ARYZALERA 5mg comprimate KRKA - prospect medicament

Aryzalera 5 mg comprimate

Aryzalera 10 mg comprimate

Aryzalera 15 mg comprimate

Aryzalera 20 mg comprimate

Aryzalera 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conține aripiprazol 5 mg.

Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.

Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.

Fiecare comprimat conține aripiprazol 20 mg.

Fiecare comprimat conține aripiprazol 30 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 29,94 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 60 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 89,83 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 120,09 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 180,01 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

5 mg: comprimate de culoare albastră, rotunde, cu margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă.

10 mg: comprimate de culoare roz deschis, rectangulare, cu posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A10” pe una dintre fețe.

15 mg: comprimate de culoare galben deschis până la galben brun, rotunde, ușor biconvexe, cu margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A15” pe una dintre fețe.

20 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teșite și marcate cu A20 pe una dintre fețe.

30 mg: comprimate de culoare roz deschis, rotunde, biconvexe, cu margini teșite și posibile pete de culoare mai închisă și mai deschisă, marcate cu “A30” pe una dintre fețe.

Aryzalera este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Aryzalera este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea

bipolară I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aryzalera este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale

moderate până la severe în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aryzalera este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de

întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele.

Aryzalera este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la

doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu

Aryzalera este de 15 mg administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca

terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară I: pentru prevenirea recurenţei

episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aryzalera este de 10 mg/zi administrată după un regim terapeutic o dată pe zi, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu 2 mg (utilizând aripiprazol soluţie orală 1 mg/ml) pentru 2 zile şi ajustat la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aryzalera este eficient la o doză cuprinsă între 10-30 mg/zi. Eficacitatea crescută la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu de la o doză mai mare.

Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani datorită

datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza recomandată pentru Aryzalera este de 10 mg/zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând aripiprazol soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.

Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să

depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât o doză zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie, prin urmare, să fie utilizate numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazol. Prin urmare,

Aryzalera nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu

vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aryzalera la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări.

La aceşti pacienţi, schema de administrare a dozelor trebuie condusă cu atenţie. Cu toate acestea, doza

zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-a stabilit siguranța și eficacitatea Aryzalera în tratamentul schizofreniei sau a tulburării bipolare de tip I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin

(vezi pct. 5.2).

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza

de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol

trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia asociată, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Aryzalera se administează oral.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva

zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de

dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea tratamentului antipsihotic, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de supraveghere atentă a pacienţilor cu risc crescut.

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică,

insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor

antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu

aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo.Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente familiale de QT prelungit (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie

determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct.

4.8). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi parkinsonismul. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării antipsihoticelor. În studiile clinice, în

timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea valorii creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor antipsihoticelor, inclusiv a aripiprazolului.

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de crize

convulsive. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei

În trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate

cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor), incluzând decese.

În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse

cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativă dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu psihoze asociate demenţei.

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri și asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat, sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţele incidenţei hiperglicemiei asociate reacţiilor adverse (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru hiperglicemia asociată reacţiilor adverse la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glucozei (vezi pct. 4.8).

În timpul utilizării de aripiprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome

alergice (vezi pct. 4.8).

Creşterea în greutate

Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară

datorită co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute a determina creşteri în greutate, a stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, printre pacienţii trataţi cu Aryzalera, a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Tulburările de motilitate esofagiană şi aspiraţia au fost asociate cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv cu

aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţa patologică de jocuri de noroc

Pacienții pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, și incapacitatea de a

controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv și alte comportamente impulsive și compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienții sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri noi sau accentuate pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menționat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; totuși, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului și a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, luați în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Pacienţi care prezintă ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit

de atenţie) Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi stimulantelor sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Aryzalera comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, de

deficit de lactază Lapp sau de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul

anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivel nervos central, este necesară prudenţă când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte nervos centrale, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a

determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a afecta Aryzalera

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei

aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4,

dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină şi alţi inhibitori CYP2D6

Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a

aripiprazol cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro- aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol şi alţi inhibitori CYP3A4

Într-un studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC şi Cmax ale aripiprazol cu 63 %, respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 %, respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt: itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct.

4.2). După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.

Atunci când Aryzalera este utilizat împreună cu inhibitori slabi de CYP3A4 (de exemplu: diltiazem) sau de CYP2D6 ( de exemplu, escitalopram), poate apărea o creştere moderată a concentraţiei plasmatice a aripiprazolului.

Carbamazepină şi alţi inductori CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, și aripiprazol pe

cale orală la pacienți cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazol au fost cu 68 %, respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC au fost cu 69 %, respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată.

Deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol și alți inductori puternici ai CYP3A4

(cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol și, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol.

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra

metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) și CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazol și dehidro- aripiprazol

nu au dovedit potențial de alterare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. De aceea, este puțin probabil ca aripiprazolul să determine interacțiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a

observat nicio modificare importantă clinic a concentrațiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţii trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat anomalii congenitale;

cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă devin gravide sau intenţionează să devină gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind reproducerea la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou- născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcției de

reproducere.

