ARTHROTEC 75mg / 0.2mg comprimate gastrorezistente prospect medicament

ARTHROTEC 75 mg/0,2 mg comprimate gastrorezistente

Fiecare comprimat conţine un nucleu gastrorezistent cu diclofenac sodic 75 mg, înconjurat de un strat cu misoprostol 200 μg.

Fiecare comprimat conține 19,5 mg lactoză monohidrat.

Fiecare comprimat conține 1,3 mg ulei de ricin hidrogenat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate gastrorezistente

Comprimate gastrorezistente albe, rotunde, biconvexe, inscripţionate cu simbolul pe una dintre feţe şi 'Searle 1421' pe cealaltă faţă.

Arthrotec este indicat pacienţilor adulți care necesită ca antiinflamator nesteroidian (AINS) diclofenac, asociat cu misoprostol.

Diclofenacul din Arthrotec este indicat pentru tratamentul simptomatic al artrozei şi poliartritei reumatoide. Misoprostolul din Arthrotec este indicat pacienţilor care necesită profilaxie specială pentru ulcerul gastro-duodenal indus de medicamentul antiinflamator nesteroidian (AINS).

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este de un comprimat Arthrotec administrat în timpul mesei, de 2 ori pe zi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Insuficienţă renală, cardiacă și hepatică 1/13

Se va proceda cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, cardiacă sau hepatică, întrucât utilizarea medicamentelor AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate cauza deteriorarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Nu au fost determinate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu Arthrotec la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi. Nu se mestecă.

* Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Pacienţi cu hipersensibilitate cunoscută la acid acetilsalicilic, alte AINS, alte prostaglandine.

* Pacienţi cu ulcer gastro-duodenal activ, cu hemoragii gastro-instestinale active sau cu alte hemoragii active (de exemplu, cerebro-vasculare).

* Femei gravide sau care intenţionează să devină gravide (vezi pct 4.6).Femei care alăptează.

* Femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 4.8).

* Pacienţi la care criza de astm bronşic, urticaria sau rinita acută sunt declanşate de acidul acetilsalicilic sau alte AINS.

* Insuficienţă cardiacă congestivă diagnosticată (NYHA II-IV), boală cardiacă ischemică, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară.

Utilizarea diclofenac/misoprostol concomitent cu AINS sistemice, altele decât acid acetilsalicilic, inclusiv inhibitori ai ciclooxigenazei-2 (COX-2), trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a unui AINS sistemic cu alt AINS sistemic poate creşte frecvenţa ulceraţiilor şi hemoragiilor gastro-intestinale.

La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată, sunt necesare monitorizare şi recomandări adecvate deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS se asociază cu retenţie lichidiană şi edem.

De aceea, Arthrotec trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni care predispun la retenţie lichidiană.

Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic) şi în tratament de lungă durată, se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu: infarct miocardic şi accident vascular cerebral).

Pacienţii care prezintă factori majori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu, hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu diclofenac numai după evaluare atentă.

Deoarece factorii de risc cardiovasculari asociaţi cu administrarea diclofenacului se pot accentua în funcţie de doză şi durata expunerii, trebuie utilizată cea mai mică doză zilnică eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Creşterea relativă a acestui risc pare să fie similară în cazul celor cu sau fără afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuţi. Cu toate acestea, pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau factori de risc cardiovascular cunoscuţi pot fi expuşi unui risc mai mare în ceea ce priveşte incidenţa absolută, având în vedere rata iniţială crescută.

Trebuie să se reevalueze periodic nevoia pacientului de atenuare a simptomelor şi răspunsul acestuia la tratament.

2/13

La femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.3), Arthrotec nu trebuie utilizat decât dacă acestea utilizează metode contraceptive eficace și au fost consiliate despre riscurile de a lua produsul dacă sunt gravide (vezi pct. 4.6).

Arthrotec, ca şi celelalte AINS, poate inhiba agregarea plachetară şi poate prelungi timpul de sângerare. Se recomandă prudenţă deosebită la pacienţii cu tulburări ale hematopoiezei, cu coagulopatii sau cu antecedente de hemoragii cerebrovasculare.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală, cardiacă sau hepatică, deoarece AINS pot determina afectarea funcţiei renale. În următoarele situaţii Arthrotec trebuie administrat numai dacă este absolut necesar şi sub supraveghere atentă: insuficienţă cardiacă în stadiu avansat, insuficienţă renală în stadiu avansat sau insuficienţă hepatică în stadiu avansat.

Într-un studiu clinic pe scară largă, în care pacienţii au primit diclofenac în medie 18 luni, creşteri ale

AST/ALT au fost observate la 3,1% dintre pacienţi. Creşterile AST/ALT au apărut de obicei în primele 1-6 luni. În studii clinice, la pacienţii care au primit diclofenac s-au observat cazuri de hepatită, iar după punerea pe piaţă a medicamentului au fost înregistrate alte reacţii hepatice, incluzând icter şi insuficienţă hepatică. În timpul tratamentului cu diclofenac/misoprostol, funcţia hepatică trebuie monitorizată periodic. Dacă se administrează diclofenac/misoprostol pe fond de insuficienţă hepatică, este necesară monitorizare atentă. Tratamentul cu diclofenac trebuie întrerupt dacă rezultatele anormale la testele hepatice persistă sau se înrăutăţesc, dacă semnele şi simptomele clinice sunt consistente, cu evoluţia afecţiunii hepatice, sau dacă apar manifestări sistemice.

Similar, se recomandă prudenţă la pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice sau cu risc de a dezvolta hipovolemie. Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace, iar funcţia renală trebuie monitorizată.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu colită ulceroasă sau boală Crohn.

Reacții cutanate grave, unele dintre ele letale, inclusiv reacții medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS), dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică și erupţie generalizată buloasă indusă medicamentos,, au fost raportate foarte rar în asociere cu utilizarea AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol. Pacienții par să prezinte cel mai mare risc de apariție a acestor evenimente la începutul tratamentului, debutul evenimentului apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament.

Diclofenac/misoprostol trebuie întrerupt la prima apariție a erupției cutanate, a leziunilor mucoasei sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

AINS, inclusiv Arthrotec, pot provoca efecte adverse gastro-intestinale grave (GI), precum inflamații, sângerări, ulcerații și perforări ale stomacului, intestinului subțire sau intestinului gros, care pot fi fatale. Atunci când apar sângerări sau ulcerații gastro-intestinale la pacienții cărora li se administrează

Arthrotec, tratamentul trebuie întrerupt. Pacienţii cu cel mai mare risc de a dezvolta aceste tipuri de complicaţii gastro-intestinale la administrarea AINS sunt vârstnicii, pacienţii cu boli cardiovasculare, pacienţii care utilizează concomitent corticosteroizi, medicamente antiplachetare (cum ar fi aspirina), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, pacienţii care consumă alcool sau pacienţii cu antecedente de sau cu boli gastro-intestinale active cum ar fi ulceraţii, sângerări gastro-intestinale sau afecţiuni inflamatorii. De aceea, Arthrotec trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.3

Contraindicații).

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv diclofenacul, pot fi asociate cu un risc crescut de scurgeri la nivelul liniei de anastomoză gastrointestinală. În cazul utilizării diclofenacului după o intervenție chirurgicală gastrointestinală, se recomandă supraveghere medicală atentă și prudență.

3/13

AINS pot precipita bronhospasmul la pacienţii cu astm bronşic sau boală alergică, active sau în antecedente.

Ca și în cazul altor AINS, în cazuri rare pot să apară și reacții alergice la diclofenac, inclusiv reacții anafilactice/anafilactoide, atunci când nu există expunere anterioară la medicament. De asemenea, reacțiile de hipersensibilitate pot evolua în sindromul Kounis, o reacție alergică gravă care poate determina apariția infarctului miocardic. Printre simptomele prezentate în cazul unor asemenea reacții se poate număra durerea în piept apărută în asociere cu o reacție alergică la diclofenac.

