ARICOGAN 10mg comprimate G.L. PHARMA GMBH - prospect medicament

Aricogan 10 mg comprimate

Aricogan 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 40,26 mg pe comprimat.

Fiecare comprimat conţine aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 59,89 mg pe comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate marmorate de formă aproape rectangulară şi culoare roz, marcate cu '252' pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 8,1 mm x 4,6 mm. Comprimate marmorate, rotunde şi cu marginea teşită, de culoare galbenă, marcate cu '253' pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu diametrul de 7,3 mm.

Aricogan este indicat pentru tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

Aricogan este indicat pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tip I şi pentru prevenirea unui nou episod maniacal la adulţii care au avut episoade predominant maniacale şi au răspuns la tratamentul cu aripiprazol (vezi pct. 5.1).

Aricogan este indicat pentru tratamentul cu durată de până la 12 săptămâni al episoadelor maniacale moderate până la severe în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: doza iniţială recomandată pentru Aricogan este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o doză de întreţinere de 15 mg pe zi, administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele.

Aricogan este eficace în doze cuprinse între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: doza recomandată pentru iniţierea tratamentului cu

Aricogan este de 15 mg, administrată o dată pe zi, indiferent de orarul meselor, ca monoterapie sau ca terapie asociată (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia de o doză mai mare. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 30 mg.

Prevenirea recurenţei episoadelor maniacale în tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale la pacienţii la care s-a administrat aripiprazol în monoterapie sau terapie asociată, se continuă terapia cu aceeaşi doză. Ajustarea dozei zilnice, inclusiv reducerea dozei, trebuie luată în considerare pe baza stării clinice.

Schizofrenie la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste: doza recomandată de Aricogan este de 10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 2 mg (de exemplu, utilizând o soluţie orală) pentru 2 zile iar doza va fi ajustată la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este necesar, creşterile dozelor următoare trebuie administrate în trepte de 5 mg, fără a depăşi doza maximă zilnică de 30 mg (vezi pct. 5.1).

Aricogan este eficace la o doză cuprinsă între 10-30 mg pe zi. Eficacitatea mărită la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg nu a fost demonstrată, cu toate că unii pacienţi pot avea un beneficiu la o doză mai mare.

Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu schizofrenie cu vârsta sub 15 ani din cauza datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Episoade maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste: doza recomandată pentru Aricogan este de 10 mg pe zi administrată după o schemă terapeutică în priză unică, fără legătură cu mesele. Tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg (de exemplu utilizând o soluţie orală) timp de 2 zile, crescând apoi doza la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a ajunge la doza zilnică recomandată de 10 mg.

Durata tratamentului trebuie să fie cea minim necesară pentru controlul simptomelor şi nu trebuie să depăşească 12 săptămâni. Nu a fost demonstrată eficacitate crescută la doze mai mari decât doza zilnică de 10 mg, iar o doză zilnică de 30 mg este asociată cu o incidenţă semnificativ mai mare a reacţiilor adverse importante, inclusiv evenimente asociate SEP, somnolenţă, fatigabilitate şi creştere în greutate (vezi pct. 4.8). Dozele mai mari de 10 mg pe zi trebuie utilizate, prin urmare, numai în cazuri excepţionale şi cu monitorizare clinică atentă (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacţii adverse asociate cu aripiprazolul. Prin urmare, Aricogan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţi cu vârsta sub 13 ani (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă: siguranţa şi eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Ticuri asociate sindromului Tourette: siguranţa şi eficacitatea Aricogan la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, datele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La aceşti pacienţi, schema terapeutică trebuie monitorizată cu atenţie. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea aripiprazolului în tratamentul schizofreniei sau al episoadelor de manie în tulburarea bipolară de tip I la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste. Din cauza sensibilităţii mai mari a acestei populaţii, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică, atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii de sex feminin, comparativ cu pacienţii de sex masculin (vezi pct. 5.2).

