ATAZANAVIR ALVOGEN 300mg capsule - prospect medicament

J05AE08 atazanavir

Medicamentul ATAZANAVIR ALVOGEN 300mg conține substanța atazanavir , cod ATC J05AE08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează .

Date generale despre ATAZANAVIR ALVOGEN 300mg ALVOGEN

Substanța: atazanavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2023

Codul comercial: W65633002

Concentrație: 300mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu flac peid cu capac pp prevazut cu sistem de inchidere securizat pentru copii x30 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: REMEDICA LTD - CIPRU

APP deținător: ALVOGEN MALTA OPERATIONS (ROW) LTD. - MALTA

Număr APP: 11321/2019/02

Valabilitate: 2 ani; dupa prima deschidere a flac. - 1 luna

Forme farmaceutice disponibile pentru atazanavir

Concentrațiile disponibile pentru atazanavir

100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 50mg/1.5g

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATAZANAVIR ALVOGEN 300mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazanavir Alvogen 150 mg capsule

Atazanavir Alvogen 200 mg capsule

Atazanavir Alvogen 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atazanavir Alvogen 150 mg capsule:

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 69,00 mg per capsulă.

Atazanavir Alvogen 200 mg capsule:

Fiecare capsulă conţine atazanavir 200 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 92,00 mg per capsulă.

Atazanavir Alvogen 300 mg capsule:

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat).

Excipient cu efect cunoscut lactoză monohidrat 138,00 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atazanavir Alvogen 150 mg capsule:

Capsulă opacă, de culoare albastră şi albastru-pudră (albastru deschis), de dimensiunea 1 și inscripţionată cu cerneală albă cu '150 mg” pe capac. Atazanavir Alvogen 200 mg capsule: Capsulă opacă, de culoare albastră, de dimensiunea 0 și inscripţionată cu cerneală albă cu '200 mg” pe capac. Atazanavir Alvogen 300 mg capsule: Capsulă opacă, de culoare albastră şi roșie, cu dimensiunea 00 și inscripţionată cu cerneală albă cu '300 mg” pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Alvogen capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Alvogen în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior, trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze
Adulţi

Doza recomandată de Atazanavir Alvogen capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavirului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Alvogen capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Alvogen capsule şi ritonavir Greutate corporală (kg) Doza de Atazanavir Alvogen Doza de ritonavira administrată o dată pe zi administrată o dată pe zi 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puţin 35 300 mg 100 mg a Ritonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg): pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice cu atazanavir (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea la tratamentul cu capsule de la alte forme farmaceutice imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei. Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Alvogen şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Alvogen şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Alvogen şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandată inițial (vezi pct. 4.4), Atazanavir Alvogen neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Alvogen neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Alvogen 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavirul este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu, tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2). - Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Alvogen în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

- Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Alvogen în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse. - În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Alvogen nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare:

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavirul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct.4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu, quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) lomitapidă şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă în combinație cu glecaprevir/pibrentasvir în doze fixe (vezi pct. 4.5) Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavirului (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

Insuficienţă hepatică: Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavirului la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea Atazanavir Alvogen la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Alvogen trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Alvogen în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavirul (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii tratați cu atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii tratați cu Atazanavir Alvogen, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapia antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Alvogen. Nu se recomandă reducerea dozei de Atazanavir Alvogen, deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavirului cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui nivel adecvat de supresie virusologică, este Atazanavir Alvogen activat cu ritonavir. Întreruperea ritonavirului din schema terapeutică cu Atazanavir Alvogen activat nu este recomandată, însă poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate: - absenţa eşecului virusologic anterior - încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală - tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Alvogen fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavirului (vezi pct. 4.5 - În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Alvogen fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conțin atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Alvogen trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea atazanavirului, tratamentul cu Atazanavir Alvogen nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă asocierea atazanavirului cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavirului în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea atazanavirului în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Alvogen cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavirul este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

Atazanavir Alvogen cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Alvogen cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol în asociere cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir.

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Alvogen nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă a atazanavirului cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de atazanavir Z cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavirului cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi
Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Alvogen trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Excipienți
Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavirul şi ritonavirul se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant, deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Alvogen şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavirul este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. Atazanavirul nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care sunt substraturi pentru CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavirului cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizată pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a atazanavirului cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavirului (vezi pct. 4.4). Dacă întreruperea ritonavirului se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavirului (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind aria terapeutică administrarea concomitentă

AGENȚI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată ASC pentru atazanavir ↑43% Administrarea concomitentă pe zi (↑30% ↑57%) de atazanavir și (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1% elbasvir/grazoprevir este 100 mg o dată pe zi) ↑24%) contraindicată datorită unei Cmin pentru atazanavir ↑23% creșteri semnificative a (↑13% ↑134%) concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri

ASC pentru grazoprevir: ↑958% potențiale asociate riscului (↑678% ↑1339%) creșterii ALT (vezi pct. 4.3).

Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%)

Cmin pentru grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2% (atazanavir 300 mg /ritonavir ↑17%)

100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC pentru elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax pentru elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au fost crescute când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 ASC pentru sofosbuvir: ↑40% Este de așteptat ca mg/velpatasvir 100 (↑25% ↑57%) administrarea concomitentă a mg/voxilaprevir 100 mg în Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% atazanavirului cu medicamente doză unică* (↑9% ↑52%) care conțin (atazanavir 300 mg/ritonavir ASC pentru velpatasvir: ↑93% voxilaprevir să determine 100 mg o dată pe zi) (↑58% ↑136%) creșterea concentrației de Cmax pentru velpatasvir: ↑29% voxilaprevir. Administrarea (↑7% ↑56%) concomitentă a atazanavirului

ASC pentru voxilaprevir: ↑331% cu scheme terapeutice care (↑276% ↑393%) conțin voxilaprevir nu este

Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% recomandată. (↑265% ↑435%) *Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice

Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat.

Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Mecanismul de interacțiune dintre atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gpP și a

CYP3A.

Glecaprevir 300 ASC pentru glecaprevir: ↑553% Administrarea concomitentă a mg/pibrentasvir 120 mg o (↑424% ↑714%) atazanavirului cu dată pe zi Cmax pentru glecaprevir: ↑306% glecaprevir/pibrentasvir este (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑215% ↑423%) contraindicată deoarece 100 mg o dată pe zi*) Cmin pentru glecaprevir: ↑1330% poate determina un risc (↑885% ↑1970%) potențial mai mare de creștere ASC pentru pibrentasvir: ↑64% a ALT ca urmare a unei (↑48% ↑82%) creșteri semnificative a

Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% concentrațiilor plasmatice de (↑15% ↑45%) glecaprevir și pibrentasvir

Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (vezi pct. 4.3). (↑95% ↑168%) * Este raportat efectul atazanavir

și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir/ritonavir cu alţi inhibitori de protează nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Ritonavir 100 mg o dată pe ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi zi (↑144% ↑403%)* este utilizat ca potenţator al (atazanavir 300 mg o dată pe Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir. zi) (↑56% ↑211%)* Cmin pentru atazanavir: ↑713% Studii efectuate la pacienţi (↑359% ↑1339%)* infectaţi cu HIV.

* Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă hiperbilirubinemie indirectă administrarea neconjugată din cauza inhibării concomitentă a atazanavir şi UGT. indinavir (vezi pct. 4.4).

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi ori pe zi + zidovudină 300 semnificativ asupra concentraţiilor deoarece mg de două ori pe zi de lamivudină şi zidovudină. nu se aşteaptă ca ritonavir să (atazanavir 400 mg o dată pe aibă un impact semnificativ zi) asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a cu abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană Didanozina trebuie tamponate) 200 cu ddI+d4T (în condiţii de repaus administrată mg/stavudină 40 mg, ambele alimentar) în condiţii de repaus alimentar, administrate în doză unică ASC pentru atazanavir ↓87% la 2 ore după administrarea (atazanavir 400 mg doză (↓92% ↓79%) atazanavirului cu alimente. unică) Cmax pentru atazanavir ↓89% Administrarea concomitentă a (↓94% ↓82%) stavudinei cu atazanavir nu Cmin pentru atazanavir ↓84% este de aşteptat să influenţeze (↓90% ↓73%) semnificativ expunerea la stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir ↔3%

(↓36% ↑67%) Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă

a atazanavirului în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) 400 mg ASC pentru didanozină ↓34% doză unică (↓41% ↓27%) (atazanavir 300 mg o dată pe Cmax pentru didanozină ↓38% zi în asociere cu ritonavir 100 (↓48% ↓26%) mg o dată pe zi) Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Fumarat de tenofovir ASC pentru atazanavir ↓22% În cazul utilizării concomitente disoproxil 300 mg o dată pe (↓35% ↓6%) * cu fumarat de tenofovir zi Cmax pentru atazanavir ↓16% disoproxil, este recomandat să (atazanavir 300 mg o dată pe (↓30% ↔0%) * se administreze atazanavir 300 zi în asociere cu ritonavir 100 Cmin pentru atazanavir ↓23% mg în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi) (↓43% ↑2%) * mg şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub 300 mg fumarat de tenofovir * Într-o analiză combinată a mai forma unei doze unice disoproxil este echivalentul a multor studii clinice, împreună cu alimente). 245 mg tenofovir disoproxil. atazanavir/ritonavir 300/100 mg în administrare concomitentă cu Studii efectuate la pacienţi fumarat de tenofovir disoproxil 300 infectaţi cu HIV. mg (n=39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).

Eficacitatea atazanavir/ritonavir în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral

a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Fumarat de tenofovir ASC pentru fumarat de tenofovir Pacienţii trebuie atent disoproxil 300 mg o dată pe disoproxil ↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile zi Cmax pentru fumarat de tenofovir adverse asociate administrării (atazanavir 300 mg o dată pe disoproxil ↑34% (↑20% ↑51%) de fumarat de tenofovir zi în asociere cu ritonavir 100 Cmin pentru fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburări mg o dată pe zi) disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%) renale.

