ASTHATOR 5mg comprimate masticabile TORRENT - prospect medicament

R03DC03 montelukast

Medicamentul ASTHATOR 5mg conține substanța montelukast , cod ATC R03DC03 - Aparatul respirator | Alte medicamente sistemice pentru bolile obstructive ale căilor aeriene | Antagoniști ai receptorilor de leucotriene .

Date generale despre ASTHATOR 5mg TORRENT

Substanța: montelukast

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2021

Codul comercial: W57011004

Concentrație: 5mg

Forma farmaceutică: comprimate masticabile

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist al/al x28 compr mast

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: HEUMANN PHARMA GMBH & CO. GENERICA KG - GERMANIA

APP deținător: TORRENT PHARMA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 11843/2019/04

Valabilitate: 5 ani

Concentrațiile disponibile pentru montelukast

10mg, 4mg, 4mg/plic, 5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ASTHATOR 5mg comprimate masticabile TORRENT

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Asthator 5 mg comprimate masticabile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat masticabil conţine montelukast sodic 5,2 mg, echivalent cu 5 mg montelukast.

Excipienți cu efect cunoscut: Aspartam 0,375 mg per comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat masticabil.

Comprimate de culoare roz, rotunde, cu o linie mediană pe ambele feţe.

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Asthator 5 mg este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu vârsta

cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea 'la nevoie' a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic.

De asemenea, Asthator 5 mg poate reprezenta o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze

mici de corticosteroizi inhalatori, la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară, care nu au prezentat în antecedentele recente crize astmatice grave, pentru care a fost necesară administrarea de corticosteroizi pe cale orală şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.2).

Asthator 5 mg este indicat, de asemenea, în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă

este bronhospasmul indus de efort.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza zilnică pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani este de un comprimat masticabil de 5 mg,

administrat seara. În ceea ce priveşte administrarea în raport cu alimentele, Asthator 5 mg comprimate masticabile trebuie administrat cu 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă. Nu este necesară ajustarea dozei în cadrul aceastei grupe de vârstă.

Sunt disponibile comprimate de 10 mg pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Recomandări generale

Efectul terapeutic al Asthator 5 mg asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare din prima zi

de tratament. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Asthator 5 mg, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în perioadele de agravare.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei cu insuficienţă hepatică

uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.

Asthator 5 mg ca o opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de corticosteroizi

inhalatori în tratamentul astmului bronşic persistent uşor Montelukast nu este recomandat ca monoterapie la pacienţii cu astm bronşic persistent moderat. Utilizarea

montelukastului ca opţiune terapeutică alternativă la administrarea de doze mici de corticosteroizi inhalatori, la copii cu astm bronşic persistent uşor, trebuie luată în considerare doar la pacienţii care nu prezintă în antecedentele recente crize astmatice grave, pentru care a fost necesară administrarea orală de corticosteroizi şi pentru care s-a demonstrat incapacitatea de utilizare a corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.1). Astmul bronşic persistent uşor este definit prin simptome astmatice mai frecvent decât o dată pe săptămână, dar mai rar decât o dată pe zi, simptome nocturne mai frecvent de două ori pe lună, dar mai rar decât o dată pe săptămână, cu funcţie pulmonară la parametrii normali între episoade. Dacă în timpul periodei de urmărire (de obicei, în decursul unei luni) nu se obţine un control satisfăcător al astmului bronşic, trebuie evaluată necesitatea unui tratament antiinflamator suplimentar sau diferit, ţinând cont de etapele de tratament ale astmului bronşic. Pacienţii trebuie evaluaţi în mod periodic în ceea ce priveşte controlul astmului bronşic.