Având în vedere calea de metabolizare a aripiprazolului, la fumători nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozei din cauza interacţiunilor:

În cazul administrării concomitente de inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă. Când inhibitorii CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5). În cazul administrării concomitente de inductori potenţi ai CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii CYP3A4 sunt retraşi din terapia concomitentă, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Aricogan comprimate se administează oral.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului se poate produce după câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Apariţia comportamentului suicidar este inerentă în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice, inclusiv a tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Tratamentul antipsihotic trebuie însoţit de supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut.

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare, condiţii care predispun la hipotensiune arterială (deshidratări, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) după administrarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu aripiprazol şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Incidenţa intervalului QT prelungit în studiile clinice cu aripiprazol a fost comparabilă cu placebo. La pacienţii cu istoric familial de QT prelungit, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.8.).

În studiile clinice cu durata de cel mult un an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie determinată de tratamentul cu aripiprazol. Dacă la pacienţii trataţi cu aripiprazol apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării (vezi pct. 4.8.). Aceste simptome se pot agrava temporar sau chiar pot să apară după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizia şi

Parkinsonismul. Dacă la un pacient aflat în tratament cu aripiprazol apar semne şi simptome ale altor

SEP, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

SNM este un sindrom complex, potenţial letal, asociat administrării medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt febra foarte mare, rigiditatea musculară, alterarea statusului mental şi semnele de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări de ritm cardiac). Alte semne pot include creşterea valorii concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat creşteri ale concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv a aripiprazol.

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de tulburări convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile (vezi pct. 4.8.).

Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei:

Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n= 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu cei la care s- a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5%, comparativ cu 1,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie) (vezi pct. 4.8.).

În aceleaşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie semnificativ dependentă de doză a reacţiilor adverse cerebrovasculare (vezi pct. 4.8.). Aripiprazolul nu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcată şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Obezitatea şi antecedentele familiale de diabet zaharat sunt unii dintre factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative între frecvenţa reacţiilor adverse asociate hiperglicemiei (incluzând diabetul zaharat) sau ale valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibil un risc precis estimat pentru reacţiile adverse asociate hiperglicemiei la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând aripiprazol, trebuie supravegheaţi pentru a se observa semnele şi simptomele de hiperglicemie (cum sunt: polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa reducerea controlului glicemiei (vezi pct. 4.8.).

În timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creşterea în greutate

Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie în tulburarea bipolară din cauza co-morbidităţilor, a utilizării antipsihoticelor cunoscute ar determina creşteri în greutate, a stilului de viaţă dezordonat, şi ar putea determina complicaţii severe. În perioada post-autorizare, printre pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost raportată creşterea în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom de glandă pituitară. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu manie în tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Tulburările de motilitate esofagiană şi aspiraţia au fost asociate cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţa patologică de jocuri de noroc şi alte tulburări de control al impulsurilor

Pacienţii pot prezenta impulsuri crescute, în special pentru jocurile de noroc, şi incapacitatea de a controla aceste impulsuri în timpul administrării de aripiprazol. Alte impulsuri raportate includ: impulsuri sexuale crescute, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv şi alte comportamente impulsive şi compulsive. Este important ca medicii prescriptori să întrebe pacienţii sau îngrijitorii acestora în mod specific despre dezvoltarea de impulsuri de joc de noroc, impulsuri sexuale, cumpărat compulsiv, hiperfagie sau mâncat compulsiv sau alte impulsuri nou apărute sau crescute pe durata tratamentului cu aripiprazol. Trebuie menţionat că simptomele legate de controlul impulsurilor pot fi asociate cu tulburarea de fond; cu toate acestea, în unele cazuri, s-a raportat încetarea impulsurilor la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Tulburările de control al impulsurilor pot determina vătămarea pacientului şi a altor persoane dacă nu sunt recunoscute. Dacă un pacient dezvoltă astfel de impulsuri pe durata administrării de aripiprazol, luaţi în considerare reducerea dozei sau oprirea administrării medicamentului (vezi pct. 4.8).

