ARIPIPRAZOL AUROBINDO 10mg comprimate - prospect medicament

Aripiprazol Aurobindo 10 mg comprimate

Aripiprazol Aurobindo 15 mg comprimate

Aripiprazol Aurobindo 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 66,5 mg per comprimat

Aripiprazol Aurobindo 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 99,750 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Aripiprazol Aurobindo 10 mg:

Comprimate de culoare albă, rectangulare, neacoperite, marcate cu “63” pe una dintre fețe și cu ”H”pe cealaltă față. Dimensiunea este de 8 mm x 4,5 mm.

Aripiprazol Aurobindo 15 mg:

Comprimate de culoare albă, rotunde, neacoperite, marcate cu “64” pe una dintre fețe și cu ”H”pe cealaltă față , cu diametru de 7 mm.

Aripiprazol Aurobindo este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Aripiprazolul este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţi care au avut episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aripiprazolul este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aripiprazol Aurobindo este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg pe zi, administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele.

Aripiprazol Aurobindo este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: doza iniţială recomandată de aripiprazol este de 15 mg, administrată după o schemă terapeutică în priză zilnică unică indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau terapie asociată (vezi pct. 5.1). Unii pacienţi pot prezenta beneficii la o o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tipul I: pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazolca monoterapie sau terapie asociată, se continuă tratamentul cu aceeaşi doză. În funcţie de starea clinică, trebuie luată în considerare ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei.

Sunt disponibile alte forme farmaceutice ce conțin aripiprazol care sunt mult mai potrivite pentru a iniția tratamentul la copii şi adolescenţi.

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de aripiprazol este de 10 mg pe zi, administrată o dată pe zi conform schemei tetapeutice , indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aripiprazol este eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare.

Aripiprazol nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza recomandată pentru aripiprazol este de 10 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.

Tratamentul trebuie să aibă durata minimă necesară pentru controlul simptomelor, fără a depăşi 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată o eficacitate crescută la doze mai mari de o doză zilnică de 10 mg, iar administrarea unei doze zilnice de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate (vezi pct. 4.8). Ca urmare, dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a dezvolta reacţii adverse asociate cu administrarea de aripiprazol.

Ca urmare, aripiprazolul nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburare autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, stabilirea schemei terapeutice trebuie efectuată cu precauţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-a stabilit eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei şi tulburării bipolare de tipul I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici justifică acest lucru (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Ajustări ale dozelor din cauza interacţiunilor

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Atunci când inhibitorul CYP3A4 sau CYP2D6 este retras din terapia cu administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Atunci când inductorul CYP3A4 este retras din terapia cu administrare concomitentă, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Comprimatele Aripiprazol Aurobindo se administează oral.

Ca alternativă la Aripiprazol Aurobindo comprimate, la pacienții care au dificultăți în a înghiți comprimatele se pot utiliza comprimate orodispersabile sau soluție orală (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În cadrul aceloraşi studii, reacţiile adverse cerebrovasculare (de exemplu, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu), inclusiv decese, au fost raportate la pacienţi (vârstă medie: 84 ani; interval: În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie strict monitorizaţi pe parcursul acestei perioade.

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi al tulburărilor de dispoziţie, iar în unele cazuri a fost raportată precoce, după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie asociată cu supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au indicat faptul că nu există un risc suicidar crescut în cazul administrării de aripiprazol, comparativ cu alte medicamente antipsihotice, la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau cu tulburare bipolară. Nu există suficiente date la copii şi adolescenţi pentru a evalua acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi privind faptul că pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament.

Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), boală cerebrală vasculară, afecţiuni care ar putea predispune pacienţii la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Tulburări de conducere

În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea observată în cazul administrării placebo. Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament. Dacă apar semne şi simptome de dischinezie tardivă la un pacient căruia i s-a administrat tratament cu aripiprazol, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar apărea după întreruperea tratamentului.