300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil.

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe Atazanavir (pm): toate administrate Nu se recomandă zi (atazanavir 400 mg o dată împreună cu alimente administrarea concomitentă a pe zi în asociere cu ritonavir ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% efavirenzului cu atazanavir 100 mg o dată pe zi) ↑10%)* (vezi pct. 4.4).

Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8% ↑27%)*

Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51% ↓31%)*

Efavirenz 600 mg o dată pe Atazanavir (pm): toate administrate zi împreună cu alimente (atazanavir 400 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↔6% zi în asociere cu ritonavir 200 (↓10% ↑26%) */** mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%) */** Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16% ↑49%) */** * Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi seara, fără efavirenz. Această scădere a Cmin a atazanavirului poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavirului. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4. ** Pe baza comparaţiei cu valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de două ASC pentru nevirapină ↑26% Nu se recomandă ori pe zi (↑17% ↑36%) administrarea (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru nevirapină ↑21% concomitentă a nevirapinei și zi în asociere cu ritonavir (↑11% ↑32%) atazanavirului (vezi pct. 4.4). 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru nevirapină ↑35% (↑25% ↑47%) Studiu efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV. ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%) *

Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină.

Această scădere a Cmin a atazanavirului poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavirului. Mecanismul de interacţiune al nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de două ASC pentru raltegravir ↑41% Cmax Nu este necesară ajustarea ori pe zi pentru raltegravir ↑24% dozei (atazanavir/ritonavir) C12 ore pentru raltegravir ↑77% de raltegravir.

Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de ASC pentru claritromicină ↑94% Nu se poate face nicio două ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru claritromicină ↑50% dozelor; de aceea, se zi) (↑32% ↑71%) recomandă administrarea cu Cmin pentru claritromicină ↑160% precauţie a asocierii dintre (↑135% ↑188%) atazanavir şi claritromicină.

14-OH claritromicină ASC pentru 14-OH claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66% ↑121%)

Reducerea dozei de claritromicină poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină. Mecanismul de interacţiune al claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe Nu a fost observat niciun efect Ketoconazolul şi itraconazolul zi semnificativ asupra concentraţiilor trebuie utilizate cu precauţie în (atazanavir 400 mg o dată pe zi) de atazanavir. asociere cu atazanavir/ritonavir, Itraconazol Itraconazolul, similar dozele mari de ketoconazol şi ketoconazolului, este un inhibitor itraconazol (> 200 mg/zi) nu puternic şi un substrat sunt recomandate. entru CYP3A4.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir/ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de două ASC pentru voriconazol ↓33% Administrarea concomitentă a ori pe zi (↓42% ↓22%) voriconazolului cu atazanavir (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↓10% cu ritonavir nu este 100 mg o dată pe zi) (↓22% ↓4%) recomandată, cu excepţia Cmin pentru voriconazol ↓39% cazului în care evaluarea Subiecţi cu cel puţin o alelă (↓49% ↓28%) raportului dintre riscurile CYP2C19 funcţională. posibile şi beneficiile terapeutice pentru pacient justifică utilizarea voriconazolului (vezi pct. 4.4).

ASC pentru atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%) Atunci când este necesar

Cmax pentru atazanavir ↓13% tratamentul cu voriconazol, (↓20% ↓4%) trebuie efectuată pacientului

Cmin pentru atazanavir ↓ 20 % (↓28 genotiparea CYP2C19, dacă % ↓10%) este posibil.

ASC pentru ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%) Prin urmare, dacă asocierea nu

Cmax pentru ritonavir ↓9% (↓17% poate fi evitată, se fac ↔0%) următoarele recomandări în

Cmin pentru ritonavir ↓25% (↓35% funcţie de situaţia CYP2C19: ↓14%) - la pacienţii cu cel puţin o alelă

La majoritatea pacienţilor cu cel CYP2C19 funcţională, se puţin o alelă CYP2C19 recomandă monitorizare clinică funcţională, este de aşteptat o atentă pentru pierderea scădere a expunerii atât la eficacităţii atât a voriconazol, cât şi la atazanavir. voriconazolului (semne clinice), Voriconazole 50 mg de două ASC pentru voriconazol ↑561% cât şi a atazanavirului (răspuns ori pe zi (↑451% ↑699%) virusologic). (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↑438% 100 mg o dată pe zi) (↑355% ↑539%) - la pacienţii fără alelă Cmin pentru voriconazol ↑765% CYP2C19 funcţională, se Subiecţi fără alelă (↑571% ↑1,020%) recomandă monitorizare atentă CYP2C19 funcţională. clinică şi de laborator a ASC pentru atazanavir ↓20% evenimentelor adverse asociate (↓35% ↓3%) administrării voriconazolului.

Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34% ↔0.2%) Dacă genotiparea nu este

Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46 posibilă, monitorizarea % ↓13%) completă a siguranţei şi eficacităţii trebuie efectuată.

ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20%

↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)

Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)

La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată pe Concentraţiile de atazanavir şi Nu sunt necesare ajustări ale zi fluconazol nu au fost modificate dozei pentru fluconazol şi (atazanavir 300 mg și ritonavir semnificativ în cazul administrării atazanavir. 100 mg o dată pe zi) concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% Atunci când se administrează în ori pe săptămână ↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg și ritonavir Cmax pentru rifabutină ↑149% recomandată de rifabutină este 100 mg o dată pe zi) (↑103% ↑206%) ** de 150 mg de 3 ori pe Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% săptămână în zile fixate (de ↑87%) ** exemplu, luni-miercuri-vineri).

Este necesară o monitorizare

ASC pentru 25-O-dezacetil- crescută a reacţiilor adverse rifabutină ↑990% (↑714% ↑1361%) asociate cu rifabutină, inclusiv ** neutropenie şi uveită din cauza Cmax pentru 25-O-dezacetil- unei creşteri aşteptate a rifabutină ↑677% (↑513% ↑883%) expunerii la rifabutină. ** Reducerea ulterioară a dozei de Cmin pentru 25-O-dezacetil- rifabutină la 150 mg de două ori rifabutină ↑1045% (↑715% pe săptămână în zile fixate este ↑1510%) ** recomandată la pacienţii care nu tolerează doza de 150 mg de 3 ** Când se compară cu rifabutină ori pe săptămână. Trebuie 150 mg o dată pe zi în monoterapie. reţinut faptul că doza de 150 mg ASC pentru rifabutină totală şi administrată de două ori pe pentru 25-O-dezacetil-rifabutină săptămână poate să nu furnizeze ↑119% (↑78% ↑169%). o expunere optimă la rifabutină, conducând astfel la un risc de În studiile anterioare, parametrii rezistenţă la rifamicină şi la farmacocinetici ai atazanavirului nu eşecul tratamentului. Nu este au fost modificaţi de rifabutină. necesară ajustarea dozei de atazanavir.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor Asocierea dintre rifampicină şi

puternic al activităţii CYP3A4 şi s-a atazanavir este contraindicată arătat a fi cauza scăderii cu 72% a (vezi pct. 4.3).

ASC a atazanavirului care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei. Pe parcursul încercărilor de a contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este quetiapinei cu atazanavir este de aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece plasmatice de quetiapină. atazanavirul poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină.

Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidonă Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este lurasidonă cu atazanavir este de aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece plasmatice de lurasidonă. atazanavirul poate creşte toxicitatea asociată administrării de lurasidonă (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără Tenofovir

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi tenofovir, dacă se Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↓18% (↓25% administrează concomitent ori pe zi ↑1%) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% mg şi antagonişti ai receptorilor ↓7%) H2, nu trebuie depăşită o doză

Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% echivalentă cu 20 mg ↑18%) famotidină de două ori pe zi.

Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↓23% Dacă este necesară o doză mai ori pe zi (↓32% ↓14%) mare de antagonist al

Cmax pentru atazanavir ↓23% receptorilor H2 (de exemplu, (↓33% ↓12%) famotidină 40 mg de două ori

Cmin pentru atazanavir ↓20% pe zi sau un echivalent al (↓31% ↓8%) acesteia) se poate lua în

Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută considerare o creştere a dozei de 400/100 mg o dată pe zi de atazanavir/ritonavir de la Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↔3% 300/100 mg la 400/100 mg. ori pe zi (↓14% ↑22%) Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)

Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil)

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu recomandată de 300/100 mg o dată pe zi. tenofovir disoproxil, dacă Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34% atazanavir/ritonavir se ori pe zi ↓4%) * administrează concomitent atât Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36% cu fumarat de tenofovir ↓4%) * disoproxil, cât şi cu un

Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37% antagonist al receptorilor H2 se ↑5%) * recomandă o creştere a dozei de

Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↓24% atazanavir la 400 mg cu 100 mg ori pe zi (↓36% ↓11%)* ritonavir.

Cmax pentru atazanavir ↓23% O doză echivalentă cu 40 mg (↓36% ↓8%) * famotidină nu trebuie depăşită.

Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) *

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza crescută de 400/100 mg o dată pe zi.

Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↑18% ori pe zi (↑6.5% ↑30%)*

Cmax pentru atazanavir ↑18% (↑6.7% ↑31%)*

Cmin pentru atazanavir ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↔2.3% ori pe zi (↓13% ↑10%)*

Cmax pentru atazanavir ↔5% (↓17% ↑8.4%)*

Cmin pentru atazanavir ↔1.3% (↓10% ↑15)*

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat să scadă concentraţiile de atazanavir suplimentar cu aproximativ 20%.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavirului, deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol 40 mg o dată pe Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată zi omeprazol administrarea concomitentă de (atazanavir 400 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↓61% (↓65% atazanavir cu ritonavir și zi în asociere cu ritonavir 100 ↓55%) inhibitori ai pompei de protoni. mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62% În cazul în care asocierea este ↓49%) considerată inevitabilă, se Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% recomandă monitorizarea ↓59%) clinică atentă, precum şi

Omeprazol 20 mg o dată pe Atazanavir (am): 1 oră după creşterea dozei de atazanavir la zi omeprazol 400 mg cu 100 mg de ritonavir; (atazanavir 400 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↓30% dozele inhibitorilor pompei de zi în asociere cu ritonavir 100 (↓43% ↓14%) * protoni comparabile cu mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42% omeprazol 20 mg nu trebuie ↓17%) * depăşite (vezi pct. 4.4).

Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Scăderea ASC, Cmax şi Cmin nu a fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir/ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar

administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol. Cu toate că nu a fost studiat, rezultate similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni. Această scădere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavirului. Mecanismul de interacţiune este solubilitatea scăzută a atazanavirului, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de Atazanavirul trebuie administrat tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului cu 2 ore înainte sau la 1 oră gastric crescut dacă antiacidele, după administrarea antiacidelor inclusiv medicamentele tamponate, sau a medicamentelor sunt administrate în asociere cu tamponate. atazanavir.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă

concentraţii crescute de alfuzosin alfuzosin cu atazanavir este care pot determina hipotensiune contraindicată (vezi pct. 4.3). arterială. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Anticoagulante orale cu acțiune directă (AOAD)

Apixaban Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă de

Rivaroxaban concentraţii crescute de apixaban și apixaban sau rivaroxaban și

rivaroxaban care pot determina un atazanavir cu ritonavir nu este risc crescut de sângerare. recomandată.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activității

CYP3A4/ și a gp-P de către atazanavir/ritonavir.

Ritonavirul este un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât și al gp-P.

Atazanavirul este un inhibitor al

CYP3A4. Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Dabigatran Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă de concentraţii crescute de dabigatran dabigatran și atazanavir cu care pot determina un risc crescut ritonavir nu este recomandată. de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea gp-P.

Ritonavirul este un inhibitor puternic al gp-P.

Posibila inhibare a activității gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Edoxaban Potenţial pentru apariţia de Trebuie exercitată precauție concentraţii crescute de edoxaban atunci când edoxaban este care pot determina un risc crescut utilizat împreună cu atazanavir. de sângerare. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de Vă rugăm să consultaţi pct. 4.2 inhibarea gp-P de către și 4.5 ale RCP-ului pentru atazanavir/ritonavir. edoxaban pentru recomandări privind dozele adecvate de Ritonavir este un inhibitor puternic edoxaban la administrarea al gp-P. concomitentă cu inhibitori ai gp-P. Posibila inhibare a gp-P de către atazanavir nu este cunoscută și nu poate fi exclusă.

Antagoniști ai vitaminei K

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

atazanavir poate produce scăderea Internaţional Normalizat (INR) sau creşterea concentraţiilor de să fie monitorizat cu atenţie în warfarină. timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavirul poate creşte Carbamazepina trebuie utilizată

concentraţiile plasmatice de cu precauţie în asociere cu carbamazepină ca urmare a atazanavir. Dacă este necesar, inhibării CYP3A4. se monitorizează concentraţiile Din cauza efectului inductor al plasmatice de carbamazepină şi carbamazepinei, reducerea se ajustează doza în mod expunerii la atazanavir nu poate fi corespunzător. Răspunsul exclusă. virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavirul poate să scadă Fenobarbitalul şi fenitoina concentraţiile plasmatice de trebuie utilizate cu precauţie în fenitoinei şi/sau fenobarbitalului ca asociere cu atazanavir/ritonavir. urmare a inducerii activităţii CYP2C9 şi CYP2C19. Din cauza În cazul administrării efectului inductor al concomitente a fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate atazanavir/ritonavir cu fi exclusă reducerea expunerii la fenitoină sau fenobarbital, poate atazanavir. fi necesară ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital.

Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie lamotrigină şi atazanavir/ritonavir administrată cu precauţie în poate să scadă concentraţiile asociere cu atazanavir/ritonavir. plasmatice de lamotrigină ca urmare a inducerii activităţii Dacă este necesar, se UGT1A4. monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavirul inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este administrat

interfera cu metabolizarea concomitent cu irinotecan, irinotecan, determinând creşterea pacienţii trebuie atent toxicităţii acestuia. monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Imunosupresoare

Ciclosporină Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea

Tacrolimus imunosupresoare pot fi crescute în mai frecventă a concentraţiei

Sirolimus cazul administrării concomitente de terapeutice a acestor

atazanavir, ca urmare a inhibării medicamente, până când activităţii CYP3A4. concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Antiaritmice

Amiodaronă, Concentraţiile acestor antiaritmice Se impune precauţie şi, atunci

Lidocaină administrată pot fi crescute atunci când se când este posibil, se sistemic, administrează concomitent recomandă monitorizarea

Chinidină atazanavir. Mecanismul de concentraţiilor terapeutice.

interacţiune dintre amiodaronă Utilizarea concomitentă a sau lidocaină administrată chinidinei este contraindicată sistemic/atazanavir este (vezi pct. 4.3). reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavirul nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu

asociere cu medicamente care sunt bepridil este contraindicată (vezi substraturi pentru CYP3A4 şi au pct. 4.3). un indice terapeutic mic.

Diltiazem 180 mg o dată pe ASC pentru diltiazem ↑125% Se recomandă o reducere cu zi (↑109% ↑141%) 50% a dozei iniţiale de (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% diltiazem, cu creşterea treptată zi) ↑119%) ulterioară în funcţie de Cmin pentru diltiazem ↑142% necesităţi şi de rezultatele (↑114% ↑173%) monitorizării ECG.

ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165% (↑145% ↑187%)

Cmax pentru dezacetil-diltiazem ↑172% (↑144% ↑203%)

Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere

a valorii maxime a intervalului PR

comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie. Administrarea concomitentă a diltiazemului şi a atazanavir/ritonavir nu a fost studiată. Mecanismul de interacţiune al diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil Este necesară precauţie atunci pot fi crescute de atazanavir, ca când verapamil se urmare a inhibării activităţii administrează concomitent cu CYP3A4. atazanavir.

CORTICOSTEROIZI

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea intranazal 50 µg de 4 ori pe propionat de fluticazonă au crescut concomitentă a zi, timp de 7 zile semnificativ, în timp ce atazanavir/ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de concentraţiile plasmatice ale glucocorticoizi, decât dacă două ori pe zi) cortizolului intrinsec au scăzut cu beneficiul potenţial al aproximativ 86% (interval de tratamentului depăşeşte riscul încredere 90% 82-89%). Se poate de apariţie a efectelor sistemice aştepta apariţia unor efecte mai ale corticosteroizilor (vezi pct. accentuate atunci când propionatul 4.4). Trebuie luată în de fluticazonă este inhalat. La considerare reducerea dozei de pacienţii trataţi cu ritonavir şi la glucocorticoid şi monitorizarea care s-a administrat inhalator sau atentă a efectelor locale şi intranazal propionat de fluticazonă sistemice sau trecerea la un alt s-au raportat efecte sistemice ale glucocorticoid care nu este corticosteroizilor, inclusiv sindrom substrat pentru CYP3A4 (de Cushing şi supresie suprarenaliană; exemplu, beclometazonă). Mai acestea pot, de asemenea, să apară mult decât atât, în cazul şi în cazul administrării altor întreruperii administrării de corticosteroizi metabolizaţi pe calea glucocorticoizi, poate fi izoenzimelor 3A ale citocromului necesară reducerea treptată a P450, de exemplu, budesonidă. Nu dozei pentru o perioadă mai se cunosc până în prezent efectele lungă de timp. expunerii sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi vardenafil sunt metabolizate pe calea asupra acestor posibile reacţii CYP3A4. Administrarea adverse atunci când se concomitentă cu atazanavir poate utilizează inhibitori ai PDE5 determina concentraţii crescute ale pentru tratamentul disfuncţiei inhibitorului PDE5 şi o creştere a erectile frecvenţei evenimentelor adverse în asociere cu atazanavir (vezi asociate cu PDE5, inclusiv pct. 4.4). hipotensiune arterială, tulburări de Pentru informaţii suplimentare vedere şi priapism. Mecanismul cu privire la administrarea acestei interacţiuni este reprezentat concomitentă a atazanavir cu de inhibarea activităţii CYP3A4. sildenafil vezi, de asemenea, HIPERTENSIUNEA

ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a perforatum) preparatelor pe bază de sunătoare atazanavir cu preparate care cu atazanaviz este de aşteptat să conţin sunătoare este determine reducerea semnificativă contraindicată.

a concentraţiilor plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii

CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol ↓19% Dacă un contraceptiv oral este norgestimat (↓25% ↓13%) administrat cu (atazanavir 300 mg o dată Cmax pentru etinilestradiol ↓16% atazanavir/ritonavir, se pe zi în asociere cu ritonavir (↓26% ↓5%) recomandă ca acesta să conţină 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% cel puţin 30 µg de (↓45% ↓29%) etinilestradiol şi pacientei să i se reamintească să urmeze strict ASC pentru norgestimat ↑85% această schemă de tratament cu (↑67% ↑105%) contraceptive. Utilizarea

C pentru norgestimat ↑68% concomitentă a max

(↑51% ↑88%) atazanavir/ritonavir cu alte C pentru norgestimat ↑102% contraceptive hormonale sau min

(↑77% ↑131%) contraceptive orale conţinând alţi progestogeni decât În timp ce concentraţia norgestimat nu a fost studiată şi,

etinilestradiolului a fost crescută de ca urmare, trebuie evitată. Se administrarea atazanavir în recomandă o metodă monoterapie, ca urmare a inhibării contraceptivă alternativă UGT şi CYP3A4 de către eficace.

atazanavir, efectul net al atazanavir/ritonavir determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavirului.

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 µg + ASC pentru etinilestradiol ↑48% noretindronă (↑31% ↑68%) (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru etinilestradiol ↑15% zi) (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol ↑91% (↑57% ↑133%)

ASC pentru noretindronă ↑110% (↑68% ↑162%)

Cmax pentru noretindronă ↑67% (↑42% ↑196%)

Cmin pentru noretindronă ↑262% (↑157% ↑409%)

Creşterea expunerii la progestin poate duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină

CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir sau lovastatină cu atazanavir poate determina creşterea din cauza creşterii riscului de concentraţiilor plasmatice ale apariţie a miopatiei inclusiv al acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea rabdomiolizei poate fi, de asemenea, concomitentă de atorvastatină crescut de atorvastatină, care este cu atazanavir. În cazul în care metabolizată pe calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un Este necesară precauţie.

Fluvastatină potenţial de creştere a expunerii la

pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9.

Alte medicamente care modifică profilul lipidic

Lomitapidă Metabolizarea lomitapidei este strâns Administrarea concomitentă

dependentă de CYP3A4, iar de lomitapidă și atazanavir cu administrarea concomitentă cu ritonavir este contraindicată, atazanavir cu ritonavir poate din cauza unui posibil risc de determina creşterea concentraţiilor creștere marcată a plasmatice. concentrațiilor serice ale transaminazelor și de hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3) AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu concentraţii crescute de salmeterol şi este recomandată (vezi pct. creşterea reacţiilor adverse asociate 4.4). salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă administrată o dată pe zi, Cmax pentru buprenorfină ↑37% cu atazanavir şi ritonavir doză de întreţinere stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% impune monitorizarea clinică (atazanavir 300 mg o dată pe pentru sedare şi efecte zi în asociere cu ritonavir ASC pentru norbuprenorfină ↑105% cognitive. Poate fi luată în 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru norbuprenorfină ↑61% considerare reducerea dozei Cmin pentru norbuprenorfină ↑101% de buprenorfină.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir (în cazul administrării în asociere cu ritonavir) nu au fost influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea întreţinere stabilă semnificativ asupra concentraţiilor de dozei în cazul în care metadona (atazanavir 400 mg o dată pe metadonă. Deoarece doza scăzută de este administrată concomitent zi) ritonavir (100 mg de două ori pe zi) cu atazanavir.

nu a demonstrat niciun efect semnificativ asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavirul.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză

atazanavir poate determina creşterea sigură şi eficace pentru concentraţiilor plasmatice ale sildenafil în asociere cu inhibitorului PDE5 şi creşterea atazanavir, atunci când se reacţiilor adverse asociate cu utilizează pentru tratamentul inhibitorul PDE5. hipertensiunii arteriale pulmonare. Sildenafil este Mecanismul de interacţiune este contraindicat atunci când se reprezentat de inhibarea activităţii utilizează pentru tratamentul CYP3A4 de către atazanavir şi/sau hipertensiunii arteriale ritonavir. pulmonare (vezi pct. 4.3).

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolamul şi triazolamul sunt Administrarea concomitentă de

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe atazanavir cu triazolam sau cu

calea CYP3A4. Administrarea midazolam pe cale orală (vezi concomitentă cu atazanavir poate pct. 4.3) este contraindicată, iar determina o creştere importantă a administrarea concomitentă de concentraţiei acestor atazanavir cu midazolam benzodiazepine. Nu au fost efectuate parenteral se va face cu studii de interacţiune prudenţă. Dacă atazanavir este medicamentoasă în cazul administrat concomitent cu administrării concomitente de midazolam parenteral, aceasta atazanavir cu benzodiazepine. Pe se va realiza într-o unitate de baza informațiilor referitoare la alţi terapie intensivă (UTI) sau în inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile condiţii similare, în care se plasmatice ale midazolam sunt de asigură monitorizarea clinică aşteptat să fie semnificativ mai mari atentă şi tratamentul medical atunci când midazolam este adecvat în caz de deprimare administrat oral. Datele referitoare respiratorie şi/sau sedare la utilizarea concomitentă a prelungită. Trebuie luată în midazolamului parenteral cu alţi considerare ajustarea dozei de inhibitori de protează sugerează o midazolam, în special dacă se posibilă creştere de 3-4 ori a administrează mai mult de o concentraţiilor plasmatice ale singură doză de midazolam. midazolamului.

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică cu atanazavir activat care este recomandat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări: - nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină. - administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar; atazanavirul fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.

- trebuie avut în vedere faptul - administrarea concomitentă a apixaban, dabigatran sau rivaroxaban cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban

- administrarea concomitentă a voriconazolului cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir

- administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie

- în cazul administrării concomitente a unui contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 µg de etinilestradiol

- nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Alvogen asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182. Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu

HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavirul a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ Atazanavir Alvogen (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavirului în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii cărora li s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conțin atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de table a reacțiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: scădere ponderală,

creştere ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare, anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee; mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora;

rare: prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitaţii Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mai puţin frecvente: dispnee mediastinale:

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere

abdominală, greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente: pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită, colelitiazăa, colestazăa; rare: hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; mai puţin frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie, prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilatație Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: atrofie musculară, conjunctiv: artralgie, mialgie;

rare: miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiazăa, hematurie,

proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa; rare: durere renală Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de frecvente: fatigabilitate; administrare: mai puţin frecvente: durere toracică, stare

generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavirului (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe special de pacienți

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparative (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau alungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu Atazanavir Alvogen. Deoarece atazanavirul este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08

