

concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). bATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o

dată pe zi). dInterval de încredere.

e Numărul de pacienţi evaluabili.

f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la

tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la Săptămânile 48 şi respectiv 96. gSubstituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale

concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (non- inferioare).S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea

iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non- inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează

pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau

fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi

mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea

medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100-1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani

şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Tratament Tratament

antiretroviral la antiretroviral la pacienţi netrataţi pacienţii trataţi anterior anterior Parametru

atazanavir atazanavir Capsule/ritonavir Capsule/ritonavir

(300 mg/100 mg o (300 mg/100 mg o dată dată pe zi) n=16 pe zi) n=25 ARN HIV <50 copii/ml, % a

Toţi pacienţii 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, % a

Toţi pacienţii 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 293 (n=14b) 229 (n=14b)

Tratament Tratament

antiretroviral la antiretroviral la pacienţi netrataţi pacienţii trataţi anterior anterior Parametru

atazanavir atazanavir Capsule/ritonavir Capsule/ritonavir

(300 mg/100 mg o (300 mg/100 mg o dată dată pe zi) n=16 pe zi) n=25 ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au

răspuns la tratament/evaluabilid) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.

b Numărul de pacienţi evaluabili.

c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V,

V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au

observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg

atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără

ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin şi ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv,

14874 (91%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor

Administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează biodisponibilitatea

atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus

alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore.

Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu

conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmaxcu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie

La om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor

concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10 000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 00 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare

Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir

este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare

După administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a

fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza

administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost

studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg.

Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la

subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi.Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/sex

S-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase

(29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă

O analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat

absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir

capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în

asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg Al doilea Al treilea postpartuma

Parametrul farmacocinetic trimestru trimestru (n=36)

(n=9) (n=20) Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng*h/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

C b min ng/ml 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47)

a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în

timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV.

b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Există o uşoară tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în

funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime,cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir ( Cmin , Cmax și AUC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la

adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, constatările

referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoareci (masculi), şobolani şi câini, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi.

Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci sau

câini.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în

proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câini nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat

estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepuri în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat

aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolani, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test 'cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoareci şi şobolani, o creştere a

incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoareci sau la şobolani.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare,

indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză monohidrat

Crospovidonă

Stearat de magneziu

Învelişul capacului capsulei de 150 mg

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 150 mg

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul capacului capsulei de 200 mg

Dioxid de titan (E171)

Carmin indigo (E132)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 200 mg

Oxid galben de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Învelişul capacului capsulei de 300 mg

Oxid galben de fier (E172)

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Învelişul corpului capsulei de 300 mg

Oxid roşu de fier (E172)

Dioxid de titan (E171)

Albastru patent V (E131)

Gelatină

Cerneala de inscripţionare

Şelac

Propilenglicol

Soluție de amoniac, concentrată

Oxid negru de fier (E172)

Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Pentru flacoane: A se utiliza în termen de 90 de zile după prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

150 mg Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 60 capsule.

200 mg Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 30, 60, 60 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 60 capsule.

300 mg Blistere din OPA/aluminiu/PVC-aluminiu conţinând 30, 30 x 1 capsule (unidoză).

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu conţinând 30, 30 x 1 capsule (unidoză).

Flacon din PEID cu capac filetat din polipropilenă conţinând 30, 90 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1091/001

EU/1/16/1091/002

EU/1/16/1091/003

EU/1/16/1091/004

EU/1/16/1091/005

EU/1/16/1091/006

EU/1/16/1091/007

EU/1/16/1091/008

EU/1/16/1091/009

EU/1/16/1091/010

EU/1/16/1091/011

EU/1/16/1091/012

EU/1/16/1091/013

EU/1/16/1091/014

EU/1/16/1091/015

EU/1/16/1091/016

EU/1/16/1091/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 August 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 26 Aprilie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI