ASTORET 30mg comprimate orodispersabile TERAPIA - prospect medicament

N05AX12 aripiprazol

Medicamentul ASTORET 30mg conține substanța aripiprazol , cod ATC N05AX12 - Sistemul nervos | Antipsihotice | Alte antipsihotice .

Date generale despre ASTORET 30mg TERAPIA

Substanța: aripiprazol

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2015

Codul comercial: W61720001

Concentrație: 30mg

Forma farmaceutică: comprimate orodispersabile

Cantitate: 14

Prezentare produs: cutie cu blist detasabil (peel-of) din pa/al/pvc-al x14 compr orodisp

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ATLANTIC PHARMA PRODUÇÕES FARMACEUTICAS, S.A. - PORTUGALIA

APP deținător: TERAPIA S.A. - ROMANIA

Număr APP: 13877/2021/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru aripiprazol

10mg, 15mg, 1mg/ml, 20mg, 30mg, 400mg, 5mg, 7.5mg/ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu aripiprazol

Conținutul prospectului pentru medicamentul ASTORET 30mg comprimate orodispersabile TERAPIA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Astoret 10 mg comprimate orodispersabile

Astoret 15 mg comprimate orodispersabile

Astoret 30 mg comprimate orodispersabile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 2 mg şi zahăr mai puţin de 0,5 mg per comprimat

orodispersabil.

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 3 mg şi zahăr mai puţin de 0,75 mg per comprimat

orodispersabil.

Fiecare comprimat orodispersabil conţine aripiprazol 30 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 6 mg şi zahăr mai puţin de 1,5 mg per comprimat

orodispersabil.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat orodispersabil.

Comprimate rotunde (cu diametrul de aproximativ 7 mm), plane, de culoare roz deschis.

Comprimate rotunde (cu diametrul de aproximativ 8 mm), plane, de culoare galben deschis.

Comprimate rotunde (cu diametrul de aproximativ 10 mm), plane, de culoare roz deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Astoret este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Astoret este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea

bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut predominant episoade maniacale, care au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Astoret este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale

moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulţi

Schizofrenie: doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de

15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică, fără legătură cu mesele.

Aripiprazolul este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 mg pe zi şi 30 mg pe zi. Nu s-a

demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: doza iniţială recomandată de aripiprazol este de

15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică indiferent de orarul meselor sub formă de monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Unii pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea

recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau în terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza de aripiprazol recomandată este de 10 mg

pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică, indiferent de orarul meselor.

Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând o soluţie orală cu concentraţia de 1 mg/ml,

pusă la dispoziţie de alţi deţinători de autorizaţii de punere pe piaţă) timp de 2 zile, doza fiind crescută treptat până la 5 mg timp de alte 2 zile, pentru a se obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Atunci când este necesar, creşterile ulterioare ale dozelor trebuie efectuate în trepte a câte 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aripiprazol este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 mg pe zi şi 30 mg pe zi. Nu s-a

demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare.

Aripiprazol nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din

cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoade maniacale din tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza

de aripiprazol recomandată este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând o soluţie orală cu concentraţia de 1 mg/ml, pusă la dispoziţie de alţi deţinători de autorizaţii de punere pe piaţă) timp de 2 zile, doza fiind crescută treptat până la 5 mg timp de alte 2 zile, pentru a se obţine doza zilnică recomandată de 10 mg.

Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12

săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse asociate cu administrarea de

aripiprazol.

Ca urmare, aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct.

4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburare autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi

cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu

vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Grupe speciale de pacienți
Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La

pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Vârstnici

Nu s-a stabilit siguranța şi eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de

manie în tulburarea bipolară de tipul I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin

(vezi pct. 5.2).

Statutul de fumător

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei

(vezi pct. 4.5).

Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza

de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol

trebuie crescută. Atunci când inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Astoret comprimate orodispersabile se administrează pe cale orală.

Comprimatul orodispersabil trebuie plasat în gură, pe limbă, de unde se dispersează rapid în salivă.

Poate fi administrat cu sau fără lichide. Îndepărtarea intactă a comprimatului orodispersabil din

cavitatea bucală este dificilă. Având în vedere faptul că este fragil, comprimatul orodispersabil trebuie administrat imediat după deschiderea blisterului. Ca alternativă, se dizolvă comprimatul în apă şi se bea suspensia obţinută.

Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele care conţin aripiprazol, la

pacienţii cu dificultăţi de înghiţire a acestor comprimate (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după

câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie strict monitorizaţi pe parcursul acestei perioade.

Risc suicidar

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi al tulburărilor de

dispoziţie, iar în unele cazuri a fost raportată precoce, după începerea sau după modificarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie asociat cu supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut.

Tulburări cardiovasculare

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de

infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), boală cerebrală vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă.

Au fost raportate cazuri de tromboembolie venoasă (TEV) după administrarea medicamentelor

antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu

aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Prelungirea intervalului QT

În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea

observată în cazul administrării placebo. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit (vezi pct.4.8).

Dischinezie tardivă

În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat

raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă apar semne şi simptome de dischinezie tardivă la un pacient căruia i s-a administrat tratament cu aripiprazol, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct.4.8).

Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar apărea după întreruperea tratamentului.

Alte simptome extrapiramidale (SEP)

În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi

parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient căruia i se administrează aripiprazol, trebuie avute în vedere reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor

antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM.

Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi

semne de instabilitate neuro-vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

Convulsii

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de

convulsii.

Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive

sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct.4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei

Mortalitate crescută

În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani),

în care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a administrat placebo.

Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară (de exemplu:

insuficienţă cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct.4.8).

Reacţii adverse cerebrovasculare

În cadrul aceloraşi studii, reacţiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral,

accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienţi (vârstă medie: 84 ani; interval: 78-88 ani). Per ansamblu, 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul acestor studii clinice. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, în unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, s-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă în ceea ce priveşte reacţiile adverse cerebrovasculare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (vezi pct.4.8).

Aripiprazol nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţă.

Hiperglicemie şi diabet zaharat

La pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, s-a

raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte medicamente antipsihotice atipice, care să permită comparaţii directe.

Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru

a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi

slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru depistarea înrăutăţirii controlului glicemic (vezi pct.4.8).

Hipersensibilitate

În cazul administrării aripriprazolului pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin

simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creştere ponderală

Creşterea ponderală este observată frecvent la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară

din cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere ponderală, stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. Creşterea ponderală a fost raportată după punerea medicamentului pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a prescris aripiprazol. Atunci când este întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor clinice nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct.

5.1). În cadrul studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a demonstrat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de tratament. Creşterea ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare. În cazul în care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Disfagie

Utilizarea medicamentelor antipsihotice, inclusiv aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii

esofagiene şi aspiraţie. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţă patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitatea de a

controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ:

impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe în mod specific pacienții sau persoanele care au grijă de aceștia despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri nou apărute sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane, dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, se va lua în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit

de atenţie) Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tipul I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la

siguranţă în cazul administrării concomitente de aripiprazol şi a medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Căderi

Aripiprazolul poate cauza somnolență, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie și

senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauție în tratamentul pacienților aflați la risc crescut și trebuie luată în considerare o doză inițială scăzută (de exemplu, pacienți vârstnici sau slăbiți; vezi pct. 4.2).

Aspartam

Astoret comprimate orodispersabile conţine aspartam. Aspartamul este o sursă de fenilalanină. Poate fi

dăunător la persoanele cu fenilcetonurie (PKU), o afecțiune genetică rară, în care concentrația de fenilalanină este crescută, din cauză că organismul nu o poate elimina în mod corespunzător.

Zahăr

Astoret comprimate orodispersabile conţine zahăr.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-

galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Poate fi dăunător pentru dinţi.

Sodiu

Astoret comprimate orodispersabile conține sodiu. Acest medicament conține sodiu mai puțin de

1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul

anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul SNC, se impune prudenţă atunci

când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau cu alte medicamente cu acţiune asupra SNC, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre

care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei

aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,

dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.

Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6

În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6

(chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%.

Doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se

administrează concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4

În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a

crescut ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro- aripiprazolului au crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6.

În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori

puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru pacient. Atunci când se administrează ketoconazol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2).

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie

crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.

Atunci când aripiprazolul se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu

diltiazem) sau ai CYP2D6 (de exemplu escitalopram), ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepină şi alţi inhibitori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și a

aripiprazolului pe cale orală la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale dehidro- aripiprazolului au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute după monoterapia cu aripiprazol.

Doza de aripiprazol trebuie dublată atunci când acesta se administrează concomitent cu carbamazepina.

Deoarece se așteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alţi inductori puternici ai CYP3A4

(cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării concomitente a inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazolul, nu s-a observat

nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectele altor medicamente

În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 mg/zi până la 30 mg pe zi nu a

prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3- metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul a fost administrat concomitent fie cu valproat, fie cu litiu sau lamotrigină, nu

s-a observat nicio modificare importantă din punct de vedere clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Sindromul serotoninergic

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi cărora li s-a administrat tratament cu

aripiprazol, iar semnele şi simptomele posibile ale acestuia pot să apară în special în cazurile de administrare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei/ inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei ISRS/IRSN, sau cu alte medicamente despre care se cunoaşte faptul că măresc concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate, bine controlate privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au

raportat malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită.

Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele

trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a preocupărilor legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea

trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de ȋntrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Alăptarea

Aripiprazol/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe

alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției

de reproducere.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Astoret are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje,

din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopie (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt acatizie

şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol pe cale orală.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Incidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă

tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.

Toate reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență; foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită,

întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.

Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvență necunoscută

Tulburări Leucopenie

hematologice și Neutropenie limfatice Trombocitopenie Tulburări ale Reacții alergice (de

sistemului imunitar exemplu, reacție anafilactică, angioedem, inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feței, prurit alergic, urticarie) Tulburări endocrine Hiperprolactinemie Comă diabetică

Scădere a prolactinei hiperosmolară

sanguine Cetoacidoză diabetică Tulburări metabolice Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie

și de nutriție Anorexie Tulburări psihice Insomnie Depresie Tentativă de suicid, idei

Anxietate Hipersexualitate suicidare și suicid finalizat

Neliniște (vezi pct. 4.4)

Dependență patologică de

jocuri de noroc Tulburări de control al

impulsurilor Hiperfagie

Cumpărat compulsiv

Poriomanie

Agresivitate

Agitație

Nervozitate

Tulburări ale Acatizie Dischinezie tardivă Sindrom neuroleptic

sistemului nervos Tulburare Distonie malign (SNM) extrapiramidală Sindromul picioarelor Convulsii de tip grand mal Tremor neliniştite Sindrom serotoninergic

Cefalee Tulburări de vorbire

Sedare

Somnolențǎ

Amețeli

Tulburări oculare Vedere încețoșată Diplopie Criză oculogiră

Fotofobie

Tulburări cardiace Tahicardie Moarte subită inexplicabilă

Torsada vârfurilor

Aritmii ventriculare

Stop cardiac

Bradicardie

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Trombembolism venos

ortostatică (inclusiv embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă) Hipertensiune arterială

Sincopă

Tulburări Sughiț Pneumonie de aspirație

respiratorii, toracice Laringospasm și mediastinale Spasm orofaringian Tulburări gastro- Constipație Pancreatită

intestinale Dispepsie Disfagie Greață Diaree

Hipersecreție salivară Disconfort abdominal

Vărsături Disconfort gastric

Tulburări Insuficiență hepatică

hepatobiliare Hepatită Icter

Afecțiuni cutanate și Erupții cutanate tranzitorii

ale țesutului Reacții de fotosensibilitate subcutanat Alopecie Hiperhidroză

Reacție la medicament cu

eozinofilie și simptome sistemice (RMESS) Tulburări musculo- Rabdomioliză

scheletice și ale Mialgii țesutului conjunctiv Rigiditate Tulburări renale și Incontinență urinară

ale căilor urinare Retenție urinară Condiții în legătură Sindrom neonatal de sevraj

cu sarcina, perioada (vezi pct. 4.6) puerperală și perinatală Tulburări ale Priapism

aparatului genital și sânului Tulburări generale și Fatigabilitate Tulburări de reglare a

la nivelul locului de temperaturii (de exemplu, administrare hipotermie, pirexie) Dureri toracice

Edeme periferice

Investigații Scădere în greutate

diagnostice Creștere în greutate Creșterea valorii alanin

aminotransferazei Creșterea valorii aspartat

aminotransferazei Creșterea valorii gama

glutamil transferazei Creșterea valorii fosfatazei

alcaline Prelungire a intervalului QT

Creștere a valorii glicemiei

Creștere a valorii

hemoglobinei glicozilate Fluctuații ale glicemiei

Creștere a valorii creatin

fosfokinazei Descrierea reacţiilor adverse selectate

Adulţi
Simptome extrapiramidale (SEP)

Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii cărora

li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi dischinezie, comparativ cu cei cărora li s-a adminstrat haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de

12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Acatizie

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1%

la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.

Distonie

Efect specific clasei de medicamente: în timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot

apărea simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al musculaturii gâtului, care progresează uneori până la contracturi ale gâtului, dificultate la deglutiţie, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamente antipsihotice de primă generaţie cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

Prolactină

În studiile clinice pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piață, s-au observat atât cazuri de

creștere, cât și de reducere a concentrațiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul inițial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Teste de laborator

Comparaţiile între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta

modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi

(cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în cazul administrării placebo):

Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar

xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).

Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 săptămâni, a fost similar

cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea

similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥ 1/100 și < 1/10).

La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere

de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%.

La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol

în doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare

bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I au fost similare celor

întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23%), tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, creştere ponderală, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală

(incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi

30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu

tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii cu

durată de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină scăzute la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.

Dependență patologică de jocuri de noroc și alte tulburări de control al impulsurilor

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate,

cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat

acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze estimative raportate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate, care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică a supradozajului

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale,

menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament simptomatic.

Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea

cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de

aripiprazol cu aproximativ 41% și ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Hemodializă

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu

aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Mecanism de acţiune

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi ȋn tulburare bipolară de tipul I este mediată

prin intermediul unui efect combinat de agonism parţial faţă de receptorii dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-HT1A şi de antagonism faţă de receptorii serotoninergici 5-HT2A.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste în modele animale de hiperactivitate dopaminergică

şi proprietăţi agoniste în modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C şi 5-HT7, alfa- 1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi nicio afinitate semnificativă pentru receptorii muscarinici.

Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate

explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 mg şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la

subiecţi sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.

Eficacitate clinică şi siguranţă
Adulţi
Schizofrenie

În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost incluşi

1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii

adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol, procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la 52 săptămâni a fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive şi negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică

stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor:

34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.

Creştere ponderală

În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct de

vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal de evaluare a fost creşterea ponderală, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul administrării aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi).

Parametrii lipidici

Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulţi,

nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, lipoproteine cu densitate ridicată (HDL) colesterol şi lipoproteine cu densitate scăzută (LDL) colesterol.

Prolactină

Valorile prolactinemiei au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice, cu toate dozele de

aripiprazol (n = 28242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile și durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidența hiperprolactinemiei sau scăderea concentrațiilor serice de prolactină la pacienții tratați cu

aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienții cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile și durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I

În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3

săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care

a inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a

eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi comparator cu substanță activă, cu monoterapie,

cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu

placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia

simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un

episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, care au fost parţial non-responsivi la tratamentul cu litiu sau cu valproat timp de 2 săptămâni, la concentraţiile serice terapeutice, administrarea de aripiprazol ca terapie adăugată a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau cu valproat.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o

perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu

tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută (YMRS [Young Mania Rating Scale - Scala Young de evaluare a maniei] şi MADRS cu scoruri totale ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv.

Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în ceea ce priveşte

criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii [Severity of Illness (SOI; manie)] ale scalei CGI-BP (Clinical Global Impression - Bipolar version - Impresia clinică globală - Versiunea pentru tulburare bipolară).

În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în grupul

cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.

Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi

stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.

Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu

tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.

Copii şi adolescenţi

Schizofrenie la adolescenţi

În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi

adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct de vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.

În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74%

din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie în regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la

subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care

au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Manualul de diagnostic și clasificare

statistică a tulburărilor mintale) pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul YMRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).

Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în

săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a

fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a

administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30 săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice

controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2 mg/zi până la 15 mg pe zi) şi o doză fixă (5mg/zi, 10 mg/zi, sau 15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg, până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a

fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.

Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu

placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în care s-a administrat tratament cu aripiprazol (2 mg/zi până la15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil, fie s-a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe

parcursul fazei de stabilizare (cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5% dintre aceste simptome.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n =

99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale

- TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n

= 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a administrat placebo.

În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate,

luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore după

administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut hiperlipidic nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Distribuţie

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce

indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Metabolizare

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de

metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în circulaţia sistemică.

La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a

aripiprazolului în plasmă.

Eliminare

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore

la persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la persoanele care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27%

din doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Copii şi adolescenţi

După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la

copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici

şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Sex

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex

masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Fumat

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat efecte semnificative clinic legate de fumat asupra

farmacocineticii aripiprazolului.

Rasă

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferențelor legate de rasă în ceea

ce privește farmacocinetica aripiprazolului.

Insuficienţă renală

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii

cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Insuficienţă hepatică

Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele

A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii

aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii privind capacitatea lor metabolică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri cu valori mult mai mari

comparativ cu doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenală dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20 mg/kg/zi până la 60 mg/kg/zi (care determină expuneri de 3 până la de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea incidenţei carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la femelele de şobolan la doze de 60 mg/kg/ zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor

sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de 25 mg/kg/zi până la 125 mg/kg/ zi (care determină expuneri de 1 până la 3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16 până la 81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39 săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.

În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a

fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat

non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze care au determinat expuneri de 3 până la 11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitatea maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Comprimat orodispersabil 10 mg:

Celuloză microcristalină 101 şi 200

Aspartam (E 951)

Xilitol

Acesulfam de potasiu

Amidon pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă

Acid tartric

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Aromă de vanilie (incluzând vanilină şi zahăr)

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E 172)

Comprimat orodispersabil 15 mg:

Celuloză microcristalină 101 şi 200

Aspartam (E 951)

Xilitol

Acesulfam de potasiu

Amidon pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă

Acid tartric

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Aromă de vanilie (incluzând vanilină şi zahăr)

Stearat de magneziu

Oxid galben de fer (E 172)

Comprimat orodispersabil 30 mg:

Celuloză microcristalină 101 şi 200

Aspartam (E 951)

Xilitol

Acesulfam de potasiu

Amidon pregelatinizat

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă

Acid tartric

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Aromă de vanilie (incluzând vanilină şi zahăr)

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele orodispersabile sunt ambalate în blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu, cu folie

detaşabilă, care conţin 14, 28 şi 49 comprimate orodispersabile.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13875/2021/01-03 13876/2021/01-03 13877/2021/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Aprilie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2023