ASPARAGINASE 10000 MEDAC 10000ui liofilizat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă - prospect medicament

L01XX02 asparaginază

Medicamentul ASPARAGINASE 10000 MEDAC 10000ui conține substanța asparaginază , cod ATC L01XX02 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici .

Date generale despre ASPARAGINASE 10000 MEDAC 10000ui MEDAC

Substanța: asparaginază

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2019

Codul comercial: W10506001

Concentrație: 10000ui

Forma farmaceutică: liofilizat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla x10 000 ui liof pt sol inj/perf

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: MEDAC GmbH - GERMANIA

APP deținător: MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE - GERMANIA

Număr APP: 9413/2016/01

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru asparaginază

10.000E, 10000 U/flacon, 10000E./flacon, 10000UI, 3750UI, 5000ui

Conținutul prospectului pentru medicamentul ASPARAGINASE 10000 MEDAC 10000ui liofilizat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Asparaginase 5000 medac pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

Asparaginase 10000 medac pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Asparaginase 5000 medac

Un flacon cu 21,6 - 24,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine L-asparaginază (E.C.3.5.1.1) 5000 UI echivalent cu 83 μKat.

Asparaginase 10000 medac

Un flacon cu 43,2 - 49 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă conţine L-asparaginază (E.C.3.5.1.1) 10000 UI echivalent cu 167 μKat.

1 UI asparaginază acţionând pe L-asparagină eliberează într-un minut, la 37 C,1 μmol de amoniac.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Asparaginase 5000 medac Asparaginase 10000 medac este indicat ca parte componentă a terapiei antineoplazice asociate a leucemiei limfoblastice acute (LLA) la copii şi adulţi, precum şi a limfoamelor non-hodgkiniene la copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Pentru a reduce riscul unei posibile hipersensibilizări reactive IgE, înainte de începerea tratamentului şi înaintea reluării tratamentului, pacientului i se va efectua testul Prick (o picătură din soluţia preparată pentru utilizare se va aplica pe partea anterioară a antebraţului, fiind introdusă intradermic, cu un ac steril adecvat. Se vor evita hemoragiile. După 3 minute, picătura de preparat va fi tamponată. După alte 20 minute se va citi reacţia: în caz de eritem sau erupţii urticariene, se va renunţa la terapia cu L-asparaginază) sau teste preliminare cu injectare intradermică (diluţii adecvate pentru a obţine concentraţii crescute progresiv).

Deoarece în literatură sunt descrise atât reacţii alergice mediate de IgE care se pot evidenţia prin teste cutanate, cât şi hipersensibilizări mediate de IgG şi IgM, se recomandă o testare intravenoasă suplimentară (1000 UI în perfuzie intravenoasă cu durată scurtă, cu o oră înainte de tratament) în cazul administrării intravenoase.

Dacă nu se prescrie altfel, doza zilnică medie pentru administrarea intravenoasă la copii şi la adulţi, în monoterapie (conform monografiei), este de 200 UI/kg sau 6000 UI/m². În funcţie de situaţia individuală, doza poate fi crescută până la 1000 UI/kg sau chiar mai mult. Doze unice mai mari (1500 UI/kg sau 45000 UI/m²) nu se administrează zilnic, ci în special în cazul administrării ciclice (de exemplu, de 2 ori pe săptămână). Pentru aceste doze, administrarea intravenoasă este obligatorie.

Asparaginase 5000 medac Asparaginase 10000 medac este inclusă, în general, în protocoale de chimioterapie care asociază şi alte chimioterapice anticanceroase. Pentru aceasta sunt valabile recomandări speciale privind modul de administrare, doza individuală şi durata tratamentului.

Doza medie pentru injectare intramusculară este de 100 - 400 UI/kg şi zi, respectiv 3000 - 12000 UI/m² şi zi. Nu se vor administra mai mult de 5000 UI în 2 ml într-un singur loc de injectare. Dacă este necesară o doză mai mare de 5000 UI pentru o dată, trebuie utilizate mai multe locuri de injectare.

Mod de administrare

Asparaginase 5000 medac Asparaginase 10000 medac poate fi folosită numai de medici specialişti oncologi.

Pentru perfuzie intravenoasă, cantitatea calculată de L-asparaginază se dizolvă în 250 - 500 ml soluţie clorură de sodiu 0,9 % şi se perfuzează în timp de mai multe ore.

Pentru reconstituire se injectează cu o seringă 2 ml 4 ml apă pentru preparate injectabile, nu direct în pulbere, ci cu atenţie, pe peretele interior al flaconului. Dizolvarea conţinutului se realizează prin rotire, nu prin agitare (se va evita formarea de spumă prin agitare!).

Soluţia gata de utilizare poate prezenta un grad de opalescenţă.

Soluţia astfel preparată poate fi injectată intramuscular fără altă diluare, în funcţie de schema de tratament.

Durata administrării

L-asparaginaza se va folosi în monoterapie sau în asociere, până la încheierea completă a unui ciclu de tratament. În cazul în care apar reacţii adverse sau afecţiuni ale diferitelor organe (care să contraindice utilizarea asparaginazei), se va lua în considerare întreruperea terapiei.

4.3 Contraindicaţii

Pacienţii care au pancreatită în antecedente sau pancreatită în momentul deciziei de începere a tratamentului, nu trebuie să fie trataţi cu L-asparaginază deoarece a fost observată apariţia pancreatitei hemoragice acute după administrarea asparaginazei.

Pacienţii care au manifestat reacţie alergică la asparaginază E. coli nu trebuie să fie trataţi cu Asparaginase 5000 medac Asparaginase 10000 medac (asparaginază E. coli).

Pacienţii cu potenţial fertil trebuie să ia măsuri contraceptive în timpul tratamentului şi încă 3 luni după întreruperea acestuia.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pe durata terapiei cu L-asparaginază pot să apară următoarele situaţii care pun viaţa în pericol: - anafilaxie; - hiperglicemie care răspunde la tratamentul cu insulină; - tulburări de coagulare, care pot necesita administrarea de plasmă proaspătă pentru reducerea pericolului de hemoragie.

Controale recomandate şi precauţii de siguranţă

În cazul apariţiei reacţiilor alergice, administrarea produsului se va întrerupe imediat. În funcţie de gravitatea tabloului clinic, se administrează antihistaminice H1, glucocorticoizi şi, eventual, vasopresoare. În majoritatea cazurilor, tratamentul a putut fi continuat cu un alt preparat de L-asparaginază.

În cazul apariţiei tulburărilor de coagulare, se vor folosi măsurile descrise la pct. 4.8 Reacţii adverse.

Înaintea iniţierii terapiei cu electroliţi trebuie determinate valorile retenţiei renale, transaminazele, zahărul şi proteinele în sânge.

După administrarea L-asparaginazei sunt recomandate iniţial până la normalizare controale frecvente privind numărarea elementelor figurate sanguine, electroliţii, substanţele eliminate deobicei prin urină, zahărul în sânge/urină, coagularea (timpul parţial pentru tromboplastina activată, timpul de protrombină, antitrombina şi dimeri-D), amilaza din sânge şi lipaza serică, fosfataza alcalină, bilirubina, amoniacul în sânge, trigliceridele, colesterolul şi dacă este necesar VLDL şi LDL.

La unii pacienţi pot să apară anticorpi neutralizanţi faţă de L-asparaginază, fără a se observa manifestări clinice de hipersensibilitate. Aceşti anticorpi pot duce însă la o inactivare mai lentă sau mai rapidă accelerând, ca urmare, eliminarea L-asparaginazei ('silent inactivation”). De aceea, este recomandabilă determinarea concentraţiei plasmatice a asparaginazei. Testarea intradermică preliminară nu exclude apariţia reacţiilor anafilactice.

