AREGALU 14mg comprimate filmate KRKA - prospect medicament

L04AA31 teriflunomidă

Medicamentul AREGALU 14mg conține substanța teriflunomidă , cod ATC L04AA31 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Imunosupresoare selective .

Date generale despre AREGALU 14mg KRKA

Substanța: teriflunomidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2023

Codul comercial: W69379001

Concentrație: 14mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 14

Prezentare produs: cutie cu blist opa-alu-pvc-hartie/alu x14 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 14867/2023/01

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru teriflunomidă

14mg, 7mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AREGALU 14mg comprimate filmate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aregalu 14 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine teriflunomidă 14 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 72,2 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate de culoare albastră, rotunde, biconvexe, marcate cu “14” pe una din fețe.

Diametrul comprimatului: aproximativ 7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Aregalu este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și

peste, cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SM) (vă rugăm să citiţi la pct. 5.1 informaţii importante privind grupele de pacienţi la care a fost stabilită eficacitatea.)

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul sclerozei

multiple.

Doze
Adulți

La adulți, doza recomandată pentru teriflunomidă este de 14 mg, o dată pe zi.

Copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste)

La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală:

- Copii și adolescenți cu greutatea > 40 kg: 14 mg o dată pe zi.

- Copii și adolescenți cu greutatea ≤ 40 kg: 7 mg o dată pe zi.

Copiii și adolescenții, care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg, trebuie trecuți la doza de

14 mg o dată pe zi.

Aregalu nu este disponibil în doza de 7 mg. Pentru această doză trebuie să luați alte medicamente care

conțin teriflunomidă disponibile pe piață.

Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici

Aregalu trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, din cauza datelor

insuficiente referitoare la siguranţă şi eficacitate.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care

nu efectuează şedinţe de dializă.

Pacienţii cu insuficienţă renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, nu au fost evaluaţi.

Teriflunomida este contraindicată la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată.

Teriflunomida este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii (cu vârsta sub 10 ani)

Siguranţa şi eficacitatea teriflunomidei la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele filmate sunt destinate administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu

puțină apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa C Child-Pugh).

Femei gravide sau femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente în

timpul tratamentului cu teriflunomidă şi după acesta, atât timp cât concentraţiile plasmatice sunt mai mari de 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Trebuie exclusă existenţa sarcinii înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

Pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă, de exemplu sindromul de imunodeficiență dobândită

(SIDA).

Pacienţi cu funcţie medulară semnificativ deprimată sau cu anemie, leucopenie, neutropenie sau

trombocitopenie semnificative.

Pacienţi cu infecţie activă severă, până la vindecarea acesteia (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală severă, care efectuează şedinţe de dializă, deoarece experienţa clinică

disponibilă la acest grup de pacienţi este insuficientă.

Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în cazul sindromului nefrotic.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Monitorizare
Înainte de tratament

Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidă, trebuie evaluate următoarele:

- Tensiunea arterială

- Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS)

- Hemoleucograma completă, care include formula leucocitară şi numărul de trombocite.

În timpul tratamentului

În timpul tratamentului cu teriflunomidă, trebuie monitorizate următoarele:

- Tensiunea arterială

- Se verifică periodic

- Alanin aminotransferaza/glutamopiruvat transferaza serică (ALT/GPTS)

- Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de cel puțin patru săptămâni pe parcursul primelor 6 luni de tratament și la intervale regulate ulterior.

- Trebuie luată în considerare o monitorizare suplimentară, atunci când teriflunomida este administrată pacienților cu afecțiuni hepatice preexistente, în asociere cu alte medicamente cu potential hepatotoxic sau, așa cum este indicat de semnele și simptomele clinice, precum greață, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie sau icter și/sau urină de culoare închisă inexplicabile. Enzimele hepatice trebuie evaluate la interval de două săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament și la interval de cel puțin 8 săptămâni ulterior, timp de cel puțin 2 ani de la inițierea tratamentului.

- În cazul în care creșterile valorilor ALT (GPTS) sunt cuprinse între de 2 și până la 3 ori limita superioară a valorilor normale, monitorizarea trebuie efectuată săptămânal.

- Hemoleucograme complete trebuie efectuate pe baza semnelor şi simptomelor clinice (de exemplu, infecţii) din timpul tratamentului.

Procedura de eliminare accelerată

Teriflunomida este eliminată lent din plasmă. În absenţa unei proceduri de eliminare accelerată,

durează în medie 8 luni până când se ating concentraţii plasmatice mai mici de 0,02 mg/l, cu toate că, din cauza variabilităţii individuale a clearance-ului substanţei, poate dura până la 2 ani. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă, se poate utiliza oricând o procedură de eliminare accelerată (vezi pct. 4.6 și pct. 5.2 pentru detalii referitoare la procedură).

Reacţii hepatice

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, s-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (vezi pct. 4.8).

Aceste creşteri au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament.

În timpul tratamentului cu teriflunomidă, au fost observate cazuri de afectare hepatică indusă

medicamentos (AHIM), care uneori au pus în pericol viața. Cele mai multe cazuri de AHIM au apărut cu o perioadă de timp până la debut de câteva săptămâni sau câteva luni de la inițierea tratamentului cu teriflunomidă, însă AHIM poate apărea și în cazul utilizării prelungite.

Riscul de creștere a valorilor enzimelor hepatice și de apariție a AHIM la administrarea teriflunomidei

poate fi mai mare la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente, tratament concomitent cu alte medicamente hepatotoxice și/sau în cazul consumului de cantități crescute de alcool etilic. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semne și simptome de afectare hepatică Dacă este suspectată afectarea hepatică, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă și luată în

considerare procedura de eliminare accelerată. În cazul în care se confirmă valorile crescute ale enzimelor hepatice (mai mari decât 3 ori LSVN), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă.

În cazul întreruperii tratamentului, testele pentru funcția hepatică trebuie monitorizate până la

normalizarea valorilor transaminazelor.

Hipoproteinemie

Deoarece teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, iar această legare este

dependentă de concentraţia de albumină, este de aşteptat ca valorile concentraţiei plasmatice a teriflunomidei libere să fie crescute la pacienţii cu hipoproteinemie, de exemplu, în cazul sindromului nefrotic. Teriflunomida nu trebuie utilizată la pacienţii cu stări de hipoproteinemie severă.

Tensiune arterială

În timpul tratamentului cu teriflunomidă poate apărea creşterea tensiunii arteriale (vezi pct. 4.8).

Tensiunea arterială trebuie controlată înainte de inițierea tratamentului cu teriflunomidă şi, periodic,

ulterior. Creșterea tensiunii arteriale trebuie tratată în mod adecvat înainte de şi în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Infecţii

La pacienţii cu o infecţie activă severă, iniţierea tratamentului cu teriflunomidă trebuie amânată până

la vindecarea acesteia.

În studiile placebo-controlate, nu a fost observată creşterea incidenței infecţiilor grave la administrarea

teriflunomidei (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, din cauza efectului imunomodulator al teriflunomidei, dacă un pacient dezvoltă o infecţie gravă, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu teriflunomidă, iar înainte de reiniţierea tratamentului trebuie reevaluate beneficiile şi riscurile acestuia.

Din cauza timpului de înjumătăţire prelungit, poate fi avută în vedere eliminarea accelerată prin

administrarea de colestiramină sau cărbune activat.

Pacienţii trataţi cu teriflunomidă trebuie instruiţi să raporteze unui medic simptomele unor infecţii.

Pacienţii cu infecţii active acute sau cronice nu trebuie să înceapă tratamentul cu teriflunomidă până

când infecţia (infecţiile) nu se vindecă.

Nu este cunoscută siguranţa administrării teriflunomidei la pacienţi cu tuberculoză latentă, deoarece

testele de depistare a tuberculozei nu au fost efectuate sistematic în cadrul studiilor clinice. Pacienţii cu rezultate pozitive la testele de depistare a tuberculozei trebuie trataţi conform practicii medicale standard înainte de tratament.

Reacţii respiratorii

După punerea pe piață, la administrarea teriflunomidei au fost raportate boală pulmonară interstițială

(BPI), precum și cazuri de hipertensiune pulmonară.

Riscul poate fi crescut la pacienţii care au avut BPI în antecedentele personale.

Este posibil ca BPI să prezinte un debut acut în orice moment pe parcursul tratamentului și un tablou

clinic variabil. BPI poate fi letală. Debutul recent sau agravarea simptomelor pulmonare, cum sunt tusea persistentă şi dispneea, pot fi un motiv de întrerupere a tratamentului şi de efectuare a unor investigaţii suplimentare, după cum este necesar. Dacă este necesară întreruperea tratamentului, trebuie avută în vedere inițierea unei proceduri de eliminare accelerată.

Reacţii hematologice

A fost observată o scădere medie a numărului de leucocite cu mai puţin de 15% faţă de valorile de la

momentul iniţial (vezi pct. 4.8). Ca măsură de precauţie, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să fie disponibilă o hemoleucogramă completă, efectuată recent care include formula leucocitară şi numărul de trombocite, iar în timpul tratamentului trebuie efectuată hemoleucograma completă în funcţie de semnele şi simptomele clinice (de exemplu, infecţii).

La pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistente, precum şi la pacienţii cu

funcție medulară deprimată sau la cei cu risc de mielosupresie, riscul de tulburări hematologice este crescut. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi mai sus) pentru scăderea valorilor plasmatice ale teriflunomidei. În cazurile cu reacţii hematologice severe, inclusiv pancitopenie, trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice tratament mielosupresor concomitent şi trebuie avută în vedere efectuarea procedurii de eliminare accelerată a teriflunomidei.

Reacţii cutanate

La administrarea teriflunomidei, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate grave, uneori letale,

inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) şi reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă se observă reacţii cutanate şi/sau la nivelul mucoaselor (stomatită ulcerativă), care ridică

suspiciunea unor reacţii cutanate generalizate importante şi severe (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică - sindromul Lyell sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice), trebuie întrerupt tratamentul cu teriflunomidă şi orice alt tratament asociat, posibil implicat, şi trebuie iniţiată imediat procedura de eliminare accelerată. În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie expuşi din nou la teriflunomidă (vezi pct. 4.3).

În timpul utilizării teriflunomidei, au fost raportate cazuri de psoriazis nou apărut (inclusiv psoriazis

pustulos) și cazuri de agravare a psoriazisului preexistent. Pot fi luate în considerare întreruperea tratamentului și inițierea unei proceduri de eliminare accelerată, ținându-se cont de boala pacientului și de antecedentele medicale ale acestuia.

Neuropatie periferică

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, au fost raportate cazuri de neuropatie periferică (vezi pct. 4.8). La

majoritatea pacienţilor, aceasta s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu teriflunomidă. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce privește rezultatul final; de exemplu, la anumiţi pacienţi neuropatia s-a remis, iar la alţi pacienţi simptomele au persistat. Dacă un pacient tratat cu teriflunomidă dezvoltă o neuropatie periferică confirmată, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu teriflunomidă şi efectuarea procedurii de eliminare accelerată.

Vaccinare

Două studii clinice au evidenţiat că vaccinările cu neoantigen inactivat (prima vaccinare) sau cu

antigen de rapel (reexpunere) au fost sigure şi eficace în timpul tratamentului cu Aregalu. Vaccinarea cu virusuri vii atenuate poate prezenta un risc de infecţii şi, prin urmare, trebuie evitată.

Terapii imunosupresoare sau imunomodulatoare

Deoarece leflunomida este precursorul teriflunomidei, nu este recomandată administrarea

teriflunomidei în asociere cu leflunomida.

Nu a fost evaluată asocierea cu terapii antineoplazice sau imunosupresoare, utilizate în tratamentul

SM. Studiile de evaluare a siguranţei, în cadrul cărora teriflunomida a fost administrată în asociere cu

interferon beta sau cu acetat de glatiramer timp de până la un an, nu au evidenţiat probleme specifice legate de siguranţă, dar a fost observată o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu administrarea de teriflunomidă în monoterapie. Siguranţa pe termen lung a acestor asocieri în tratamentul sclerozei multiple nu a fost stabilită.

Schimbarea tratamentului la sau de la teriflunomidă

Pe baza datelor clinice legate de administrarea teriflunomidei în asociere cu interferon beta sau cu

acetat de glatiramer, nu este necesară o perioadă de aşteptare, atunci când se iniţiază tratamentul cu teriflunomidă după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidă.

Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al natalizumabului, dacă administrarea de

teriflunomidă este iniţiată imediat, expunerea concomitentă şi, prin urmare, efectele imune concomitente pot persista timp de până la 2-3 luni după întreruperea tratamentului cu natalizumab. De aceea, este necesară precauţie, atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidă.

Pe baza timpului de înjumătăţire plasmatică al fingolimodului, după întreruperea acestuia sunt

necesare un interval de 6 săptămâni fără tratament, pentru eliminarea din circulaţie, şi o perioadă de 1 până la 2 luni pentru ca numărul de limfocite să revină în limitele valorilor normale. Inițierea administrării teriflunomidei în timpul acestui interval va determina expunerea concomitentă la fingolimod. Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă precauţie.

La pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze

de 14 mg. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu teriflunomidă, inițierea altor tratamente pe perioada reprezentată de timpul de înjumătăţire multiplicat cu 5 (de aproximativ 3,5 luni, deşi poate fi o perioadă mai lungă la anumiţi pacienţi) va determina expunerea concomitentă la teriflunomidă.

Aceasta poate duce la un efect cumulativ asupra sistemului imunitar şi, prin urmare, se recomandă

precauţie.

Interferență cu determinarea valorilor serice de calciu ionic

Măsurarea valorilor serice de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu

leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de exemplu analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, semnificația clinică a valorilor serice reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții aflați

în tratament cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători de laborator incerte, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectate în funcție de albumină.

Copii și adolescenți
Pancreatită

În studiul clinic pediatric, la pacienții cărora li s-a administrat teriflunomidă au fost observate cazuri

de pancreatită, unele acute (vezi pct. 4.8). Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături. La acești pacienți, valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute. Timpul până la debut a variat de la câteva luni până la trei ani. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice ale pancreatitei. Dacă se suspectează pancreatită, trebuie determinate valorile enzimelor pancreatice și ale parametrilor de laborator aferenți. Dacă pancreatita este confirmată, administrarea teriflunomidei trebuie întreruptă și trebuie inițiată procedura de eliminare accelerată (vezi pct. 5.2).

Lactoza

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice ale altor substanţe cu teriflunomida

Calea principală de metabolizare a teriflunomidei este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară.

Inductori puternici ai citocromului P450 (CYP) şi ai transportorului

Administrarea concomitentă a teriflunomidei (în doză unică a 70 mg) cu doze repetate (600 mg o dată

pe zi, timp de 22 de zile) de rifampicină (un inductor al CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), precum şi cu un inductor al transportorilor de eflux glicoproteina P [gp-P] şi proteina care determină rezistenţă la tratament în neoplasmul mamar [Breast-Cancer-Resistance-Protein BCRP], a determinat o scădere cu aproximativ 40% a expunerii la teriflunomidă. Rifampicina şi alţi inductori puternici cunoscuţi ai CYP şi ai transportorului, cum sunt carbamazepină, fenobarbital, fenitoină şi sunătoare trebuie utilizaţi cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Colestiramină sau cărbune activat

La pacienţii trataţi cu teriflunomidă, se recomandă să nu se administreze colestiramină sau cărbune

activat, cu excepţia cazului în care se doreşte o eliminare accelerată, deoarece acestea determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiilor plasmatice de teriflunomidă. Mecanismul se consideră a fi întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastrointestinală a teriflunomidei.

Interacţiuni farmacocinetice ale teriflunomidei cu alte substanţe

Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP2C8: repaglinidă

După administrarea unor doze repetate de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax

şi ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida este un inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă.

Efectul teriflunomidei asupra contraceptivelor orale: etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg

După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale

Cmax şi ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori şi, respectiv, de 1,54 ori) şi ale Cmax şi ASC0-24 pentru

levonorgestrel (de 1,33 ori şi, respectiv, de 1,41 ori). Deși nu se anticipează ca această interacţiune a teriflunomidei să influenţeze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie avută în vedere la momentul selectării sau ajustării tratamentului contraceptiv oral utilizat concomitent cu teriflunomida.

Efectul teriflunomidei asupra substratului CYP1A2: cafeină

Dozele de teriflunomidă administrate repetat au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină

(substrat al CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că teriflunomida poate fi un inductor slab al CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetină, alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului cu teriflunomidă, deoarece teriflunomida poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.

Efectul teriflunomidei asupra warfarinei

Dozele de teriflunomidă administrate repetat nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-

warfarinei, ceea ce indică faptul că teriflunomida nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, în cazul administrării teriflunomidei concomitent cu warfarina, s-a observat o scădere cu 25% a valorilor maxime ale INR (international normalised ratio) (), comparativ cu administrarea de

warfarină în monoterapie. Prin urmare, în cazul administrării warfarinei concomitent cu teriflunomida, se recomandă monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor INR.

Efectul teriflunomidei asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)

După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale

Cmax şi ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că teriflunomida

este un inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie, atunci când teriflunomida este administrată concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclor, benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidină, metotrexat, zidovudină.

Efectul teriflunomidei asupra substraturilor BCRP şi/sau a polipeptidelor transportoare de anioni

organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3) După administrarea repetată a unor doze de teriflunomidă, a existat o creştere a valorilor medii ale

Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat,

aparent, nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente cu teriflunomida, se recomandă o scădere cu 50% a dozei de rosuvastatină. De asemenea, în cazul altor substraturi ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă cu teriflunomida trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie avută în vedere reducerea dozelor acestor medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Utilizarea la bărbați

Riscul toxicităţii embrio-fetale mediate la bărbat ca urmare a tratamentului cu teriflunomidă este

considerat a fi scăzut (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea teriflunomidei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Teriflunomida poate determina malformaţii congenitale grave, atunci când este administrată în timpul

sarcinii. Teriflunomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului

cu teriflunomidă şi după tratament, atât timp cât concentraţia plasmatică a teriflunomidei este mai mare de 0,02 mg/l. În această perioadă, pacientele trebuie să discute cu medicul curant despre orice intenţie de a opri sau de a modifica măsurile contraceptive. Pacientele copii și adolescentele și/sau părinții/persoanele, care îngrijesc paciente copii și adolescente, trebuie informate cu privire la necesitatea de a se adresa medicului curant, atunci când copilul de sex feminin sau adolescenta tratată cu teriflunomidă prezintă menstruație. Trebuie oferită consiliere noilor paciente cu potențial fertil cu privire la contracepție și la riscul potențial pentru făt. Trebuie avută în vedere recomandarea unui consult ginecologic.

Pacienta trebuie sfătuită ca, în cazul oricărei întârzieri a menstruaţiei sau al oricărui alt motiv pentru a

suspecta o sarcină, să întrerupă administrarea teriflunomidei și să informeze imediat medicul pentru a efectua un test de sarcină, iar dacă testul este pozitiv, medicul şi pacienta trebuie să discute despre riscul la care este expusă sarcina. Este posibil ca, la prima întârziere a menstruației, scăderea rapidă a concentraţiei sanguine de teriflunomidă prin iniţierea procedurii de eliminare accelerată, descrisă mai jos, să scadă riscul pentru făt.

În cazul femeilor tratate cu teriflunomidă, care intenționează să rămână gravide, administrarea

medicamentului trebuie oprită şi este recomandată efectuarea procedurii de eliminare accelerată, pentru a atinge mai repede o concentraţie mai mică de 0,02 mg/l (vezi mai jos).

Dacă nu se utilizează o procedură de eliminare accelerată, este de aşteptat ca valorile concentraţiei

plasmatice a teriflunomidei să fie mai mari de 0,02 mg/l o perioadă medie de 8 luni; cu toate acestea, la anumiţi pacienţi, este posibil ca atingerea unei concentrații plasmatice mai mici de 0,02 mg/l să dureze până la 2 ani. Prin urmare, înainte ca o femeie să încerce să rămână gravidă, trebuie determinată concentraţia plasmatică a teriflunomidei. După ce se constată că valoarea determinată a concentraţiei plasmatice a teriflunomidei este mai mică de 0,02 mg/l, aceasta trebuie determinată din nou, după un interval de cel puţin 14 zile. Dacă ambele valori ale concentraţiei plasmatice sunt mai mici de 0,02 mg/l, nu este de aşteptat un risc pentru făt.

Pentru informaţii suplimentare referitoare la testarea probelor, vă rugăm să contactaţi deţinătorul

autorizaţiei de punere pe piaţă sau reprezentanţa locală a acestuia (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare accelerată

După oprirea tratamentului cu teriflunomidă

- se administrează doza de colestiramină 8 g, de 3 ori pe zi, timp de 11 zile sau se poate utiliza doza de colestiramină 4 g de trei ori pe zi, în cazul în care doza de colestiramină 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată,

- alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g la interval de 12 ore, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare accelerată este necesară și verificarea

concentraţiilor plasmatice prin 2 teste separate, efectuate la interval de cel puţin 14 zile, şi respectarea unei perioade de aşteptare de o lună şi jumătate între prima apariție a unei concentraţii plasmatice cu valori mai mici de 0,02 mg/l şi momentul concepţiei.

Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat pot influenţa absorbţia estrogenilor şi

progestativelor, astfel încât utilizarea contraceptivelor orale nu poate garanta o contracepţie sigură în cursul procedurii de eliminare accelerată prin administrarea colestiraminei sau a cărbunelui activat pulbere. Se recomandă utilizarea unor metode alternative de contracepţie.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia teriflunomidei în lapte. Teriflunomida este contraindicată în

timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Rezultatele studiilor la animale nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu există

date la om, nu este anticipat niciun efect asupra fertilităţii la bărbat şi la femeie.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Teriflunomida nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce

vehicule şi de a folosi utilaje.

În cazul apariţiei unor reacţii adverse, cum este ameţeala, care a fost raportată pentru leflunomidă,

precursorul acestui medicament, poate fi afectată capacitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona corespunzător. În astfel de situaţii, pacienţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu teriflunomidă (7 mg și 14 mg) au fost:

cefalee (17,8%, 15,7%), diaree (13,1%, 13,6%), valori serice crescute ale ALT (13%, 15%), greaţă (8%, 10,7%) şi alopecie (9,8%, 13,5%). În general, cefaleea, diareea, greaţa şi alopecia au fost uşoare sau moderate, tranzitorii şi, rareori, au determinat întreruperea tratamentului.

Teriflunomida este metabolitul principal al leflunomidei. Profilul de siguranță al leflunomidei la

pacienții cu poliartrită reumatoidă sau artrită psoriazică poate fi pertinent, atunci când se prescrie teriflunomidă la pacienții cu SM.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Teriflunomida a fost evaluată la un total de 2267 pacienți expuși la teriflunomidă (1155 la

teriflunomidă în doză de 7 mg și 1112 la teriflunomidă în doză de 14 mg), administrată o dată pe zi, 11 pentru o durată mediană de aproximativ 672 zile în cadrul a patru studii placebo-controlate (1045 cu teriflunomidă în doză de 7 mg și 1002 pacienți cu teriflunomidă în doză de 14 mg) și a unui studiu cu comparator activ (110 pacienți în fiecare dintre grupurile de tratament cu teriflunomidă) efectuat la pacienți adulți cu forme recurente de SM (scleroză multiplă recurentă, SMR).

Mai jos sunt prezentate reacţiile adverse raportate pentru teriflunomidă în studiile placebo-controlate

efectuate la pacienți adulți, raportate pentru doza de 7 mg sau de 14 mg teriflunomidă, provenite din studii clinice efectuate la pacienți adulți. Frecvenţele au fost definite, utilizând următoarea convenţie:

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10) ; mai puţin frecvente (≥1/00 şi <1/100); rare (≥1/10 000 şi <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foart Cu frecvenţă

pe frecvente frecvente e necunoscută aparate, rare sisteme şi organe Infecţii şi Gripă, Infecţii

infestări Infecţii ale severe, tractului inclusiv respirator sepsisa superior, Infecţii ale

tractului urinar, Bronşită,

Sinuzită,

Faringită,

Cistită,

Gastroenterită

virală, Herpes oral,

Infecţii

dentare, Laringită,

Tinea pedis

Tulburări Neutropenieb, Trombocito-

hematologic Anemie penie e uşoară

şi limfatice (număr de trombocite sub 100 G/l) Tulburări ale Reacţii Reacţii de

sistemului alergice uşoare hipersensibi- imunitar litate (imediată sau întârziată), inclusiv anafilaxie şi angioedem Tulburări Anxietate

psihice Tulburări ale Cefalee Parestezie, Hiperestezie

sistemului Sciatică, , nervos Sindrom de Nevralgie, tunel carpian Neuropatie periferică Tulburări Palpitaţii

cardiace Tulburări Hipertensiune

vasculare arterialăb Tulburări Boală Hipertensiune

respiratorii, pulmonară pulmonară toracice şi interstiţială mediastinale Tulburări Diaree, Pancreatităb,c, Stomatită

gastro- Greaţă Dureri Colită intestinale abdominale superioare, Vărsături,

Dureri dentare

Tulburări Creştere a Creştereb

a Hepatit Afectare

hepatobiliare valorilor concentrațiilor ă hepatică serice ale plasmatice ale acută indusă alanin gamaglutamil- medicamento aminotrans transferazei s

- ferazei (GGT), (AHIM) (ALT) Creştereb a valorilor serice ale aspartat aminotransferaze i Tulburări Dislipidemie

de nutriție și metabolism Afecţiuni Alopecie Erupţii Modificări

cutanate şi cutanate, la ale Acnee nivelul ţesutului unghiilor, subcutanat Psoriazis (inclusiv psoriazis pustulos)a,b, Reacţii

cutanate severea Tulburări Dureri

musculo- musculo- scheletice scheletice, şi Mialgii, ale ţesutului Artralgii conjunctiv Tulburări Polakiurie

renale şi ale căilor urinare Tulburări ale Menoragie

aparatului genital şi sânului Tulburări Durere,

generale şi la Asteniea nivelul locului de administrare Investigaţii Scădere

diagnostice ponderală, Scădere a

numărului de neutrofileb , Scădere a

numărului de leucociteb , Creştere a

valorilor plasmatice ale creatin fosfokinazei Leziuni, Durere post-

intoxicaţii şi traumatică complicaţii legate de procedurile utilizate a: vă rugăm să citiţi paragraful cu descrierea detaliată b: vezi pct. 4.4 c: la copii și adolescenți, frecvența este 'frecvente” pe baza unui studiu clinic controlat, efectuat la copii și adolescenți; la adulți, frecvența este 'mai puțin frecvente” Descrierea reacţiilor adverse selectate

Alopecie

Alopecia, manifestată sub formă de subţiere a firului de păr, scădere a densităţii părului, cădere a

părului, asociate sau nu cu modificarea texturii părului, a fost raportată la 13,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 5,1% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Cele mai multe cazuri au descris căderea difuză sau generalizată pe tot scalpul (nu a fost raportată

căderea completă a părului), au apărut cel mai frecvent în primele 6 luni de tratament şi s-au remis la 121 din 139 de pacienţi (87,1%) trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Întreruperea tratamentului din cauza alopeciei a fost de 1,3% în grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,1% în grupul la care s-a administrat placebo.

Reacţii hepatice

În cadrul studiilor placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost depistate următoarele:

Creştere a valorilor serice ale ALT (pe baza datelor de laborator), faţă de valorile de la

momentul iniţial - Populaţie de evaluare a siguranţei din studiile placebo-controlate Placebo Teriflunomidă 14 mg

(N=997) (N=1002) >3 LSVN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 LSVN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 LSVN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 LSVN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) ALT >3 LSVN şi bilirubinemia 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%)

totală >2 LSVN Creşteri uşoare ale valorilor serice ale transaminazelor, valori serice ale ALT mai mici sau egale cu de

3 ori LSVN au fost mai frecvent observate în grupurile de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Frecvenţa creşterilor de peste 3 ori LSVN sau mai mari a fost echilibrată în cadrul grupurilor de tratament. Aceste creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut, mai ales, în primele 6 luni de tratament şi au fost reversibile după oprirea acestuia. Timpul de remitere a variat între luni şi ani.

Reacţii asupra tensiunii arteriale

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, au fost stabilite următoarele:

- tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 140 mmHg la 19,9% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 15,5% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;

- tensiunea arterială sistolică a fost mai mare de 160 mmHg la 3,8% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 2,0% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo;

- tensiunea arterială diastolică a fost mai mare de 90 mmHg la 21,4% din pacienţii trataţi cu teriflunomidă 14 mg/zi, comparativ cu 13,6% din pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Infecţii

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, nu a fost observată creşterea incidenței

infecţiilor grave la administrarea teriflunomidei în doză de 14 mg (2,7%), comparativ cu placebo (2,2%). Infecţii oportuniste grave au apărut la 0,2% din subiecţii fiecărui grup. După punerea pe piaţă, au fost raportate infecţii severe, inclusiv sepsis, uneori letale.

Reacţii hematologice

În studiile placebo-controlate efectuate cu teriflunomidă la pacienți adulți, a fost observată o scădere

medie a numărului de leucocite (WBC) (sub 15% faţă de valorile la momentul iniţial, în principal scăderea neutrofilelor şi limfocitelor), cu toate că la anumiţi pacienţi a fost observată o scădere mai mare. Această scădere a numărului mediu faţă de momentul iniţial a apărut în timpul primelor 6 săptămâni, apoi s-a stabilizat în timp, pe parcursul tratamentului, dar la valori scăzute (o scădere cu mai puţin de 15% faţă de momentul iniţial). Efectul asupra numărului eritrocitelor (RBC) (sub 2%) şi trombocitelor (sub 10%) a fost mai puţin pronunţat.

Neuropatie periferică

În studiile placebo-controlate efectuate la pacienți adulți, neuropatia periferică, incluzând atât

polineuropatia, cât şi mononeuropatia (de exemplu sindrom de tunel carpian), a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu teriflunomidă, decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile placebo-controlate tip pivot, incidenţa neuropatiei periferice diagnosticată prin teste de determinare a vitezei de conducere nervoasă a fost de 1,9% (17 pacienţi din 898) pentru teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu 0,4% (4 pacienţi din 898) pentru placebo. Tratamentul a fost întrerupt la 5 pacienţi cu neuropatie periferică, trataţi cu teriflunomidă în doză de 14 mg. Recuperarea a fost raportată la 4 dintre aceşti pacienţi, după întreruperea tratamentului.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

În experienţa din studiile clinice nu pare să existe un risc crescut de afecţiuni maligne la administrarea

teriflunomidei. Riscul afecţiunilor maligne, în special al afecţiunilor limfoproliferative, este crescut la utilizarea unor alte medicamente, care influenţează sistemul imunitar (efect de clasă).

Reacţii cutanate severe

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate severe la administrarea

teriflunomidei (vezi pct. 4.4).

Astenie

În studiile controlate cu placebo efectuate la pacienți adulți, frecvența asteniei a fost 2,0%, 1,6% și

2,2% în cazul grupurilor de studiu cărora li s-a administrat placebo, teriflunomidă 7 mg și respectiv teriflunomidă 14 mg.

Psoriazis

În studiile controlate cu placebo, frecvența psoriazisului a fost de 0,3%, 0,3% și 0,4% în grupurile cu

placebo, teriflunomidă 7 mg și, respectiv, teriflunomidă 14 mg.

Tulburări gastro-intestinale

În cadrul utilizării după punerea pe piață a teriflunomidei la adulți, a fost raportată rareori pancreatită,

inclusiv cazuri de pancreatită necrozantă și pseudochist pancreatic. Evenimentele pancreatice pot apărea în orice moment în timpul tratamentului cu teriflunomidă, ceea ce poate duce la spitalizare și/sau poate necesita tratament corectiv.

Copii și adolescenţi

Profilul de siguranță observat la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani) cărora li

s-a administrat teriflunomidă zilnic a fost, în general, similar cu cel observat la pacienții adulți. Cu toate acestea, în studiul pediatric (166 pacienți: 109 în grupul cu teriflunomidă și 57 în grupul cu placebo), au fost raportate cazuri de pancreatită la 1,8% (2/109) dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, comparativ cu niciunul din grupul cu placebo, în faza dublu-orb. Unul dintre aceste evenimente a dus la spitalizare și a necesitat tratament corectiv. La copii și adolescenți tratați cu teriflunomidă în faza deschisă a studiului, au fost raportate 2 cazuri suplimentare de pancreatită (unul a fost raportat ca eveniment grav, celălalt a fost un eveniment non-grav, de intensitate ușoară) și un caz de pancreatită acută gravă (cu pseudo-papilom). La doi dintre acești 3 pacienți, pancreatita a dus la spitalizare. Simptomele clinice au inclus dureri abdominale, greață și/sau vărsături, iar valorile amilazei și lipazei serice au fost crescute la acești pacienți. Toți pacienții și-au revenit după întreruperea tratamentului și efectuarea procedurii de eliminare accelerată (vezi pct. 4.4) și instituirea tratamentului corectiv.

Următoarele reacții adverse au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la populația

adultă:

- Alopecia a fost raportată la 22,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 12,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

- Infecțiile au fost raportate la 66,1% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 45,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre acestea, rinofaringita și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate mai frecvent pentru teriflunomidă.

- Creșterea valorilor CPK a fost raportată la 5,5% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Majoritatea cazurilor au fost asociate cu exerciții fizice documentate.

- Parestezia a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

- Durerea abdominală a fost raportată la 11,0% dintre pacienții tratați cu teriflunomidă, față de 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478-RO

e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există experienţă referitoare la supradozajul sau intoxicaţia cu teriflunomidă la om. La subiecţii

sănătoşi s-a administrat teriflunomidă în doză de 70 mg pe zi, timp de până la 14 zile. Reacţiile adverse au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al teriflunomidei la pacienţii cu SM.

Abordare terapeutică

În cazul unui supradozaj sau al unei toxicităţi semnificative, se recomandă administrarea

colestiraminei sau a cărbunelui activat pentru a accelera eliminarea. Procedura de eliminare recomandată este administrarea de colestiramină în doză de 8 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile. Dacă această doză nu este bine tolerată, se poate administra colestiramină în doză de 4 g, de trei ori pe zi, timp de 11 zile.

Alternativ, atunci când colestiramina nu este disponibilă, se poate administra, de asemenea, cărbune

activat 50 g de două ori pe zi, timp de 11 zile. În plus, dacă este necesar din motive de tolerabilitate, nu este nevoie ca administrarea de colestiramină sau cărbune activat să se efectueze în zile consecutive (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA31

Mecanism de acţiune

Teriflunomida este un medicament imunomodulator, cu proprietăţi antiinflamatoare, care inhibă

selectiv şi reversibil enzima mitocondrială dihidroorotat dehidrogenaza (DHO-DH), care este legată funcțional de lanțul respirator. Ca o consecinţă a inhibării, teriflunomida scade, în general, proliferarea celulelor, care se divid rapid şi care depind de sinteza de novo a pirimidinei pentru a se dezvolta.

Mecanismul exact prin care teriflunomida îşi exercită efectul terapeutic în SM nu este complet înţeles,

dar este mediat de scăderea numărului de limfocite.

Efecte farmacodinamice
Sistemul imunitar

Efecte asupra numărului de celule ale sistemului imunitar din sânge: în studiile placebo-controlate,

administrarea de teriflunomidă în doză de 14 mg o dată pe zi a determinat o scădere medie uşoară a numărului de limfocite, cu mai puţin de 0,3 x 109/l, care a apărut în primele 3 luni de tratament, iar valorile s-au menţinut până la încheierea tratamentului.

Potenţial de prelungire a intervalului QT

Într-un studiu placebo-controlat de evaluare aprofundată a efectului asupra intervalului QT, efectuat la

subiecţi sănătoşi, teriflunomida nu a demonstrat niciun potenţial de prelungire a intervalului QTcF la concentraţiile plasmatice medii de la starea de echilibru, comparativ cu placebo: cea mai mare diferenţă dintre timpii medii comparaţi pentru teriflunomidă şi placebo a fost de 3,45 ms, limita superioară a IÎ 90% fiind de 6,45 ms.

Efect asupra funcţiilor tubulare renale

În studiile placebo-controlate, la pacienţii trataţi cu teriflunomidă au fost observate scăderi medii ale

valorilor acidului uric seric într-un interval cuprins între 20% şi 30%, comparativ cu placebo. Scăderea medie a valorilor fosforului seric a fost de aproximativ 10% în grupul de tratament cu teriflunomidă, comparativ cu placebo. Se consideră că aceste efecte sunt legate de creşterea excreţiei tubulare renale şi nu de modificări ale funcţiilor glomerulare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea teriflunomidei a fost demonstrată în două studii placebo-controlate, studiile TEMSO şi

TOWER, care au evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg şi 14 mg, administrate o dată pe zi, la

pacienţii adulți cu SMR.

Un total de 1088 de pacienţi cu SMR au fost randomizaţi în studiul TEMSO pentru a li se administra

teriflunomidă în doză de 7 mg (n=366) sau de 14 mg (n=359) sau placebo (n=363), timp de 108 săptămâni. Toţi pacienţii au avut un diagnostic cert de SM (bazat pe criteriile McDonald (2001)), au prezentat o evoluţie clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, şi au prezentat cel puţin o recădere în anul precedent studiului sau cel puţin două recăderi în timpul celor 2 ani anteriori studiului.

La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤ 5,5 pe Scala extinsă de evaluare a gradului de

dizabilitate (Expanded Disability Status Scale - EDSS).

Vârsta medie a populaţiei din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienţilor au avut scleroză

multiplă recurent-remisivă (91,5%), dar un subgrup de pacienţi au avut scleroză multiplă secundar progresivă (4,7%) sau scleroză multiplă progresivă în pusee (3,9%). Numărul mediu de recăderi din timpul anului dinaintea includerii în studiu a fost de 1,4, iar 36,2% din pacienţi au avut leziuni evidenţiate cu gadolinium la momentul iniţial. Scorul EDSS median la momentul iniţial a fost 2,50; 249 de pacienţi (22,9%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul iniţial. Durata medie a bolii, de la apariţia primelor simptome, a fost de 8,7 ani. Majorităţii pacienţilor (73%) nu li s-a administrat terapie modulatoare în timpul celor 2 ani anteriori includerii în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1.

Rezultatele obținute la monitorizarea pe o perioadă îndelungată în studiul de extensie TEMSO privind

siguranța pe termen lung (durata mediană totală a tratamentului de aproximativ 5 ani, durata maximă a tratamentului de aproximativ 8,5 ani) nu au prezentat date noi sau neașteptate privind siguranța.

Un total de 1169 de pacienţi cu SMR au fost randomizaţi în studiul TOWER, pentru a li se administra

teriflunomidă în doză de 7 mg (n=408) sau de 14 mg (n=372) sau placebo (n=389), pe o perioadă variabilă de tratament, care se încheia la 48 de săptămâni după randomizarea ultimului pacient. Toţi pacienţii au avut un diagnostic cert de SM (bazat pe criteriile McDonald (2005)), au prezentat o evoluţie clinică însoțită de recăderi, cu sau fără progresie, şi au manifestat cel puţin o recădere în anul precedent studiului sau cel puţin două recăderi în timpul celor 2 ani anteriori studiului. La includerea în studiu, pacienţii au avut un scor ≤ 5,5 pe scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (EDSS).

Vârsta medie a populaţiei din studiu a fost de 37,9 ani. Majoritatea pacienţilor au avut scleroză

multiplă recurent-remisivă (97,5%), dar un subgrup de pacienţi au avut scleroză multiplă secundar progresivă (0,8%) sau scleroză multiplă progresivă în pusee (1,7%). Numărul mediu de recăderi apărute pe parcursul anului anterior includerii în studiu a fost de 1,4. Leziuni evidenţiate cu gadolinium la momentul iniţial: nu există date. Scorul EDSS median la momentul iniţial a fost 2,50; 298 de pacienţi (25,5%) au avut un scor EDSS peste 3,5 la momentul iniţial. Durata medie a bolii, de la apariţia primelor simptome, a fost de 8,0 ani. La majoritatea pacienţilor (67,2%) nu s-a administrat terapie modificatoare a evoluției bolii în timpul celor 2 ani anteriori includerii în studiu. Rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Rezultate principale (pentru doza aprobată, populaţie ITT (în intenţie de tratament)

Studiul TEMSO Studiul TOWER

Teriflunomidă Placebo Teriflunomidă Placebo

14 mg 14 mg N 358 363 370 388

Rezultate clinice

Frecvenţa recăderilor ajustată 0,37 0,54 0,32 0,50

în funcţie de ani Diferenţa riscului (IÎ 95%) -0,17 (-0,26, -0,08)**** -0,18 (-0,27, -0,09)****

Fără recăderi săptămâna 108 56,5% 45,6% 57,1% 46,8%

Risc relativ (IÎ 95%) 0,72, (0,58, 0,89)** 0,63, (0,50, 0,79)****

Progresie susţinută a 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%

dizabilităţii la 3 luni săptămâna 108 Risc relativ (IÎ 95%) 0,70 (0,51, 0,97)* 0,68 (0,47, 1,00)*

Progresie susţinută a 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%

dizabilităţii la 6 luni săptămâna 108 Risc relativ (IÎ 95%) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33)

Criterii finale de evaluare

IRM

Modificare a ÎL (1) săptămâna 108 0,72 2,21

Modificare faţă de placebo 67%***

Număr mediu de leziuni 0,38 1,18

evidenţiate cu gadolinium la Nu a fost determinată săptămâna 108 Modificare faţă de placebo -0,80 (-1,20, -0,39)****

(IÎ 95%) Număr de leziuni unice 0,75 2,46

active/investigaţie Modificare faţă de placebo 69%, (59%; 77%)****

(IÎ 95%) **** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 comparativ cu placebo (1) ÎL: 'încărcătură” lezională: volumul total al leziunilor (hipointense în secvenţele T2 şi T1), exprimat în ml Eficacitate la pacienţi cu activitate crescută a bolii:

În studiul TEMSO, la un subgrup de pacienţi (n=127) a fost observat un efect terapeutic constant

asupra recăderilor şi a timpului până la progresia susţinută a dizabilității la 3 luni. Datorită protocolului studiului, activitatea crescută a bolii a fost definită ca două sau mai multe recăderi într-un an şi asociate cu una sau mai multe leziuni evidenţiate cu gadolinium la IRM cerebral. În studiul TOWER, nu a fost efectuată o analiză similară pe subgrupe de pacienţi, deoarece nu au fost obţinute

date IRM.

Nu sunt disponibile date la pacienţii, care nu au răspuns la un ciclu de tratament complet şi adecvat (în

mod obişnuit, cel puţin un an de tratament) cu interferon beta, care au avut cel puţin o recădere în anul anterior în timp ce se aflau în tratament şi cel puţin 9 leziuni hiperintense în secvenţa T2 la IRM cerebral sau cel puţin o leziune evidenţiată cu gadolinium, sau la pacienţii cu o frecvenţă nemodificată a recăderilor sau crescută în anul anterior, comparativ cu cei 2 ani anteriori.

TOPIC a fost un studiu placebo-controlat, dublu-orb, care a evaluat dozele de teriflunomidă de 7 mg şi

14 mg, administrate o dată pe zi, timp de până la 108 săptămâni, la pacienţi cu un prim episod clinic de demielinizare (vârsta medie de 32,1 ani). Criteriul final principal de evaluare a fost intervalul de timp până la al doilea episod clinic (recădere). În total, 618 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra teriflunomidă în doză de 7 mg (n=205) sau 14 mg (n=216) sau placebo (n=197). Riscul unui al doilea episod clinic pe parcursul a 2 ani a fost de 35,9% în grupul cu administrare de placebo şi de 24,0% în grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg (risc relativ: 0,57, interval de încredere 95%: între 0,38 şi 0,87, p=0,0087). Rezultatele din studiul TOPIC au confirmat eficacitatea teriflunomidei în SMRR (inclusiv în SMRR incipientă, cu un prim eveniment clinic de demielinizare şi leziuni diseminate în timp şi spaţiu la IRM).

Eficacitatea teriflunomidei a fost comparată cu cea a interferonului beta-1a administrat subcutanat (în

doza recomandată de 44 μg de trei ori pe săptămână) la 324 de pacienţi randomizaţi într-un studiu (TENERE), cu o durată minimă a tratamentului de 48 de săptămâni (maximum 114 săptămâni).

Criteriul final principal de evaluare a fost riscul de eşec al tratamentului (recădere confirmată sau

întreruperea definitivă a tratamentului, oricare dintre acestea a survenit prima). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu teriflunomidă în doză de 14 mg la care s-a oprit tratamentul a fost de 22 din 111 (19,8%), motivele fiind reacţiile adverse (10,8%), absenţa eficacităţii (3,6%), alt motiv (4,5%) şi pierderea din urmărire (0,9%). Numărul de pacienţi din grupul tratat cu interferon beta-1a administrat subcutanat la care s-a întrerupt definitiv tratamentul a fost de 30 din 104 (28,8%), motivele fiind reacţiile adverse (21,2%), absenţa eficacităţii (1,9%), alt motiv (4,8%) şi complianţa scăzută la protocol (1%). Teriflunomida în doză de 14 mg/zi nu a fost superioară faţă de interferonul beta-1a în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare: procentul estimat de pacienţi cu eşec al tratamentului la 96 de săptămâni, utilizând metoda Kaplan-Meier, a fost de 41,1%, comparativ cu 44,4% (grupul de tratament cu teriflunomidă în doză de 14 mg, comparativ cu grupul de tratament cu interferon beta-1a, p=0,595).

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 ani și 17 ani)

Studiul EFC11759/TERIKIDS a fost un studiu internațional, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat

la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 ani și 17 ani, cu SM recurent-remisivă, care a evaluat dozele de teriflunomidă administrate o dată pe zi (ajustate pentru a ajunge la o expunere echivalentă cu doza de 14 mg la adulți), timp de până la 96 săptămâni, urmat de o extensie deschisă. Toți pacienții au prezentat cel puțin 1 recădere pe parcursul a 1 an sau cel puțin 2 recăderi pe parcursul a 2 ani anterior studiului. Au fost efectuate evaluări neurologice la screening și la fiecare 24 săptămâni, până la finalizare, și la vizite neprogramate în cazul suspectării unei recăderi. Pacienții cu recădere clinică sau cu activitate IRM crescută, de cel puțin 5 leziuni T2 noi sau mărite la două examene consecutive, au fost trecuți înainte de 96 săptămâni la extensia deschisă, pentru a se asigura tratament activ. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la prima recădere clinică după randomizare. Timpul până la prima recădere clinică confirmată sau activitatea IRM crescută, oricare dintre acestea a survenit prima, a fost predefinit ca analiză de sensibilitate, deoarece include atât condiția clinică, cât și cea IRM care califică pentru trecerea la perioada deschisă.

Un total de 166 pacienți au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra teriflunomidă

(n=109) sau placebo (n=57). La înrolare, pacienții din studiu au avut un scor EDSS ≤ 5,5; vârsta medie a fost de 14,6 ani; greutatea medie a fost de 58,1 kg; durata medie a bolii de la diagnosticare a fost de

1,4 ani; și leziunile medii evidențiate cu gadolinium per examen IRM în secvența T1 au fost de 3,9 leziuni la momentul inițial. Toți pacienții au avut SM recurent-remisivă, cu un scor EDSS median de 1,5 la momentul inițial. Durata medie a tratamentului a fost de 362 zile pentru placebo și 488 zile pentru teriflunomidă. Trecerea de la perioada dublu-orb la tratamentul deschis din cauza activității IRM crescute a fost mai frecventă decât se anticipase și mai frecventă și instalată mai devreme în

grupul cu placebo decât în grupul cu teriflunomidă (26% pentru placebo, 13% pentru teriflunomidă).

Teriflunomida a scăzut riscul de recădere clinică cu 34% în raport cu placebo, fără a atinge

semnificația statistică (p = 0,29) (Tabelul 2). În analiza de sensibilitate predefinită, teriflunomida a obținut o scădere semnificativă statistic a riscului compus din recidiva clinică sau activitate IRM crescută cu 43% comparativ cu placebo (p = 0,04) (tabelul 2).

Teriflunomida a scăzut semnificativ numărul de leziuni în secvența T2 noi și mărite per examen, cu

55% (p=0,0006) (analiză post-hoc ajustată și pentru numărul inițial în secvența T2: 34%, p=0,0446), și numărul de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența T1 per examen, cu 75% (p <0,0001) (tabelul 2).

Tabelul 2. Rezultate clinice și IRM provenit din EFC11759/TERIKIDS

Populația ITT din EFC11759 Teriflunomidă Placebo

(N=109) (N=57) Criterii clinice finale de evaluare

Perioada de timp până la prima recădere clinică confirmată,

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 96 0,39 (0,29, 0,48) 0,53 (0,36, 0,68)

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată în săptămâna 48 0,30 (0,21, 0,39) 0,39 (0,30, 0,52)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,66 (0,39, 1,11)^

Perioada de timp până la prima recădere clinică confirmată sau activitate IRM crescută,

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată sau activitate IRM 0,51 (0,41, 0,60) 0,72 (0,58, 0,82) crescută în săptămâna 96

Probabilitatea (IÎ 95%) de recădere confirmată sau activitate

0,38 (0,29, 0,47) 0,56 (0,42, 0,68) IRM crescută în săptămâna 48

Rata de risc (IÎ 95%) 0,57 (0,37, 0,87)*

Criterii finale de evaluare IRM cheie

Număr ajustat de leziuni noi sau mărite în secvența T2,

Estimare (IÎ 95%) 4,74 (2,12, 10,57) 10,52 (4,71, 23,50)

Estimare (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată, de asemenea, 3,57 (1,97, 6,46) 5,37 (2,84, 10,16) pentru numărul în secvența T2 de la momentul inițial Risc relativ (IÎ 95%) 0,45 (0,29, 0,71)**

Risc relativ (IÎ 95%), analiză post-hoc ajustată, de asemenea, 0,67 (0,45, 0,99)* pentru numărul în secvența T2 de la momentul inițial

Număr ajustat de leziuni evidențiate cu gadolinium în secvența 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70)

T1,

Estimare (IÎ 95%)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥0,05 comparativ cu placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001

Probabilitatea s-a bazat pe estimarea Kaplan-Meier, iar săptămâna 96 a fost sfârșitul perioadei de tratament din

studiu (end of treatment - EOT).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Aregalu la copii, începând de la naştere şi până la vârsta de sub 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Valoarea mediană a intervalului de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este

cuprinsă între 1 oră şi 4 ore de la administrarea dozei, în cazul administrării orale repetate de doze de teriflunomidă, cu o biodisponibilitate mare (aproximativ 100%).

Alimentele nu au un efect relevant clinic asupra farmacocineticii teriflunomidei.

Valorile medii prezise ale parametrilor farmacocinetici, calculate pe baza analizei farmacocinetice

populaţionale (PopPK), utilizând date obţinute la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu SM, arată că există o creştere lentă până la concentraţia plasmatică de la starea de echilibru (adică aproximativ 100 de zile (3,5 luni) pentru a atinge o valoare de 95% din concentraţiile plasmatice de la starea de echilibru), iar coeficientul de acumulare ASC estimat este de aproximativ 34 ori.

Distribuţie

Teriflunomida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99%), probabil de albumină, şi

este distribuită, în principal, în plasmă. Volumul de distribuţie după o singură administrare intravenoasă (i.v.) este de 11 l. Cu toate acestea, cel mai probabil, acest volum este subestimat, deoarece la şobolan a fost observată o distribuţie largă în organe.

Metabolizare

Teriflunomida este metabolizată moderat şi este singura substanţă depistată în plasmă. Calea

principală de metabolizare a teriflunomidei este hidroliza, oxidarea fiind o cale secundară. Căile secundare implică oxidarea, N-acetilarea şi conjugarea cu sulfat.

Eliminare

Teriflunomida se excretă în tractul gastrointestinal, în principal prin bilă, sub formă de substanță activă

nemodificată, şi cel mai probabil prin secreţie directă. Teriflunomida este un substrat al transportorului de eflux BCRP, care poate fi implicat în secreţia directă. După 21 de zile, 60,1% din doza administrată este eliminată prin materiile fecale (37,5%) şi urină (22,6%). După procedura de eliminare rapidă cu colestiramină, s-a recuperat o cantitate suplimentară de 23,1% (cea mai mare parte în materiile fecale).

Pe baza predicţiei individuale a parametrilor farmacocinetici, utilizând modelul PopPK al

teriflunomidei la voluntarii sănătoşi şi pacienţii cu SM, t1/2z median a fost de aproximativ 19 zile după administrarea repetată a unor doze de 14 mg. După o singură administrare intravenoasă, clearance-ul total al teriflunomidei din organism este de 30,5 ml/oră.

Procedura de eliminare accelerată: colestiramină şi cărbune activat

Eliminarea teriflunomidei din circulaţie poate fi accelerată prin administrarea de colestiramină sau

cărbune activat, probabil prin întreruperea proceselor de reabsorbţie de la nivel intestinal.

Concentraţiile de teriflunomidă determinate în timpul unei proceduri de eliminare accelerată a

teriflunomidei, cu durata de 11 zile, efectuată după oprirea tratamentului cu teriflunomidă, fie cu colestiramină în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi, fie cu cărbune activat în doză de 50 g, administrat de două ori pe zi, au demonstrat că aceste scheme de tratament au fost eficace în accelerarea eliminării teriflunomidei, determinând o scădere cu peste 98% a concentraţiilor plasmatice ale teriflunomidei, efectul colestiraminei fiind mai rapid decât cel al cărbunelui activat. După întreruperea tratamentului cu teriflunomidă şi administrarea de colestiramină în doză de 8 g de trei ori pe zi, concentraţia plasmatică de teriflunomidă a scăzut cu 52% la sfârşitul primei zile, cu 91% la sfârşitul zilei a 3-a, cu 99,2% la sfârşitul zilei a 7-a şi cu 99,9% la sfârşitul zilei a 11-a. Alegerea uneia dintre cele trei proceduri de eliminare trebuie să depindă de tolerabilitatea pacientului. În cazul în care colestiramina în doză de 8 g, administrată de trei ori pe zi, nu este bine tolerată, se poate utiliza colestiramină în doză de 4 g, administrată de trei ori pe zi. Alternativ, se poate administra, de asemenea, cărbune activat (nu este necesar ca cele 11 zile să fie consecutive, cu excepția cazului în care este nevoie să se scadă rapid concentraţia plasmatică a teriflunomidei).

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea sistemică se mărește în mod dependent de doză, după administrarea orală de teriflunomidă

în doze de la 7 mg la 14 mg.

Caracteristici la grupe speciale de pacienţi

Sex și vârstnici

La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu SM, pe baza analizei PopPK, au fost identificate câteva surse de

variabilitate intrinsecă: vârsta, greutatea corporală, sexul, rasa şi valorile albuminemiei şi bilirubinemiei. Cu toate acestea, influenţa acestora rămâne limitată (≤ 31%).

Insuficienţă hepatică

Insuficienţa hepatică uşoară şi moderată nu au avut nicio influenţă asupra farmacocineticii

teriflunomidei. Prin urmare, nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Cu toate acestea, teriflunomida este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală severă nu a avut nicio influenţă asupra farmacocineticii teriflunomidei. Prin

urmare, nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă.

Copii și adolescenți

La copii și adolescenți cu greutate corporală > 40 kg tratați cu 14 mg o dată pe zi, expunerile la starea

de echilibru au fost în intervalul observat la pacienții adulți tratați cu aceeași schemă de tratament. La copii și adolescenți cu greutate corporală ≤ 40 kg, tratamentul cu 7 mg o dată pe zi (pe baza datelor clinice limitate și a simulărilor) a condus la expuneri la starea de echilibru în intervalul observat la pacienții adulți tratați cu 14 mg o dată pe zi.

Concentrațiile minime observate la starea de echilibru au fost foarte variabile între indivizi, așa cum s-

a observat la pacienții adulți cu SM.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitate după doze repetate

Administrarea orală repetată de teriflunomidă la şoarece, şobolan şi câine, timp de până la 3 luni, 6

luni şi, respectiv, 12 luni a evidenţiat faptul că ţintele majore ale toxicităţii sunt măduva osoasă, organele limfoide, cavitatea bucală/tractul gastrointestinal, aparatul reproducător şi pancreasul. De asemenea, a fost evidenţiat un efect oxidativ asupra eritrocitelor. Anemia, scăderea numărului de trombocite şi efectele asupra sistemului imunitar, inclusiv leucopenia, limfopenia şi infecţiile secundare au fost asociate cu efectele asupra măduvei osoase şi/sau a organelor limfoide. Majoritatea efectelor reflectă modul principal de acţiune a medicamentului (inhibarea celulelor care se divid).

Animalele sunt mai sensibile decât oamenii la efectele farmacologice ale teriflunomidei şi, prin

urmare, la toxicitatea acesteia. În consecinţă, toxicitatea la animale a fost evidenţiată la expuneri echivalente sau mai mici decât valorile terapeutice la om.

Potențial genotoxic și carcinogen

Teriflunomida nu a fost mutagenă in vitro sau clastogenă in vivo. Efectul clastogen observat in vitro a

fost considerat a fi un efect indirect legat de dezechilibrul nucleotidic determinat de efectul farmacologic de inhibare a DHO-DH. Metabolitul secundar TFMA (4-trifluorometilanilină) a determinat efecte mutagene şi clastogene in vitro, dar nu in vivo.

Nu au fost evidenţiate efecte carcinogene la şobolan şi şoarece.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Fertilitatea nu a fost afectată la şobolan, în ciuda reacţiilor adverse ale teriflunomidei asupra aparatului

reproducător la masculi, inclusiv scăderea numărului spermatozoizilor. Nu au existat malformaţii externe la puii de şobolan obţinuţi din masculi la care s-a administrat teriflunomidă înainte de împerecherea cu femele de şobolan netratate. Teriflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi iepure la doze situate în intervalul terapeutic la om. Reacţiile adverse asupra puilor au fost observate, de asemenea, atunci când teriflunomida a fost administrată la femele gestante, în timpul perioadei de gestaţie şi al alăptării. Riscul toxicităţii embrio-fetale mediate de bărbat, din cauza tratamentului cu teriflunomidă, este considerat a fi scăzut. La femeie, este de aşteptat ca expunerea plasmatică estimată, după contactul cu sperma unui pacient aflat în tratament, să fie de 100 de ori mai mică decât expunerea plasmatică după administrarea orală a dozei de teriflunomidă 14 mg.

Toxicitate juvenilă

Puii de șobolan cărora li s-a administrat teriflunomidă timp de 7 săptămâni, de la înțărcare până la

maturitate sexuală, nu au manifestat reacții adverse asupra creșterii, dezvoltării fizice sau neurologice, capacității de învățare și memoriei, activității locomotorii, dezvoltării sexuale sau fertilității. Reacțiile adverse au cuprins anemie, scăderea responsivității sistemului limfoid, scăderea răspunsului prin formare de anticorpi dependent de limfocitele T, în funcție de doză, și scăderea considerabilă a concentrațiilor de IgM și IgG, care au coincis în general cu observațiile din studiile de toxicitate la doze repetate, efectuate la șobolani adulți. Cu toate acestea, creșterea numărului de limfocite B observată la șobolanii tineri nu a fost observată la șobolanii adulți. Semnificația acestei diferențe nu este cunoscută dar, ca pentru majoritatea celorlalte constatări, a fost demonstrată reversibilitatea completă. Ca urmare a sensibilității crescute a animalelor la teriflunomidă, șobolanii tineri au fost expuși la concentrații mai scăzute decât cele la copii și adolescenți pentru doza maximă recomandată la om (maximum recommended human dose MRHD).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

lactoză monohidrat amidon de porumb hidroxipropilceluloză (E463) celuloză microcristalină (E460) amidonglicolat de sodiu stearat de magneziu (E470b) dioxid de siliciu coloidal anhidru Film

hipromeloză dioxid de titan (E171) macrogol lac de aluminiu indigo carmin (E132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister (OPA/Alu/PVC//Hârtie-Alu): cutie cu 14, 28, 30, 84, 90 și 98 comprimate filmate.

Blister (OPA/Alu/PVC//Hârtie-Alu) tip calendar: cutie cu 14, 28, 84 și 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14867/2023/01-10

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: ianuarie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2023.