ARGOFAN 75 SR 75mg comprimate eliberare prelungită ZENTIVA - prospect medicament

N06AX16 venlafaxină

Medicamentul ARGOFAN 75 SR 75mg conține substanța venlafaxină , cod ATC N06AX16 - Sistemul nervos | Antidepresive | Alte antidepresive .

Date generale despre ARGOFAN 75 SR 75mg ZENTIVA

Substanța: venlafaxină

Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2021

Codul comercial: W52958001

Concentrație: 75mg

Forma farmaceutică: comprimate eliberare prelungită

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pvdc/al x30 compr elib prel

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ZENTIVA, A.S. - REPUBLICA SLOVACA

APP deținător: ZENTIVA, A.S. - REPUBLICA SLOVACA

Număr APP: 2432/2010/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru venlafaxină

150mg, 25mg, 37.5mg, 50mg, 75mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARGOFAN 75 SR 75mg comprimate eliberare prelungită ZENTIVA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ARGOFAN 75 SR 75 mg comprimate cu eliberare prelungită

ARGOFAN 150 SR 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ARGOFAN 75 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină 84,84 mg echivalent cu venlafaxină 75 mg.

ARGOFAN 150 SR: un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de venlafaxină169,7 mg echivalent cu venlafaxină 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu diametrul de 10 mm (concentraţia de 75 mg) sau 11 mm (concentraţia de 150 mg).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Tratamentul episoadelor depresive majore. - Prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore. - Tratamentul tulburării anxioase generalizate. - Tratamentul tulburării anxioase sociale. - Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Episoade depresive majore

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia clinică, datorită severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.

Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.

Tulburarea anxioasă generalizată

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea anxioasă socială

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg administrată o dată pe zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar furniza beneficii suplimentare. Cu toate acestea, în cazul pacienţilor individuali care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi se pot lua în considerare creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea de panică

Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie să fie apoi crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Din cauza riscului de reacţii adverse datorate dozei, creşterile dozei trebuie făcute numai în urma unei evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinută cea mai mică doză eficace. Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau mai mult. Tratamentul trebuie re-evaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte.

Vârstnici

Nu sunt considerate necesare ajustări specifice de doză în funcţie numai de vârsta pacientului. Cu toate acestea, trebuie manifestată o atitudine terapeutică precaută în cazul vârstnicilor (de exemplu, din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de neurotransmiţători, care intervin cu vârsta). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace iar pacienţii trebuie monitorizaţi atent în cazurile în care este necesară o creştere a dozei.

Copii şi adolescenţi

Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră, nu au demonstrat eficacitatea utilizării şi nu susţin utilizarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în alte indicaţii terapeutice, la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani.

Insuficienţă hepatică

În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată se va lua în considerare o reducere a dozei cu 50%. Totuşi, datorită variabilităţii inter-individuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. Se recomandă precauţie şi trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. La stabilirea tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat comparativ cu riscul pe care acesta îl presupune.

Insuficienţă renală

Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de 30-70 ml/minut, se recomandă precauţie. La pacienţii care au nevoie de hemodializă şi la cei cu insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Datorită variabilităţii inter- individuale a clearance-ului la aceşti pacienţi, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.

Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină

Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată. În cazul încetării tratamentului cu venlafaxină, doza trebuie redusă treptat pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior. În continuare, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Medicamentul este destinat administrării orale.

Se recomandă ca administrarea capsulelor cu eliberare prelungită de venlafaxină să se facă cu alimente, la aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.

Pacienţii trataţi cu comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată pot trece pe tratamentul cu capsule cu eliberare prelungită de venlafaxină, cu cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu, doza de 37,5 mg de două ori pe zi furnizată prin comprimate de venlafaxină cu eliberare imediată poate fi schimbată cu doza de 75 mg o dată pe zi din capsule de venlafaxină cu eliberare prelungită. Este posibil să fie necesară ajustarea individuală a dozei.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Tratamentul concomitent cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat din cauza riscului de sindrom serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie.

- Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.

- Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO ireversibil (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice

Depresia se asociază cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică faptul că riscul de suicid poate creşte în stadiile precoce ale recuperării.

Alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot, de asemenea, să fie asociate cu un risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot co-exista cu tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări de ordin psihic se vor respecta aceleaşi precauţii aplicate în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau tentative de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O meta-analiză cuprinzând studiile clinice controlate faţă de placebo referitoare la tratarea cu medicamente antidepresive a pacienţilor adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.

Tratamentul medicamentos trebuie să fie însoţit de o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un grad mare de risc şi în mod special în fazele precoce ale tratamentului şi în urma modificărilor de doză. Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie să fie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter suicidar precum şi a modificărilor neobişnuite de comportament, şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul apariţiei acestor simptome.

Copii şi adolescenţi

Argofan nu trebuie utilizat pentru tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu vârste sub 18 ani.

Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. În cazul în care, sub imperativul necesităţilor clinice, se ia totuşi decizia instituirii tratamentului, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.

Sindromul serotoninergic

La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, poate apărea în cursul tratamentului cu venlafaxină, în special în cazul utilizării concomitente a altor medicamente care pot afecta sistemul neurotransmiţător serotoninergic (incluzând triptani, ISRS, IRSN, litiu, sibutramină, sunătoare [Hypericum perforatum], fentanil și analogii săi, tramadol, dextrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină), cu alte medicamente care împiedică metabolismul serotoninei cum sunt inhibitorii de MAO (de exemplu albastru de metilen), cu precursori ai serotoninei ( cum sunt suplimentele cu triptofan) sau cu antipsihotice sau alți antagoniști dopaminergici (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (de exemplu agitaţie, halucinaţii, comă), instabilitate vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome gastrointestinale (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic poate fi similar SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.

Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot afecta sistemele neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.

Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursorii serotoninei (ca suplimentele cu triptofan) nu este recomandată.

Glaucomul cu unghi îngust

Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune intraoculară crescută şi cei cu risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie monitorizaţi îndeaproape.

Tensiunea arterială

Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă a fost raportată, în unele cazuri, creşterea severă a tensiunii arteriale, solicitând un tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie evaluaţi cu atenţie cu privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie adusă sub control înainte de începerea tratamentului. După iniţierea tratamentului şi după creşterile de doză tensiunea arterială trebuie re-evaluată periodic. Trebuie manifestată precauţie în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente care pot fi compromise de creşterea tensiunii arteriale, de exemplu pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.

Frecvenţa cardiacă

Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special la doze mari. Trebuie manifestată precauţie în cazul pacienţilor care prezintă stări subiacente ce pot fi compromise de creşterea frecvenţei cardiace.

Boala cardiacă şi riscul de aritmie

Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă cu evoluţie instabilă. Prin urmare, trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului

QTc, Torsada Vârfurilor (TdV), tahicardie ventriculară şi aritmie cardiacă letală asociate cu utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj sau la pacienţi cu alţi factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc/TdV. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc mare de aritmie cardiacă gravă sau de prelungire a intervalului QT, trebuie luat în considerare raportul dintre riscuri şi beneficii.

Convulsii

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor, introducerea tratamentului cu venlafaxină trebuie să se facă cu precauţie la pacienţii cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie să fie atent monitorizaţi. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.

Hiponatremie

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care iau diuretice şi pacienţii care prezintă depleţie volemică prin orice alt mecanism pot prezenta un risc mai mare în acest sens.

Sângerare anormală

Medicamentele care inhibă recaptarea serotoninei pot conduce la scăderea funcţiei plachetare. Cazurile de sângerare legate de utilizarea ISRS şi IRSN au variat de la echimoze, hematoame, epistaxis şi peteşii până la hemoragii gastro-intestinale şi hemoragii care au pus viaţa în pericol. Riscul de hemoragie poate fi crescut la pacienţii care iau venlafaxină. La fel ca în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.

Colesterolul seric

Au fost înregistrate creşteri ale colesterolului seric relevante din punct de vedere clinic la 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo. În cazul tratamentului pe termen lung trebuie luată în considerare măsurarea valorilor colesterolului seric.

Administrarea concomitentă cu medicamentele destinate scăderii în greutate

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu venlafaxină în asociere cu medicamente destinate scăderii în greutate, inclusiv fentermina. Nu este recomandată administrarea concomitentă a venlafaxinei şi a medicamentelor destinate scăderii în greutate. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea în greutate, în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente.

Manie/hipomanie

La o mică proporţie de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei care sunt trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.

Agresivitate

La un număr mic de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un comportament agresiv. Această evoluţie a fost raportată în cazul iniţierii tratamentului, modificării dozei şi întreruperii tratamentului. La fel ca în cazul altor antidepresive, venlafaxina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de agresivitate.