Mecanism de acțiune

Atazanavirul este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavirul prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) a Frecvența substituții IP de novo (n=26) >20% niciuna 10-20% niciuna a

Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi, respectiv, 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) a,b Frecvenţa substituţii IP de novo (n=35) >20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml). b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA) În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5). Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

Atazanavir/ritonavirb(30 Lopinavir/ritonavirc

0 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) Parametru n=440 n=443

Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

ARN HIV <50 copii/ml, %

Toți paciențiid 78 74 76 68

Diferenţă estimată Săptămâna 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [IÎ 95%]d Săptămâna 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

Analiza per protocole 86 91 89 89

(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Diferenţă estimatăe Săptămâna 48: -3% [-7,6%, 1,5%]

[IÎ 95%] Săptămâna 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] ARN HIV <50 copii/ml, % după Caracteristicile Iniţialed

ARN HIV <100,000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)

≥100,000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Numărul de CD4 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) <50 celule/mm3 50 până la <100 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) celule/mm3 100 până la <200 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) celule/mm3 ≥ 200 celule/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi pacienţii -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi pacienţii 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza caracteristicilor iniţiale

ARN HIV 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

<100,000 copii/ml ≥100,000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm (interval de la 2 la 810 celule/mm3) ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (r interval de la 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). c Lopinavir/RTV cu tenofovir fumarat de disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.

e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol.

f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la întreruprerea ritonavirului din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir + ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir + ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir + ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir + ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir + ritonavir (18 respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir/ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

ATV/RTVb (300 LPV/RTVc (400 Diferenţa medie în funcţie

Parametru mg/100 mg o dată pe mg/100 mg de două de timp ATV/RTV-

zi) n=120 ori pe zi) n=123 LPV/RTV [ÎI 97,5%d] Săpt. 48 Săpt. 96 Săpt. 48 Săpt. 96 Săpt. 48 Săpt. 96

Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toţi -1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 pacienţii (n=90 e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toţi 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA pacienţii

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectatef, g % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toţi 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA pacienţii

a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). d Interval de încredere. e Numărul de pacienţi evaluabili. f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96. g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial. NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (non- inferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de non- inferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu. S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavirului se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval: 100- 1157 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Tratament Tratament antiretroviral la antiretroviral la

Parametrul pacienţi netrataţi pacienţi trataţi anterior

anterior cu atazanavir cu atazanavir capsule/ritonavir (300 capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) mg/100 mg o dată pe zi) n=16 n=25 ARN HIV <50 copii/ml, % a

Toți pacienții 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, % a

Toți pacienții 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți pacienții 293 (n=14b) 229 (n=14b)

ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate c % (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili d) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. b Numărul de pacienţi evaluabili. c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale. NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s- au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavirului de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavirului a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavirului şi ritonavirului cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavirului faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavirului faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavirului cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavirul trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: la om, atazanavirul se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml).

Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavirul este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavirului. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavirului a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavirului cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavirul (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu, concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). (0-∞) Insuficienţă hepatică: atazanavirul este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavirul (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavirului a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavirului după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4.

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavirului în funcţie de rasă.

Sarcină:

Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-au administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavirului administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma

Parametrul farmacocinetic (n=9) (n=20) (n=36)

Cmax ng/ml 3729,09 3291,46 5649,10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng x oră/ml 34399,1 34251,5 60532,7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

Cmin ng/mlb 663,78 668,48 1420,64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47)

a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavirului au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. b Cmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii și adolescenți

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin, Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoareci sau câini.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare atazanavirului au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câini. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavirul a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studiile in vivo la şobolan, atazanavirul nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea AND neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavirului la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele de şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele de şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavirul a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Atazanavir Alvogen 150 mg, 200 mg capsule:

Coținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală de imprimare, albă:

Shellac

Dioxid de titan (E171)

Propilenglicol (E1520)

Atazanavir Alvogen 300 mg capsule:

Coținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Doixid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneală de imprimare, albă:

Shellac

Dioxid de titan (E171)

Propilenglicol (E1520)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Pentru flacoane:

După prima deschidere:

Pentru Atazanavir Alvogen 150 mg, 200 mg: 4 luni

Pentru Atazanavir Alvogen 300 mg: 2 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atazanavir Alvogen 150 mg și 200 mg capsule:

Cutie cu blistere perforate unidoză din Al-OPA/Al/PVC, conținând 60 x 1 capsule; 10 blistere cu 6 x 1 capsule fiecare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închise cu capace din polipropilenă securizate pentru copii. Fiecare flacon conține 60 de capsule. Atazanavir Alvogen 300 mg capsule: Cutie cu blistere perforate unidoză din Al-OPA/Al/PVC, conținând 30 x 1 capsule; 5 blistere cu 6 x 1 capsule fiecare. Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închise cu capace din polipropilenă securizate pentru copii. Fiecare flacon conține 30 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Alvogen Pharma Trading Europe EOOD 86, Bulgaria Blvd. 1680 Sofia

Bulgaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11319/2019/01-02 11320/2019/01-02 11321/2019/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2021