Aripiprazolul are influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi

utilaje, din cauza potențialelor efecte asupra sistemului nervos și a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolența, sincopa, vederea încețoșată, diplopie (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt: acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.

Incidența reacțiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă

tabelar mai jos. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice și/sau a utilizării după punerea pe piață.

Toate reacţiile adverse sunt descrise în funcție de sisteme de organe și frecvență; foarte frecvente (1/10),

frecvente (1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 și <1/100), rare (1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piață nu poate fi stabilită,

întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecință, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvență necunoscută”.

Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Leucopenie

hematologice şi Neutropenie limfatice Trombocitopenie Tulburări ale Reacție alergică (de exemplu,

sistemului imunitar reacție anafilactică, angioedem inclusiv umflarea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie) Tulburări Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară endocrine Cetoacidoză diabetică

Tulburări Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie

metabolice şi de Anorexie nutriţie Scăderea greutății corporale Creșterea greutății corporale

Tulburări psihice Insomnie Depresie, Tentativă de suicid, ideație

Anxietate Hipersexualitate suicidară și suicid (vezi pct. 4.4)

Agitație Dependență patologică de jocuri de

noroc Tulburări de control al

impulsurilor Hiperfagie

Cumpărat compulsiv

Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Poriomanie

Agresivitate

Agitație

Nervozitate

Tulburări ale Acatizie Dischinezie tardivă Sindrom Neuroleptic Malign

sistemului nervos Tulburări Distonie (SNM) extrapiramidale Convulsii de tip Grand mal Tremor Sindrom serotonergic

Cefalee Tulburări ale vorbirii

Sedare

Somnolență

Amețeli

Tulburări oculare Vedere încețoșată Diplopie

Tulburări cardiace Tahicardie Deces brusc, neașteptat

Torsada vârfurilor

Aritmii ventriculare

Stop cardiac

Tulburări vasculare Hipotensiune Tromboembolism venos (inclusiv

arterială ortostatică embolie pulmonară și tromboza venelor profunde) Hipertensiune arterială

Tulburări Sughiț Pneumonie de aspirație

respiratorii, Spasm laringial toracice şi Spasm orofaringian mediastinale Tulburări gastro- Constipație Pancreatită intestinale Dispepsie Disfagie

Greață Diaree

Hipersecreție Disconfort abdominal

salivară Disconfort gastric Vărsături

Tulburări Insuficiență hepatică

hepatobiliare Hepatită Icter

Creșterea concentrațiilor plasmatice

ale alaninaminotransferazei (ALT) Creșterea concentrațiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei

(AST) Creșterea concentrațiilor plasmatice ale gamaglutamiltransferazei

(GGT) Creșterea concentrațiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline

Afecţiuni cutanate Erupție cutanată tranzitorie

şi ale ţesutului Reacție de fotosensibilitate subcutanat Alopecie Hiperhidroză

Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări musculo- Rabdomioliză scheletice şi ale Mialgie

ţesutului conjunctiv Rigiditate Tulburări renale şi Incontinență urinară ale căilor urinare Retenție urinară

Condiţii în legătură Sindrom de întrerupere neonatal

cu sarcina, perioada (vezi pct. 4.6) puerperală şi perinatală Tulburări ale Priapism

aparatului genital și sânului Tulburări generale Fatigabilitate Tulburări de reglare a temperaturii

și la nivelul locului corporale (de exemplu, hipotermie, de administrare hipertermie) Durere toracică

Investigaţii Creșterea glicemiei

diagnostice Creșterea concentrațiilor plasmatice ale bilirubinei glicozilate Fluctuații ale concentrației glicemei

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale creatinfosfokinazei

Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu

aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi dischinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I - într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol, şi 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, a unui studiu placebo- controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi 15,7 % pentru pacienţii trataţi cu placebo.

În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1 % cu

aripiprazol şi 3,2 % cu placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % cu aripiprazol şi 3,0 % cu placebo.

Efect de clasă - Simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare, pot apare

la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghiţire, dificultate în respiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare, la medicamente antipsihotice de primă generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

În studiile clinice pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, s-au observat atât cazuri de creştere,

cât şi de reducere a concentraţiilor serice de prolactină comparativ cu nivelul iniţial la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări

potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1), nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale CPK (creatin fosfokinazei), în general, tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-17

ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo):

Somnolenţă/sedare şi tulburare extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) şi gură uscată, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiune arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

Profilul de siguranță într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo a fost de asemenea

similar, cu excepția următoarelor reacții adverse, care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții copii și adolescenți cărora li se administra placebo: scăderea în greutate, creșterea insulinemiei, aritmia și leucopenia au fost raportate frecvent (≥1/100 și <1/10).

La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45,0 %.

În cadrul a două studii pe termen lung la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare

bipolară tratați cu aripiprazol, incidența concentrațiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % și, respectiv, 59,4 %.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară I au fost similare celor întâlnite la

adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele

au fost: 10 mg 9,1 %, 30 mg 28,8 %, placebo 1,7 %); şi acatizie (incidenţele au fost: 10 mg 12,1 %, 30 mg 20,3 %, placebo 1,7 %).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară I la 12 şi 30 săptămâni

au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30 săptămâni,

incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0 % iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

La pacienții tratați cu aripiprazol, pot apărea dependență patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate,

cumpărat compulsiv și hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

În studiile clinice şi experienţa post-autorizare, supradozajul după doză unică accidental sau intenţionat numai cu aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic observate au inclus letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Tratamentul supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere, menţinerea permeabilităţii căilor

respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui tratament cu mai multe medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax de aripiprazol cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu

aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară I este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-HT1A şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2A şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C şi 5-HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi

sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo în care au fost incluşi 1228 pacienţi

adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi

care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică

stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul placebo.

Creştere în greutate

Îîn studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu

dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui obiectiv principal a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7 % peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) cu aripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ cu olanzapina (n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).

Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a

demonstrat că aripiprazolul induce alterări clinice relevante ale concentraţiilor de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol

(n = 28.242). Incidenţa hiperprolactinemiei sau creşterea concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile şi durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidenţa hiperprolactinemiei sau scăderea concentraţiilor serice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienţii trataţi cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile şi durata mediană a fost de 194 de zile.

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni care a inclus

pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la

pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidolul în săptămâna a 12-a. Aripiprazolul a demonstrat, de

asemenea, o proporţie comparabilă de pacienţi cu remisie simptomatică de la manie decât a demonstrat litiul sau haloperidolul în săptămâna a 12-a.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau

mixt în cadrul tulburării bipolare I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă, a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74

săptămâni, la pacienţii maniacali aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare

bipolară I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) trataţi cu aripiprazol (10 mg/zi până la 30 mg/zi) ca adjuvant la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo cu o scădere a riscului cu 46 % (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65 % (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal comparativ cu terapia adjuvantă cu placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Tratamentul adjuvant cu aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo la măsurarea obiectivului secundar, scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie).

În acest studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori pe monoterapie fie

cu litiu sau cu valproat pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive cu aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie.

Pacienţii stabilizaţi au fost apoi randomizaţi pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de

dispoziţie cu dublu orb aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.

Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament

adjuvant au fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi 18 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + valproat comparativ cu 45 % la pacienţii trataţi cu placebo + litiu şi 19 % la pacienţii trataţi cu placebo + valproat.

Schizofrenia la adolescenţi

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi

adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo.

Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din

populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 60 până la 89 de săptămâni, la subiecți adolescenți (n = 146; cu vârste de 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește rata de recidivă a simptomelor psihotice între grupul cu aripiprazol (19,39 %) și cel cu placebo (37,50 %). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere 95%, 0,242-0,879) la populația completă. În analizele pe subgrupuri, estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 13 și 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 15 și 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 și 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezența unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 și 0,879 și, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienții cu vârste mai mari.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară I la copii şi adolescenţi

Aripiprazol a fost studiat într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 30 săptămâni, în care au fost

incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥20 la

momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).

Aripiprazol a fost superior placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna 4

şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse tratament-emergente printre pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au

fost tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).

Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la

pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazol a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg/zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg/zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg/zi, crescută la 5 mg/zi după o săptămână, şi crescută săptămânal cu 5 mg/zi până la doza ţintă. Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită.

Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata

studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi, respectiv, 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg pentru placebo şi 1,6 kg pentru aripiprazol.

Aripiprazol a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă durată,

controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni.

Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % pentru aripiprazol şi 52 % pentru

placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) cu tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la pacienţii copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un design cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg/zi şi 20 mg/zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS- YGTSS) la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului TTS-YGTSS ca

modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 8, în valoare de 13,35 pentru grupul cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul cu placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n =

29) a fost, de asemenea, evaluată în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg/zi şi 20 mg/zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul Săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, luând în considerare magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date pe durată îndelungată cu privire la eficacitatea şi siguranţa aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Aryzalera la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după

administrarea dozei. Aripiprazolul suferă metabolizări pre-sistemice minime. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând

distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro- aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazol în plasmă.

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la

cei care metabolizează în proporţie mare CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează puţin CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea unei doze unice orale de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27 % din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de 1 % din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi după corectarea diferenţelor de greutate.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun

efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat efecte semnificative clinic determinate de fumat

asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a indicat nicio dovadă a diferenţelor legate de rasă în ceea ce

priveşte farmacocinetica aripiprazolului.

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu

afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Un studiu monodoză la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro- aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient de mult peste doza

sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg/zi (de 3-10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg/zi (de 10 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat-conjugaţilor

metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25- 125 mg/kg/zi (de 1-3 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică sau de 16-81 ori doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6 % din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6 %).

În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitatea maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Oxid roșu de fer (E172) - numai în comprimatele de 10 mg și 30 mg

Oxid galben de fer (E172) - numai în comprimatele de 15 mg

Indigotină (E132) numai în comprimatele de 5 mg

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

5 mg, 10 mg, 15 mg și 30 mg 3 ani 20 mg 2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

5 mg, 10 mg, 15 mg și 30 mg Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate.

20 mg Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 și 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto,

Slovenia

11817/2019/01-10 11818/2019/01-10 11819/2019/01-10 11820/2019/01-11 11821/2019/01-10

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2019

Mai 2019