Aricogan comprimate conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Pacienţi care prezintă ADHD

Cu toate că frecvenţa tulburării bipolare de t ip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazolului şi a medicamentelor cu efect stimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Aripiprazolul poate cauza somnolenţă, hipotensiune arterială posturală, instabilitate motorie şi senzorială, care pot duce la căderi. Trebuie exercitată precauţie în tratamentul pacienţilor aflaţi la risc crescut şi trebuie luată în considerare o doză iniţială scăzută (de exemplu, pacienţi vârstnici sau slăbiţi; vezi pct. 4.2).

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor medicamente antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central, este necesară prudenţă când aripiprazolul este administrat în asociere cu alcool etilic sau concomitent cu alte medicamente cu efecte asupra sistemului nervos central, caz în care se produce acelaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie avut grijă atunci când aripiprazolul este administrat concomitent cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectul aripiprazolului

Un inhibitor al secreţiei gastrice acide, famotidina, antagonist al receptorilor H2, reduce viteza absorbţiei aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi

CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, pentru fumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP2D6 (chinidina) a crescut

ASC a aripiprazolului cu 107%, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului, metabolitul activ, au scăzut cu 32%, respectiv cu 47%. În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu chinidină, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori puternici ai CYP2D6, cum sunt: fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei.

Ketoconazolul şi alţi inhibitori ai CYP3A4

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63%, respectiv cu 37%. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazolului au crescut cu 77%, respectiv cu 43%. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu aripiprazol, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Dacă se administrează ketoconozol concomitent cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza recomandată. Deoarece se aşteaptă ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare, trebuie aplicate reduceri similare ale dozei (vezi pct. 4.2).

După întreruperea administrării concomitente cu un inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de aripiprazol trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.

Atunci când aripiprazolul este utilizat împreună cu inhibitori slabi ai CYP3A4 (de exemplu: diltiazem) sau de CYP2D6 (de exemplu: escitalopram), ar putea apărea o creştere moderată a concentraţiilor plasmatice ale aripiprazolului.

Carbamazepina şi alţi inhibitori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor puternic al CYP3A4, şi a aripiprazolului pe cale orală la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68%, respectiv cu 73% mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, după administrarea concomitentă a carbamazepinei, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC au fost cu 69%, respectiv cu 71%, mai mici decât cele obţinute după monoterapie cu aripiprazol.

În cazul administrării concomitente de aripiprazol cu carbamazepină, doza de aripiprazol trebuie dublată. Deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă de aripiprazol şi alţi inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt: rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare, trebuie aplicate creşteri similare ale dozei. După întreruperea administrării inductorilor puternici ai CYP3A4, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată.

Valproat şi litiu

Atunci când fie litiul, fie valproatul a fost administrat concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor de aripiprazol şi, prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la administrarea valproatului sau litiului împreună cu aripiprazol. .

Potenţialul aripiprazolului de a influenţa efectul altor medicamente

În studiile clinice, doze de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină), CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro- aripiprazolul nu au dovedit potenţial de influenţare a metabolizării mediate pe calea CYP1A2. Prin urmare, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent fie cu valproat, fie cu litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor de valproat, litiu sau lamotrigină.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţi trataţi cu aripiprazol, iar posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitori ai recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN) sau cu alte medicamente cunoscute a creşte concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

Nu există studii controlate, adecvate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţii congenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu pot exclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a problemelor ridicate de studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt. Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8.).

Aripiprazolul se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu aripiprazol având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea, conform datelor provenite din studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

Aripiprazolul are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, din cauza potenţialelor efecte asupra sistemului nervos şi a celor vizuale, cum sunt sedarea, somnolenţa, sincopa, vederea înceţoşată, diplopie (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.

Incidenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) asociate cu tratamentul cu aripiprazol este descrisă mai jos sub formă de tabel. Tabelul se bazează pe evenimentele adverse raportate în timpul studiilor clinice şi/sau a utilizării după punerea pe piaţă.

Toate reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimate din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării după punerea pe piaţă nu poate fi stabilită, întrucât acestea provin din raportări spontane. În consecinţă, aceste evenimente adverse sunt clasificate drept 'cu frecvenţă necunoscută”.

Cu frecvenţă necunoscută: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii alergice (de exemplu, reacţie anafilactică, angioedem, inclusiv tumefiere a limbii, edem al limbii, edem al feţei, prurit, urticarie) Tulburări endocrine Mai puţin frecvente: hiperprolactinemie Cu frecvenţă necunoscută: comă diabetică hiperosmolară, cetoacidoză diabetică Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: diabet zaharat

Mai puţin frecvente: hiperglicemie

Cu frecvenţă necunoscută: hiponatremie, anorexie, scădere în greutate, creştere în greutate

Frecvente: insomnie, anxietate, nelinişte

Mai puţin frecvente: depresie, hipersexualitate

Cu frecvenţă necunoscută: tentativă de suicid, idei de suicid şi sinucid finalizat (vezi pct. 4.4), dependenţă patologică de jocuri de noroc, tulburări de control al impulsurilor, hiperfagie, cumpărat compulsiv, poriomanie, agresivitate, agitaţie, nervozitate Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: acatizie, tulburare extrapiramidală, tremor, cefalee, sedare, somnolenţă, ameţeli Mai puţin frecvente: dischinezie tardivă, distonie Cu frecvenţă necunoscută: sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic, tulburări de vorbire Tulburări oculare

Frecvente: vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: diplopie

Cu frecvenţă necunoscută: criză oculogiră

Mai puţin frecvente: tahicardie*

Cu frecvenţă necunoscută: moarte subită inexplicabilă, torsada vârfurilor, prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare, stop cardiac, bradicardie Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică*

Cu frecvenţă necunoscută: trombembolism venos (inclusiv embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă), hipertensiune arterială, sincopă

Mai puţin frecvente: sughiţ

Cu frecvenţă necunoscută: pneumonie de aspiraţie, laringospasm, spasm orofaringian

Frecvente: constipaţie, dispepsie, greaţă, hipersecreţie salivară, vărsături

Cu frecvenţă necunoscută: pancreatită, disfagie, diaree, disconfort abdominal, disconfort gastric

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă hepatică, hepatită, icter, creşterea valorii alanine aminotransferazei (ALT), creşterea valorii aspartat aminotransferazei (AST), creşterea valorii gama glutamil transferazei (GGT), creşterea valorii fosfatazei alcaline Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută: erupţii cutanate tranzitorii, reacţii de fotosensibilitate, alopecie, hiperhidroză

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută: rabdomioliză, mialgii, rigiditate

Cu frecvenţă necunoscută: incontinenţă urinară, retenţie urinară

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Cu frecvenţă necunoscută: sindrom neonatal de sevraj (vezi pct. 4.6)

Cu frecvenţă necunoscută: priapism

Frecvente: oboseală

Cu frecvenţă necunoscută: tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu, hipotermie, pirexie), dureri toracice, edeme periferice

Investigaţii diagnostic

Cu frecvenţă necunoscută: creşterea valorii glicemiei, creştere a procentului de hemoglobină glicozilată, fluctuaţii ale glicemiei, creşterea valorii creatin fosfokinazei Descrierea reacţiilor adverse selectate

Schizofrenie - într-un studiu controlat pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală a SEP mai mică (25,8%), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3%). Într-un studiu controlat cu placebo pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu controlat pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1% pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I: într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 23,5% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3% pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6% la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 17,6% la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung a unui studiu placebo-controlat cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 18,2% pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,7% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu boală bipolară a fost de 12,1% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii cu schizofrenie, incidenţa acatiziei a fost de 6,2% în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 3,0% în grupul la care s-a administrat placebo.

Efect de clasă - la indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament pot să apară simptome de distonie, contracţii neobişnuite prelungite ale grupelor musculare. Simptomele distonice includ: spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghiţire, dificultate la respiraţie şi/sau protruzia limbii. Cu toate că aceste simptome pot să apară la doze mici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie cu potenţial mare şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

În studiile clinice pentru indicaţiile aprobate şi după punerea pe piaţă, s-au observat atât cazuri de creştere, cât şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale prolactinei comparativ cu concentrația plasmatică iniţială la administrarea de aripiprazol (vezi pct 5.1).

Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări potenţial semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1) nu a evidenţiat diferenţe importante medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice ale CPK (creatin fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, de scurtă durată, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13- 17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele observate la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât la cei la care s-a administrat placebo): Somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥1/10) şi xerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10). Profilul de siguranţă într-un studiu deschis extins cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt. Profilul de siguranţă într-un studiu de lungă durată, dublu-orb, controlat cu placebo a fost, de asemenea, similar, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent decât la pacienţii copii şi adolescenţi la care s-a administrat placebo: scădere în greutate, creşterea concentraţiei de insulină din sânge, aritmie şi leucopenie, au fost raportate frecvent (≥ 1/100, < 1/10).

La populaţia globală de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină plasmatică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 29,5% şi, respectiv, de 48,3%. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) a fost de 25,6% şi, respectiv, de 45,0%. În cadrul a două studii de lungă durată la pacienţi adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie şi tulburare bipolară trataţi cu aripiprazol, incidenţa concentraţiei scăzute de prolactină plasmatică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 37,0 % şi respectiv 59,4 %.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvente (≥ 1/10) somnolenţă (23,0%), tulburări extrapiramidale (18,4%), acatizie (16,0%) şi fatigabilitate (11,8%); şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, tahicardie, greutate corporală crescută, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburare extrapiramidală (incidenţele au fost de 9,1% pentru doza de 10 mg, 28,8% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo); şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1% pentru doza de 10 mg, 20,3% pentru doza de 30 mg, 1,7% pentru placebo).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30 săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi, respectiv, de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară, comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară, cu durată de expunere de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor plasmatice scăzute de prolactină la fete (<3 ng/ml) a fost de 28,0% ş i la băieţi (<2 ng/ml), respectiv de 53,3%.

Dependenţă patologică de jocuri de noroc şi alte tulburări de control al impulsurilor

La pacienţii trataţi cu aripiprazol, pot apărea dependenţă patologică de jocuri de noroc, hipersexualitate, cumpărat compulsiv şi hiperfagie sau mâncat compulsiv (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

În studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piață, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu aripiprazol utilizat în monoterapie a fost identificat la pacienţi adulţi, cu doze raportate estimate de până la 1260 mg, fără evenimente letale. Semnele şi simptomele posibil importante clinic, observate au inclus: letargie, creştere a tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice potenţial grave raportate includ somnolenţă, pierderea tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică a supradozajului trebuie să se bazeze pe terapia de susţinere a funcţiilor vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratament simptomatic. Trebuie avută în vedere posibilitatea implicării unui supradozaj cu mai multe medicamente. Prin urmare, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică, pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie să continue până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade Cmax al aripiprazolului cu aproximativ 41% şi ASC cu aproximativ 51%, sugerând că acesta poate fi eficace în abordarea terapeutică a supradozajului.

Hemodializa

Cu toate că nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, deoarece aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5-HT2a. Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergică. In vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5-HT1a şi 5-HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2c şi 5-HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare pentru situsul de recaptare a serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.

Interacţiunea cu alţi receptori în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg administrate o dată pe zi timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi au determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3 de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

În trei studii de scurtă durată (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazolul este eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77% şi haloperidol 73%). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43%), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30%). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul obiectivului secundar, incluzând PANSS şi Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol. Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34% în grupul tratat cu aripiprazol şi 57% în grupul la care s-a administrat placebo.

Creştere în greutate

În studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu dublu orb, multinaţional, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi al cărui criteriu principal de evaluare a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7% peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul tratat cu aripiprazol (n= 18 sau 13% din pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul tratat cu olanzapină (n= 45 sau 33% din pacienţii evaluabili).

Într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, la adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări clinice relevante ale concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.

Nivelurile de prolactină au fost evaluate în cadrul tuturor studiilor clinice cu toate dozele de aripiprazol (n = 28.242). Incidenţa hiperprolactinemiei sau creşterea concentraţiilor plasmatice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol (0,3 %) a fost similară cu cea înregistrată pentru placebo (0,2 %). La pacienţii cărora li s a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 42 de zile şi durata mediană a fost de 34 de zile.

Incidenţa hiperprolactinemiei sau scăderea concentraţiilor plasmatice de prolactină la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 0,4 %, comparativ cu 0,02 % la pacienţii trataţi cu placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol, perioada mediană până la debut a fost de 30 de zile şi durata mediană a fost de 194 de zile.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, în monoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo prin reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă. Într-un studiu controlat cu placebo, în monoterapie, cu doză fixă, cu durata de 3 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolar de tip I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În două studii controlate cu placebo şi controlate activ, în monoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol în săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non- responsivi la terapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii plasmatice terapeutice, adăugarea aripiprazolului ca terapie adjuvantă a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacale aflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirea recurenţei depresiei.

În cadrul unui studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, efectuat la pacienţi cu tulburare bipolară de tipul I cu episod maniacal curent sau mixt, la care s-a obţinut o remisie susţinută (Scoruri totale Y-MRS şi MADRS ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în prevenirea recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în prevenirea recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei episodului depresiv. Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare - scorul privind severitatea bolii CGI-BP (manie). În cadrul acestui studiu clinic, de tip deschis, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în grupul cu monoterapie fie cu litiu, fie cu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial. Pacienţii au fost stabilizaţi timp de cel puţin 12 săptămâni consecutive, utilizându-se aripiprazol în asociere cu acelaşi stabilizator de dispoziţie. Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în regim dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziţie: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat. Ratele Kaplan-Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţiei pentru grupul cu tratament adăugat au fost de 16% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + litiu şi de 18% la pacienţii cărora li s-a administrat aripiprazol + valproat, comparativ cu 45% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + litiu şi 19% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + valproat.

Schizofrenia la adolescenţi

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice comparativ cu administrarea de placebo.

Într-o sub-analiză efectuată la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74% din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 60 până la 89 săptămâni, efectuat la subiecţi adolescenţi (n = 146; cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani) cu schizofrenie, s-a observat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte rata de reapariţie a simptomelor psihotice între grupul tratat cu aripiprazol (19,39%) și cel tratat cu placebo (37,50%). Estimarea punctuală a ratei de risc (RR) a fost de 0,461 (interval de încredere de 95%, 0,242-0,879) la întreaga populaţie. În analizele pe subgrupuri estimarea punctuală a RR a fost de 0,495 pentru subiecţii cu vârsta curpinsă între 13 şi 14 ani, comparativ cu 0,454 pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani. Cu toate acestea, estimarea RR pentru grupul mai tânăr (13-14 ani) nu a fost exactă, reflectând numărul mai mic de subiecţi din acel grup (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), iar intervalul de încredere pentru această estimare (cuprins între 0,151 şi 1,628) nu a permis formularea de concluzii cu privire la prezenţa unui efect al tratamentului. În schimb, intervalul de încredere de 95% pentru RR din subgrupul cu vârste mai mari (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) a fost cuprins între 0,242 şi 0,879 şi, astfel, s-a putut concluziona că există un efect al tratamentului la pacienţii cu vârste mai mari.

Episoade maniacale în tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost evaluat într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y- MRS ≥ 20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au fost diagnosticaţi cu ADHD asociat.

Aripiprazolul a fost superior comparativ cu placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pe scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, îmbunătăţirea faţă de placebo a fost mai importantă la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD, comparativ cu grupul fără ADHD, în cazul în care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Cele mai frecvente evenimente adverse rezultate ca urmare a tratamentului la pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost tulburări extrapiramidale (28,3%), somnolenţă (27,3%), cefalee (23,2%) şi greaţă (14,1%). Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitatea asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo cu durata de 8 săptămâni [o doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi o doză fixă (5, 10, sau 15 mg pe zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi apoi crescută săptămânal cu 5 mg, până la doza ţintă. Peste 75% dintre pacienţi au avut vârsta mai mică de 13 ani. Aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creşterea în greutate şi modificări ale concentraţiilor de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni. În studiile globale, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (<3 ng/ml) şi băieţi (<2 ng/ml) la pacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7%) şi, respectiv 258/298 (86,6%). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în cazul administrării placebo şi de 1,6 kg în cazul administrării de aripiprazol.

Aripiprazolul a fost evaluat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare cu durata de 13-26 săptămâni în grupul de tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), la pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie a fost menţinut tratamentul cu aripiprazol, fie s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni. Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35% pentru aripiprazol şi de 52% pentru placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost de 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg pentru placebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare la 17% dintre pacienţi, dintre acestea tremorul reprezentând 6,5%.

Ticuri asociate sindromului Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, în care s-a utilizat un protocol cu grup de tratament cu doză fixă bazată pe greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 30 al Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS) la evaluarea iniţială. În săptămâna 8, aripiprazolul a demonstrat o îmbunătăţire a modificării scorului TTS-YGTSS faţă de evaluarea inițială, de 13,35 pentru grupul la care s-a administrat doza mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul la care s-a administrat doza mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fost evaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 al TTS-YGTSS la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS ca modificare faţă de evaluarea iniţială la nivelul săptămânii 10, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul la care s-a administrat placebo. În ambele studii de scurtă durată, nu s-a stabilit relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate, luând în considerare magnitudinea efectului terapeutic comparativ cu efectul substanţial al placebo şi efectele neclare privind funcţionarea psihosocială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul prezintă o pre-sistemică minimă. Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87%. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro- aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99% de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N- dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40% din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Pentru aripiprazol, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea orală a unei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27% din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60% în materiile fecale. Mai puţin de 1% din aripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18% a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun efect detectabil al vârstei în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil al sexului în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Evaluarea farmacocinetică populațională nu a indicat nicio dovadă a diferenţelor legate de rasă în ceea ce priveşte farmacocinetica aripiprazolului.

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri.

Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele

A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa C, insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

Datele non-clinice de siguranţă nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri mult mai mari decât doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate corticosuprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 3-10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor corticosuprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 10 ori mai mari faţă de valoarea medie a ASC la starea de echilibru, la doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea nontumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om, la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost colelitiaza, consecinţă a precipitării sulfat- conjugaţilor metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, la om, într-un studiu cu durata de 39 săptămâni, concentraţiile sulfat-conjugaţilor hidroxi-aripiprazolului în bilă la cea mai mare doză propusă, 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile din bilă găsite la maimuţă, iar la testarea solubilităţii in vitro sunt mult sub limita lor (6%).

În studii cu doze repetate la şobolani şi câini juvenili, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte, şi nu a existat nicio dovadă de neurotoxicitate sau de reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze determinând expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze determinând expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, incluzând osificare fetală întârziată dependentă de doză şi posibile efecte teratogene. Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutii cu blistere din OPA-Al-PVC/Al conținând 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 72, 90, 98 sau 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1 8502 Lannach

Austria

13510/2020/01-13 13511/2020/01-13

Data primei autorizări: Octombrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2020

Octombrie 2020