Utilizarea concomitentă de AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, cu anticoagulante orale creşte riscul de hemoragie gastro-intestinală şi de altă natură, şi acestea trebuie administrate cu precauţie.

Anticoagulantele orale le includ pe cele de tip warfarină/cumarină şi anticoagulantele orale noi (apixaban, dabigatran, rivaroxaban). Acţiunea anticoagulantă/INR trebuie monitorizate la pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant de tip warfarină/cumarină (vezi pct. 4.5).

Prin ameliorarea inflamaţiei, diclofenacul poate masca unele semne de infecţie, cum este febra.

Toti pacienţii trataţi cu AINS timp îndelungat trebuie monitorizaţi (ca măsură de precauţie, în urmărirea funcţiilor hepatică şi renală, a hemogramei şi evidenţierii hemoragiilor oculte).

Datorită conţinutului în lactoză, medicamentul este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză deficit, de lactază totală, sindrom de malabsorbţie a glucozei şi galactozei.

Arthrotec conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat. Pacienții care urmează o dietă cu conținut scăzut de sodiu pot fi informați că acest medicament practic 'nu conține sodiu”.

Arthrotec conține, de asemenea, ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică și diaree.

Diuretice: AINS pot să scadă eficacitatea natriuretică a diureticelor prin inhibarea sintezei intrarenale de prostaglandine. Tratamentul concomitent cu diuretice care economisesc potasiul poate duce la creşterea kaliemiei, ceea ce impune monitorizarea kaliemiei.

Ciclosporină: Datorită efectului asupra prostaglandinelor renale, inhibitorii de ciclooxigenază, cum este şi diclofenacul, pot creşte nefrotoxicitatea ciclosporinei.

Litiu şi digoxină: Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a litiului şi digoxinei poate fi crescută, iar concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ketoconazolului poate fi scăzută.

Medicamente hipoglicemice: Studiile de farmacodinamică cu diclofenac au evidenţiat că acesta nu potenţează efectul antidiabeticelor orale sau al anticoagulantelor. Totuşi, deoarece au fost raportate interacţiuni cu alte AINS, se recomandă prudenţă şi monitorizare adecvată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante: Datorită scăderii agregării plachetare se recomandă prudenţă în folosirea concomitentă de Arthrotec cu anticoagulante. AINS pot spori efectele anticoagulantelor, cum este warfarina, antiagregantelor plachetare, cum este acidul acetilsalicilic, şi a inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), crescând astfel riscul de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).

Diclofenacul este deplasat de pe situsurile sale de legare de către acidul acetilsalicilic, ceea ce rezultă în reducerea concentraţiilor plasmatice, a concentraţiei plasmatice maxime şi a valorilor ASC. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de diclofenac/misoprostol şi acid acetilsalicilic.

4/13

Metotrexat: Se recomandă prudenţă în administrarea metotrexatului concomitent cu AINS, din cauza posibilităţii creşterii potenţialului toxic al acestuia de către AINS, ca rezultat al creşterii concentraţiei plasmatice de metotrexat, în special la pacienţii cărora li se administrează doze mari de metotrexat.

Corticosteroizi: Administrarea concomitentă de alte AINS sau corticoizi poate duce la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse, în general.

Antihipertensive, inclusiv diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), antagonişti ai angiotensinei II (AAII) şi betablocante: AINS pot diminua eficacitatea diureticelor şi a altor medicamente antihipertensive, inclusiv a inhibitorilor de enzimă de conversie (IEC), AAII şi betablocantelor.

Administrarea concomitentă de Arthrotec şi IEC sau AAII şi/sau diuretice cu inhibitori ai ciclo-oxigenazei la pacienţi cu afectarea funcţiei renale (de ex., pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă) poate spori deteriorarea funcţiei renale, inclusiv posibilitatea de insuficienţă renală acută, care de obicei este reversibilă. Apariţia acestor interacţiuni trebuie luată în considerare la pacienţii cărora li se administrează diclofenac/misoprostol concomitent cu un IEC sau un AAII şi/sau diuretice.

Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie efectuată cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie evaluată necesitatea monitorizării funcţiei renale la iniţierea tratamentului concomitent şi periodic, după aceea.

Chinolone: Datele obţinute din studiile efectuate la animale au evidenţiat că AINS pot creşte riscul convulsiilor asociate antibioticelor din clasa chinolonelor. Pacienţii care utilizează AINS concomitent cu chinolone pot prezenta un risc crescut de convulsii.

Tacrolimus: Este posibil un risc crescut de nefrotoxicitate la administrarea concomitentă de AINS cu tacrolimus.

Mifepristonă: AINS nu trebuie administrate în primele 8-12 zile de la administrarea de mifepristonă, deoarece efectul acesteia poate fi scăzut.

Inhibitori CYP2C9 potenţi: Se recomandă precauţie la co-administrarea diclofenacului cu inhibitori

CYP2C9 potenţi (precum sulfinpirazonă şi voriconazol), ce ar putea duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice maxime şi expunerii la diclofenac, datorită inhibării metabolizării diclofenacului.

Voriconazol: Voriconazolul a crescut Cmax şi ASC ale diclofenacului (doză unică de 50 mg) cu 114% şi respectiv, 78%.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie informate despre riscul de teratogenitate anterior tratamentului cu diclofenac/misoprostol. Tratamentul nu trebuie inițiat până când nu este exclusă sarcina, iar femeile trebuie să fie complet consiliate despre importanța contracepției adecvate în timp ce urmează tratamentul. Dacă se suspectează o sarcină, tratamentul trebuie să fie imediat întrerupt (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8).

Arthrotec este contraindicat la femeile gravide şi la femeile care plănuiesc o sarcină.

Misoprostol:

Misoprostol induce contracţii uterine și este asociat cu avortul, nașterea prematură, moarte fetală și malformații fetale. A fost raportat un risc de malformații crescut de aproximativ 3 ori la sarcinile 5/13 expuse la misoprostol în timpul primului trimestru, comparativ cu o incidență de 2% în grupul de control.

Expunerea prenatală la misoprostol a fost asociată în special cu sindromul Moebius (paralizie facială congenitală ducând la hipomimie, tulburări de supt și deglutiție și mișcări oculare, cu sau fără defecte ale membrelor); sindromul bridelor amniotice (deformări/amputații ale membrelor, în special picior varus, acheirie, oligodactilie, despicătura boltei palatine, printre altele) și anomalii ale sistemului nervos central (anomalii cerebrale și craniene precum anencefalia, hidrocefalia, hipoplazia cerebeloasă, defecte de tub neural). Au fost observate și alte defecte, inclusiv artrogripoza.

Prin urmare:

- Femeile trebuie să fie informate asupra riscului de teratogenitate.

- Dacă pacienta dorește să continue sarcina după o expunere intrauterină la misoprostol, trebuie efectuată o monitorizare ecografică atentă a sarcinii, cu atenție specială asupra membrelor și capului.

Diclofenac:

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta nefavorabil sarcina și/sau dezvoltarea embrionară/ fetală. Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de pierdere a sarcinii și de malformații cardiace și gastroschizis după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine în perioada de început a sarcinii. Riscul absolut pentru malformații cardiovasculare a fost crescut de la mai puțin de 1%, până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul crește cu doza și cu durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine duce la o pierdere crescută pre- și post-implantare și la letalitate embriofetală. În plus, au fost raportate incidențe crescute ale diferitelor malformații, inclusiv cardiovasculare, la animalele cărora li s-a administrat inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză.

În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS pot expune fătul la:

- Disfuncție renală, care poate evolua spre insuficiență renală cu oligohidroamnioză. Astfel de efecte pot apărea la scurt timp după inițierea tratamentului și sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului

- În plus, au existat raportări de constricție a canalului arterial în urma tratamentului în al doilea trimestru, dintre care majoritatea s-au rezolvat după încetarea tratamentului.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toți inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune fătul la:

- toxicitate cardiopulmonară (constricția/închiderea prematură a ductului arterial și hipertensiune pulmonară); - disfuncție renală (vezi mai sus);, iar mama și nou-născutul, la sfârșitul sarcinii, la:

- posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate apărea chiar și la doze foarte reduse; - inhibarea contracțiilor uterine, ducând la un travaliu întârziat sau prelungit.

Arthrotec nu se administrează în timpul alăptării, deoarece nu sunt disponibile informaţii privind excreţia de misoprostol sau diclofenac în laptele matern. Teoretic, misoprostolul excretat în laptele matern poate induce diaree la sugar.

Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea AINS, inclusiv diclofenac/misoprostol, poate întârzia sau împiedica ruptura folicului ovarian, acest lucru fiind asociat la unele femei cu infertilitate reversibilă.

La femeile ce prezintă dificultăţi de concepţie sau la cele care se află sub investigaţii pentru infertilitate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu AINS, inclusiv diclofenac/ misoprostol.

Pacienţii care prezintă ameţeli sau alte tulburări la nivelul sistemului nervos central în timpul tratamentului cu AINS trebuie să evite conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje. Arthrotec are o influență minoră asupra capacității de a conduce și a utiliza mașini.

6/13

În tabelul de mai jos este menționată incidența reacțiilor adverse la medicament, raportate în studiile clinice controlate, în care Arthrotec a fost administrat la peste 2000 de pacienți. În plus, au fost identificate reacții adverse la medicament în timpul monitorizării după punerea pe piață și frecvența unor reacții adverse nu poate fi estimată din datele disponibile. Reacțiile adverse cel mai frecvent observate sunt de natură gastro-intestinală. În general, profilul evenimentelor adverse pentru diclofenac/misoprostol la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste (556 subiecți) a fost similar cu cel al pacienţilor tineri (1564 subiecți). Singura diferenţă cu relevanţă clinică a fost aceea că pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au părut a fi mai puţin toleranţi la efectele gastro-intestinale în cazul administrării de diclofenac/misoprostol de trei ori pe zi.

Tabel cu reacțiile adverse listate

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută organe te ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 <1/10000 (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Infecţii şi Infecţie vaginală infestări

Tulburări Trombocitope- Anemie aplastică, hematologi- nie, leucopenie agranulocitoză, ce şi anemie limfatice hemolitică, inhibarea agregării plachetare

Tulburări Hipersensibilita- Reacţie ale te anafilactică sistemului imunitar

Tulburări Apetit alimentar Retenţie de metabolice scăzut lichide şi de nutriţie

Tulburări Insomnie Depresie, Coşmaruri Tulburare psihice anxietate psihotică, dezorientare, dispoziție alterată, iritabilitate

Tulburări Cefalee, Accident Meningită ale ameţeli vascular aseptică1, sistemului cerebral, convulsie, nervos somnolență, afectarea tremor memoriei, disfagie

Tulburări Vedere Deficiență vizuală oculare înceţoşată

Tulburări Tinitus acustice și vestibulare

Tulburări Insuficienţă Sindrom Kounis cardiace cardiacă, infarct miocardic, palpitații 7/13

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută organe te ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 <1/10000 (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări Hipertensiune Hipotensiu- Șoc, vasculită vasculare arterială ne arterială

Tulburări Dispnee Pneumonie Astm respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Dureri Gastrită, Stomatită, Pancreatită, Perforaţie gastro-gastro- abdomi- vărsături, melenă, ulcerații hemateme- intestinală3, boală intestinale nale, flatulență, ale gurii, gură ză, colită, Crohn, edem al diaree2, eructație, uscată, tulburare limbii greaţă, constipație, sângerare esofagiană, dispep- ulcer gastro- glosită sie peptic, intestinală3 inflamaţie gastro-intestinală, ulcer gastro-intestinal, duodenită, esofagită

Tulburări Hepatită, Insufici- Hepatită hepatobilia- icter ență fulminantă re hepatică

Afecţiuni Erupţii Purpură, Angioedem Eritem multiform, cutanate şi cutanate urticarie , dermatită necroliză ale ţesutului tranzitorii, buloasă, epidermică subcutanat prurit reacţie de toxică4, sindrom fotosensibi- Stevens-Johnson4, litate, dermatită alopecie exfoliativă4, purpură Henoch

Schonlein, erupție mucocutanată, erupție veziculară,

Sindrom DRESS, erupţie generalizată buloasă indusă medicammentos 8/13

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută organe te ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 <1/10000 (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Tulburări Insuficienţă renale şi ale renală, căilor insuficiență renală urinare acută, necroză papilară renală, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefrotic, proteinurie, hematurie, glomerulonefrită, glomerulonefrită cu leziuni minime, glomerulonefrită membranoasă, tulburare renală

Condiţii în Deces fetal, avort legătură cu incomplet, naştere sarcina, prematură, perioada sindrom puerperală anafilactoid al şi perinatală sarcinii, retenţie placentară sau de membrane, contracţii uterine anormale

Tulburări Menoragie, Durere Hemoragie ale metroragie, mamară, uterină, spasme aparatului hemoragie dismenoree uterine, genital şi vaginală la infertilitate la sânului femei aflate la femei (fertilitate vârsta fertilă, scăzută la femei)* hemoragie vaginală la femei aflate la perioada de menopauză, tulburare de menstruaţie

Afecţiuni Malforma- congenitale, ții fetale* familiale şi genetice

Tulburări Dureri în piept, Inflamație generale şi edem la nivelul la nivelul feței, edem5, locului de pirexie* administra- frisoane, re fatigabilitate 9/13

Aparate, Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu frecvenţă sisteme şi frecven- ≥1/100 şi frecvente ≥1/10000 şi rare necunoscută organe te ≥1/10 <1/10 ≥1/1000 şi <1/1000 <1/10000 (care nu poate fi <1/100 estimată din datele disponibile)

Investigaţii Creşterea Creșterea diagnostice alanin- bilirubinei în aminotrans sânge, creşterea ferazei, aspartat-creşterea aminotransfera-fosfatazei zei alcaline în sânge, hematocrit scăzut

Leziuni, Ruptură uterină, intoxicaţii şi perforaţie uterină complicaţii legate de procedurile utilizate

* Reacţii adverse identificate după comercializare.

1 Simptomele meningitei aseptice (gât rigid, dureri de cap, greață, vărsături, febră sau conștiință afectată) au fost raportate în timpul tratamentului cu AINS. Pacienții care suferă de boală autoimună (de exemplu, lupus eritematos, tulburări mixte ale țesutului conjunctiv) par a fi mai susceptibili.

2 Diareea este, de obicei, ușoară până la moderată, și tranzitorie, și poate fi redusă la minimum luând

Arthrotec cu alimente și evitând utilizarea de antiacide care conțin magneziu.

3 Perforația GI sau sângerarea poate fi uneori fatală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).

4 Reacții grave ale pielii, unele fatale, au fost raportate foarte rar (vezi pct. 4.4).

5 În special la pacienții cu hipertensiune arterială sau cu funcție renală afectată (vezi pct. 4.4).

Având în vedere lipsa cifrelor precise și/sau sigure ale numitorului și numărătorului, sistemul de raportare spontană a evenimentelor adverse prin care sunt colectate datele de siguranță post-comercializare nu permite o frecvență de apariție a efectelor nedorite, semnificativă din punct de vedere medical.