Determinarea concentraţiei plasmatice a asparaginazei este recomandată cu scopul de a exclude o eficacitate scăzută sau hipersensibilitate prin “silent inactivation”.

În funcţie de evoluţia clinică se vor efectua controale suplimentare.

După un tratament complet trebuie să fie efectuate numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine şi examinarea fizică la un interval de 4 săptămâni în primul an, trimestrial în al doilea şi al treilea an şi apoi de două ori pe an.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vincristină

Toxicitatea crescută şi riscul crescut de reacţii anafilactice pot fi asociate cu administrarea L-asparaginazei concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu vincristină.

Prednison

Utilizarea concomitentă a prednisonului cu L-asparaginaza poate creşte riscul de apariţie al tulburărilor de coagulare (de exemplu scăderea concentraţiei fibrinogenului şi ATIII).

Metotrexat, citarabina

Metotrexatul şi citarabina pot interfera în diferite moduri: administrarea anterioară a acestor produse poate potenţa (efect sinergic) efectul L-asparaginazei. Administrarea ulterioară a acestor substanţe poate reduce (efect antagonic) efectul L-asparaginazei.

Alte medicamente

L-asparaginaza poate creşte toxicitatea altor medicamente datorită efectului pe care îl are asupra funcţiilor hepatice.

Anticoagulanţi

Utilizarea L-asparaginazei medac poate duce la fluctuaţia factorilor coagulanţi. Aceasta poate avea drept efect tendinţa de sângerare şi/sau de tromboză.

Ca atare, trebuie să se manifeste precauţie la administrarea concomitentă de anticoagulante cum ar fi cumarină, heparină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau antiinflamatoare nesteroidiene.

Vaccinarea

Ca rezultat al situaţiei generale şi luând în considerare mai ales chimioterapia asociată folosită şi afecţiunea care stă la bază, administrarea concomitentă cu vaccinuri vii creşte riscul de apariţie a infecţiilor grave. De aceea, imunizarea cu vaccinuri vii trebuie să aibă loc cel mai devreme la 3 luni după terminarea tratamentului leucemiei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii şi alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Acest medicament poate altera semnificativ reactivitatea, chiar şi în cazul utilizării conform recomandărilor, putând reduce capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, mai ales dacă se consumă alcool etilic.

4.8 Reacţii adverse

În completare la reacţiile imunologice care apar la administrarea proteinelor străine, un tratament cu asparaginază poate deasemenea provoca anomalii în funcţionarea normală a organelor care prezintă un nivel mare al sintezei proteice (mai ales în ficat şi pancreas). Deoarece L-asparaginaza este, de,obicei, utilizată în terapie asociată, delimitarea de reacţiile adverse ale altor medicamente este adesea dificilă.

Frecvenţă

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă şi simptom

Investigaţii diagnostice Frecvente creşteri ale amilazei în sânge

Tulburări hematologice şi Frecvente limfatice mielosupresie slabă până la moderată pe toate cele trei linii de

celule. Tulburări de coagulare datorită afectării sintezei proteinelor: hemoragii, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau tromboze. În caz de accident vascular cerebral, convulsii sau pierderea conştienţei.

Foarte rare anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente disfuncţii la nivelul SNC, cum ar fi agitaţie, depresie, halucinaţii, confuzie şi somnolenţă (tulburări uşoare ale stării de conştienţă): modificări ale EEG (activitate redusă a undelor alfa, activitate crescută a undelor theta şi delta), posibil datorate hiperamoniemiei Rare pot apărea crize şi tulburări severe ale stării de conştienţă până la comă. Sindromul Leucoencefalopatiei Posterioare Reversibile (SLPR).

Foarte rare tremurături uşoare ale degetelor de la mâini

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente

simptome gastro-intestinale uşoare până la moderate, cum sunt pierderea apetitului, greaţă, vărsături, crampe abdominale, diaree şi scădere în greutate.

Frecvente pancreatită acută, tulburări ale funcţiei pancreatice exocrine cu diaree.

Mai puţin frecvente parotidită

Rare pancreatită necrotică sau hemoragică

Foarte rare pseudochisturi pancreatice, pancreatită letală, pancreatită concomitent cu parotidită acută.

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare urinare insuficienţă renală acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente subcutanat reacţii de hipersensibilitate cutanată

Foarte rare un caz de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

Tulburări endocrine Frecvente modificări ale funcţiei pancreatice endocrine cu cetoacidoză diabetică, hiperglicemie hiperosmolară

Foarte rare hipotiroidie tranzitorie şi secundară, scădere a globulinei serice de legare a tiroxinei, hipoparatiroidie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente modificarea valorilor lipidelor din sânge (de exemplu scăderea sau creşterea colesterolului, creşterea trigliceridelor, creşterea VLDL şi scăderea LDL, activitate crescută a lipoproteinlipazei) care în majoritatea cazurilor fără simptome clinice; creşteri ale azotului ureic din sânge datorate dezechilibrului metabolic prerenal Mai puţin frecvente nivelele de acid uric din ser crescute (hiperuricemie), hiperamoniemiei.

Infecţii şi infestări Cu frecvenţă necunoscută infecţii

Tulburări generale şi la nivelul Foarte frecvente locului de administrare durere la locul injectării, edeme

Frecvente creşterea temperaturii corporale, durere (durere la nivelul articulaţiilor, spatelui şi abdominală)

Foarte rare hiperpirexie care pune viaţa în pericol

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente reacţii alergice cum ar fi eritem local, urticarie, dificultăţi de respiraţie

Frecvente şoc anafilactic, bronhospasm

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente modificări ale parametrilor hepatici (cum ar fi creşteri ale

fosfatazei alcaline, transaminazelor serice, amoniacului în sânge, LDH-ului şi bilirubinei serice), ficat gras, hipoalbuminemie care pot conduce printre altele la edeme.

Rare colestază, icter, necroza celulelor hepatice şi insuficienţă hepatică posibil letală

1. Tulburări hematologice şi limfatice:

Tulburări hematopoietice:

L-Asparaginaza poate provoca o mielosupresie slabă până la moderată, toate cele trei linii de celule putând fi afectate. În general, nu apar consecinţe în ceea ce priveşte tratamentul. S-au raportat cazuri izolate de anemie hemolitică.

Tulburări de coagulare:

Datorită afectării sintezei proteinelor se pot produce tulburări de coagulare, care se pot manifesta atât prin hemoragii, cât şi prin coagulare intravasculară diseminată (CID), respectiv tromboze; riscul de tromboză creşte după încetarea terapiei.

Pe lângă L-asparaginază, terapia concomitentă cu alte medicamente mielosupresive precum şi boala de bază pot fi responsabile pentru reacţiile adverse. Aproximativ jumătate dintre hemoragiile severe şi tromboze afectează vasele cerebrale şi pot duce la accident vascular cerebral, convulsii sau pierderea conştienţei. Un risc crescut de tromboză a fost descris în studiul ALL-BFM95 la copii, care prezintă mutaţii ale factorului V, rezistenţă la PCA, nivel scăzut de proteină S, antitrombină III sau proteină C în ser. La aceşti pacienţi trebuie renunţat pe cât posibil la utilizarea de cateter venos central, deoarece prin aceasta se intensifică riscul de complicaţii tromboembolice. În cadrul terapiei de inducţie în LLA, un cateter venos central se aplică doar după terminarea tratamentului cu L-asparaginază.

Testele de laborator pot arăta tulburări de coagulare şi fibrinoliză , de exemplu scăderi ale fibrinogenului, factorilor IX şi XI, ale antitrombinei III, proteinei C şi plasminogenului, precum şi creşteri ale factorului von Willebrand, inhibitorilor activatorului de plasminogen 1, a fragmentelor 1 şi 2 de protrombină şi a produşilor de degradare a fibrinogenului (dimeri-D). Trombocitopenia sau septicemia cresc riscul de hemoragie.

Este necesar un control regulat al profilului de coagulare. Fibrinogenul poate fi folosit ca parametru al sistemului pro- şi anticoagulant. Dacă este necesar, în cazul unei scăderi marcate a fibrinogenului sau a ATIII, se ia în considerare un tratament de substituţie adecvat. ATIII se administrează în perfuzie, în doze de (100 - valoarea actuală în %) x kg. Fibrinogenul se administrează ca plasmă proaspăt congelată (PPC) în doză de 10-15 ml/kg.

2. Tulburări ale sistemului nervos:

În mod frecvent, L-asparagianza poate produce disfuncţii la nivelul sistemului nervos central sub formă de agitaţie, depresie, halucinaţii, confuzie şi somnolenţă (tulburări uşoare ale stării de conştienţă) şi rareori tulburări severe ale stării de conştienţă şi chiar comă. Pot interveni modificări ale EEG, care arată o activitate redusă a undelor alfa şi o activitate crescută a undelor theta şi delta. Trebuie exclusă hiperamoniemia ca o posibilă cauză. S-a raportat un caz de tremurături uşoare ale degetelor de la mâini. Rareori poate apărea Sindromul Leucoencefalopatiei Posterioare Reversibile (SLPR). Acesta este caracterizat în tomografia RMN prin prezenţa de leziuni/edeme reversibile (de la zile până la luni) localizate în principal în partea cerebrală posterioară. Simptomele SLPR sunt reprezentate în principal de hipertensiune arterială, crize, cefalee, alterarea stării mentale şi tulburări acute de vedere (cecitate primară corticală sau hemianopsie omonimă).

Au existat cazuri de pacienţi la care SLPR a apărut în timpul administrării terapiei combinate cu L- asparaginază. Adeseori este dificil de stabilit dacă SLPR a fost cauzat de L-asparaginază, medicamente administrate concomitent sau boala de bază. SLPR trebuie tratat simptomatic. În primul rând, trebuie tratate hipertensiunea arterială şi crizele. În plus, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu imunosupresoare.

3. Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvent (la aproximativ 50 % dintre pacienţi) au fost observate simptome gastro-intestinale uşoare până la moderate, cum sunt pierderea apetitului, greaţă, vărsături, crampe abdominale, diaree şi scădere în greutate. Pancreatita acută poate să apară frecvent (în până la 10 % din cazuri). Au existat rapoarte izolate privind formarea de pseudochisturi (cu o întârziere de până la 4 luni după ultimul tratament). Prin urmare, trebuie efectuate teste corespunzătoare (de exemplu, ecografia) o perioadă de până la patru luni după terminarea tratamentului cu L-asparaginază. Având în vedere faptul că nu se cunoaşte o patogeneză precisă, se recomandă numai tratament de susţinere. În cazuri rare, apare pancreatita hemoragică sau necrotică. Au existat rapoarte izolate de rezultate letale.

A fost descris un caz de pancreatită concomitent cu parotidită acută.

În literatura de specialitate s-au raportat două cazuri de parotidită nelegate de pancreatită. După întreruperea tratamentului cu L-asparaginază, acestea s-au rezolvat în decurs de două zile. Într-un studiu realizat de Chan et al (2002), la doi copii a apărut parotidită în urma tratamentului folosind protocoale terapeutice ce au inclus asparaginază.

4. Tulburări renale:

În timpul tratamentelor conţinând L-asparaginază poate apărea insuficienţă renală acută. În aceste cazuri, nu este clar dacă ea este produsă de L-asparaginază, de medicamentele administrate concomitent sau de boala de bază.

Rareori, s-a raportat insuficienţă renală acută.