Relaţia dintre tratamentul cu Asthator 5 mg comprimate masticabile şi alte tratamente pentru astmul

bronşic În cazul în care Asthator 5 mg comprimate masticabile este utilizat ca terapie asociată la corticosteroizii

inhalatori, tratamentul cu Asthator 5 mg comprimate masticabile nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Nu administrați Asthator 5 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 6 ani. Siguranța și

eficacitatea montelukast 5 mg comprimate masticabile la copii cu vârsta mai mică de 6 ani nu a fost stabilită.

Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5

ani.

Mod de administrare:

Pentru administrare orală.

Comprimatul poate fi mestecat sau înghiţit. Dacă este înghiţit trebuie luat cu o cantitate suficientă de

lichid (de exemplu un pahar cu apă).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor

de astm bronşic şi să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize astmatice, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai multe administrări inhalatorii de beta-agonişti cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.

Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală.

Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în

cazul administrării în asociere cu montelukast.

Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare

eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate, uneori, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.

Deşi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu antagoniştii receptorilor de leucotriene medicii trebuie să

fie atenţi la pacienţii la care apare eozinofilie, erupţie cutanată tranzitorie vasculitică, agravarea simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică

indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene Asthator 5 mg comprimate masticabile conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Poate fi dăunător pentru

persoanele cu fenilcetonurie. Fiecare comprimat masticabil de 5 mg conţine fenilalanină într-o cantitate echivalentă cu 0,211 mg fenilalanină per doză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru

profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu

aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 trebuie luate măsuri de precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9 cum sunt fenitoină, fenobarbital şi rifampicină.

Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un inhibitor puternic al CYP 2C8. Cu toate acestea,

datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrat că montelukast nu inhibă in vivo CYP 2C8. Ca urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).

Studiile in vitro au evidențiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 și într-o măsură mai puțin

semnificativă al 2C9 și 3A4. Într-un studiu clinic privind interacțiunea medicamentoasă, incluzând montelukast și gemfibrozil (un inhibitor al CYP 2C8 și atât 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemică a montelukastului de 4,4 ori. Nu este necesară ajustarea de rutină a montelukastului, aceasta este necesară la administrarea concomitentă cu gemfibrozil sau alți inhibitori potenți ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să fie conștient de potențialul de creștere a reacțiilor adverse.

Pe baza datelor obținute in vitro, din punct de vedere clinic interacțiunile importante ale medicamentului

cu inhibitorii mai putin puternici ai CYP 2C8 (de exemplu, trimetoprim) nu sunt anticipate. Administrarea concomitentă de itraconazol cu montelukast, un inhibitor puternic al CYP 3A4, nu a determinat nicio creştere semnificativă a expunerii sistemice la montelukast.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.

Datele limitate, disponibile din baza de date de la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între

administrarea montelukastului şi apariţia malformaţiilor congenitale (de exemplu defecte ale membrelor) care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă.

Asthator 5 mg poate fi utilizat în timpul sarcinii doar dacă se consideră că este absolut necesar.

Alăptarea

Studiile la şobolan au evidenţiat că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă

montelukastul/metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern.

Asthator 5 mg poate fi utilizat la femei care alăptează, doar dacă se consideră că este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Montelukast nu are nici o influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule

și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.

4.8 Reacţii adverse

Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:

* administrare sub formă de comprimate filmate de 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

* administrare sub formă de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani În studii clinice efectuate la pacienţi trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi

cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului :

Clasificare pe aparate, sisteme, Pacienţi adulţi şi adolescenţi Pacienţi copii şi adolescenţi

organe cu vârsta de 15 ani şi peste cu vârsta cuprinsă între 6 şi (două studii clinice cu durata de 14 ani (un studiu clinic cu 12 săptămâni; n=795) durata de 8 săptămâni; n=201) (două studii clinice cu durata de 56 săptămâni; n=615) Tulburări ale sistemului nervos cefalee cefalee

Tulburări gastro-intestinale durere abdominală

Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care

tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă sunt enumerate conform clasificării pe aparate, sisteme

şi organe şi ca reacţii adverse specifice în tabelul de mai jos. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