În ceea ce privește frecvența relativă de raportare a reacțiilor adverse în timpul supravegherii post-comercializare, efectele nedorite la nivel gastro-intestinal au fost cele primite cel mai frecvent de către

DAPP (aproximativ 45% din toate rapoartele de caz, din baza de date a companiei privind siguranța), urmate de reacții cutanate/hipersensibilitate, ceea ce este în acord cu profilul de reacții adverse cunoscut al clasei de medicamente AINS.

Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) asociate cu utilizarea diclofenacului, în special în doze mari (150 mg zilnic), şi în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.3

Contraindicații și pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

10/13

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu a fost stabilită doza toxică de Arthrotec şi experienţa existentă în ceea ce priveşte supradozajul este minimă.

Semnele clinice care pot indica supradozajul cu diclofenac includ tulburări gastrointestinale, confuzie, somnolență, cefalee, amețeli, dezorientare, excitație, comă, tinitus, leșin sau convulsii. În cazul otrăvirilor semnificative, sunt posibile insuficiență renală acută și leziuni hepatice. Semnele clinice care pot indica supradozajul cu misoprostol sunt sedare, tremor, convulsii, dispnee, durere abdominală, diaree, febră, palpitaţii, hipotensiune sau bradicardie.

În caz de intoxicaţie acută cu Arthrotec 75 se recomandă tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Nu există antidot specific. Utilizarea cărbunelui activat, ca tratament de primă linie, poate contribui la reducerea absorbției Arthrotec 75. În cazul supradozajului, funcția renală trebuie monitorizată. Măsurile speciale, cum ar fi hemodializa sau hemoperfuzia, sunt puțin probabil să fie de ajutor în accelerarea eliminării diclofenacului și misoprostolului, datorită legării ridicate a proteinelor și a metabolizării excesive.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antiinflamatoare şi antireumatice; medicamente antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene; derivaţi ai acidului acetic şi substanţe înrudite; diclofenac, combinaţii. Cod ATC: M01AB55

Arthrotec este un medicament antiinflamator eficace în tratarea semnelor şi simptomelor din artroze.

Această activitate se datorează prezenţei diclofenacului, care s-a demonstrat că are proprietăţi antiinflamatorii şi analgezice.

De asemenea, Arthrotec conţine un component cu rol de protecţie a mucoasei gastro-intestinale - misoprostol - un analog de sinteză al prostaglandinei E1, care intensifică mai mulţi factori implicaţi în menţinerea integrităţii mucoasei gastro-duodenale.

Profilul farmacocinetic al diclofenacului şi misoprostolului administrate sub forma Arthrotec sunt similare profilurilor acestor componente când sunt sunt administrate separat, sub formă de comprimate, între acestea neexistând interacţiuni farmacocinetice.

11/13

Profilele farmacocinetice în urma administrării orale a unei singure doze sau a mai multor doze de diclofenac sodic și misoprostol administrate sub formă de Arthrotec sunt similare cu profilele obținute atunci când cele două medicamente sunt administrate separat sub formă de comprimate. Nu există interacțiuni farmacocinetice între cele două componente, în afară de o ușoară scădere a Cmax pentru diclofenacul sodic atunci când se administrează concomitent cu misoprostol.

Diclofenacul sodic este complet absorbit din tractul gastro-intestinal (GI) după administrarea orală.

Doar 50% din doza absorbită este disponibilă sistemic datorită metabolismului de prim pasaj.

Nivelurile plasmatice maxime se obțin în 2 ore (interval de 1-4 ore), când sunt administrate ca o singură doză în condiții de post. În condiții de hrănire, Tmax pentru diclofenac este crescut la 4 ore.

Aria de sub curba de concentrație plasmatică (ASC) este proporțională cu doza, în intervalul de la 25 mg la 150 mg. Absorbția în stare de echilibru a diclofenacului este redusă după administrarea comprimatelor de Arthrotec cu alimente, Cmax și AUC sunt reduse cu aproximativ 40%, respectiv 20%.

