ATAZANAVIR ACCORD 150mg capsule - prospect medicament

J05AE08 atazanavir

Medicamentul ATAZANAVIR ACCORD 150mg conține substanța atazanavir , cod ATC J05AE08 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Inhibitori de protează .

Date generale despre ATAZANAVIR ACCORD 150mg ACCORD

Substanța: atazanavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019

Codul comercial: W66124004

Concentrație: 150mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 60

Prezentare produs: cutie x1 flac din peid inchis cu capac din pp prevazut cu sistem de inchidere securizat pentru copii x60 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ACCORD HEALTHCARE LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP. Z O.O. - POLONIA

Număr APP: 11845/2019/04

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atazanavir

Concentrațiile disponibile pentru atazanavir

100mg, 150mg, 200mg, 300mg, 50mg/1.5g

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATAZANAVIR ACCORD 150mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazanavir Accord 150 mg capsule

Atazanavir Accord 200 mg capsule

Atazanavir Accord 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atazanavir Accord 150 mg capsule

Fiecare capsulă conține sulfat de atazanavir echivalent cu atazanavir 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 81,45 mg per capsulă

Atazanavir Accord 200 mg capsule

Fiecare capsulă conține sulfat de atazanavir echivalent cu atazanavir 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 109 mg per capsulă

Galben amurg FCF (E 110) 0,0007 per capsulă

Atazanavir Accord 300 mg capsule

Fiecare capsulă conține sulfat de atazanavir echivalent cu atazanavir 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 163 mg per capsulă

Galben amurg FCF (E 110) 0,41 per capsulă

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atazanavir Accord 150 mg capsule

Capsule gelatinoase tari, umplute cu o pulbere granulară de culoare albă sau aproape albă, cu

lungimea de 19,30 mm, cu capac de culoare verde opac inscripționat cu 'H” în culoarea negru și corp de culoare verde deschis opac inscripționat cu 'A6” în culoarea negru.

Atazanavir Accord 200 mg capsule

Capsule gelatinoase tari, umplute cu o pulbere granulară de culoare albă sau aproape albă, cu

lungimea de 21,40 mm, cu capac de culoare verde opac inscripționat cu 'H” în culoarea negru și corp de culoare verde deschis opac inscripționat cu 'A7” în culoarea negru.

Atazanavir Accord 300 mg capsule

Capsule gelatioase tari, umplute cu o pulbere granulară de culoare albă sau aproape albă, cu lungimea

de 23,50 mm, cu capac de culoare verde opac inscripționat cu 'H” în culoarea negru și corp de culoare verde deschis opac inscripționat cu 'A8” în culoarea negru.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Accord capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru

tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu

la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Accord în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior,

trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu

HIV.

Doze
Adulți

Doza recomandată de Atazanavir Accord capsule este de 300 mg, o dată pe zi, administrată cu

ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). (vezi şi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate

corporală de minimum 15 kg) Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este

prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Accord capsule trebuie utilizat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin

de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Accord capsule şi ritonavir

Greutate corporală Doza de Atazanavir Accord Doza de ritonavira

(kg) administrată o dată pe zi administrată o dată pe zia 15 până la mai puţin de 35 200 mg 100 mg cel puțin 35 300 mg 100 mg aRitonavir capsule, comprimate sau soluţie orală.

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală minimă de 5 kg): pentru pacienţii copii cu

vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de minim 5 kg sunt disponibile alte forme farmaceutice care conțin atazanavir (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru atazanavir - alte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea la atazanavir sub formă de capsule imediat ce pacienţii sunt capabili să înghită capsulele.

La trecerea de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară schimbarea dozei.

Consultaţi tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutică respectivă (vezi Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru atazanavir - alte forme farmaceutice).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Accord

şi ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre Atazanavir Accord şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu

insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Accord şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Accord şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct.

4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată, cu ritonavir ca activator (vezi pct.

4.4), administrarea de Atazanavir Accord neactivat poate fi menţinută la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, iar la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată la o doză redusă de 300 mg, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Accord neactivat nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină:

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Accord 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o

expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii între paciente pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este

administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu fumarat de tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H2).

* Dacă este necesar tratamentul cu fumarat de tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua în considerare creşterea dozei la 400 mg Atazanavir Accord în asociere cu 100 mg

ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2).

* Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Accord în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât fumarat de tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H2.

(Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum:

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de

sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

* În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Accord nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de

probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare:

Pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavir Accord este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi

5.2). Asocierea dintre Atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul

hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct.4.4 și pct. 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a

citocromului P450 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu quetiapină, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) şi alcaloizi din secară cornută, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze

fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizate pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct.

4.5)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de

transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir în doze mai mari de 100 mg

o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă a administrării atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi de aceea, nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este necesară o monitorizare clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu afecţiuni asociate

Insuficienţă hepatică: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a

observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavir la pacienţii cu

disfuncții hepatice semnificative concomitente. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu disfuncţie preexistentă a ficatului, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă

crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate

acestea, nu se recomandă administrarea de atazanavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, s-au observat prelungiri

asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Accord trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc 5 riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Accord în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienţi cu hemofilie: La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-a raportat

creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat terapia, dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor lipidemiei, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Dislipidemiile trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic. În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii tratați cu atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte

(forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii tratați cu Atazanavir Accord, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei.

Dacă icterul cutanat sau scleral crează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie

antiretrovirală alternativă celei cu Atazanavir Accord. Nu se recomandă reducerea dozei de atazanavir, deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic şi apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma

neconjugată) din cauza inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea atazanavir cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurând atingerea parametrilor farmacocinetici optimi şi a unui

nivel adecvat de supresie virusologică, este Atazanavir Accord activat cu ritonavir.

Retragerea ritonavir din schema terapeutică cu Atazanavir Accord activat nu este recomandată, însă

poate fi luată în considerare la pacienţii adulţi, administrându-se în doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

* absenţa eşecului virusologic anterior

* încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală

* tulpini virale fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Accord fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţii trataţi cu

scheme terapeutice de fond care conţin fumarat de tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 - În cazul retragerii ritonavir din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Accord fără ritonavir trebuie evitată la pacientele gravide, deoarece poate

determina niveluri suboptime de expunere cu relevanţă deosebită pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi

au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu

sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată

independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii

pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei

antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi,

consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care

apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu Atazanavir Accord. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Accord trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea

precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea Atazanavir Accord, tratamentul cu Atazanavir Accord nu trebuie reînceput.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavir în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

Dacă este necesară administrarea de atazanavir în asociere cu un INNRT, poată fi luată în considerare

creşterea dozei atât de atazanavir cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea

concomitentă de atazanavir cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează

atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Accord cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea de voriconazol concomitent cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia

cazului în care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifică utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacienţilor, este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la

atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir /ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi

glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei

evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Accord nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Dacă administrarea concomitentă de Atazanavir Accord cu un inhibitor al pompei de protoni este

considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de Atazanavir Accord la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavir cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care

conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi
Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea

medicamentelor cunoscute că determină prelungiri ale intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Accord trebuie utilizat cu 8 precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă mutaţii multiple de rezistenţă.