5. Tulburări cutanate:

În mod frecvent pot să apară reacţii alergice cutanate. A fost descris un caz de necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell).

6. Tulburări endocrine:

Au fost observate frecvent modificări ale funcţiei pancreatice endocrine, care se manifestă în principal sub forma unei tulburări în metabolismul glucozei. Au fost descrise atât cetoacidoză diabetică, cât şi hiperglicemie hiperosmolară; în general, acestea răspund la administrarea de insulină. Ca posibile cauze ale acestora, s-a discutat despre sinteza redusă a insulinei ca urmare a inhibiţiei induse de L-asparaginază asupra proteinelor, pe de o parte, şi despre tulburări în secreţia de insulină sau o reducere a numărului de receptori de insulină, pe de altă parte. Factorii de risc pentru hiperglicemie sunt: vârsta > 10 ani, supraponderabilitatea şi sindromul Down. Prin urmare, la tratamentul cu asparaginază se indică investigaţii periodice de urină şi de glicemie.

Diareea poate fi determinată de tulburări ale funcţiei pancreatice exocrine.

S-au raportat cazuri izolate de hipotiroidie tranzitorie şi secundară şi o scădere a globulinei serice de legare a tiroxinei. De asemenea, s-a descris hipoparatiroidie.

7. Tulburări metabolice:

Creşteri ale azotului ureic din sânge, care nu sunt dependente de doză, apar ocazional şi aproape întotdeauna indică un dezechilibru metabolic prerenal. Ocazional pot să apară nivele crescute de acid uric din ser (hiperuricemie) şi hiperamoniemie. A fost observată modificarea valorilor lipidelor din sânge (de exemplu scăderea sau creşterea colesterolului, creşterea trigliceridelor, creşterea VLDL şi scăderea LDL, activitate crescută a lipoproteinlipazei) care în majoritatea cazurilor a fost asimptomatică şi nu a necesitat modificarea terapiei. Modificările pot fi puse şi în legătură cu o administrare concomitentă de glucocorticoizi. Datorită riscului mare de pancreatită, în cazul valorilor mult crescute (de exemplu trigliceride > 2000 mg/dl), se recomandă controale regulate.

8. Infecţii şi infestări Pot apărea infecţii datorate chemoterapiei combinate cu L-asparaginază. Adeseori este dificil de stabilit dacă acestea sunt cauzate de L-asparaginază, de boala de bază sau de medicamentele administrate concomitent.

9. Tulburări generale:

La 2 - 5 ore de la injectare pot să apară reacţii febrile, care dispar de cele mai multe ori spontan. Durerea (durerea la nivelul articulaţiilor, spatelui şi abdominală) a fost frecvent observată în legătură cu reacţiile alergice şi pancreatita. În cazuri rare s-a observat febră ridicată, care pune viaţa în pericol (hiperpirexie).

10. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvent se formează anticorpi specifici faţă de L-asparaginază care, pe de o parte pot determina apariţia reacţiilor de hipersensibilitate şi, pe de altă parte, pot inactiva L-asparaginaza. Reacţii alergice s-au observat foarte frecvent după administrarea de L-asparaginază pe durata tratamentului şi pot să se manifeste prin: eritem local, urticarie, dureri la locul injectării, febră, mialgie, dispnee, bronhospasm, scăderea tensiunii arteriale, până la şoc anafilactic. Şoc anafilactic şi bronhospasm pot să apară la până la 10% din cazuri. Probabilitatea apariţiei reacţiilor alergice creşte cu numărul dozelor administrate; în cazuri rare pot să apară reacţii alergice chiar de la prima administrare de L-asparaginază. La unii pacienţi pot să apară anticorpi neutralizanţi faţă de L-asparaginază, fără a se observa manifestări clinice de hipersensibilitate. Aceşti anticorpi pot duce însă la o inactivare mai lentă sau mai rapidă accelerând, ca urmare, eliminarea L-asparaginazei ('silent inactivation”). De aceea, este recomandabilă determinarea concentraţiei plasmatice a asparaginazei (pentru detalii a se vedea Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) sau Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117 - 126 (2002) şi alternativ informaţiile produsului medac Asparaginase-Activity-Test (MAAT)). Testarea intradermică preliminară nu exclude apariţia reacţiilor anafilactice.

