ARPARIAL 25mg/5mg comprimate filmate SERVIER - prospect medicament

C07FX05 metoprolol + ivabradină

Medicamentul ARPARIAL 25mg/5mg conține substanța metoprolol+ivabradină , cod ATC C07FX05 - Sistemul cardiovascular | Betablocante, alte combinații | Betablocante și alte combinații .

Date generale despre ARPARIAL 25mg/5mg SERVIER

Substanța: metoprolol+ivabradină

Codul comercial: W61986001

Concentrație: 25mg/5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 14

Prezentare produs: cutie cu blist. pvc-pvdc/al x 14 compr. film.

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE - FRANTA

APP deținător: EGIS PHARMACEUTICALS PLC - UNGARIA

Număr APP: 13047/2020/01

Valabilitate: 30 luni

Concentrațiile disponibile pentru metoprolol + ivabradină

25mg/5mg, 25mg/7.5mg, 50mg/5mg, 50mg/7.5mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu metoprolol + ivabradină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARPARIAL 25mg/5mg comprimate filmate SERVIER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Arparial 25 mg/5 mg comprimate filmate [Arparial 50 mg/5 mg comprimate filmate] [Arparial 25 mg/7,5 mg comprimate filmate] [Arparial 50 mg/7,5 mg comprimate filmate]

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg). [Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 5,390 mg).] [Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 25 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).] [Fiecare comprimat filmat conține tartrat de metoprolol 50 mg și ivabradină 7,5 mg (echivalent cu clorhidrat de ivabradină 8,085 mg).] Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (25/5 mg), cu diametru de 7,3 mm, marcate cu '1” pe o față și cu pe cealaltă față. [Comprimate filmate de culoare albă, rotunde (50/5 mg), cu diametru de 8,5 mm, marcate cu '2” pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare albă, ovale (25/7,5 mg), cu lungime de 9,3 mm și lățime de 5,8 mm, marcate cu '3” pe o față și cu pe cealaltă față.] [Comprimate filmate de culoare albă, ovale, (50/7,5 mg), cu lungime de 10,8 mm și lățime de 6,7 mm, marcate cu '4” pe o față și cu pe cealaltă față.]

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Arparial este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulţi cu ritm sinusal normal, a căror afecţiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Arparial este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineaţa și o dată seara.

Arparial trebuie utilizat doar la pacienţii a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.

Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientulului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientulului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance‐ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Arparial trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu clearance‐ul creatininei mai mic de 15 ml/min.

Insuficienţă hepatică

Arparial poate fi administrat la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară.

Se recomandă precauţie atunci când se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată.

Arparial este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Vârstnici

Arparial poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Arparial la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Arparial trebuie administrat oral, de două ori pe zi, în timpul meselor. Expunerea la metoprolol este crescută atunci când este administrat concomitent cu alimente (vezi pct. 5.2). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care în prezent utilizează metoprolol înainte de masă și sunt trecuți la tratamentul cu Arparial.

4.3 Contraindicaţii

‐ Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta‐blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta‐blocante) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 ‐ Bradicardie simptomatică ‐ Șoc cardiogen ‐ Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino‐atrial) ‐ Bloc AV de gradul 2 şi 3 ‐ Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficienţă cardiacă severă ‐ Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică ‐ Insuficiență cardiacă instabilă sau acută ‐ Pacienţi care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta ‐ Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker) ‐ Angină pectorală instabilă ‐ Boală vasculară periferică severă ‐ Feocromocitrom netratat ‐ Insuficiență hepatică severă ‐ Acidoză metabolică ‐ Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2) ‐ Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5).

‐ Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă

Arparial este indicat numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).

Măsurarea frecvenței cardiace

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Aritmii cardiace

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcţia nodului sinusal.

La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).

Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.

Pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: ameţeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu

Asocierea Arparial cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind asocierea ivabradinei cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.

Arparial trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.

Accident vascular cerebral

Nu este recomandată administrarea Arparial imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.

Funcţia vizuală

Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic asupra retinei al tratamentului de lungă durată cu ivabradină (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Arparial trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Precauţii
Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă a administrării beta‐blocantelor, mai ales la pacienţii cu boală cardiacă ischemică. Întreruperea tratamentului trebuie urmată imediat de administrarea metoprololului în monoterapie, asigurând pacientului doza optimă de metoprolol. Dacă este necesar, administrarea ivabradinei poate fi întreruptă. Dozele de metoprolol administrate separat trebuie reduse treptat; în mod ideal, se recomandă o perioadă de cel puțin două săptămâni, concomitent cu inițierea tratamentulului de substituție, dacă este necesar. Dacă pacientul manifestă orice simptome, dozele trebuie scăzute mai lent.

Pacienţi cu hipotensiune arterială

Datele referitoare la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată tratați cu ivabradină sunt limitate, prin urmare Arparial trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Arparial este contraindicat la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Fibrilaţie atrială - Aritmii cardiace

Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică non‐urgentă la 24 de ore după ultima doză de ivabradină.

Pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Utilizarea Arparial la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă. Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate conduce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.

Pacienţi cu hipertensiune arterială care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale

În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%) comparativ cu pacienţii care au primit placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină. Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat.

Astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice

Cu toate că metoprololul este un beta‐blocant cardioselectiv, se recomandă precauție la pacienții cu astm bronșic și afecțiuni pulmonare obstructive cronice. Dacă este necesar, se prescriu concomitent medicamente bronhodilatatoare, care stimulează selectiv receptorii β2, de exemplu, terbutalina. Dacă pacientul este deja tratat cu un medicament care stimulează receptorii β2, ajustarea dozei poate fi uneori necesară.

Boală arterială periferică severă

La pacienții cu tulburări arteriale periferice (boală sau sindrom Raynaud, arterită sau boală arterială ocluzivă cronică a membrelor inferioare), beta‐blocantele pot agrava aceste afecțiuni. În aceste cazuri, întrerupeți tratamentul cu Arparial și ajustați dozele componentelor administrate separat. Este preferabil un beta‐blocant cardioselectiv cu activitate parțial agonistă, care trebuie administrat cu precauție.

Feocromocitom

La pacienții cu feocromocitom cunoscut sau suspectat, beta‐blocantele trebuie administrate întotdeauna în asociere cu un alfa‐blocant.

Pacienți cu diabet zaharat

Se recomandă precauție la utilizarea Arparial la pacienții cu diabet zaharat, în mod special la cei care utilizează insulină sau medicamente antidiabetice orale. Se recomandă informarea pacienților cu diabet zaharat despre faptul că beta‐blocantele pot masca tahicardia hipoglicemică; cu toate acestea, alte semne ale hipoglicemiei cum sunt somnolența și transpirațiile nu sunt neapărat inhibate, și pot apărea transpirații abundente.

Angină Prinzmetal

Beta‐blocantele pot crește frecvența și durata crizelor la pacienții cu angină Prinzmetal. Utilizarea unui blocant β1 cardioselectiv este posibilă în doze mici și în asociere, dacă este administrat concomitent cu un medicament vasodilatator.

Psoriasis

Au fost raportate cazuri de exacerbare a psoriazisului în timpul tratamentului cu beta‐blocante. Beta‐ blocantele trebuie administrate pacienților cu psoriazis sau cu antecedente de psoriazis numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Tireotoxicoză

Beta‐blocantele pot masca simptomele tireotoxicozei.

Anestezie generală

De obicei, nu se recomandă întreruperea tratamentului pe termen lung cu beta‐blocante înaintea unei intervenţii chirurgicale majore. Capacitatea scăzută a inimii de a răspunde la stimularea adrenergică poate crește riscurile anesteziei generale și ale procedurilor chirurgicale. Înaintea unei intervenţii chirurgicale care necesită anestezie generală, anestezistul trebuie informat cu privire la faptul că pacientul este tratat cu beta‐blocante. Dacă întreruperea tratamentului cu beta‐blocante înaintea intervenției chirurgicale este considerată necesară, aceasta trebuie realizată treptat și încheiată cu aproximativ 48 de ore înainte de anestezia generală.

Vârstnici

Pacienții vârstnici trebuie supravegheați atent deoarece o scădere excesivă a tensiunii arteriale sau a frecvenței cardiace de către beta‐blocante poate determina un aport insuficient de sânge la nivelul organelor vitale.

Reacții alergice

Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de reacții severe de hipersensibilitate și la pacienții care urmează un tratament de desensibilizare deoarece există riscul apariției unor reacții anafilactice severe. Metoprolol poate crește sensibilitatea la alergeni și severitatea reacțiilor anafilactice. Terapia cu adrenalină nu are întotdeauna efectul scontat la pacienții tratați individual cu blocante ale receptorilor beta (vezi și pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost observate interacțiuni între metoprolol și ivabradină într‐un studiu privind interacțiunile realizat la voluntari sănătoși. Mai jos sunt prezentate informații privind interacțiunile cu alte medicamente, ale substanțelor active luate separat.

Asocieri contraindicate

Determinate de ivabradină

Este contraindicată asocierea ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodona (vezi pct. 4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazolul (200 mg o dată pe zi) şi josamicina (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.

Determinate de ivabradină și metoprolol

- Inhibitori moderaţi ai CYP3A4: studii despre interacţiuni specifice la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum este diltiazem sau verapamil, a determinat o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2‐3 ori a ASC) şi o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

- Blocantele canalelor de calciu cum este verapamil sau diltiazem administrate intravenos pot crește efectul beta‐blocantelor de scădere a tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, contractilității miocardice și conducerii atrio‐ventriculare. Poate apărea o creștere a efectelor inotrop și cronotrop negative; prin urmare, aceste medicamente nu trebuie administrate intravenos la pacienții tratați cu beta‐blocante (vezi pct. 4.3).

Asocieri nerecomandate

Determinate de ivabradină

- Medicamente care prelungesc intervalul QT

- medicamente utilizate în tratamentul unor afecțiuni cardiovasculare și care prelungesc intervalul QT (de exemplu, chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilidă, amiodaronă). - medicamente utilizate în tratamentul altor afecțiuni decât cele cardiovasculare și care prelungesc intervalul QT (de exemplu, pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).

Asocierea ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalulului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

‐ Suc de grepfrut: expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în urma asocierii cu suc de grepfrut.

Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat.

Determinate de metoprolol

Următoarele asocieri cu metoprolol trebuie evitate:

- Derivații acidului barbituric: Barbituricele (date obținute pentru pentobarbital) induc metabolizarea metoprololului prin inducţie enzimatică. La administrarea fenobarbitalului s‐a observat scăderea concentrațiilor plasmatice ale metoprololului, cu scăderea efectelor clinice (metabolizare hepatică accentuată).

- Medicamente antihipertensive cu acțiune centrală (de exemplu, clonidină)

- Dacă tratamentul cu medicamente antihipertensive cu acțiune centrală este întrerupt brusc, poate apărea o creștere semnificativă a tensiunii arteriale. A se evita întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente cu acțiune centrală. Întreruperea bruscă a tratamentului, în special înaintea întreruperii tratamentului cu beta‐blocante, poate crește riscul de “hipertensiune de rebound”.

- Utilizarea concomitentă a clonidinei cu un beta‐blocant non‐selectiv, și posibil chiar cu un beta‐ blocant selectiv, crește riscul de apariție a hipertensiunii de rebound. Dacă se administrează concomitent clonidină, administrarea clonidinei trebuie continuată o perioadă de timp după întreruperea tratamentul cu beta‐blocante.

- Medicamente antiaritmice de clasa I (de exemplu, chinidină, tocainidă, procainamidă, ajmalină, amiodaronă, flecainidă și disopiramidă).

Beta‐blocantele pot potența efectul inotrop negativ al medicamentelor antiaritmice și efectul lor asupra timpului de conducere atrială. În mod particular, la pacienții cu disfuncție de nod sinusal pre‐existentă, administrarea concomitentă a amiodaronei poate produce efecte electrofiziologice suplimentare cum sunt bradicardie, pauză sinusală și bloc atrio‐ventricular. Amiodarona are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare extrem de lung (aproximativ 50 zile), ceea ce înseamnă că interacţiunile se pot produce mult timp după întreruperea administrării medicamentului. Antiaritmicele cum sunt chinidina, tocainida, procainamida, ajmalina, amiodarona, flecainida și disopiramida pot potența efectul metoprololului asupra frecvenței cardiace și conducerii atrio‐ventriculare.

Asocieri care necesită precauție

Determinate de ivabradină

‐ Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazide şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.

‐ Inhibitori CYP3A4 moderaţi: asocierea ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

‐ Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum (sunătoare)) pot scădea expunerea la ivabradină și activitatea sa. Asocierea cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Asocierea a 10 mg ivabradină de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la jumătate. Administrarea de sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cu ivabradină.

Determinate de metoprolol

Metoprololul este un substrat pentru CYP2D6, care este o izoenzimă a citocromului P 450.

Substanțele care potențează sau care inhibă enzimele pot influența concentrația plasmatică a metoprololului. ‐ Rifampicina reduce concentrațiile plasmatice ale metoprololului. ‐ Cimetidina, alcoolul etilic și hidralazina pot crește concentrația plasmatică a metoprololului.

Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu în mod exclusiv, prin intermediul izoenzimei

CYP2D6 (vezi și pct. 5.2).

‐ Substanțele care au efect inhibitor asupra CYP2D6, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, de exemplu paroxetina, fluoxetina și sertralina, precum și difenhidramina, hidroxiclorochina, celecoxibul, terbinafina, neurolepticele (de exemplu, clorpromazina, triflupromazina, clorprotixena) și posibil propafenona, pot crește concentrația plasmatică a metoprololului.

Un efect inhibitor asupra CYP2D6 a fost, de asemenea, raportat pentru amiodaronă și chinidină (medicamente antiaritmice).

Metoprololul poate reduce eliminarea altor medicamente (de exemplu lidocaina).

La pacienții care utilizează blocante ale receptorilor beta, efectul de apariție a bradicardiei este potențat de anestezicele inhalatorii.

Atunci când se inițiază tratament cu următoarele medicamente la pacienții tratați cu metoprolol, poate fi necesară scăderea dozei de metoprolol: - Nitrații pot crește efectul hipotensiv al metoprololului

- Glicozide cardiotonic (digoxină): Glicozidele cardiotonice, în asociere cu blocantele receptorilor beta, pot crește timpul de conducere atrioventriculară și pot induce bradicardie.

- Blocantele receptorilor beta (de exemplu, soluții oftalmice) sau inhibitori de monoaminooxidază (MAO): Pacienții tratați concomitent cu metoprolol și cu alte blocante ale receptorilor beta (de exemplu, soluții oftalmice) sau cu inhibitori MAO trebuie monitorizați atent. Administrarea concomitentă cu blocantele receptorilor beta poate avea ca rezultat apariția bradicardiei și un efect hipotensiv crescut.

‐ Adrenalina: dacă, în anumite circumstanțe, adrenalina este administrată pacienților care utilizează blocante ale receptorilor beta, beta‐blocantele cardioselective au un impact mult mai scăzut asupra controlului tensiunii arteriale decât beta‐blocantele non‐selective (vezi și pct. 4.4).

- Medicamentele parasimpatomimetice: Utilizarea concomitentă a medicamentelor parasimpatomimetice poate produce bradicardie pe termen lung.

- Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/antireumatice (AINS): Utilizarea concomitentă a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene cum este indometacina poate reduce efectul antihipertensiv al metoprololului.

- Insulina și medicamente antidiabetice orale: Metoprololul poate crește efectul hipoglicemic al acestora, iar simptomele de hipoglicemie pot fi mascate. În acest caz, doza de medicamente antidiabetice orale trebuie modificată.

Asocieri care trebuie luate în considerare

Determinate de ivabradină

Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament‐medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii următoarelor medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic. În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost asociate în mod curent cu ivabradina, fără dovezi ale afectării siguranţei administrării: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta‐blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.

S‐a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori slabi, moderaţi şi potenți). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica. Studiile despre interacţiunile medicament‐medicament au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Determinate de metoprolol

Antidepresive triciclice și neuroleptice: efect antihipertensiv crescut și risc de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Meflochină: risc de bradicardie excesivă (efecte bradicardice aditive).

Dipiridamol (i.v.): efect antihipertensiv crescut.

Alfa‐blocante utilizate în urologie (alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): efect hipotensiv crescut. Risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

Ergotamină: creștere a efectului vasoconstrictor.

Miorelaxante: miorelaxante de tip curara (creștere a blocării neuromusculare).

Floctafenină : Beta‐blocantele pot împiedica reacțiile cardiovasculare de compensare asociate cu hipotensiunea arterială sau șocul care pot fi provocate de floctafenină.

Antiacide: A fost observată creșterea concentrației plasmatice a metoprololului atunci când a fost administrat concomitent cu un antiacid.

Copii și adolescenți

Determinate de ivabradină

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, utilizarea Arparial este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile cu ivabradină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii. Datele provenite din utilizarea metoprololului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini). Studiile cu metopolol efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Metoprololul nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Beta‐blocantele reduc perfuzia placentară, ceea ce poate conduce la deces fetal intrauterin, avort sau naștere prematură. În plus, fetușii și nou‐născuții pot avea reacții adverse cum sunt hipoglicemie, bradicardie, hipotensiune arterială și dificultăți la respirație. Riscul complicațiilor cardiace și pulmonare este mai mare în timpul perioadei post‐natale. În cazul tratamentului în timpul sarcinii, trebuie efectuată monitorizarea atentă a fătului și continuată câteva zile după naștere.

Alăptarea

Arparial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentare a copilului. Metoprololul este concentrat în laptele matern într‐o cantitate ce corespunde la aproximativ de trei ori cantitatea din plasma mamei.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind fertilitatea în cazul utilizării Arparial.

Studiile la şobolani cu ivabradină și metoprolol nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pe baza datelor existente pentru componentele administrate separat, Arparial poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ivabradina poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule. Pacienții trebuie avertizați că ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii (constând în special în fosfene). Fenomenele luminoase se pot produce în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte. Ivabradina nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale.

Metoprololul poate influența capacitatea pacienților de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Pacienţii trebuie avertizați în legătură cu posibilitatea apariţiei cefaleei, ameţelilor sau fatigabilităţii.

Aceste efecte pot fi crescute în cazul ingestiei concomitente de alcool etilic sau după schimbarea tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Profilul de siguranţă al Arparial, prezentat în continuare, este bazat pe profilul de siguranță cunoscut al componentelor administrate separat.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cele mai frecvente raportate pentru ivabradină, fenomenele luminoase (fosfene) şi bradicardia, sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent pentru metoprolol sunt bradicardia, coșmarurile, cefaleea, somnolența, insomnia, amețeala, palpitațiile, hipotensiunea arterială ortostatică, senzația de rece în extremități, maladia Raynaud, dispneea de efort, greața, constipația, diareea, durerile abdominale, vărsăturile, fatigabilitatea și tulburările de libido.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost observate în cursul tratamentului cu ivabradină și metoprolol administrate separat, şi clasificate după frecvență conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Ivabradină Metoprolol organe

Tulburări Eozinofilie Mai puţin ‐ hematologice şi frecvente limfatice Trombocitopenie ‐ Rare

Leucopenie ‐ Foarte rare

Tulburări ale Exacerbare a psoriazisului ‐ Mai puţin

sistemului frecvente imunitar Tulburări Hiperuricemie Mai puţin ‐ metabolice şi de frecvente nutriţie Hipoglicemie Mai puţin

frecvente Tulburări psihice

Coşmaruri, vise neobișnuite ‐ Frecvente

Depresie ‐ Mai puţin frecvente

Confuzie ‐ Mai puţin frecvente

Halucinații ‐ Mai puţin frecvente

Nervozitate ‐ Rare

Anxietate ‐ Rare

Tulburări de personalitate ‐ Foarte rare

Tulburări ale Cefalee Frecvente Frecvente sistemului nervos Somnolenţă ‐ Frecvente

Insomnie ‐ Frecvente

Amețeli Frecvente Frecvente

Sincopă Mai puţin Rare frecvente*

Parestezii ‐ Mai puţin frecvente

Stupoare ‐ Mai puţin frecvente

Reducere a vigilenței și a stării de ‐ Mai puţin conștiență frecvente

Amnezie ‐ Foarte rare

Tulburări oculare Fenomene luminoase (fosfene) Foarte ‐ frecvente

Vedere înceţoşată Frecvente ‐

Afectare a vederii Mai puţin Rare frecvente*

Uscăciune oculară ‐ Mai puţin frecvente

Iritaţii oculare ‐ Mai puţin frecvente

Diplopie Mai puţin ‐ frecvente*

Conjunctivită ‐ Rare

Reducere a secreției lacrimare ‐ Rare

Xeroftalmie ‐ Foarte rare

Tulburări acustice Vertij Mai puţin ‐ şi vestibulare frecvente

Tinitus ‐ Rare

Tulburări de auz, hipoacuzie ‐ Foarte rare

Surditate ‐ Foarte rare

Tulburări cardiace Bradicardie Frecvente Frecvente

Bloc AV de gradul 1 (prelungirea Frecvente ‐ intervalului PQ pe ECG)

Extrasistole ventriculare Frecvente ‐

Fibrilaţie atrială Frecvente

Palpitaţii Mai puţin Frecvente frecvente

Extrasistole supraventriculare Mai puţin ‐ frecvente

Insuficiență cardiacă ‐ Mai puţin frecvente

Șoc cardiogen ‐ Mai puţin frecvente

Dureri precordiale ‐ Mai puţin frecvente

Bloc AV de gradul 1 ‐ Mai puţin frecvente

Aritmii ‐ Rare

Tulburări de conducere cardiacă ‐ Rare

Bloc AV de gradul 2 Foarte rare ‐

Bloc AV de gradul 3 Foarte rare ‐

Sindromul sinusului bolnav Foarte rare ‐

Agravare a crizelor la pacienții cu angină ‐ Foarte rare pectorală

Tulburări vasculare Tensiune arterială necontrolată Frecvente ‐

Hipotensiune arterială ortostatică (cu ‐ Frecvente sincopă)

Senzație de rece în extremități ‐ Frecvente

Maladia Raynaud ‐ Frecvente

Hipotensiune arterială (posibil legată de Mai puţin ‐ bradicardie) frecvente*

Claudicaţie intermitentă ‐ Mai puţin frecvente

Hipotensiune arterială ‐ Mai puţin frecvente

Gangrenă uscată (la pacienţi cu ‐ Foarte rare tulburări severe ale circulaţiei periferice)

Tulburări Dispnee de efort ‐ Frecvente respiratorii, Dispnee Mai puţin ‐ toracice şi frecvente mediastinale Bronhospasm (chiar în absenţa unor ‐ Mai puţin boli pulmonare obstructive) frecvente Rinite ‐ Rare

Tulburări gastro‐ Greaţă Mai puţin Frecvente intestinale frecvente

Constipaţie Mai puţin Frecvente frecvente

Diaree Mai puţin Frecvente frecvente

Dureri abdominale Mai puţin Frecvente frecvente

Vărsături ‐ Frecvente

Xerostomie ‐ Rare

Disgeuzie ‐ Rare

Fibroză retroperitoneală ‐ Foarte rare

Tulburări Rezultate anormale ale testelor ‐ Rare hepatobiliare hepatice

Disfuncție hepatică ‐ Rare

Hepatită ‐ Foarte rare

Afecţiuni cutanate Angioedem Mai puţin ‐ şi ale ţesutului frecvente* subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin Mai puţin

frecvente* frecvente Psoriazis, erupție cutanată tranzitorie ‐ Mai puţin de tip psoriazis frecvente

Tegumente distrofice ‐ Mai puţin frecvente

Urticarie Rare* Mai puţin frecvente

Hiperhidroză ‐ Mai puţin frecvente

Alopecie ‐ Rare

Eritem Rare* ‐

Prurit Rare* ‐

Reacție de fotosensibilitate ‐ Foarte rare

Tulburări musculo‐ Spasme musculare Mai puţin Mai puţin scheletice şi ale frecvente frecvente ţesutului Slăbiciune musculară ‐ Rare conjunctiv Artralgii ‐ Foarte rare Tulburări generale Fatigabilitate Mai puţin Foarte frecvente şi la nivelul locului frecvente* de administrare Astenie (posibil legată de bradicardie) Mai puţin ‐ frecvente* Edem ‐ Mai puţin frecvente

Creşteri ale greutății corporale ‐ Mai puţin frecvente

Stare generală de rău (posibil legată de Rare* ‐ bradicardie)

Investigaţii Creştere a creatininemiei Mai puţin ‐ diagnostice frecvente

Prelungire a intervalului QT pe ECG Mai puţin ‐ frecvente

Creștere a transaminazelor ‐ Rare

Tulburări ale Tulburări de libido ‐ Frecvente aparatului genital Tulburări sexuale/Impotență ‐ Rare şi sânului Maladia Peyronie ‐ Foarte rare

* Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane Descrierea reacţiilor adverse selectate

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie percepută într‐o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s‐au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându‐se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi‐au schimbat obiceiurile zilnice sau şi‐au întrerupt tratamentul datorită fosfenelor. Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2‐3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, sub sau egal cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții care au primit ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei care au primit placebo. Într‐o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, 95% IÎ [1,15‐1,39].

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web‐site‐ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478‐ RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e‐mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Arparial la om.

Simptome

Determinate de ivabradină

Supradozajul poate determina bradicardie severă și prelungită.

Determinate de metoprolol

Starea de intoxicație cauzată de supradozajul cu metoprolol poate determina hipotensiune arterială severă, bradicardie sinusală, bloc atrio‐ventricular, insuficiență cardiacă, șoc cardiogen, stop cardiac, bronhospasm, afectare a stării de conştienţă, comă, greaţă, vărsături şi cianoză. Simptomele se pot exacerba dacă se utilizează concomitent alcool etilic, medicamente antihipertensive, chinidină sau barbiturice.

Primele semne de supradozaj apar într‐un interval de 20 minute până la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Tratament

În plus față de măsurile cu caracter general (de exemplu, lavajul gastric poate fi luat în considerare în primele 4 ore după ingestie, iar în cazul unei intoxicații grave, cărbunele activat), pacienții trebuie transferați în cadrul unei unități specializate de primiri urgențe, unde parametrii vitali pot fi monitorizați și corectați, dacă este necesar. Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente beta‐adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară. Substanțele antidot potențiale pentru metoprolol includ orciprenalină (0,5 - 1 mg) administrată intravenos, atropină 0,5 - 2 mg administrată intravenos și glucagon în doză inițială de 1 ‐ 5 mg (maximum 10 mg) administrat intravenos. În plus, pot fi administrate medicamente beta‐simpatomimetice, în doze stabilite în funcție de greutatea corporală și de efect (de exemplu, dobutamină, isoprenalină, orciprenalină și adrenalină). Este posibil ca dozele necesare să depășească dozele terapeutice recomandate. În caz de convulsii, se recomandă administrarea intravenoasă lentă de diazepam.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente beta blocante, alte combinații, codul ATC: C07FX05.

Ivabradină

Mecanism de acţiune

Ivabradina este o substanță care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului I f de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra‐atrială, atrio‐ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare. Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomenele luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă tranzitorie într‐o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Efecte farmacodinamice

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace cu doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct. 4.8). La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:

- în studiile clinice de electrofiziologie, nu s‐au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio‐ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au primit tratament cu ivabradină.

Ivabradina 5 mg de două ori pe zi şi‐a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3‐4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într‐un studiu controlat cu un medicament de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu 5 mg de două ori pe zi şi s‐a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani și peste. Eficacitatea tratamentului cu 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la angina limitantă, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într‐un studiu randomizat controlat cu placebo la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într‐un studiu randomizat controlat cu placebo la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de amlodipină 10 mg o dată pe zi înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la concentraţia maximă (după 3‐4 ore de la administrarea orală) s‐a manifestat un efect suplimentar.

Într‐un studiu randomizat controlat cu placebo la 1277 de pacienți, ivabradina, adăugată amlodipinei 5 mg o dată pe zi sau nifedipinei GITS 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0‐1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la concentraţia maximă (după 3‐4 ore de la administrarea orală) s‐a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s‐a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului: frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s‐au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s‐a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%) peste terapia de bază optimă cu 86,9% dintre pacienţi primind beta‐blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou‐apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945). Într‐un subgrup post‐hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%) peste terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non‐letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul cu ivabradină, comparativ cu grupul placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului. O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într‐un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110). Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Într‐un studiu randomizat controlat cu placebo, în care au fost incluși 97 pacienți, tratați cu ivabradină pentru angină pectorală cronică stabilă timp de 3 ani, datele colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice, cu scopul de documentare a funcției sistemelor de con și tijă și calea vizuală ascendentă (adică electroretinograma, câmpuri vizuale statice și cinetice, viziune de culoare, acuitatea vizuală) nu au prezentat nicio toxicitate a retinei.

Metoprolol
Mecanism de acţiune

Metoprololul este un beta‐blocant cardioselectiv; blochează receptorii beta‐1 adrenergici (localizați

în principal la nivelul cordului) la doze inferioare celor necesare pentru a bloca receptorii beta‐2 (localizați în principal la nivelul bronhiilor şi în vasele periferice). Metoprololul nu are efect de stabilizare membranară și nici activitate simpatomimetică proprie.

Efecte farmacodinamice

Metoprololul reduce sau inhibă efectul catecolaminelor asupra cordului, ceea ce determină scăderea ritmului, contractilității și debitului cardiac. Metoprololul are efect antihipertensiv, atât în ortostatism cât și în clinostatism. De asemenea, reduce creșterea tensiunii arteriale în timpul efortului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

La pacienții cu angină pectorală, metoprololul reduce frecvența și severitatea episoadelor ischemice și îmbunătățește toleranța la efort. Aceste efecte pozitive se pot datora necesarului scăzut de oxigen al miocardului, ca rezultat al reducerii frecvenței cardiace și contractilității miocardice.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Arparial la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul bolii coronariene ischemice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Rata și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului din Arparial nu sunt diferite semnificativ de rata și gradul absorbției ivabradinei și metoprololului administrate separat în monoterapie.

Ivabradină

În condiţii fiziologice, ivabradina este eliberată rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul N‐demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Absorbţie şi biodisponibilitate

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrare orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic. Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Metabolizare

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N‐demetilat (S 18982), cu expunere de 40% din cea a compusului de origine. Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70‐75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance‐ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance‐ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într‐o măsură similară prin fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr‐o doză orală este excretată nemodificată în urină.

Linearitate/Non‐linearitate

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul dozei orale de 0,5 - 24 mg.

Grupe speciale de pacienți ‐ Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥

65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2). ‐ Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance‐ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance‐ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

‐ Insuficienţă hepatică: la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD)

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15‐20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expuneri mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează în asociere cu inhibitori puternici de CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic cu inhibitori moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Metoprolol
Absorbție și distribuție

Metoprololul este complet absorbit după o doză administrată oral, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă după 1,5 - 2 ore de la administrarea orală. Din cauza metabolizării extensive a metoprololului la primul pasaj hepatic, biodisponibilitatea unei doze unice orale este de aproximativ 50%. Ingestia concomitentă de alimente determină o creștere a biodisponibilității cu aproximativ 30‐ 40%. Doar un mic procent de metoprolol (aproximativ 5‐10%) se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Metoprololul este metabolizat pe calea oxidării hepatice. Cei trei principali metaboliți identificați nu au demonstrat un efect semnificativ clinic de blocare al receptorilor. Metoprololul este metabolizat în principal, dar nu exclusiv, de citocromul CYP2D6. Datorită polimorfismului genei CYP 2D6, rata de metabolizare prezintă variații individuale. Persoanele cu capacitate metabolică redusă (aproximativ 7‐8%) exprimă concentrații plasmatice mai mari și eliminare mai lentă decât persoanele cu capacitate metabolică normală.

Eliminare

Concentrațiile plasmatice sunt stabile și similare la nivel individual, cu toate că 95% din doza orală este eliminată prin urină. Aproximativ 5% din doză este eliminată sub formă nemetabolizată, iar în cazuri rare, până la 30%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al metoprololului este în medie de 3,5 ore (între 1‐9 ore). Clearance‐ul total este aproximativ 1 l/min.

Grupe speciale de pacienți - Vârstnici: Nu există diferențe semnificative între farmacocinetica metoprololului la vârstnici

comparativ cu persoanele tinere. - Insuficiență hepatică: Biodisponibilitate crescută și clearence total mai scăzut.

- Sarcină: Metoprololul traversează bariera placentară. Raportul mediu între concentrația de metoprolol din sângele cardiac și sângele matern este 1.

- Alăptare: Metoprololul este excretat în laptele matern; raportul mediu între concentrația de metoprolol din laptele matern și sângele matern este de 3,7.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ivabradină

Datele non‐clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea dozelor apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s‐a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.

La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s‐au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s‐au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac. Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Metoprolol

Datele non‐clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen și toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării. Într‐un studiu cu durata de 3 luni efectuat la câine s‐a observat prelungirea intervalului QT.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Glicerină

Hipromeloză 6 mPa s

Macrogol 6000

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC‐PVDC/Al ambalate în cutii de carton:

Cutii cu blistere tip calendar conţinând 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30‐38, 1106 Budapesta

Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13047/2020/01‐05 13048/2020/01‐05 13049/2020/01‐05 13050/2020/01‐05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iulie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2020