Lactoză monohidrat

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de

metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant, deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavir. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Accord şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului

pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. De aceea, este

contraindicată administrarea atazanavir cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral şi alcaloizi din secară cornută, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o

combinație în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizată pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) este contraindicată, din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea

este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat, care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir(vezi pct. 4.4).

Dacă retragerea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o

atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de Interacţiune Recomandări privind

aria terapeutică administrarea concomitentă AGENȚI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată ASC pentru atazanavir ↑43% (↑30% Administrarea concomitentă de

pe zi ↑57%) atazanavir și (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1% elbasvir/grazoprevir este 100 mg o dată pe zi) ↑24%)* contraindicată din cauza unei Cmin pentru atazanavir ↑23% (↑13% creșteri semnificative a

↑134%) concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și a unei creșteri ASC pentru grazoprevir: ↑958% potențiale asociate riscului

(↑678% ↑1339%) creșterii ALT (vezi pct. 4.3).

Cmax pentru grazoprevir: ↑524%

(↑342% ↑781%) Cmin pentru grazoprevir: ↑1064%

(↑696% ↑1602%) Concentrațiile de grazoprevir au

crescut considerabil atunci când a fost administrat concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2%

(atazanavir 300 mg/ritonavir ↓17%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2%

↑29%) ASC pentru elbasvir ↑376% (↑307%

↑456%) Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246%

↑397%) Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451%

↑654%) Concentrațiile de elbasvir au crescut

atunci când a fost administrat concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Sofosbuvir 400 mg/ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25% Este de așteptat ca administrarea

velpatasvir 100 mg ↑57%) concomitentă de atazanavir și /voxilaprevir 100 mg o Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% produse care conțin voxilaprevir dată pe zi* ↑52%) să crească concentrația (atazanavir 300 mg /ritonavir voxilaprevir. Nu se recomandă 100 mg o dată pe zi) ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58% administrarea concomitentă de ↑136%) atazanavir și produse care conțin Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% voxilaprevir.

↑56%) ASC pentru voxilaprevir: ↑331%

(↑276% ↑393%) Cmax pentru voxilaprevir: ↑342%

(↑265% ↑435%)

*Absența legăturilor de interacțiune farmacocinetică 70-143% Nu a fost studiat efectul asupra

expunerii atazanavir și ritonavir.

Predictibil:

↔ atazanavir ↔ ritonavir Mecanismul de acțiune dintre

atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, Pgp și CYP3A.

Glecaprevir 300 mg/ ASC pentru glecaprevir: ↑553% Administrarea concomitentă de

pibrentasvir 120 mg o dată (↑424% ↑714%) atazanavir și pe zi Cmax pentru glecaprevir: ↑306% glecaprevir/pibrentasvir este (atazanavir 300 mg/ritonavir (↑215% ↑423%) contraindicată datorită creșterii 100 mg o dată pe zi*) Cmin pentru glecaprevir: ↑1330% potențiale a ALAT ca urmare a (↑885% ↑1970%) unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice ale ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% glecaprevir și pibrentasvir

↑82%) (vezi pct. 4.3) Cmax pentru pibrentasvir: ↑29%

(↑15% ↑45%) Cmin pentru pibrentasvir: ↑129%

(↑95% ↑168%)

* A fost raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează: Administrarea concomitentă a atazanavir /ritonavir cu alţi inhibitori de protează

nu a fost studiată, dar este de aşteptat să crească expunerea la alţi inhibitori de protează. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Ritonavir 100 mg o dată pe ASC pentru atazanavir: ↑250% Ritonavir 100 mg o dată pe zi

zi (↑144% ↑403%)* este utilizat ca potenţator al (atazanavir 300 mg o dată pe Cmax pentru atazanavir: ↑120% farmacocineticii atazanavir.

zi) (↑56% ↑211%)* Studii efectuate la pacienţi Cmin pentru atazanavir: ↑713%

infectaţi cu HIV. (↑359% ↑1339%)*

* Într-o analiză combinată, atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fără ritonavir (n = 28). Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi ritonavir este inhibarea CYP3A4.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea

hiperbilirubinemie indirectă concomitentă a atazanavir şi neconjugată din cauza inhibării UGT. indinavir (vezi pct. 4.4) Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece

două ori pe zi + zidovudină semnificativ asupra concentraţiilor de nu se aşteaptă ca ritonavir să 300 mg de două ori pe zi lamivudină şi zidovudină. aibă un impact semnificativ (atazanavir 400 mg o dată pe asupra parametrilor zi) farmacocinetici ai INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atazanavir să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Abacavir Administrarea concomitentă a cu

abacavir cu atazanavir nu este de aşteptat să influenţeze semnificativ expunerea la abacavir.

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană cu Didanozina trebuie administrată

tamponate) 200 ddI+d4T (în condiţii de repaus în condiţii de repaus alimentar, mg/stavudină 40 mg, alimentar) la 2 ore după administrarea ambele administrate în ASC pentru atazanavir ↓87% (↓92% atazanavir cu alimente.

doză unică (atazanavir 400 ↓79%) Administrarea concomitentă a mg doză unică) Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94% stavudinei cu atazanavir nu este ↓82%) de aşteptat să influenţeze Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% semnificativ expunerea la

↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după

ddI+d4T (repaus alimentar) ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36%

↑67%) Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33%

↑18%) Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39%

↑73%) Concentraţiile de atazanavir au fost

mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pHului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate. Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente)

gastrorezistente) 400 mg ASC pentru didanozină ↓34% (↓41% doză unică (atazanavir 300 ↓27%) mg o dată pe zi în asociere Cmax pentru didanozină ↓38% (↓48% cu ritonavir 100 mg o dată ↓26%) pe zi) Cmin pentru didanozină ↑25% (↓8% ↑69%) Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Fumarat de tenofovir ASC pentru atazanavir ↓22% (↓35% În cazul utilizării concomitente

disoproxil 245 mg o dată ↓6%) * cu tenofovir fumarat de pe zi (atazanavir 300 mg o Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30% disoproxil, este recomandat să dată pe zi în asociere cu ↔0%) * se administreze atazanavir 300 ritonavir 100 mg o dată pe Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% mg în asociere cu ritonavir 100 zi) Studii efectuate la ↑2%) * mg şi fumarat de tenofovir pacienţi infectaţi cu HIV * Într-o analiză combinată a mai disoproxil 245 mg (toate sub multor studii clinice, forma unei doze unice împreună atazanavir/ritonavir 300/100 mg în cu alimente) administrare concomitentă cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).

Eficacitatea atazanavir /ritonavir în

asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacienţii trataţi anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrată în studiul clinic 045, iar la pacienţii netrataţi anterior, în studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Mecanismul de interacţiune dintre

atazanavir şi fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut.