Aparate, sisteme si organe Reacţii adverse Categoria de frecvenţă*

Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator Foarte frecvente

superior† Tulburări hematologice şi tendinţă crescută la sângerare Rare

limfatice Tulburări ale sistemului reacţii de hipersensibilitate Mai puţin frecvente

imunitar incluzând anafilaxie infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare Tulburări psihice vise anormale incluzând Mai puţin frecvente

coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (inclusiv iritabilitate, nelinişte şi tremor§) tulburări de atenţie, afectarea Rare memoriei halucinații, dezorientare, idei şi Foarte rare comportament suicidar (tentativă de sinucidere) Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, Mai putin frecvente

parestezii/hipoestezie, convulsii Tulburări cardiace palpitaţii Rare

Tulburări respiratorii, toracice epistaxis Mai putin frecvente

şi mediastinale Sindromul Churg-Strauss (SCS) Foarte rare (vezi sectiunea 4.4), eozinofilie pulmonară Tulburări gastrointestinale diaree ‡, greață ‡, vărsături ‡ Frecvente

gură uscată, dispepsie Mai puţin frecvente Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor serice ale Frecvente

transaminazelor (ALAT, ASAT) hepatită (inclusiv colestatică, Foarte rare hepatocelulară şi afectare hepatică forma mixtă).

Afecţiuni cutanate şi ale erupții cutanate ‡ Frecvente

ţesutului subcutanat vânătăi, prurit, urticarie Mai putin frecvente edem angioneurotic Rare eritem nodos, eritem poliform Foarte rare Tulburări musculo-scheletice şi artralgii, mialgii incluzând Mai putin frecvente

ale ţesutului conjunctiv crampe musculare Tulburări generale şi la nivelul febră ‡ Frecvente

locului de administrare astenie/oboseală, stare generală Mai putin frecvente de rău, edem

*Categoria de frecvenţă: Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a folosit următoarea terminologie.

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 şi <1/10), Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), Rare

(≥1/10000 şi <1/1000), Foarte rare (<1/10000).

†Aceste reacţii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Foarte frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.

‡Aceste reacţii adverse, raportate ca Frecvente la pacienţii trataţi cu montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Frecvente la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în studiile clinice.

§ Categoria de frecvență: Rară Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor adulţi timp de

22 săptămâni, în doze de până la 200 mg pe zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână, în doze de până la 900 mg pe zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

În perioada după punerea pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate

cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse.

Simptome de supradozaj

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al

montelukastului şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie.

Tratamentul supradozajului

Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu

se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor leucotrienici, Codul ATC: R03DC03

Mecanism de acţiune

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare puternice, eliberate de

diverse celule, incluzând mastocitele şi eozinofilele. Aceşti mediatori pro-astmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leucotriene (CysLT) prezenţi în căile respiratorii la om şi determină efecte asupra căilor aeriene, incluzând bronhoconstricţie, creştere a secreţiei de mucus, permeabilitate vasculară şi chemotaxis pentru eozinofile.

Efecte farmacodinamice

Montelukast este o substanţă activă, cu administrare orală, care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare

de receptorul CysLT1. În studiile clinice, montelukast inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4, la doze mici precum cele de 5 mg. Bronhodilataţia a fost observată în cursul primelor 2 ore de la

administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un β-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei, datorată stimulării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast la pacienţi adulţi şi la pacienţii adolescenţi şi copii a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile aeriene (conform determinărilor din spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg, administrat o dată pe zi, a demonstrat, comparativ cu

placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (AM) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de β- agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne raportate de către pacient a fost semnificativ mai bună comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect clinic aditiv cu

corticosteroizii inhalatori (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru beclametazona administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă:

5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de β-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 micrograme de două ori pe zi, prin intermediul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pentru toată durata celor 12 săptămâni de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare exprimată procentual % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de β-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%).

Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu

cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).

Într-un studiu clinic cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă

între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie, comparativ cu placebo (8,71% modificare faţă de valoarea iniţială a FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR a.m. comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea de β- agonişti 'la nevoie” (-11,7% modificare faţă de valoarea iniţială, comparativ cu +8,2%).

Într-un studiu clinic cu durata de 12 luni, efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6

şi 14 ani, prezentând astm bronşic persistent uşor, care a urmărit compararea eficacităţii montelukastului cu cea a fluticazonei administrată inhalator, referitor la controlul astmului, montelukast nu a fost inferior fluticazonei în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, creşterea procentului zilelor fără simptome de astm bronşic (RFDs = rescue-free days). După o perioadă medie de tratament de 12 luni, procentul zilelor fără simptome de astm bronşic a crescut de la 61,6 la 84,0 în grupul tratat cu montelukast şi de la 60,9 la 86,7 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a procentului zilelor fără simptome de astm bronşic, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă statistic (-2,8 cu un IÎ 95% cuprins între -4,7 şi -0,9), dar în cadrul limitei predefinite de a nu prezenta inferioritate clinică. De asemenea, după perioada de tratament de 12 luni, atât montelukast cât şi fluticazona au îmbunătăţit controlul astmului bronşic din punct de vedere al parametrilor secundari evaluaţi:

* FEV1 a crescut de la 1,83 l la 2,09 l în grupul tratat cu montelukast şi de la 1,85 l la 2,14 l în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind creşterea medie a FEV1, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost -0,02 l cu un IÎ 95% cuprins între -0,06 şi 0,02. Creşterea medie, exprimată procentual %, faţă de valoarea iniţială a FEV1 a fost de 0,6% în grupul tratat cu montelukast şi de 2,7% în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa dintre modificările medii ale FEV1, exprimate procentual %, faţă de valoarea iniţială, utilizând metoda LS, a fost semnificativă: -2,2% cu un IÎ 95% cuprins între -3,6 şi -0,7.

* Procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti a scăzut de la 38,0 la 15,4 în grupul tratat cu montelukast şi de la 38,5 la 12,8 în grupul tratat cu fluticazonă. Diferenţa între grupuri privind procentul de zile în care s-au utilizat β-agonişti, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă:

2,7 cu un IÎ 95% cuprins între 0,9 şi 4,5.

* Procentul de pacienţi cu o criză astmatică (o criză astmatică fiind definită ca o perioadă de agravare a astmului care necesită tratament cu corticosteroizi administraţi oral, o vizită neprogramată la cabinetul medicului, o vizită la camera de urgenţă sau spitalizare) a fost 32,2 în grupul tratat cu montelukast şi 25,6 în grupul tratat cu fluticazonă; riscul relativ (IÎ 95%) fiind semnificativ: egal cu 1,38 (1,04, 1,84).

* Procentul de pacienţi care au utilizat corticosteroid administrat sistemic (în principal pe cale orală) în timpul perioadei din studiu a fost 17,8% în grupul tratat cu montelukast şi 10,5% în grupul tratat cu fluticazonă.

Diferenţa între grupuri, utilizând metoda celor mai mici pătrate (LS), a fost semnificativă: 7,3% cu un IÎ

95% cuprins între 2,9 şi 11,7.

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, efectuat la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a

bronhoconstricţiei induse de efort (BIE) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat înainte de efort 44,22 min, comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea BIE a fost, de asemenea, demonstrată într-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat

la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani (scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita de 5% a FEV1 înregistrat iniţial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi.

La pacienţi cu astm bronşic indus de acid acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi administraţi inhalator

şi/sau oral, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului bronşic (8,55% modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială, comparativ cu -1,74% şi -27,78% scădere a utilizării totale de β-agonişti, faţă de valoarea iniţială, comparativ cu 2,09%).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, montelukast este absorbit rapid. La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru

comprimatul filmat de 10 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este atinsă la trei ore (Tmax) după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un prânz standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice, în cadrul cărora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul meselor.

La adult, în condiţii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la două

ore după administrare. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este redusă până la 63% de un prânz standard.

După administrarea comprimatului masticabil de 4 mg la pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

în condiţii de repaus alimentar, Cmax este atinsă la 2 ore. Valoarea medie a Cmax este cu 66% mai mare, în timp ce valoarea medie a Cmin este mai mică, comparativ cu adulţii cărora li se administrează comprimatul de 10 mg.

Distribuţie

Montelukastul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie

al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o traversare minimă a barierei hematoencefalice. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate au fost minime în toate celelalte ţesuturi.

Biotransformare

Montelukast este metabolizat în proporţie mare. În studiile în care s-au administrat doze terapeutice,

concentraţiile plasmatice, la starea de echilibru, ale metaboliţilor montelukastului sunt nedetectabile, atât la adulţi, cât şi la copii şi adolescenţi.

Citocromul P450 2C8 este principala enzimă în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 și 2C9

pot avea o contribuție minoră, cu toate că, itraconazol, un inhibitor al CYP 3A4, nu a fost demonstrat să schimbe proprietăţile farmacocinetice de montelukast la subiecții sănătoși care au primit 10 mg montelukast pe zi. Studiile in vitro care au folosit microzomi hepatici umani indică implicarea izoenzimelor 3A4, 2A6 şi 2C9 ale citocromului P450 în metabolizarea montelukastului. Pe baza studiilor ulterioare efectuate in vitro, utilizând microzomi hepatici umani, s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast, la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukastului este minimă.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min, la adultul sănătos. După administrarea

orală a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale, într-un interval de 5 zile şi <0,2% s-a regăsit în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukastului, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukastului şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.

Grupe speciale de pacienţi

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre

moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukastul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există date privind farmacocinetica montelukastului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9).

La administrarea unor doze mari de montelukast (mai mari de 20 de ori şi de 60 de ori comparativ cu doza

recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o dată pe zi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii privind toxicitatea la animale, au fost observate modificări biochimice minore ale valorilor serice

ale ALAT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care au fost de fapt tranzitorii. La animale, semnele de toxicitate au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastro-intestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat o expunere sistemică crescută >17 ori comparativ cu expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg şi zi (>232 ori expunerea sistemică observată la doze clinice). În studiile clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa reproductivă la expunere sistemică care a depăşit cu mai mult de 24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii, efectuat la femelele de şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale a puilor acestora, la doze de 200 mg/kg şi zi (>69 ori expunerea sistemică clinică). În studiile clinice efectuate la iepuri, a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele din lotul de control, la o expunere sistemică >24 ori expunerea sistemică observată la administrarea de doze clinice. Nu au fost observate modificări la şobolani. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor.

Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării orale de montelukast sodic, în doză unică de până la

5000 mg/kg la şoareci şi şobolani (15000 mg/ m2 şi 30000 mg/ m2 la şoareci, respectiv şobolani), reprezentând doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25000 ori doza zilnică recomandată la om (adult) (pe baza greutăţii unui pacient adult, de 50 kg).

La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la

doze de până la 500 mg/kg şi zi (aproximativ >200 ori expunerea sistemică).

În testele efectuate in vitro şi in vivo la speciile de rozătoare, montelukast nu s-a dovedit nici mutagen, nici

tumorigen.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Aspartam (E951)

Oxid roşu de fer (E172)

Aromă de cireşe (Firmenich CHERRY 501027 AP0551)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi

protejat de lumină şi umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din Al/Al. Blisterele sunt ambalate în cutii.

Medicamentul este disponibil în cutii cu:

10, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 comprimate Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Torrent Pharma S.R.L.

Str. Ştirbei Vodă, Nr. 36, Etajul 2, Biroul A,

Sector 1, Bucureşti

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11843/2019/01-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2019