Timpul de înjumătățire terminal este de aproximativ 2 ore. Clearance-ul și volumul de distribuție sunt de aproximativ 350 ml/min și, respectiv, 550 ml/kg. Mai mult de 99% din diclofenacul sodic este legat reversibil de albumina plasmatică umană și s-a dovedit că acest lucru nu depinde de vârstă.

Diclofenacul sodic este eliminat prin metabolism și prin excreția urinară și biliară ulterioară a glucuronidului și a conjugaților sulfați ai metaboliților. Aproximativ 65% din doză este excretată în urină și 35% în bilă. Mai puțin de 1% din substanţa activă este excretată nemodificată.

Misoprostolul este absorbit rapid și intens și suferă metabolizarea rapidă a metabolitului său activ, acidul misoprostol, care este eliminat cu un t1/2 de eliminare de aproximativ 30 de minute. Nu s-a găsit nicio acumulare de acid misoprostol în studiile cu doze multiple și s-a obținut starea de echilibru plasmatic în 2 zile. Legarea proteică serică a acidului misoprostol este mai mică de 90%.

Aproximativ 73% din doza administrată este excretată în urină, în principal ca metaboliți biologic inactivi. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, t1/2 (timpul de înjumătățire prin eliminare), Cmax și ASC au crescut în comparație cu grupurile de control, dar nu a existat o corelație clară între gradul de insuficiență renală și ASC. La pacienții cu insuficiență renală totală, ASC a fost dublat aproximativ la patru din șase pacienți.

Au fost efectuate studii cu doză unică și multiplă, comparând farmacocinetica Arthrotec cu componentele diclofenac 75 mg și misoprostol 200 micrograme administrate separat.

Bioechivalența dintre cele două metode de furnizare a diclofenacului a fost demonstrată pentru ASC și rata de absorbție (Cmax/AUC). În comparațiile în condiții de echilibru și post, bioechivalența a fost demonstrată în ceea ce privește ASC. Alimentele au redus rata și gradul de absorbție a diclofenacului atât pentru Arthrotec, cât și pentru diclofenac. În ciuda valorilor ASC medii identice, în starea de echilibru, cu consum alimentar, nu a fost stabilită bioechivalența statistică. Totuși, acest lucru se datorează coeficienților largi de variație în aceste studii, datorită variabilității inter-individuale largi în timp, până la absorbție, și a metabolizării de prim pasaj extinse care apare în cazul diclofenacului.

Bioechivalența în ceea ce privește ASC (0-24 ore) a fost demonstrată atunci când s-a comparat farmacocinetica în stare de echilibru a Arthrotec administrat de două ori pe zi, cu diclofenac 50 mg/misoprostol 200 micrograme administrat de trei ori pe zi, ambele regimuri furnizând o doză zilnică totală de 150 mg diclofenac.

În ceea ce privește administrarea de misoprostol, bioechivalența a fost demonstrată după o singură doză de Arthrotec sau misoprostol administrat singur. În condiții de echilibru, alimentele scad Cmax pentru misoprostol după administrarea Arthrotec și întârzie ușor absorbția, dar ASC este echivalentă.

12/13

Lactoză monohidrat,

Celuloză microcristalină,

Amidon de porumb,

Povidonă K30,

Stearat de magneziu,

Copolimer acid metacrilic tip C,

Hidroxid de sodiu,

Talc,

Trietilcitrat,

Hipromeloză 3mPas,

Crospovidonă,

Dioxid de siliciu coloidal anhidru,

Ulei de ricin hidrogenat,

Celuloză microcristalină.

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Cutie cu un blister din folie de aluminiu a 10 comprimate gastrorezistente.

Cutie cu 2 blistere din folie de aluminiu a câte 10 comprimate gastrorezistente.

Fără cerinţe speciale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles,

Belgia

12398/2019/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2019

Aprilie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

13/13