Dacă apar reacţii alergice, administrarea produsului se va întrerupe imediat. În funcţie de gravitatea tabloului clinic, se administrează antihistaminice H1, glucocorticoizi şi, eventual, vasopresoare. În majoritatea cazurilor, tratamentul a putut fi continuat cu un alt preparat de L-asparaginază.

11. Tulburări hepatobiliare:

Modificările parametrilor hepatici sunt foarte frecvente. Au fost observate creşteri, indiferent de doză, ale fosfatazei alkaline, transaminazelor serice, LDH-ului, amoniacului în sânge (hiperamoniemie) şi bilirubinei serice. Foarte frecvent a putut fi observat un ficat gras. În cazuri rare au existat colestază, icter, necroza celulelor hepatice şi insuficienţă hepatică letală.

Datorită afectării sintezei proteice se poate ajunge la hipoproteinemie. În timpul tratamentului, albumina serică scade, indiferent de doză, la majoritatea pacienţilor. Cel mai mult sunt afectate fracţiunile α2 şi β, în timp ce α1 rămâne nemodificată. Deoarece albumina serică este importantă pentru legarea şi transportul unor medicamente, nivelul albuminei serice trebuie supravegheat, în special în cazul administrării în asociere. Ca urmare a hipoalbuminemiei, poate să apară edem.

În timpul sau după terminarea terapiei cu L-asparaginază, poate să crească amilazemia. În aceste cazuri, nu se va mai administra L-asparaginază.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. Nu există un antidot specific. Tratamentul este simptomatic şi suportiv.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX02

L-asparaginaza catalizează hidroliza L-asparaginei în L-acid asparaginic şi amoniac.

Efectul maxim de inhibare apare în faza G1 postmitotică.

Ca mecanism de acţiune al L-asparaginazei se consideră reducerea apariţiei L-asparaginei în celulele tumorale. Prin administrarea L-asparaginazei, aminoacidul L-asparagină, care este esenţial pentru celulele tumorale, se descompune în mai mare măsură la L-acid asparaginic şi amoniac. Prin lipsa astfel rezultată a L- asparaginei, se întrerupe sinteza proteinelor în aceste celule.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În cazul dozelor zilnice multiple se poate ajunge la acumulare, care se poate depista în plasmă mai mult de o săptămână.

Absorbţie

L-asparaginaza administrată oral este degradată în tubul digestiv.

Timp de înjumătăţire plasmatică

După injectare intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică este de 14 - 22 ore.

Metabolizare/Eliminare

L-asparaginaza trece în sistemul reticulo-endotelial şi se descompune în aminoacizi şi peptide.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu se cunosc.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nu conține excipienți.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani, în ambalajul original.

După reconstituire, soluţia preparată pentru utilizare se poate păstra la temperatura camerei timp de 6 ore.

După acest interval, soluţia rămasă se aruncă.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C), în ambalajul original.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite , vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă conținând 5000 UI pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Cutie cu 5 flacoane din sticlă conținând 5000 UI pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Cutie cu un flacon din sticlă conținând 10000 UI pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Cutie cu 5 flacoane din sticlă conținând 10000 UI pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

După reconstituire, soluţia preparată pentru utilizare se poate păstra la temperatura camerei timp de 6 ore. Nu este destinat pentru doze multiple. După deschidere orice produs neutilizat trebuie eliminat.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe flacon şi pe cutie, după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medac Gesellschaft für Klinische Spezialpräparate mbH,

Theaterstrasse 6, D-22880, Wedel, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9412/2016/01-02 9413/2016/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .