Prospect ASPARAGINASE 5000 MEDAC 5000ui LIOFILIZAT PENTRU SOLUȚIE INJECTABILĂ/PERFUZABILĂ

În completare la reacţiile imunologice care apar la administrarea proteinelor străine, un tratament cu asparaginază poate deasemenea provoca anomalii în funcţionarea normală a organelor care prezintă un nivel mare al sintezei proteice (mai ales în ficat şi pancreas). Deoarece L-asparaginaza este, de,obicei, utilizată în terapie asociată, delimitarea de reacţiile adverse ale altor medicamente este adesea dificilă.

Frecvenţă

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă şi simptom

Investigaţii diagnostice Frecvente creşteri ale amilazei în sânge

Tulburări hematologice şi Frecvente limfatice mielosupresie slabă până la moderată pe toate cele trei linii de celule. Tulburări de coagulare datorită afectării sintezei proteinelor: hemoragii, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau tromboze. În caz de accident vascular cerebral, convulsii sau pierderea conştienţei.

Foarte rare anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente disfuncţii la nivelul SNC, cum ar fi agitaţie, depresie, halucinaţii, confuzie şi somnolenţă (tulburări uşoare ale stării de conştienţă): modificări ale EEG (activitate redusă a undelor alfa, activitate crescută a undelor theta şi delta), posibil datorate hiperamoniemiei

Rare pot apărea crize şi tulburări severe ale stării de conştienţă până la comă. Sindromul Leucoencefalopatiei Posterioare Reversibile (SLPR).

Foarte rare tremurături uşoare ale degetelor de la mâini

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente simptome gastro-intestinale uşoare până la moderate, cum sunt pierderea apetitului, greaţă, vărsături, crampe abdominale, diaree şi scădere în greutate.

Frecvente pancreatită acută, tulburări ale funcţiei pancreatice exocrine cu diaree.

Mai puţin frecvente parotidită

Rare pancreatită necrotică sau hemoragică

Foarte rare pseudochisturi pancreatice, pancreatită letală, pancreatită concomitent cu parotidită acută.

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare urinare insuficienţă renală acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente subcutanat reacţii de hipersensibilitate cutanată

Foarte rare un caz de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

Tulburări endocrine Frecvente modificări ale funcţiei pancreatice endocrine cu cetoacidoză diabetică, hiperglicemie hiperosmolară

Foarte rare hipotiroidie tranzitorie şi secundară, scădere a globulinei serice de legare a tiroxinei, hipoparatiroidie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente modificarea valorilor lipidelor din sânge (de exemplu scăderea sau creşterea colesterolului, creşterea trigliceridelor, creşterea VLDL şi scăderea LDL, activitate crescută a lipoproteinlipazei) care în majoritatea cazurilor fără simptome clinice; creşteri ale azotului ureic din sânge datorate dezechilibrului metabolic prerenal

Mai puţin frecvente nivelele de acid uric din ser crescute (hiperuricemie), hiperamoniemiei.

Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută infecţii

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente locului de administrare durere la locul injectării, edeme

Frecvente creşterea temperaturii corporale, durere (durere la nivelul articulaţiilor, spatelui şi abdominală)

Foarte rare hiperpirexie care pune viaţa în pericol

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente reacţii alergice cum ar fi eritem local, urticarie, dificultăţi de respiraţie

Frecvente şoc anafilactic, bronhospasm

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente modificări ale parametrilor hepatici (cum ar fi creşteri ale fosfatazei alcaline, transaminazelor serice, amoniacului în sânge,

LDH-ului şi bilirubinei serice), ficat gras, hipoalbuminemie care pot conduce printre altele la edeme.

Rare colestază, icter, necroza celulelor hepatice şi insuficienţă hepatică posibil letală 1. Tulburări hematologice şi limfatice:

Tulburări hematopoietice:

L-Asparaginaza poate provoca o mielosupresie slabă până la moderată, toate cele trei linii de celule putând fi afectate. În general, nu apar consecinţe în ceea ce priveşte tratamentul. S-au raportat cazuri izolate de anemie hemolitică.

Datorită afectării sintezei proteinelor se pot produce tulburări de coagulare, care se pot manifesta atât prin hemoragii, cât şi prin coagulare intravasculară diseminată (CID), respectiv tromboze; riscul de tromboză creşte după încetarea terapiei.

Pe lângă L-asparaginază, terapia concomitentă cu alte medicamente mielosupresive precum şi boala de bază pot fi responsabile pentru reacţiile adverse.

Aproximativ jumătate dintre hemoragiile severe şi tromboze afectează vasele cerebrale şi pot duce la accident vascular cerebral, convulsii sau pierderea conştienţei.

Un risc crescut de tromboză a fost descris în studiul ALL-BFM95 la copii, care prezintă mutaţii ale factorului V, rezistenţă la PCA, nivel scăzut de proteină S, antitrombină III sau proteină C în ser. La aceşti pacienţi trebuie renunţat pe cât posibil la utilizarea de cateter venos central, deoarece prin aceasta se intensifică riscul de complicaţii tromboembolice. În cadrul terapiei de inducţie în LLA, un cateter venos central se aplică doar după terminarea tratamentului cu L-asparaginază.

Testele de laborator pot arăta tulburări de coagulare şi fibrinoliză , de exemplu scăderi ale fibrinogenului, factorilor IX şi XI, ale antitrombinei III, proteinei C şi plasminogenului, precum şi creşteri ale factorului von

Willebrand, inhibitorilor activatorului de plasminogen 1, a fragmentelor 1 şi 2 de protrombină şi a produşilor de degradare a fibrinogenului (dimeri-D).

Trombocitopenia sau septicemia cresc riscul de hemoragie.

Este necesar un control regulat al profilului de coagulare. Fibrinogenul poate fi folosit ca parametru al sistemului pro- şi anticoagulant. Dacă este necesar, în cazul unei scăderi marcate a fibrinogenului sau a

ATIII, se ia în considerare un tratament de substituţie adecvat. ATIII se administrează în perfuzie, în doze de (100 - valoarea actuală în %) x kg. Fibrinogenul se administrează ca plasmă proaspăt congelată (PPC) în doză de 10-15 ml/kg.

2. Tulburări ale sistemului nervos:

În mod frecvent, L-asparagianza poate produce disfuncţii la nivelul sistemului nervos central sub formă de agitaţie, depresie, halucinaţii, confuzie şi somnolenţă (tulburări uşoare ale stării de conştienţă) şi rareori tulburări severe ale stării de conştienţă şi chiar comă.

Pot interveni modificări ale EEG, care arată o activitate redusă a undelor alfa şi o activitate crescută a undelor theta şi delta. Trebuie exclusă hiperamoniemia ca o posibilă cauză. S-a raportat un caz de tremurături uşoare ale degetelor de la mâini.

Rareori poate apărea Sindromul Leucoencefalopatiei Posterioare Reversibile (SLPR). Acesta este caracterizat în tomografia RMN prin prezenţa de leziuni/edeme reversibile (de la zile până la luni) localizate în principal în partea cerebrală posterioară. Simptomele SLPR sunt reprezentate în principal de hipertensiune arterială, crize, cefalee, alterarea stării mentale şi tulburări acute de vedere (cecitate primară corticală sau hemianopsie omonimă).

Au existat cazuri de pacienţi la care SLPR a apărut în timpul administrării terapiei combinate cu L-asparaginază. Adeseori este dificil de stabilit dacă SLPR a fost cauzat de L-asparaginază, medicamente administrate concomitent sau boala de bază.

SLPR trebuie tratat simptomatic. În primul rând, trebuie tratate hipertensiunea arterială şi crizele. În plus, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu imunosupresoare.

3. Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvent (la aproximativ 50 % dintre pacienţi) au fost observate simptome gastro-intestinale uşoare până la moderate, cum sunt pierderea apetitului, greaţă, vărsături, crampe abdominale, diaree şi scădere în greutate.

Pancreatita acută poate să apară frecvent (în până la 10 % din cazuri). Au existat rapoarte izolate privind formarea de pseudochisturi (cu o întârziere de până la 4 luni după ultimul tratament). Prin urmare, trebuie efectuate teste corespunzătoare (de exemplu, ecografia) o perioadă de până la patru luni după terminarea tratamentului cu L-asparaginază. Având în vedere faptul că nu se cunoaşte o patogeneză precisă, se recomandă numai tratament de susţinere.

În cazuri rare, apare pancreatita hemoragică sau necrotică. Au existat rapoarte izolate de rezultate letale.

A fost descris un caz de pancreatită concomitent cu parotidită acută.

În literatura de specialitate s-au raportat două cazuri de parotidită nelegate de pancreatită. După întreruperea tratamentului cu L-asparaginază, acestea s-au rezolvat în decurs de două zile. Într-un studiu realizat de Chan et al (2002), la doi copii a apărut parotidită în urma tratamentului folosind protocoale terapeutice ce au inclus asparaginază.

4. Tulburări renale:

În timpul tratamentelor conţinând L-asparaginază poate apărea insuficienţă renală acută. În aceste cazuri, nu este clar dacă ea este produsă de L-asparaginază, de medicamentele administrate concomitent sau de boala de bază.

Rareori, s-a raportat insuficienţă renală acută.

5. Tulburări cutanate:

În mod frecvent pot să apară reacţii alergice cutanate. A fost descris un caz de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell).

6. Tulburări endocrine:

Au fost observate frecvent modificări ale funcţiei pancreatice endocrine, care se manifestă în principal sub forma unei tulburări în metabolismul glucozei. Au fost descrise atât cetoacidoză diabetică, cât şi hiperglicemie hiperosmolară; în general, acestea răspund la administrarea de insulină.

Ca posibile cauze ale acestora, s-a discutat despre sinteza redusă a insulinei ca urmare a inhibiţiei induse de

L-asparaginază asupra proteinelor, pe de o parte, şi despre tulburări în secreţia de insulină sau o reducere a numărului de receptori de insulină, pe de altă parte.

Factorii de risc pentru hiperglicemie sunt: vârsta > 10 ani, supraponderabilitatea şi sindromul Down. Prin urmare, la tratamentul cu asparaginază se indică investigaţii periodice de urină şi de glicemie.

Diareea poate fi determinată de tulburări ale funcţiei pancreatice exocrine.

S-au raportat cazuri izolate de hipotiroidie tranzitorie şi secundară şi o scădere a globulinei serice de legare a tiroxinei. De asemenea, s-a descris hipoparatiroidie.

7. Tulburări metabolice:

Creşteri ale azotului ureic din sânge, care nu sunt dependente de doză, apar ocazional şi aproape întotdeauna indică un dezechilibru metabolic prerenal. Ocazional pot să apară nivele crescute de acid uric din ser (hiperuricemie) şi hiperamoniemie.

A fost observată modificarea valorilor lipidelor din sânge (de exemplu scăderea sau creşterea colesterolului, creşterea trigliceridelor, creşterea VLDL şi scăderea LDL, activitate crescută a lipoproteinlipazei) care în majoritatea cazurilor a fost asimptomatică şi nu a necesitat modificarea terapiei. Modificările pot fi puse şi în legătură cu o administrare concomitentă de glucocorticoizi.

Datorită riscului mare de pancreatită, în cazul valorilor mult crescute (de exemplu trigliceride > 2000 mg/dl), se recomandă controale regulate.

8. Infecţii şi infestări

Pot apărea infecţii datorate chemoterapiei combinate cu L-asparaginază. Adeseori este dificil de stabilit dacă acestea sunt cauzate de L-asparaginază, de boala de bază sau de medicamentele administrate concomitent.

9. Tulburări generale:

La 2 - 5 ore de la injectare pot să apară reacţii febrile, care dispar de cele mai multe ori spontan. Durerea (durerea la nivelul articulaţiilor, spatelui şi abdominală) a fost frecvent observată în legătură cu reacţiile alergice şi pancreatita. În cazuri rare s-a observat febră ridicată, care pune viaţa în pericol (hiperpirexie).

10. Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte frecvent se formează anticorpi specifici faţă de L-asparaginază care, pe de o parte pot determina apariţia reacţiilor de hipersensibilitate şi, pe de altă parte, pot inactiva L-asparaginaza.

Reacţii alergice s-au observat foarte frecvent după administrarea de L-asparaginază pe durata tratamentului şi pot să se manifeste prin: eritem local, urticarie, dureri la locul injectării, febră, mialgie, dispnee, bronhospasm, scăderea tensiunii arteriale, până la şoc anafilactic. Şoc anafilactic şi bronhospasm pot să apară la până la 10% din cazuri.

Probabilitatea apariţiei reacţiilor alergice creşte cu numărul dozelor administrate; în cazuri rare pot să apară reacţii alergice chiar de la prima administrare de L-asparaginază.

La unii pacienţi pot să apară anticorpi neutralizanţi faţă de L-asparaginază, fără a se observa manifestări clinice de hipersensibilitate. Aceşti anticorpi pot duce însă la o inactivare mai lentă sau mai rapidă accelerând, ca urmare, eliminarea L-asparaginazei ('silent inactivation”). De aceea, este recomandabilă determinarea concentraţiei plasmatice a asparaginazei (pentru detalii a se vedea Boos, J. et al.; Eur. J.

Cancer 32A: 1544-50 (1996) sau Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117 - 126 (2002) şi alternativ informaţiile produsului medac Asparaginase-Activity-Test (MAAT)).

Testarea intradermică preliminară nu exclude apariţia reacţiilor anafilactice.

Dacă apar reacţii alergice, administrarea produsului se va întrerupe imediat. În funcţie de gravitatea tabloului clinic, se administrează antihistaminice H1, glucocorticoizi şi, eventual, vasopresoare.

În majoritatea cazurilor, tratamentul a putut fi continuat cu un alt preparat de L-asparaginază.

11. Tulburări hepatobiliare:

Modificările parametrilor hepatici sunt foarte frecvente. Au fost observate creşteri, indiferent de doză, ale fosfatazei alkaline, transaminazelor serice, LDH-ului, amoniacului în sânge (hiperamoniemie) şi bilirubinei serice. Foarte frecvent a putut fi observat un ficat gras. În cazuri rare au existat colestază, icter, necroza celulelor hepatice şi insuficienţă hepatică letală.

Datorită afectării sintezei proteice se poate ajunge la hipoproteinemie. În timpul tratamentului, albumina serică scade, indiferent de doză, la majoritatea pacienţilor. Cel mai mult sunt afectate fracţiunile α2 şi β, în timp ce α1 rămâne nemodificată. Deoarece albumina serică este importantă pentru legarea şi transportul unor medicamente, nivelul albuminei serice trebuie supravegheat, în special în cazul administrării în asociere. Ca urmare a hipoalbuminemiei, poate să apară edem.

În timpul sau după terminarea terapiei cu L-asparaginază, poate să crească amilazemia. În aceste cazuri, nu se va mai administra L-asparaginază.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.