Întreruperea tratamentului

Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă întreruperea tratamentului se face brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul reducerii treptate a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata tratamentului, doza şi ritmul de reducere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de intensitate slabă până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. Ele apar de obicei în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care asemenea simptome au apărut la pacienţi care au omis o doză în mod accidental. În general, aceste simptome au o evoluţie auto-limitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin reducerea treptată a dozei pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).

Acatisia/agitaţia psihomotorie

Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatisiei, caracterizată printr-o agitaţie şi o necesitate de mişcare supărătoare, care creează un disconfort subiectiv şi o necesitate de a se mişca, adesea însoţită de incapacitatea de a rămâne aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi dăunătoare.

Xerostomia

Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate creşte riscul apariţiei cariilor, pacienţii trebuind avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.

Diabet zaharat

În cazul pacienţilor cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate afecta controlul glicemic. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau de medicamente antidiabetice orale.

Interacțiuni cu testarea drogurilor în laborator

La pacienți care iau venlafaxină, s-au raportat rezultate fals-pozitive la testele imunologice de screening din urină pentru fenciclidină (PCP) și amfetamină. Acest lucru este cauzat de lipsa de specificitate a testelor de screening. Teste fals pozitive sunt de așteptat timp de câteva zile după întreruperea tratamentului cu venlafaxină. Testele de confirmare, cum sunt gaz cromatografia/spectroscopia de masă, vor deosebi venlafaxina de PCP și amfetamină.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO)

IMAO neselectivi ireversibili

Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO ireversibili neselectivi. Tratamentul cu venlafaxină nu trebuie iniţiat la mai puţin de 14 zile după întreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Inhibitor reversibil, selectiv, al MAO-A (moclobemidă)

Datorită riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil de MAO poate fi permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).

IMAO neselectiv reversibil (linezolid)

Antibioticul linezolid este un slab inhibitor al MAO, reversibil, prin urmare nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4). Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină, sau la care s- a întrerupt recent tratamentul venlafaxină după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeală şi hipertermie cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.

Sindromul serotoninergic

La fel ca în cazul altor medicamente serotoninergice, în cazul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul serotoninergic, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot afecta sistemul de neurotransmisie serotoninergică (incluzând triptanii, ISRS, IRSN, litiu, sibutramină, sunătoarea [Hypericum perforatum], fentanyl şi analogii săi, tramadol, detrometorfan, tapentadol, petidină, metadonă şi pentazocină) cu medicamente care afectează metabolizarea serotoninei (inclusiv IMAO, de exemplu albastru metilen) sau cu precursorii de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) sau cu antipsihotice sau alţi antagonişti de dopamină (vezi pct 4.3 și pct. 4.4).

În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un IRSN sau un agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă observarea atentă a pacientului, în special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele de triptofan) (vezi pct. 4.4).

Medicamentele cu acţiune la nivelul SNC

Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie la administrarea venlafaxinei în asociere cu alte medicamente cu acţiune la nivelul SNC.

Etanol

S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de etanol. Cu toate acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool.

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Riscul de prelungire al intervalului QT şi/sau de aritmii ventriculare (de exemplu TdV) creşte în cazul administrării concomitente de alte medicamente care prelungesc intervalulQTc. Administrarea concomitentă a acestor medicamente trebuie evitată (vezi pct. 4.4) Clasele de medicamente relevante includ: - clasele Ia şi III de antiaritmice (de exemplu chinidină, amiodaronă, sotalol, dofetilidă) - unele antipsihotice (de exemplu tioridazină) - unele macrolide (de exemplu eritromicină) - unele antihistaminice - unele antibiotice chinolone (de exemplu moxifloxacină) Lista de mai sus nu este exhaustivă şi alte medicamente cunoscute ca produc prelungirea intervalului

QT trebuie evitate.

Efectele altor medicamente asupra venlafaxinei

Ketoconazol (inhibitor al CYP 3A4)

Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol la pacienţi metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea CYP 2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% şi 21% la pacienţii CYP 2D6 ML şi, respectiv, MR) şi O-desmetilvenlafaxină (33% şi 23% la pacienţii CYP 2D6 ML şi, respectiv, MR) în urma administrării de ketoconazol. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP 3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) şi venlafaxinei poate creşte concentraţiile de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat în mod concomitent cu un inhibitor de CYP 3A4 şi venlafaxină.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate pe calea izoenzimelor citocromului P450

Studiile in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. In vivo venlafaxina nu a inhibat CYP3A4 (alprazolam şi carbamazepină), CYP 1A2 (cafeină) şi CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).

Litiu

În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi 'Sindromul serotoninergic”).

Diazepam

Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să afecteze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.

Imipramină

Venlafaxina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul administrării unei doze zilnice de venlafaxină de 75 mg până la 150 mg, creşterea dependentă de doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O−desmetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută. Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.

Haloperidol

Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere cu 70% a ASC şi o creştere a Cmax cu 88%, dar nici o modificare a timpului de înjumătăţire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.

Risperidonă

Venlafaxina a crescut valoarea ASC pentru risperidonă cu 50%, dar nu a afectat în mod semnificativ profilul farmacocinetic al părţii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.

Metoprolol

Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a condus la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40% fără să afecteze concentraţiile plasmatice ale metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.

Indinavir

Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax a indinavirului. Indinavirul nu a afectat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O- demetilvenlafaxinei. Semnificaţia clinică a acestei interacţiuni nu este cunoscută.

Contraceptivele orale

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate sarcini nedorite la paciente care luau tratament cu contraceptive orale concomitent cu venlafaxină. Nu există dovezi clare că aceste sarcini au fost un rezultat al interacţiunii medicamentoase cu venlafaxina. Nu au fost efectuate studii de interacţiune cu contraceptivele hormonale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai dacă beneficiile aşteptate depăşesc posibilele riscuri.

La fel ca în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/IRSN), pot apărea simptome de întrerupere la nou-născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau până cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou-născuţi care au fost expuşi la venlafaxină într-o etapă tardivă în cel de-al treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii care au necesitat alimentaţie asistată prin intubare, susţinere respiratorie sau o perioadă de spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot interveni imediat după naştere.

Datele epidemiologice au sugerat faptul că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima parte

a sarcinii, poate creşte riscul de apariţie a hipertensiunii pulmonare persistente la nou-născuţi (HTPPNN). Deşi nu au fost efectuate studii care să investigheze asocierea HTPPNN cu administrarea IRSN, acest risc potenţial nu poate fi exclus în cazul venlafaxinei având în vedere mecanismul de acţiune (inhibarea recaptării serotoninei).

La nou-născuţii ale căror mame au utilizat un ISRS/IRSN în fazele târzii ale sarcinii pot fi observate următoarele simptome: iritabilitate, tremor, hipotonie, plâns persistent şi dificultăţi de supt sau de somn. Aceste simptome se pot datora fie efectelor serotoninergice fie simptomelor de expunere. În majoritatea cazurilor, aceste complicaţii sunt observate imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere.

Alăptarea

Venlafaxina şi metabolitul său activ, O-demetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern uman.Există câteva raportări din experienţa după punerea pe piaţă ale unor sugari alăptaţi la sân care au manifestat plânset, iritabilitate şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome asemănătoare cu întreruperea administrării venlafaxinei. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Prin urmare, decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Argofan trebuie luată considerând beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu Argofan pentru femeie.

Fertilitatea

S-a observat scăderea fertilităţii într-un studiu efectuat atât la masculi cât şi la femelele de şobolan expuşi la O-demetilvenlafaxină. Relevanţa acestei constatări la om nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţa, xerostomia, cefaleea şi transpiraţiile (inclusiv transpiraţiile nocturne).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi sunt sortate în funcţie de frecvenţa de apariţie.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută

Tulburări Trombocitopeni hematologice şi e, tulburări limfatice sanguine

(incluzând agranulocitoză, anemie aplastică, neutropenie, pancitopenie) Tulburări ale Reacție sistemului anafilactică imunitar

Tulburări Sindrom de endocrine secreţie inadecvată de

hormon antidiuretic (SIADH) Tulburări Scăderea apetitului Hiponatremie metabolice şi de alimentar

nutriţie Stare confuzională, Halucinaţii, Manie Ideaţie

Tulburări psihice depersonalizare, pierderea suicidară şi anorgasmie, scăderea contactului cu comportament libidoului, realitatea, agitaţie, suicidar*, delir, nervozitate, orgasm anormal agresivitate**, insomnie, vise (în cazul anormale femeilor), apatie, hipomanie, bruxism Ameţeli, Somnolenţă, tremor, Acatisie/ agitaţie Convulsii Sindrom

Tulburări ale cefalee parestezie, hipertonie psihomotorie, neuroleptic

sistemului *** sincopă, malign (SNM), nervos mioclonii, Sindrom coordonare serotoninergic, anormală, Tulburări tulburări de extrapiramidale echilibru, inclusiv disgeuzie distonie şi diskinezie, diskinezie tardivă Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută

Tulburări vizuale Glaucom cu

Tulburări oculare inclusiv vedere unghi închis

încețoșată, midriază, anomalie de acomodare Tinitus Vertij

Tulburări acustice şi vestibulare

Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie

Tulburări ventriculară, cardiace tahicardie

ventriculară (inclusiv torsada vârfurilor) Hipertensiune Hipotensiune Hipotensiune

Tulburări arterială, arterială arterială, vasculare vasodilataţie (de cele ortostatică sângerări

mai multe ori (sângerarea hiperemie facială mucoaselor) tranzitorie) Tulburări Căscat Dispnee Eozinofilie

respiratorii, pulmonară toracice şi mediastinale Greaţă, Vărsături, diaree, Hemoragie Pancreatită

Tulburări gastro- xerostomie constipaţie gastro-intestinală intestinale

Tulburări Hepatită, valori

hepatobiliare anormale ale testelor funcţionale hepatice Tulburări ale pielii Hiperhidro Angioedem, Sindrom

și ale țesutului ză (inclusiv reacții de Stevens- subcutanat sudoraţie fotosensibilitate, Johnsons, nocturnă) echimoză, erupţie eritem cutanată polimorf, tranzitorie, necroliză alopecie epidermică toxică, prurit, urticarie Tulburări Rabdomioliză

musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi Disurie, (în principal Retenţie urinară Incontinenţă

ale căilor urinare ezitare urinară), urinară polakiurie Sistem al Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă organismului frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale Tulburări menstruale

aparatului genital asociate cu sângerări şi ale sânului crescute sau cu creşterea iregularităţii sângerărilor (de exemplu, menoragie, metroragie), tulburări de ejaculare, disfuncţie erectilă Tulburări generale Astenie, oboseală,

şi la nivelul frisoane locului de administrare Investigaţii Creşterea Creştere în Prelungirea

diagnostice concentrațiilor greutate, scădere intervalului QT colesterolului în greutate pe plasmatic electrocardiogra mă, prelungirea timpului de sângerare, creşterea concentrațiilor prolactinei seric

* Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi de comportament suicidar în cursul tratamentului cu venlafaxină sau la scurt timp după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). **Vezi pct 4.4. ***În studiile clinice cumulate, incidenţa cefaleei a fost similară pentru venlafaxină şi placebo.

Întreruperea tratamentului

Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când se face în mod brusc) conduce în mod frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeala, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul, vertijul, cefaleea şi sindromul gripal. În general, aceste reacţii sunt de intensitate slabă până la moderată şi au o evoluţie auto- limitată; totuşi, ele pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină atunci când acesta nu mai este necesar, prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

În general, profilul de reacţii adverse al venlafaxinei (în studii clinice controlate faţă de placebo) la copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, pierderea în greutate, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea colesterolului seric (vezi pct. 4.4). În cadrul studiilor clinice la pacienţii copii şi adolescenţi a fost raportată ideaţia suicidară ca reacţie adversă. De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă majoră, de auto-vătămare. La pacienţi copii şi adolescenţi au fost observate în special următoarele reacţii adverse: durere abdominală, agitaţie, dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul asocierii cu alcool şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă la comă), midriază, convulsii şi vărsături. Au fost raportate şi alte reacţii adverse care au inclus modificări electrocardiografice (de exemplu, prelungirea intervalului QT, bloc de ramură, prelungirea complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces. Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat cu un risc crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină, sau, dimpotrivă, unora din caracteristicile pacienţilor trataţi cu venlafaxină. Prescripţia de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică cantitate de medicament, respectând buna conducere a tratamentului pacientului, pentru a reduce riscul de supradozaj.

Management

Sunt recomandate măsuri generale de susţinere şi măsuri simptomatice; ritmul cardiac şi semnele vitale trebuie monitorizate. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu sunt cunoscute antidoturi specifice pentru venlafaxină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antidepresive, codul ATC: N06A X16.

Mecanism de acțiune

Se consideră că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii neurotransmiţătorilor în sistemul nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi metabolitul său major, O-demetilvenlafaxina (ODV), sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei. De asemenea, venlafaxina este un slab inhibitor al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ reduc responsivitatea β-adrenergică atât după administrarea în regim acut (în doză unică) cât şi cronic. Venlafaxina şi ODV sunt similare în mare măsură din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării neurotransmiţătorilor şi legării la nivelul receptorilor. In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1- histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular. Venlafaxina nu are activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO). Studiile in-vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nici o afinitate pentru receptorii senzitivi ai opiaceelor şi benzodiazepinelor.

Eficacitate și siguranță clinică
Episoade depresive majore

Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 4 şi 6 săptămâni, care au folosit doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii controlate cu placebo, pe termen scurt, cu durate cuprinse între 8 şi 12 săptămâni, care au folosit doze de cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţi adulţi în ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, asupra venlafaxinei cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea recăderilor. În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea episoadelor depresive recurente pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienţi adulţi în ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente, care au răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.

Tulburarea anxioasă generalizată

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase generalizate (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, controlate cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, controlat cu placebo, cu doză flexibilă (37,5, 75 şi 150 mg pe zi), la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent ca în cazul dozelor mai mari.

Tulburarea anxioasă socială

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării anxioase sociale a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 12 săptămâni, cu doză flexibilă şi a unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, cu durata de 6 luni, cu doză fixă/flexibilă, la pacienţi adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse în intervalul 75 până la 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare în grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.

Tulburarea de panică

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită ca tratament al tulburării de panică a fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi adulţi din ambulatoriu cu sau fără agorafobie. Doza iniţială în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi timp de 7 zile. Ulterior, pacienţii au fost trataţi cu doze fixe de 75 până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de 75 până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu. De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb pe termen lung, controlat cu placebo, pe grupuri paralele de studiu, având ca obiective siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în cadrul studiului deschis. Pacienţii au continuat să fie trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită pe care o luau la finalul fazei de studiu în regim deschis (75, 150 sau 225 mg).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ, O- demetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV sunt de 5 ± 2 ore, respectiv, 11 ± 2 ore. Concentraţiile constante de venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu doze orale repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în intervalul cuprins între 75 mg şi 450 mg pe zi.

Absorbţie

După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină cu eliberare imediată este absorbită cel puţin 92% din doza de venlafaxină. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei cu eliberare imediată, concentraţiei plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV se ating după 2 ore, respectiv, 3 ore. După administrarea capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore, respectiv, 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie de capsule cu eliberare prelungită, capsulele cu eliberare prelungită determină o viteză a absorbţiei mai lentă, dar acelaşi grad de absorbţie, comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea venlafaxinei şi a ODV.

Distribuţie

Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţii terapeutice (27%, respectiv, 30%). În urma administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4 ± 1,6 l/kg.

Metabolizare

Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este biotransformată de către CYP 2D6 la metabolitul său activ major, ODV. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată de către CYP 3A4 la un metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP 2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP 1A2, CYP 2C9 sau CYP 3A4.

Eliminare

Venlafaxina şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal prin rinichi. Aproximativ 87% din doza de venlafaxină este regăsită în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%), sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii ± DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 l/h/kg şi, respectiv, de 0,4±0,2 l/h/kg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex

Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ODV.

Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP 2D6

Concentraţiile plasmatice de venlafaxină sunt mai mari la metabolizatorii lenţi pe calea CYP 2D6 decât la cei care metabolizează rapid pe această cale. Deoarece expunerea totală (ASC) pentru venlafaxină şi ODV este similară la metabolizatorii lenţi pe calea CYP2D6 şi la cei rapizi pe calea acestei izoenzime, nu este nevoie de o diferenţiere a dozajului la venlafaxină pentru aceste două grupuri de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu Child-Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit comparativ cu subiecţii normali. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină cât şi pentru ODV. A fost observat un grad mare de variabilitate interindividuală. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii dializaţi, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru venlafaxină s-a prelungit cu aproximativ 180% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% comparativ cu subiecţii normali, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142% iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. Este necesară o ajustare a dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nici o dovadă de carcinogeneză.

Venlafaxina nu s-a dovedit mutagenă într-o gamă largă de teste in vitro şi in vivo.

Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte constatate a fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi cât şi femele a fost observată o reducere a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1 până la 2 ori mai mare decât cea dată de doza de venlafaxină la om, de 375 mg pe zi. Relevanţa acestei constatări pentru om nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Copolimer de acid metacrilic şi acrilat de etil (1:1) dispersie 30%

Acetiltrietilcitrat

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister alb din PVC-PVdC/Al, cutie pliabilă din carton

Mărimea ambalajului: 30 comprimate (3 x 10 comprimate), 60 comprimate (6 x 10 comprimate), 100 comprimate (10 x 10 comprimate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, a.s.,

Einsteinova 24, 851 Bratislava, Republica Slovacia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

2432/2010/01-03 2433/2010/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei -Februarie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2015