În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor SEP la un pacient căruia i se administrează aripiprazol, trebuie avute în vedere reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

Sindromul neuroleptic malign (SNM)

SNM cuprinde un complex de simptome cu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexia, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semne de instabilitate neuro-vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări ale ritmului cardiac). Alte semne pot include creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei şi rabdomioliză, nu neapărat în asociere cu SNM. Dacă un pacient prezintă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră mare inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a aripiprazolului.

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8).

Pacienţi vârstnici cu psihoză asociată demenţei:

În cadrul a trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârstă medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), în care s-a administrat aripiprazol la pacienţii vârstnici cu psihoză asociată cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat un risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, rata de deces a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost de etiologie cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită) sau infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8).

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul SNC, se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcoolul etilic sau concomitent cu alte medicamente cu acţiune asupra SNC, caz în care se produc acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Se impune prudenţă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă o prelungire a intervalului QT sau dezechilibru electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat a fi relevant din punct de vedere clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la fumători.

Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6

În cadrul unui studiu clinic la care au participat subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32% şi, respectiv, cu 47%. Doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă atunci când acesta se administrează concomitent cu chinidină. Deoarece se anticipează că alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt fluoxetina şi paroxetina, pot avea efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4

În cadrul unui studiu clinic la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut

ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63 % şi, respectiv, cu 37%. ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77% şi, respectiv, cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6, administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile concomitente trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru pacient. Atunci când se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie efectuate reduceri similare ale dozei.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare administrării tratamentului concomitent.

Atunci când aripiprazolul se administrează concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu diltiazem sau escitalopram) sau ai CYP2D6, ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68% şi, respectiv, cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul monoterapiei cu aripiprazol (30 mg). În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale dehidro-aripiprazolului au fost cu 69% şi, respectiv, cu 71% mai mici, comparativ cu valorile obţinute după monoterapia cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată.

Deoarece se aşteaptă ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte produse medicamentoase cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectele altor medicamente

În cadrul studiilor clinice, administrarea de doze de aripiprazol de 10 - 30 mg pe zi nu a prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au prezentat potenţial de modificare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent, fie cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Nu există studii adecvate, controlate, privind utilizarea aripiprazolului la femeile gravide. S-au raportat malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu au putut exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a preocupărilor legate de studiile privind funcţia de reproducere la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să nu folosească utilaje periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până când nu sunt siguri că aripiprazolul nu îi afectează în mod negativ. Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol pe cale orală.

Reacţiile adverse au fost ordonate pe sisteme și organe în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). La fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt rezentate în ordine descrescătoare a seriozității.

Frecvența reacțiilor adverse raportate în timpul post autorizare nu poate fi determinată deoarece acestea sunt derivate din rapoarte spontane. Consecutiv, frecvența acestor reacții adverse este clasificată ca ”necunoscută”.

Clasificarea MedDRA Frecvente Mai puțin frecvente Cu frecvență pe aparate, sisteme şi necunoscută organe

Tulburări Leucopenie, hematologice şi Neutropenie, limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale Reacţii alergice (de sistemului imunitar exemplu: reacţie

anafilactică, angioedem inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie) Tulburări endocrine Hiperprolactinemie Comă diabetică hiperosmolară,

Cetoacidoză diabetică,

Hiperglicemie ,

Tulburări metabolice Diabet zaharat Hiperglicemie Hiponatremie şi de nutriţie Anorexie,

Scădere ponderală,

Creştere ponderală, ,

Tulburări psihice Insomnie Depresie, Tentativă de suicid,

Anxietate Hipersexualitate idei suicidare,

Stare de neliniște sinucidere (vezi pct.