Fumarat de tenofovir ASC pentru fumarat de tenofovir Pacienţii trebuie atent

disoproxil 245 mg o dată disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) monitorizaţi pentru reacţiile pe zi (atazanavir 300 mg o Cmax pentru fumarat de tenofovir adverse asociate administrării de dată pe zi în asociere cu disoproxil↑34% (↑20% ↑51%) fumarat de tenofovir disoproxil, ritonavir 100 mg o dată pe Cmin pentru fumarat de tenofovir inclusiv tulburări renale.

zi) disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%) Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe Atazanavir (pm): toate administrate Nu se recomandă administrarea

zi (atazanavir 400 mg o dată împreună cu alimente concomitentă a efavirenz cu pe zi în asociere cu ritonavir ASC pentru atazanavir ↔0% (↓9% atazanavir (vezi pct. 4.4) 100 mg o dată pe zi) ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8%

↑27%)* Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51%

↓31%)* Efavirenz 600 mg o dată pe Atazanavir (pm): toate administrate

zi (atazanavir 400 mg o dată împreună cu alimente pe zi în asociere cu ritonavir ASC pentru atazanavir ↔6% (↓10% 200 mg o dată pe zi) ↑26%) * Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5%

↑26%) * Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16%

↑49%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi 12 seara, fără efavirenz.

Această scădere a Cmin a atazanavir

poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir. Mecanismul de interacţiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4 pe baza comparaţiei cu

valorile anterioare.

Nevirapină 200 mg de ASC pentru nevirapină ↑26% (↑17% Nu se recomandă administrarea

două ori pe zi (atazanavir ↑36%) concomitentă a nevirapinei și 400 mg o dată pe zi în Cmax pentru nevirapină ↑21% (↑11% atazanavir (vezi pct. 4.4) asociere cu ritonavir 100 mg ↑32%) o dată pe zi) Studiu efectuat Cmin pentru nevirapină ↑35% (↑25% la pacienţi infectaţi cu HIV ↑47%) ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35%

↑2%) * Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15%

↑24%) * Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73%

↓40%) *

* Comparativ cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg fără nevirapină.

Această scădere a Cmin a atazanavir

poate avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune al

nevirapină/atazanavir este reprezentat de inducţia activităţii CYP3A4.

Inhibitori de integrază

Raltegravir 400 mg de ASC pentru raltegravir ↑41% Nu este necesară ajustarea dozei

două ori pe zi Cmax pentru raltegravir ↑24% C12 ore de raltegravir.

(atazanavir/ritonavir) pentru raltegravir ↑77% Mecanismul este reprezentat de

inhibarea UGT1A1.

Inhibitori de protează VHC

Boceprevir 800 mg de trei ASC pentru boceprevir ↔5% Administrarea concomitentă a

ori pe zi (atazanavir 300 Cmax pentru boceprevir ↔7% atazanavir/ritonavir cu mg/ritonavir 100 mg o dată Cmin pentru boceprevir ↔18% ASC boceprevir a dus la o expunere pe zi) pentru atazanavir ↓35% mai mică a atazanavir care poate Cmax pentru atazanavir ↓25% fi asociată cu o eficacitate mai

Cmin pentru atazanavir ↓49% mică şi pierderea controlului

ASC pentru ritonavir ↓36% infecţiei cu HIV. Această

Cmax pentru ritonavir ↓27% administrare concomitentă poate

Cmin pentru ritonavir ↓45% fi luată în considerare de la caz

la caz, dacă se consideră necesară, la pacienţi cu încărcătură virală HIV supresată şi cu tulpină virală HIV fără orice fel de rezistenţă suspectată la tratamentul pentru infecţia cu HIV. Monitorizarea atentă 13

clinică şi de laborator pentru supresia HIV este necesară.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de ASC pentru claritromicină ↑94% Nu se poate face nicio

două ori pe zi (↑75% ↑116%) recomandare privind reducerea (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru claritromicină ↑50% dozelor; de aceea, se recomandă zi) (↑32% ↑71%) administrarea cu precauţie a Cmin pentru claritromicină ↑160% asocierii dintre atazanavir şi

(↑135% ↑188%) 14-OH claritromicină claritromicină.

ASC pentru 14-OH claritromicină

↓70% (↓74% ↓66%) Cmax pentru 14-OH claritromicină

↓72% (↓76% ↓67%) Cmin pentru 14-OH claritromicină

↓62% (↓66% ↓58%) ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16%

↑43%) Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7%

↑20%) Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66%

↑121%) Reducerea dozei de claritromicină

poate determina concentraţii subterapeutice de 14-OH claritromicină.

Mecanismul de interacţiune al

claritromicină/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată Nu a fost observat niciun efect Ketoconazol şi itraconazol

pe zi semnificativ asupra concentraţiilor de trebuie utilizate cu precauţie în (atazanavir 400 mg o dată pe atazanavir. asociere cu atazanavir /ritonavir, zi) dozele mari de ketoconazol şi Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, este itraconazol (> 200 mg/zi) nu

un inhibitor puternic şi un substrat sunt recomandate.

pentru CYP3A4.

Pe baza datelor obţinute cu alţi IP

activaţi şi ketoconazol, când ASC pentru ketoconazol a prezentat o creştere de 3 ori, este de aşteptat ca atazanavir /ritonavir să crească concentraţiile de ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol 200 mg de ASC pentru voriconazol ↓33% (↓42% Administrarea concomitentă a

două ori pe zi ↓22%) voriconazol cu atazanavir cu (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↓10% (↓22% ritonavir nu este recomandată, 100 mg o dată pe zi) ↓4%) cu excepţia cazului în care Subiecţi cu cel puţin o alelă Cmin pentru voriconazol ↓39% (↓49% evaluarea raportului dintre

CYP2C19 funcţională ↓28%) riscurile posibile şi beneficiile

ASC pentru atazanavir ↓12% (↓18% terapeutice pentru pacient

↓5%) justifică utilizarea voriconazol Cmax pentru atazanavir ↓13% (↓20% (vezi pct. 4.4). Atunci când este

↓4%) necesar tratamentul cu Cmin pentru atazanavir ↓20% voriconazol, trebuie

Administrarea concomitentă a efectuatăpacientului genotiparea

voriconazol cu atazanavir cu ritonavir CYP2C19, dacă este posibil.

nu este recomandată, cu excepţia Prin urmare, dacă asocierea nu cazului în care evaluarea raportului poate fi evitată, se fac dintre riscurile posibile şi beneficiile următoarele recomandări în terapeutice pentru pacient justifică funcţie de situaţia CYP2C19: - utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). la pacienţii cu cel puţin o alelă Atunci când este necesar tratamentul CYP2C19 funcţională, se

cu voriconazol, trebuie efectuată 14 recomandă monitorizare clinică (↓28% ↓10%) atentă pentru pierderea ASC pentru ritonavir ↓12% (↓17% eficacităţii atât a voriconazol

↓7%) (semne clinice), cât şi a Cmax pentru ritonavir ↓9% (↓17% atazanavir (răspuns virusologic).

↔0%) - la pacienţii fără alelă Cmin pentru ritonavir ↓25% (↓35% CYP2C19 funcţională, se

↓14%) recomandă monitorizare atentă La majoritatea pacienţilor cu cel puţin clinică şi de laborator a

o alelă CYP2C19 funcţională, este de evenimentelor adverse asociate aşteptat o scădere a expunerii atât la administrării voriconazol. Dacă voriconazol, cât şi la atazanavir. genotiparea nu este posibilă, Voriconazol 50 mg de două ASC pentru voriconazol ↑561% monitorizarea completă a

ori pe zi (↑451% ↑699%) siguranţei şi eficacităţii trebuie (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru voriconazol ↑438% efectuată.

100 mg o dată pe zi) (↑355% ↑539%) Subiecţi fără alelă CYP2C19 Cmin pentru voriconazol ↑765%

funcţională (↑571% ↑1020%) ASC pentru atazanavir ↓20% (↓35%

↓3%) Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34%

↔0,2%) Cmin pentru atazanavir ↓31 % (↓46 %

↓13%) ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20%

↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24%

↑4%) Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35%

↑1%) La un număr mic de pacienţi fără alelă

CYP2C19 funcţională, sunt de aşteptat

expuneri la voriconazol semnificativ crescute.

Fluconazol 200 mg o dată Concentraţiile atazanavir şi fluconazol Nu sunt necesare ajustări ale

pe zi nu au fost modificate semnificativ în dozei pentru fluconazol şi (atazanavir 300 mg şi cazul administrării concomitente a atazanavir.

ritonavir 100 mg o dată pe atazanavir /ritonavir cu fluconazol.

zi) ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% Atunci când se administrează în

ori pe săptămână ↑84%) ** asociere cu atazanavir, doza (atazanavir 300 mg şi Cmax pentru rifabutină ↑149% recomandată de rifabutină este ritonavir 100 mg o dată pe (↑103% ↑206%) ** de 150 mg de 3 ori pe zi) Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% săptămână în zile fixate (de ↑87%) ** exemplu, luni, miercurivineri).

ASC pentru 25-O-dezacetilrifabutină Este necesară o monitorizare

↑990% (↑714% ↑1361%) ** crescută a reacţiilor adverse Cmax pentru 25-O-dezacetilrifabutină asociate cu rifabutină, inclusiv

↑677% (↑513% ↑883%) ** neutropenie şi uveită din cauza Cmin pentru 25-O-dezacetilAtunci unei creşteri aşteptate a

când se administrează în asociere cu expunerii la rifabutină.

atazanavir, doza recomandată de Reducerea ulterioară a dozei de rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe rifabutină la 150 mg de două ori săptămână în zile fixate (de exemplu, pe săptămână în zile fixate este luni, miercurivineri). recomandată la pacienţii care nu Este necesară o monitorizare crescută tolerează doza de 150 mg de 3

a reacţiilor adverse asociate cu ori pe săptămână. Trebuie

rifabutină, inclusiv neutropenie şi reţinut faptul că doza de 150 mg uveită din cauza unei creşteri aşteptate administrată de două ori pe a expunerii la rifabutină. săptămână poate să nu furnizeze

Reducerea ulterioară 15 rifabutină o expunere optimă la rifabutină,

↑1045% (↑715% ↑1510%) ** conducând astfel la un risc de

** Când se compară cu rifabutină 150 rezistenţă la rifamicină şi la mg o dată pe zi în monoterapie. ASC eşecul tratamentului. Nu este pentru rifabutină totală şi pentru 25-O- necesară ajustarea dozei de dezacetil-rifabutină ↑119% (↑78% atazanavir.

↑169%).

În studiile anterioare, parametrii

farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificaţi de rifabutină.

Rifampicină Rimfapicina este un inductor puternic Asocierea dintre rifampicină şi

al activităţii CYP3A4 şi s-a arătat a fi atazanavir este contraindicată cauza scăderii cu 72% a ASC a (vezi pct. 4.3).

atazanavir care duce la eşec virusologic şi dezvoltarea rezistenţei.

Pe parcursul încercărilor de a

contracara expunerea scăzută prin creşterea dozei de atazanavir sau a altor inhibitori de protează cu ritonavir, a fost observată o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice.

ANTIPSIHOTICE

Quetiapină Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este de quetiapinei cu atazanavir este

aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece plasmatice de quetiapină. atazanavir poate creşte toxicitatea asociată administrării de quetiapină. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).

Lurasidone Ca urmare a inhibării activităţii Administrarea concomitentă a

CYP3A4 de către atazanavir, este de lurasidonei cu atazanavir este

aşteptat să crească concentraţiile contraindicată deoarece poate plasmatice de lurasidonă. crește toxicitatea relativă a lurasidonei (vezi pct. 4.3).

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2

Fără fumarat de tenofovir disoproxil

Pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii netrataţi cu fumarat

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi de tenofovir disoproxil, dacă se Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↓18% (↓25% administrează concomitent

ori pe zi ↑1%) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% mg şi antagonişti ai receptorilor

↓7%) H2, nu trebuie depăşită o doză Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% echivalentă cu 20 mg famotidină

↑18%) de două ori pe zi. Dacă este Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↓23% (↓32% necesară o doză maimare de

ori pe zi ↓14%) antagonist al receptorilor H2 (de Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓33% exemplu, famotidină 40 mg de

↓12%) două ori pe zi sau un echivalent Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓31% al acesteia) se poate lua în

↓8%) considerare o creştere a dozei de Voluntari sănătoşi trataţi cu atazanavir/ritonavir cu o doză crescută de atazanavir/ritonavir de la

400/100 mg o dată pe zi 300/100 mg la 400/100 mg.

Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↔3% (↓14%

ori pe zi ↑22%) Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13%

↑8%) Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32%

↑8%) Cu fumarat de tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi

La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza La pacienţii trataţi cu fumarat

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi de tenofovir disoproxil, dacă Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34% atazanavir /ritonavir se

ori pe zi ↓4%)* administrează concomitent atât Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36% cu fumarat de tenofovir

↓4%)* disoproxil, cât şi cu un Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37% antagonist al receptorilor H2 se

↑5%) * recomandă o creştere a dozei de Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↓24% (↓36% atazanavir la 400 mg cu 100 mg

ori pe zi ↓11%)* ritonavir. O doză echivalentă cu Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36% 40 mg famotidină nu trebuie

↓8%)* depăşită.

Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47%

↑7%) * La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza

recomandată de 300/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34%

ori pe zi ↓4%)* Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36%

↓4%)* Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37%

↑5%) * Famotidină 40 mg de două ASC pentru atazanavir ↓24% (↓36%

ori pe zi ↓11%)* Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36%

↓8%)* Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47%

↑7%) * La pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir/ritonavir la doza

crescută de 400/100 mg o dată pe zi Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↑18%

pe zi (↑6,5% ↑30%)* Cmax pentru atazanavir ↑18%

(↑6,7% ↑31%)* Cmin pentru atazanavir ↑24 %

(↑10% ↑39%)* Famotidină 40 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↔2,3%

pe zi (↓13% ↑10%)* Cmax pentru atazanavir ↔5%

(↓17% ↑8,4%)* Cmin pentru atazanavir ↔1,3%

(↓10% ↑15)*

* Când se compară cu atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate în doză unică împreună cu alimente. Când se compară cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fără fumarat de tenofovir disoproxil, este de aşteptat ca concentraţiile atazanavir să scadă suplimentar cu aproximativ 20%. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de reducerea solubilităţii atazanavir deoarecepH-ul intragastric este crescut de antagoniştii receptorilor H2.

Inhibitori ai pompei de protoni

Omeprazol 40 mg o dată Atazanavir (am): 2 ore după Nu este recomandată

pe zi omeprazol ASC pentru atazanavir administrarea concomitentă de (atazanavir 400 mg o dată pe ↓61% (↓65% ↓55%) atazanavir cu ritonavir și zi în asociere cu ritonavir Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62% inhibitori ai pompei de protoni.

100 mg o dată pe zi) ↓49%) În cazul în care asocierea este Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% considerată inevitabilă, se

↓59%) recomandă monitorizarea clinică Omeprazol 20 mg o dată Atazanavir (am): 1 ore după atentă, precum şi creşterea dozei

pe zi omeprazol ASC pentru atazanavir de atazanavir la 400 mg cu 100 (atazanavir 400 mg o dată pe ↓30% (↓43% ↓14%) * mg de ritonavir; dozele zi în asociere cu ritonavir Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42% inhibitorilor pompei de protoni 100 mg o dată pe zi) ↓17%)* comparabile cu omeprazol 20 Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46% mg nu trebuie depăşite (vezi pct.

↓12%) * 4.4).

* Comparativ cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Scăderea ASC, Cmax, şi Cmin nu a

fost diminuată atunci când o doză crescută de atazanavir /ritonavir (400 mg/100 mg o dată pe zi) a fost temporar administrată la un interval de 12 ore faţă de doza de omeprazol.

Cu toate că nu a fost studiat, rezultate

similare sunt aşteptate şi cu alţi inhibitori ai pompei de protoni.

Această scădere a expunerii la

atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacităţii atazanavir.

Mecanismul de interacţiune este

solubilitatea scăzută de atazanavir, pe măsură ce pH-ul gastric creşte, sub acţiunea inhibitorilor pompei de protoni Antacide

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de Atazanavir trebuie administrat

tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului cu 2 ore înainte sau la 1 oră gastric crescut dacă antiacidele, după administrarea antiacidelor inclusiv medicamentele tamponate, sau a medicamentelor sunt administrate în asociere tamponate.

Atazanavir Accord.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă

concentraţii crescute de alfuzosin care alfuzosin cu atazanavir este pot determina hipotensiune arterială. contraindicată (vezi pct. 4.3) Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir și/sau

ritonavir.

ANTICOAGULANTE

Warfarină Administrarea concomitentă cu Se recomandă ca Raportul

atazanavir poate produce scăderea sau Internaţional Normalizat (INR) creşterea concentraţiilor de warfarină. să fie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu atazanavir, în special la începutul terapiei ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Atazanavir poate creşte concentraţiile Carbamazepina trebuie utilizată

plasmatice de carbamazepină ca cu precauţie în asociere cu urmare a inhibării CYP3A4. Din cauza atazanavir. Dacă este necesar, se efectului inductor al carbamazepinei, monitorizează concentraţiile reducerea expunerii la atazanavir nu plasmatice de carbamazepină şi poate fi exclusă. se ajustează doza în mod corespunzător. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Fenitoină, fenobarbital Ritonavir poate să scadă concentraţiile Fenobarbitalul şi fenitoina

plasmatice de fenitoină şi/sau trebuie utilizate cu precauţie în fenobarbital ca urmare a inducerii asociere cu atazanavir /ritonavir.

activităţii CYP2C9 şi CYP2C19. Din În cazul administrării cauza efectului inductor al concomitente a atazanavir fenitoinei/fenobarbitalului, nu poate fi /ritonavir cu fenitoină sau exclusă reducerea expunerii la fenobarbital, poate fi necesară atazanavir. ajustarea dozei de fenitoină sau fenobarbital. Răspunsul virusologic al pacientului trebuie monitorizat atent.

Lamotrigină Administrarea concomitentă de Lamotrigina trebuie

lamotrigină şi atazanavir /ritonavir administrată cu precauţie în poate să scadă concentraţiile asociere cu atazanavir /ritonavir.

plasmatice de lamotrigină ca urmare a Dacă este necesar, se inducerii activităţii UGT1A4. monitorizează concentraţiile lamotriginei şi se ajustează doza în mod corespunzător.

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă atazanavir este administrat

interfera cu metabolizarea irinotecan, concomitent cu irinotecan, determinând creşterea toxicităţii pacienţii trebuie atent acestuia. monitorizaţi pentru evenimentele adverse asociate administrării irinotecan.

Imunosupresoare

Ciclosporină Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea

Tacrolimus imunosupresoare pot fi crescute în mai frecventă a concentraţiei

Sirolimus cazul administrării concomitente de terapeutice a acestor

atazanavir, ca urmare a inhibării medicamente, până când activităţii CYP3A4. concentraţiile lor plasmatice se stabilizează.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Antiritmice

Amiodaronă, Lidocaină Concentraţiile acestorantiaritmice pot Se impune precauţie şi, atunci

administrată sistemic, fi crescute atunci când se când este posibil, se recomandă Chinidină administrează concomitent atazanavir. monitorizarea concentraţiilor

Mecanismul de interacţiune dintre terapeutice. Utilizarea

amiodaronă sau lidocaină administrată concomitentă a chinidinei este sistemic/atazanavir este reprezentat de contraindicată (vezi pct. 4.3).

inhibarea activităţii CYP3A. Chinidina are un indice terapeutic mic şi este contraindicată, din cauza posibilei inhibări a activităţii CYP3A de către atazanavir.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil Atazanavir nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă cu

asociere cu medicamente care sunt bepridil este contraindicată (vezi substraturi pentru CYP3A4 şi au un pct. 4.3) indice terapeutic mic.

Diltiazem 180 mg o dată pe ASC pentru diltiazem ↑125% (↑109% Se recomandă o reducere cu

zi ↑141%) 50% a dozei iniţiale de (atazanavir 400 mg o dată pe Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% diltiazem, cu creşterea treptată zi) ↑119%) ulterioară în funcţie de Cmin pentru diltiazem ↑142% (↑114% necesităţi şi de rezultatele

↑173%) monitorizării ECG.

ASC pentru dezacetil-diltiazem ↑165%

(↑145% ↑187%) Cmax pentru dezacetil diltiazem

↑172% (↑144% ↑203%) Cmin pentru dezacetil-diltiazem

↑121% (↑102% ↑142%) Nu s-a observat niciun efect

semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir.

A existat o creştere a valorii maxime a

intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie.

Administrarea concomitentă a

diltiazemului şi a atazanavir /ritonavir nu a fost studiată.

Mecanismul de interacţiune al

diltiazem/atazanavir este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

Verapamil Concentraţiile serice de verapamil pot Este necesară precauţie atunci

fi crescute de atazanavir, ca urmare a când verapamil se administrează inhibării activităţii CYP3A4. concomitent cu atazanavir.

CORTICOSTEROIZI

Propionat de fluticazonă Concentraţiile plasmatice de propionat Nu se recomandă administrarea

intranazal 50 μg de 4 ori pe de fluticazonă au crescut semnificativ, concomitentă a atazanavir zi, timp de 7 zile în timp ce concentraţiile plasmatice ale /ritonavir cu aceşti (ritonavir 100 mg capsule de cortizolului intrinsec au scăzut cu glucocorticoizi, decât dacă două ori pe zi) aproximativ 86% (interval de beneficiul potenţial al încredere 90% 82-89%). Se poate tratamentului depăşeşte riscul de aştepta apariţia unor efecte mai apariţie a efectelor sistemice ale accentuate atunci când propionatul de corticosteroizilor (vezi pct. 4.4).

fluticazonă este inhalat. La pacienţii Trebuie luată în considerare trataţi cu ritonavir şi la care s-a reducerea dozei de administrat inhalator sau intranazal glucocorticoid şi monitorizarea propionat de fluticazonă s-au raportat atentă a efectelor locale şi efecte sistemice ale corticosteroizilor, sistemice sau trecerea la un alt inclusiv sindrom Cushing şi supresie glucocorticoid care nu este suprarenaliană; acestea pot, de substrat pentru CYP3A4 (de asemenea, să apară şi în cazul exemplu beclometazonă). Mai administrării altor corticosteroizi mult decât atât, în cazul metabolizaţi pe calea izoenzimelor 3A întreruperii administrării de ale citocromului P450, de exemplu glucocorticoizi, poate fi budesonidă. Nu se cunosc până în necesară reducerea treptată a prezent efectele expunerii sistemice dozei pentru o perioadă mai mari la fluticazonă asupra lungă de timp.

concentraţiilor plasmatice ale ritonavir. Mecanismul de acţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4.

DISFUNCŢIE ERECTILĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil, tadalafil, Sildenafil, tadalafil şi vardenafil sunt Pacienţii trebuie avertizaţi

vardenafil metabolizate pe calea CYP3A4. asupra acestor posibile reacţii Administrarea concomitentă cu adverse atunci când se utilizează

atazanavir poate determina inhibitori ai PDE5 pentru concentraţii crescute ale inhibitorului tratamentul disfuncţiei erectile PDE5 şi o creştere a frecvenţei în asociere cu atazanavir (vezi

evenimentelor adverse asociate cu pct. 4.4). Pentru informaţii PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, suplimentare cu privire la

tulburări de vedere şi priapism. administrarea concomitentă a Mecanismul acestei interacţiuni este atazanavir cu sildenafil vezi, de

reprezentat de inhibarea activităţii asemenea, HIPERTENSIUNEA CYP3A4. ARTERIALĂ PULMONARĂ

din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare (Hypericum Utilizarea concomitentă a preparatelor Administrarea concomitentă a

perforatum) pe bază de sunătoare cu atazanavir este atazanavir cu preparate care de aşteptat să determine reducerea conţin sunătoare este semnificativă a concentraţiilor contraindicată.

plasmatice ale atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii CYP3A4. Există riscul pierderii

efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei (vezi pct. 4.3).

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol 25 μg + ASC pentru etinilestradiol ↓19% Dacă un contraceptiv oral este

norgestimat (atazanavir 300 (↓25% ↓13%) administrat cu atazanavir mg o dată pe zi în asociere Cmax pentru etinilestradiol ↓16% /ritonavir, se recomandă ca cu ritonavir 100 mg o dată (↓26% ↓5%) acesta să conţină cel puţin 30 μg pe zi) Cmin pentru etinilestradiol ↓37% de etinilestradiol şi pacientei să (↓45% ↓29%) i se reamintească să urmeze ASC pentru norgestimat ↑85% (↑67% strict această schemă de

↑105%) tratament cu contraceptive.

Cmax pentru norgestimat ↑68% (↑51% Utilizarea concomitentă a

↑88%) atazanavir /ritonavir cu alte Cmin pentru norgestimat ↑102% contraceptive hormonale sau

(↑77% ↑131%) contraceptive orale conţinând În timp ce concentraţia alţi progestogeni decât

etinilestradiolului a fost crescută de norgestimat nu a fost studiată şi, administrarea atazanavir în ca urmare, trebuie evitată. Se monoterapie, ca urmare a inhibării recomandă o metodă UGT şi CYP3A4 de către atazanavir, contraceptivă alternativă

efectul net al atazanavir/ritonavir eficace.

determină o scădere a concentraţiilor de etinilestradiol din cauza efectului inductor al ritonavir.

Creşterea expunerii la progestin poate

duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

Etinilestradiol 35 μg + ASC pentru etinilestradiol ↑48%

noretindronă (atanazavir (↑31% ↑68%) 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru etinilestradiol ↑15% (↓1% ↑32%) Cmin pentru etinilestradiol ↑91%

(↑57% ↑133%) ASC pentru noretindronă ↑110%

(↑68% ↑162%) Cmax pentru noretindronă ↑67%

(↑42% ↑196%) Cmin pentru noretindronă ↑262%

(↑157% ↑409%) Creşterea expunerii la progestin poate

duce la reacţii adverse asociate (de exemplu, rezistenţă la insulină, dislipidemie, acnee şi sângerare intermenstruală sub formă de pete), putând afecta astfel complianţa la tratament.

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată utilizarea

Lovastatină lovastatinei este dependentă de concomitentă de simvastatină

CYP3A4, iar asocierea cu atazanavir sau lovastatină cu atazanavir din

poate determina creşterea cauza creşterii riscului de concentraţiilor plasmatice ale acestora. apariţie a miopatiei inclusiv al rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină Riscul apariţiei miopatiei inclusiv al Nu se recomandă administrarea

rabdomiolizei poate fi de asemenea concomitentă de atorvastatină crescut de atorvastatină, care este cu atazanavir. În cazul în care metabolizată pe calea CYP3A4. utilizarea atorvastatinei este considerată strict necesară, 22 trebuie administrată doza cea mai mică posibil de atorvastatină cu monitorizare atentă din punct de vedere al siguranţei (vezi pct. 4.4).

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un potenţial

Fluvastatină de creştere a expunerii la pravastatină

sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează.

Pravastatina nu este metabolizată pe

calea citocromului CYP3A4.

Fluvastatina este parţial metabolizată

pe calea citocromului CYP2C9.

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

atazanavir poate determina salmeterol cu atazanavir nu este concentraţii crescute de salmeterol şi recomandată (vezi pct. 4.4).

creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului. Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 de către atazanavir şi/sau ritonavir.

OPIOIDE

Buprenorfină, ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă cu

administrată o dată pe zi, Cmax pentru buprenorfină ↑37% atazanavir şi ritonavir impune doză de întreţinere stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% monitorizarea clinică pentru (atazanavir 300 mg o dată pe ASC pentru norbuprenorfină ↑105% sedare şi efecte cognitive. Poate zi în asociere cu ritonavir Cmax pentru norbuprenorfină ↑61% fi luată în considerare reducerea 100 mg o dată pe zi) Cmin pentru norbuprenorfină↑101% dozei de buprenorfină.

Mecanismul de interacţiune este

reprezentat de inhibarea activităţii CYP3A4 şi UGT1A1.

Concentraţiile de atazanavir nu au fost

influenţate semnificativ.

Metadonă, doză de Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei

întreţinere stabilă semnificativ asupra concentraţiilor de în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe metadonă. Deoarece doza scăzută de administrată concomitent cu zi) ritonavir (100 mg de două ori pe zi) nu atazanavir şi ritonavir.

a demonstrat niciun efect semnificativ

asupra concentraţiei de metadonă, nu se aşteaptă nicio interacţiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu atazanavir și ritonavir.

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Inhibitori ai PDE5

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură

atazanavir /ritonavir poate determina şi eficace pentru sildenafil în creşterea concentraţiilor plasmatice ale asociere cu atazanavir /ritonavir, inhibitorului PDE5 şi creşterea atunci când se utilizează pentru reacţiilor adverse asociate cu tratamentul hipertensiunii inhibitorul PDE5. Mecanismul de arteriale pulmonare. Sildenafil interacţiune este reprezentat de este contraindicat atunci când se inhibarea activităţii CYP3A4 de către utilizează pentru tratamentul atazanavir/ ritonavir. hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

SEDATIVE

Benzodiazepine

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt Atazanavir Accord/ritonavir nu

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe trebuie administrat concomitent

calea CYP3A4. Administrarea cu triazolam sau cu midazolam concomitentă cu atazanavir /ritonavir pe cale orală (vezi pct. 4.3), iar poate determina o creştere importantă administrarea concomitentă de a concentraţiei acestor benzodiazepine. atazanavir /ritonvir cu

Nu au fost efectuate studii de midazolam pe cale parenterală

interacţiune medicamentoasă în cazul se va face cu prudenţă. Dacă administrării concomitente de atazanavir este administrat Atazanavir Accord/ritonavir cu concomitent cu midazolam

benzodiazepine. Pe baza datelor parenteral, aceasta se va realiza referitoare la alţi inhibitori ai într-o unitate de terapie CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale intensivă (UTI) sau în condiţii

midazolam sunt de aşteptat să fie similare, în care se asigură semnificativ mai mari atunci când monitorizarea clinică atentă şi midazolam este administrat oral. tratamentul medical adecvat în Datele referitoare la utilizarea caz de deprimare respiratorie

concomitentă a midazolam parenteral şi/sau sedare prelungită. Trebuie cu alţi inhibitori de protează sugerează luată în considerare ajustarea o posibilă creştere de 3-4 ori a dozei de midazolam, în special concentraţiilor plasmatice ale dacă se administrează mai mult midazolam. de o singură doză de midazolam În cazul întreruperii ritonavirului din regimul recomandat cu atazanavir (vezi pct. 4.4)

Se vor aplica aceelași recomandări pentru interacțiunile medicamentoase, cu excepția:

* nu este recomandată administrarea concomitentă cu tenofovir, boceprevir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni și buprenorfină.

* Nu este recomandată administrarea concomitentă cu famotidină dar dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat cu 2 ore după famotidină sau cu 12 ore înainte. Nicio doză unică de famotidină nu trebuie să depășească 20 mg, iar doza zilnică de famotidină nu trebuie să depășească 40 mg.

* Trebuie luat în considerare că o Administrarea concomitentă de voriconazol și atazanavir fără ritonavir poate modifica concentrațiile plasmatice de atazanavir o Administrarea concomitentă de fluticazonă și atazanavir fără ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu fluticazonă administrată în monoterapie.

o Dacă se administrează un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, este recomandat ca contraceptivul oral să nu conțină mai mult de 30 µg etinilestradiol o Nu este necesară ajustarea dozelor de lamotrigină.

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunea au fost realizate numai pentru adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind

gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Accord asociat cu ritonavir în timpul sarcinii doar dacă beneficiile terapeutice justifică

riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir /ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu

zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir /ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir /ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a

inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) ale căror mame au fost tratate cu atazanavir /ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) ale căror mame au fost tratate cu atazanavir /ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu sau raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2.

Nu se cunoaşte dacă administrarea de Atazanavir Accord asociat cu ritonavir la mame în timpul

sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu

HIV să nu-şi alăpteze copiii pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavir

a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme

terapeutice care includ Atazanavir Accord (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavir în asociere cu alte medicamente

antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată

pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg

ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu

sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată

independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile

clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar: mai puţin frecvente: hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente: scădere ponderală, creştere

ponderală, anorexie, creşterea apetitului alimentar Tulburări psihice: mai puţin frecvente: depresie, dezorientare,

anxietate, insomnie, tulburări ale somnului, vise neobişnuite Tulburări ale sistemului nervos: frecvente: cefalee;

mai puţin frecvente: neuropatie periferică, sincopă, amnezie, ameţeli, somnolenţă, disgeuzie Tulburări oculare: frecvente: icter ocular

Tulburări cardiace: mai puţin frecvente: torsada vârfurilora ; rare:

prelungirea intervalului QTca , edeme, palpitaţii Tulburări vasculare: mai puţin frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: mai puţin frecvente: dispnee

Tulburări gastrointestinale: frecvente: vărsături, diaree, durere abdominală,

greaţă, dispepsie; mai puţin frecvente:

pancreatită, gastrită, distensie abdominală, stomatită aftoasă, flatulenţă, xerostomie Tulburări hepatobiliare: frecvente: icter; mai puţin frecvente: hepatită,

colelitiazăa , colestazăa ; rare:

hepatosplenomegalie, colecistităa Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente: erupţie cutanată tranzitorie; mai puţin

frecvente: eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie,

prurit; rare: sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: atrofie musculară, artralgie,

conjunctiv: mialgie; rare: miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente: nefrolitiazăa , hematurie,

proteinurie, polakiurie, nefrită interstiţială, boală renală cronicăa ; rare: durere renală Tulburări ale aparatului genital şi sânului: mai puţin frecvente: ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de frecvente: fatigabilitate; mai puţin frecvente:

administrare: durere toracică, stare generală de rău, febră, astenie; rare: tulburări de mers aAceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la Atazanavir Accord în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n =

2321).

bVezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în

momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi,

boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei

lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care

apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme

terapeutice care conţin Atazanavir Accord şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4).

Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată

pe zi, pentru o durata mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din

27 pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a

alaninaminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi

mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir sub formă de

pulbere orală la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir sub formă de pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16 %) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33 %), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale valorilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent

infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s- au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat

la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat: icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau prelungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea

semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi în supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă se indică, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există un antidot specific care poate fi utilizat în tratamentul supradozajului cu atazanavir. Deoarece atazanavir este metabolizat preponderent de către ficat şi se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv

procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile

testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir

neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la

pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la

terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni) Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=26)a

>20% Niciuna 10-20% Niciuna aNumărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv

7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100

izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la

terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni) Frecvenţa Substituţii IP de novo (n=35)a,b

>20% M36, M46, I54, A71, V82 L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, 10-20%

I84, L90 aNumărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400

copii/ml). bZece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2).

Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind

PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de

novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin

acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi

netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii

antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138a

Parametru Atazanavir/ritonavirb Lopinavir/ritonavirc

(300 mg/100 mg o dată pe zi) (400 mg/100 mg de două ori pe zi) n=440 n=443 Săptămâna 48 Săptămâna 96 Săptămâna 48 Săptămâna 96

HIV ARN <50 copii/ml, %

Toți pacienții d 78 74 76 68

Diferență estimată Săptămâna 48: 1.7% [-3.8%, 7.1%]

[95% IÎ]d Săptămâna 96: 6.1% [0.3%, 12.0%] Analiză per protocole 86 91 89 89

(n=392f) (n=352) (n=372) (n=331) Diferență estimată Săptămâna 48: -3% [-7.6%, 1.5%]

e Săptămâna 96: 2.2% [-2.3%, 6.7%]

[95% IÎ] HIV ARN <50 copii/ml, % după Caracteristicile Inițialed

HIV ARN

<100,000 copii/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) ≥100,000 copii/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Numărul CD4

<50 celule/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) 50 to <100 celule /mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 to <200 celule /mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) ≥ 200 celule /mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toți pacienții -3.09 (n=397) -3.21 (n=360) -3.13 (n=379) -3.19 (n=340)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți pacienții 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)

Modificarea medie a numărului CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3 pe baza

caracteristicilor HIV RNA

<100,000 copii/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) ≥100,000 copii/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) aNumărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm3 (interval 2 la 810 celule/mm3) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log10 copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log10 copii/ml) bAtazanavir /RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

cLopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi). dAnaliza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri. eAnaliza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol. fNumărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la retragerea ritonavir din regimul terapeutic cu atazanavir activat (vezi, de

asemenea, pct 4.4) Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până

la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi

ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir. În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir).

Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de

grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir

(300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir/saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost 31

de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţii erau tratați cu un IP şi 60% dintre ei urmau tratament cu un INNRT.

Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123

(14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor

ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

Parametru ATV/RTVb (300 mg/ LPV/RTVc (400 mg/ Diferenţa medie în

100 mg o data pe zi) 100 mg de două ori pe zi) funcţie de timp n=120 n=123 ATV/RTV-LPV/RTV [IÎ 97.5% d] Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna

48 96 48 96 48 96 Modificarea medie a valorilor ARN HIV faţă de situaţia iniţială, log10 copii/ml

Toți -1.93 -2.29 -1.87 -2.08 0.13 0.14

pacienții (n=90 e) (n=64) (n=99) (n=65) [-0.12, 0.39] [-0.13, 0.41] ARN HIV <50 copii/ml, %f (pacienţi care au răspuns la tratament/evaluabili)

Toți 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA

pacienții ARN HIV <50 copii/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,f, g % (pacienţi care au răspuns la

tratament/evaluabili) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA

pacienții aNumărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie a ARN HIV-1 a fost 4,4 log10 copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log10 copii/ml). bATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). cLPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi). dInterval de încredere eNumărul de pacienţi evaluabili. fAnaliza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96. gSubstituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale

concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea

iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu.

S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavir se bazează

pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) tratați cu atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau

fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi

mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm3 (interval: 2 - 800 celule/mm3 ) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost de 4,67 log10 copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log10 copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm3 (interval:

100-1157 celule/mm3 ) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV- 1 plasmatic a fost 4,09 log10 copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log10 copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani

şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020) Parametru Tratament antiretroviral la Tratament antiretroviral la

pacienţi netrataţi anterior pacienţii trataţi anterior atazanavir Capsule/ritonavir atazanavir Capsule/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi) (300 mg/100 mg o dată pe zi) n=16 n=25 ARN HIV <50 copii/ml, % a

Toți pacienții 81 (13/16) 24 (6/25)

ARN HIV <400 copii/ml, % a

Toți pacienții 88 (14/16) 32 (8/25)

Modificarea medie a numărului de celule CD4 faţă de situaţia iniţială, celule/mm3

Toți pacienții 293 (n=14b) 229 (n=14b)

HIV RNA <50 copies/ml pe baza substituţiilor IP iniţiale selectate,c % (pacienţi care au răspuns la

tratament/evaluabili d) 0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) aAnaliza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. bNumărul de pacienţi evaluabili. cIP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV,

G73ACST, T74P, N83D, L89V. dInclude pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale. NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavir la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; s-au

observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavir prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: la pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de

300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x oră/ml.

La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără

ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru Cmax a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea Cmax de aproximativ 2 ore.

Media geometrică (CV%) pentru Cmin și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv,

14874 (91%) ng x oră/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavir şi ritonavir cu alimente optimizează

biodisponibilitatea atazanavir. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg Atazanavir Accord şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la

creşterea cu 40% atât a Cmax, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavir faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavir faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar Cmax a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; Tmax median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavir cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi Cmax cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavir trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: la om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul

unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml).

Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de

400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că

atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.

Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore

de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: după administrarea dozei unice de 400 mg 14C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul

radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: la subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de

aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală.

Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără

ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire a atanazavir a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavir la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei

sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au

indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină: Datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat

atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în

asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente Parametrul farmacocinetic atazanavir 300 mg în asociere cu ritonavir 100 mg

Al doilea trimestru Al treilea trimestru postpartuma

(n=9) (n=20) (n=36) Cmax ng/mL 3729.09 3291.46 5649.10

Medie geometrică (CV%) (39) (48) (31)

ASC ng·h/mL 34399.1 34251.5 60532.7

Medie geometrică (CV%) (37) (43) (33)

Cmin ng/mLb 663.78 668.48 1420.64

Medie geometrică (CV%) (36) (50) (47) aConcentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în

timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavir au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV. bCmin este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie

de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (Cmin, Cmax și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările

referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolan, dar nu şi la şoarece sau 35 câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în

proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavir a modificat

estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat

aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice sau tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a

incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare,

indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Atazanavir Accord 150 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză monohidrat crospovidonă (E 1202) stearat de magneziu (E 441) Capsula:

gelatină (E 441), Albastru strălucitor FCF (E 133),

oxid negru de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171) Cerneală neagră:

shellac (E 904), oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu (E 525) Atazanavir Accord 200 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză monohidrat crospovidonă (E 1202) stearat de magneziu (E 441) Capsula:

gelatină (E 441), Albastru strălucitor FCF (E 133),

oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171) Galben amurg FCF (E 110)

Cerneală neagră:

shellac (E 904), oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu (E 525) Atazanavir Accord 300 mg capsule

Conţinutul capsulei:

lactoză monohidrat crospovidonă (E 1202) stearat de magneziu (E 441) Capsula:

gelatină (E 441), Albastru strălucitor FCF (E 133),

oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171) eritrozină (E 127) Galben amurg FCF (E 110)

Cerneală neagră:

shellac (E 904), oxid negru de fer (E 172), hidroxid de potasiu (E 525)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atazanavir Accord 150 mg capsule este disponibil în blistere OPA-Al-PVC/Al conținând 30, 60 și 90

capsule. Este, de asemenea, disponibil în flacoane din polipropilenă cu densitate înaltă (PEÎD) cu închidere securizată pentru copii și sigiliu, conținând 60 capsule.

Atazanavir Accord 200 mg capsule este disponibil în blistere OPA-Al-PVC/Al conținând 30, 60 și 90

capsule. Este, de asemenea, disponibil în flacoane din polipropilenă cu densitate înaltă (PEÎD) cu închidere securizată pentru copii și sigiliu, conținând 60 capsule.

Atazanavir Accord 300 mg capsule este disponibil în blistere OPA-Al-PVC/Al conținând 30, 60 și 90

capsule. Este, de asemenea, disponibil în flacoane din polipropilenă cu densitate înaltă (PEÎD) cu închidere securizată pentru copii și sigiliu, conținând 60 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11845/2019/01-04 11846/2019/01-04 11847/2019/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2019