4.4), Dependenţă patologică de jocuri de noroc,

Agresivitate,

Agitaţie,

Nervozitate;

Tulburări ale Acatizie Diskinezie tardivă Sindrom neuroleptic sistemului nervos Tulburări Distonie malign (SNM),

extrapiramidale Convulsii de tip grand Tremor mal,

Cefalee Sindrom

Sedare serotoninergic,

Somnolență Tulburări de vorbire,

Amețeală

Tuburări oculare Vedere încețoșată Diplopie Crize oculogire

Tulburări cardiace Tachicardie Moarte subită de cauză

necunoscută, Torsada vârfurilor,

Prelungire a intervalului QT,

Aritmii ventriculare,

Stop cardiac,

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Tromboembolism ortostatică venos (inclusiv

embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă) Hipertensiune arterială,

Tulburări Sughițuri Pneumonie de respiratorii, toracice aspiraţie, şi mediastinale Laringospasm,

Spasm orofaringian,

Tulburări gastro- Constipație Pancreatită, Disfagie, intestinale Dispepsie Diaree,

Greață Disconfort abdominal,

Hipersecreție salivară Disconfort gastric,

Tulburări Insuficienţă hepatică, hepatobiliare Hepatită,

Icter,

Creştere a valorii serice

a alanin aminotransferazei (ALT), Creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), Creştere a concentraţiei plasmatice a gama glutamil transferazei (GGT), Creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline Afecţiuni cutanate şi Erupţii cutanate ale ţesutului tranzitorii,

subcutanat Reacţii de fotosensibilitate, Alopecie, Hiperhidroză

Tulburări musculo- Rabdomioliză, Mialgii, scheletice şi ale Rigiditate ţesutului

Tulburări renale şi Incontinenţă urinară, ale căilor urinare Retenţie urinară

Condiţii în legătură Sindrom de întrerupere cu sarcina, perioada la nou-născut (vezi pct. puerperală şi 4.6) perinatală

Tulburări ale Priapism aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi Fatigabilitate Tulburări de reglare a la nivelul locului de temperaturii (de administrare exemplu: hipotermie,

pirexie), Dureri toracice,

Edeme periferice

Investigaţii Creştere a glicemiei, diagnostice Creştere a procentului

de hemoglobină glicozilată, Fluctuaţii ale glicemiei, Creştere a concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei

Schizofrenie - în cadrul unui studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi dischinezie, comparativ cu cei cărora li s-a adminstrat haloperidol (57,3%). În cadrul unui studiu pe termen lung controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 13,1% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În cadrul unui alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,1% la pacienţii cărora li s-a administrat olanzapină.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I - în cadrul unui studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost 23,5% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 53,3% la pacienţii cărora li s-a administrat haloperidol. În cadrul unui alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 17,6% la cei cărora li s-a administrat tratament cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung din cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 15,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol şi de 3,2% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3% în grupul la care s-a administrat placebo.

Efect specific clasei de medicamente: în timpul primelor zile de tratament, la indivizii susceptibili pot apărea simptome de distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare. Simptomele de distonie includ: spasm al musculaturii gâtului, care progresează uneori până la rigiditate la nivelul gâtului, dificultate la deglutiţie, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot apărea la doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare în asociere cu medicamentele antipsihotice de primă generaţie cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de pacienți mai tineri.

Prolactinemia

În studiile clinice efectuate pentru indicațiile aprobate și după punerea pe piaţă, în cazul administrării de aripiprazol a fost observată atât creșterea cât și scăderea concentraţiilor plasmatice ale prolactinei în comparație cu valorile iniţiale.

Comparaţia între aripiprazol şi placebo, în ceea ce priveşte procentul pacienţilor care pot prezenta modificări semnificative clinic ale valorilor investigaţiilor paraclinice de rutină şi ale parametrilor lipidici (vezi pct. 5.1), nu au evidenţiat diferenţe importante din punct de vedere medical. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale CPK (creatinfosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat, reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu tratamentul antipsihotic şi care au fost, de asemenea, raportate în timpul tratamentului cu aripiprazol includ sindrom neuroleptic malign, diskinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse vasculare cerebrale şi mortalitate crescută (vezi pct. 4.4).

Schizofrenie la pacienţi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât în cazul administrării placebo): Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10), iar xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă în cadrul unui studiu deschis, de extensie, cu durata de 26 săptămâni, a fost similar cu cel observat în cadrul studiului clinic controlat cu placebo, pe termen scurt. Într-un studiu dublu orb, placebo controlat, profilul de siguranță pe termen lung s-a dovedit a fi similar, cu excepția următoarelor reacții adverse care au fost raportate mai frecvent decât la pacienții pediatrici la care s-a administrat placebo: creșterea în greutate, creșterea concentrației de insulină în sânge, aritmia și leucopenia au fost raportate ca reacții adverse frecvente (≥ 1/100 și < 1/10).

La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%. La populaţia de adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) cu schizofrenie, expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maximum 72 luni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45%. În două studii pe termen lung efectuate la pacienți adolescenți (13-17 ani) cu schizofrenie și tulburare bipolară, tratați cu aripiprazol, incidența concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) și băieți (< 2 ng/ml), a fost de 37,0% și respectiv 59,4%.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tipul I au fost similare celor întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvente (≥ 1/10) - somnolenţă (23%), tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) - durere abdominală superioară, tahicardie, creştere ponderală, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns; tulburare extrapiramidală (incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tipul I la 12 şi 30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) cu tulburare bipolară, în cazul expunerii cu durată de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină scăzute la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28%, iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3%.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul acestor studii clinice. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, în unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, s-a observat o relaţie doză-răspuns semnificativă în ceea ce priveşte reacţiile adverse cerebrovasculare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (vezi pct. 4.8).

Aripiprazol nu este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu psihoză asociată cu demenţă.

La pacienţii cărora li s-au administrat medicamente antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză sau comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc care pot predispune pacienţii la complicaţii severe includ obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (inclusiv diabet zaharat) sau a valorilor anormale ale glicemiei în analizele de laborator, comparativ cu placebo. Nu sunt disponibile estimări precise ale riscului privind reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte medicamente antipsihotice atipice, care să permită comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice medicamente antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic pentru depistarea înrăutăţirii controlului glicemic (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente, în cazul administrării aripriprazolului pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creşterea ponderală este observată frecvent la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară din cauza comorbidităţilor, administrării antipsihoticelor cunoscute prin faptul că provoacă creştere ponderală, stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea duce la complicaţii severe. Creşterea ponderală a fost raportată după punerea medicamentului pe piaţă, la pacienţii cărora li s-a prescris aripiprazol. Atunci când este întâlnită, aceasta apare de obicei la pacienţii cu factori de risc semnificativi, cum sunt antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. În cadrul studiilor clinice nu s-a demonstrat că aripiprazol induce o creştere ponderală relevantă clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În cadrul studiilor clinice la pacienţi adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare, s-a demonstrat că administrarea aripiprazolului este asociată cu creştere ponderală după 4 săptămâni de tratament. Creşterea ponderală trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în cadrul tulburării bipolare. În cazul în care creşterea ponderală este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol, s-a asociat cu afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţie.

Aripiprazolul şi alte medicamente antipsihotice active trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţă patologică de jocuri de noroc

După punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă patologică de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi aveau sau nu antecedente de dependenţă de jocuri de noroc. Pacienţii cu antecedente de dependenţă patologică de jocuri de noroc pot prezenta un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Pacienţi care prezintă ADHD ca şi comorbiditate:

Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de tipul I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente de aripiprazol şi a medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Lipotimie

Aripiprazol poate produce somnolență, hipotensiune posturală, instabilitate motorie și senzorială, care pot duce la lipotimie. Este necesară atenție atunci când pacienții tratați au risc maxim și trebuie luată în considerare inițierea tratamentului cu o doză redusă (de exemplu pacienți vârstnici sau cu debilități) (vezi pct. 4.2).

Aripiprazol Aurobindo comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

În cadrul studiilor clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul accidental sau intenţionat acut cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze estimative raportate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele observate, care pot fi importante din punct de vedere medical, au inclus letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele raportate, care pot fi grave din punct de vedere medical, includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie concentrată pe tratamentul de susţinere a funcţiilor vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării mai multor medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat şi trebuie să includă monitorizarea continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Administrarea de cărbune activat (50 g), după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax a aripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că acesta poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în tratamentul supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă în tratamentul supradozajului, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară tip I este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Dozele de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi, au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectată prin tomografie cu emisie de pozitroni.

În cadrul a trei studii clinice pe termen scurt (4-6 săptămâni) controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. În cadrul unui studiu clinic controlat cu haloperidol, procentul pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspuns terapeutic la 52 săptămâni a fost similar în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile reale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul evaluărilor criteriilor finale secundare, incluzând Scala simptomelor pozitive şi negative pentru schizofrenie (Positive And Negative Syndrom Scale (PANSS)) şi Scala Montgomery-Asberg de evaluare a depresiei (Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri ponderale relevante din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu clinic multinaţional, dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, efectuat pentru indicaţia de schizofrenie, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu final principal de evaluare a fost creşterea ponderală, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere ponderală de cel puţin 7% faţă de valoarea iniţială (o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în cazul administrării aripiprazolului (n = 18, sau 13% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi), comparativ cu olanzapina (n = 45, sau 33% dintre pacienţii care au putut fi evaluaţi).

Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din cadrul studiilor clinice controlate cu placebo la adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL colesterol şi LDL colesterol. - Colesterol total: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute (≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5% pentru aripiprazol şi de 2,8% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,15 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de -0,11 mmol/l (IÎ 95%: -0,148, -0,066) pentru placebo. -Trigliceride în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4% pentru aripiprazol şi de 7,0% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,11 mmol/l (IÎ95%: -0,182, -0,046) pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l (IÎ95%: -0,148, 0,007) pentru placebo. - HDL colesterol: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (<1,04 mmol/l) a fost de 11,4% pentru aripiprazol şi de 12,5% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95%: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ95%: -0,056, -0,022) pentru placebo. - LDL colesterol în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 2,59 mmol/l) la valori crescute (≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6% pentru aripiprazol şi de 0,7% pentru placebo, iar modificarea medie faţă de valoarea iniţială a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95%: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de -0,06 mmol/l (IÎ95%: -0,116, -0,012) pentru placebo.

Prolactinemia

Concentrația plasmatică a prolactinei a fost evaluată în toate studiile clinice, cu toate dozele de aripiprazol (n= 28242). Incidența hiperprolactinemiei sau creșterea concentrației plasmatice a prolactinei la pacienții tratați cu aripiprazol (0,3%) a fost similară cu valorile observate la pacienții la care s-a administrat placebo (0,2%). La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul mediu până la debut a fost de 42 de zile, iar durata medie a acestor manifestări a fost de 34 de zile.

Incidența hipoprolactinemiei sau scăderea concentrației plasmatice a prolactinei la pacienții tratați cu aripiprazol a fost de 0,4%, în comparație cu 0,02% la pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienții tratați cu aripiprazol, timpul mediu până la debut a fost de 30 de zile, iar durata medie a acestor manifestări a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tipul I

În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără manifestări psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a inclus pacienţi cu un episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În cadrul a două studii clinice controlate cu placebo şi controlate activ, cu monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tipul I, cu sau fără manifestări psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, care a fost urmat de o perioadă de extensie de 74 săptămâni, efectuat la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratamentul cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

Schizofrenie la adolescenţi

În cadrul unui studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi adolescenţi cu schizofrenie (cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări mai mari, semnificative din punct de vedere statistic, ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo. În cadrul unei sub-analize la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului de extensie în regim deschis, cu durata de 26 săptămâni.

În saptamâna de la 60 la 90, într-un studiu placebo controlat randomizat, dublu orb la subiecți adolescenți (n= 146; 13-17 ani) cu schizopfrenie, au fost diferențe semnificative în reapariția simptomelor psihotice dintre grupurile tratate cu aripiprazol (19.39%) și administrare de placebo (37.50%). Punctul estimat de risc relativ (hazard ratio RH) a fost de 0,461 (interval de încredere 95% 0,242-0,879) la populația totală. În analizele de subgrup punctul estimativ de risc relativ a fost de 0,495 pentru subiecții cu vârsta de la 13 la 14 ani, în comparație cu 0,454 la subiecții cu vârsta de la 15 la 17 ani. Totuși, estimarea punctului de risc relativ pentru grupul cu vârsta mai mică (13-14 ani) nu a fost precis, deoarece numărul mai mic de subiecți în acel grup (aripiprazol, n=29; placebo, n=12) și intervalul de încredere pentru această estimare (între 0,151 și 1,628) nu au permis concluzii în precizarea efectului terapeutic. În contrast, pe baza intervalului de încredere 95% cu valori de 0,242 la 0,879 și rsicului relativ la subgrupul cu vârstă mai mare (aripiprazol, n=69, placebo, n=36), la acești pacienți s-au putut emite concluzii cu privire la efectul tratamentului.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost studiat în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tipul I, cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociată (Attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie).

Aripiprazolul a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte modificările scorului Y-MRS total în săptămâna 4 şi în săptămâna 12, faţă de momentul iniţial. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidităţi psihice Săptămâna Săptămâna ADHD Săptămâna Săptămâna

4 12 4 12 Aripiprazol 10 mg 14,9 15,1 Aripiprazol 10 mg 15,2 15,6 (n=48) (n=44)

Aripiprazol 30 mg 16,7 16,9 Aripiprazol 30 mg 15,9 16,7 (n=51) (n=48)

Placebo (n=52)a 7,0 8,2 Placebo (n=47)b 6,3 7,0

Fără comorbidităţi Săptămâna Săptămâna Fără ADHD Săptămâna Săptămâna psihice 4 12 4 12

Aripiprazol 10 mg 12,8 15,9 Aripiprazol 10 mg 12,7 15,7 (n=27) (n=37)

Aripiprazol 30 mg 15,3 14,7 Aripiprazol 30 mg 14,6 13,4 (n=25) (n=30)

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo (n=25) 9,9 10,0

a n=51 în săptămâna 4

b n=46 în săptămâna 4

Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii cărora li s-a administrat doza de 30 mg au fost tulburarea extrapiramidală (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea ponderală medie în cadrul perioadei de tratament cu durata de 30 săptămâni a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în cadrul a două studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe zi)] şi în cadrul unui studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În cadrul acestor studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână, şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg, până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea ponderală şi modificări ale concentraţiilor serice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În cadrul studiilor cumulate, incidenţa concentraţiilor serice de prolactină mici la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv, 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul administrării aripiprazolului.

Aripiprazolul a fost studiat, de asemenea, în cadrul unui studiu cu tratament de întreţinere, controlat cu placebo, pe termen lung. După o perioadă de stabilizare cu durata cuprinsă între 13 şi 26 săptămâni în care s-a administrat tratament cu aripiprazol (2-15 mg/zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil, fie s- a menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere în săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (cu durata de până la 26 săptămâni) în cadrul căreia s-a administrat tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg, iar o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (cu durata de 16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17% dintre pacienţi; tremorul a reprezentat 6,5% dintre aceste simptome.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea iniţială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a administrat placebo.

În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Aripiprazolul este bine absorbit, concentraţiile plasmatice maxime fiind atinse în decurs de 3-5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o metabolizare pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, având un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, ceea ce indică o distribuţie extravasculară în procent crescut. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro- aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic, în principal prin trei căi de metabolizare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament care predomină în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la persoanele care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la persoanele care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, în principal pe cale hepatică.

După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27% din doza radioactivă administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale. Mai puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

După corectarea diferenţelor de greutate, farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi.

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi vârstnici şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Nu există diferenţe în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de efecte determinate de rasă asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică de clasa C, insuficient pentru a trage concluzii privind capacitatea lor metabolică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte erau limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea incidenţei carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la femelele de şobolan la doze de 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea non- tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de 25- 125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39 săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.

În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină tip 101

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

Aripiprazol Aurobindo este disponibil în blistere din PA-Al-PVC/Al și flacoane din PEÎD cu capac de polipropilenă, care conțin silicagel ca desicant.

Cutii cu blistere: 14, 28, 30, 49, 56 și 98 comprimate

Cutii cu flacoane din PEÎD: 30, 100, 250 și 500 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti,

România

12819/2019/01-10 12820/2019/01-10

Autorizare - Iunie 2015

Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2019

Decembrie 2019