ARANESP 30mcg/0.3ml soluție injectabilă în pen preumplut AMGEN - prospect medicament

B03XA02 darbepoetină alfa

Medicamentul ARANESP 30mcg/0.3ml conține substanța darbepoetină alfa , cod ATC B03XA02 - Sânge și organe hematopoetice | Alte preparate antianemice .

Date generale despre ARANESP 30mcg/0.3ml AMGEN

Substanța: darbepoetină alfa

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W42521001

Concentrație: 30mcg/0.3ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în pen preumplut

Volum ambalaj: 0,3ml

Prezentare produs: cutie x1 pen preumplut x0.3ml sol inj

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: AMGEN EUROPE BV - OLANDA

APP deținător: AMGEN EUROPE BV - OLANDA

Număr APP: 185/2005/01

Valabilitate: 2 ani; utilizare in ambulator: max.: 7 zile

Concentrațiile disponibile pentru darbepoetină alfa

100mcg/0.5ml, 100mcg/ml, 10mcg/0.4ml, 130mcg/0.65ml, 150mcg/0.3ml, 15mcg/0.375ml, 15mcg/ml, 200mcg/ml, 20mcg/0.5ml, 25mcg/ml, 300mcg/0.6ml, 30mcg/0.3ml, 40mcg/0.4ml, 40mcg/ml, 500mcg/ml, 50mcg/0.5ml, 60mcg/0.3ml, 60mcg/ml, 80mcg/0.4ml

Conținutul prospectului pentru medicamentul ARANESP 30mcg/0.3ml soluție injectabilă în pen preumplut AMGEN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aranesp 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 50 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 80 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 130 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp 10 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 15 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 20 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 30 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 40 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 50 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 60 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 80 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 100 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 130 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 150 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 300 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 500 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 25 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

Aranesp 200 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în flacon.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Aranesp 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 10 micrograme în 0,4 ml (25 µg/ml).

Aranesp 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 15 micrograme în 0,375 ml (40 µg/ml).

Aranesp 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 20 micrograme în 0,5 ml (40 µg/ml).

Aranesp 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 30 micrograme în 0,3 ml (100 µg/ml).

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 40 micrograme în 0,4 ml (100 µg/ml).

Aranesp 50 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 50 micrograme în 0,5 ml (100 µg/ml).

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 60 micrograme în 0,3 ml (200 µg/ml).

Aranesp 80 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 80 micrograme în 0,4 ml (200 µg/ml).

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 100 micrograme în 0,5 ml (200 µg/ml).

Aranesp 130 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 130 micrograme în 0,65 ml (200 µg/ml).

Aranesp 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 150 micrograme în 0,3 ml (500 µg/ml).

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 300 micrograme în 0,6 ml (500 µg/ml).

Aranesp 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conţine darbepoetină alfa 500 micrograme în 1 ml (500 µg/ml).

Aranesp 10 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 10 micrograme în 0,4 ml (25 µg/ml).

Aranesp 15 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 15 micrograme în 0,375 ml (40 µg/ml).

Aranesp 20 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 20 micrograme în 0,5 ml (40 µg/ml).

Aranesp 30 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 30 micrograme în 0,3 ml (100 µg/ml).

Aranesp 40 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 40 micrograme în 0,4 ml (100 µg/ml).

Aranesp 50 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 50 micrograme în 0,5 ml (100 µg/ml).

Aranesp 60 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 60 micrograme în 0,3 ml (200 µg/ml).

Aranesp 80 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 80 micrograme în 0,4 ml (200 µg/ml).

Aranesp 100 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 100 micrograme în 0,5 ml (200 µg/ml).

Aranesp 130 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 130 micrograme în 0,65 ml (200 µg/ml).

Aranesp 150 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 150 micrograme în 0,3 ml (500 µg/ml).

Aranesp 300 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 300 micrograme în 0,6 ml (500 µg/ml).

Aranesp 500 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine darbepoetină alfa 500 micrograme în 1 ml (500 µg/ml).

Aranesp 25 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 25 micrograme în 1 ml (25 µg/ml).

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 40 micrograme în 1 ml (40 µg/ml).

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 60 micrograme în 1 ml (60 µg/ml).

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 100 micrograme în 1 ml (100 µg/ml).

Aranesp 200 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 200 micrograme în 1 ml (200 µg/ml).

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Fiecare flacon conţine darbepoetină alfa 300 micrograme în 1 ml (300 µg/ml).

Darbepoetina alfa este produsă prin tehnologie genetică pe celule ovariene de hamster chinezesc (CHO-K1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă (injecţie) în seringă preumplută.

Soluţie injectabilă (injecţie) în stilou injector (pen) preumplut (SureClick).

Soluţie injectabilă (injecţie) în flacon.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul anemiei simptomatice din insuficienţa renală cronică (IRC) la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

Tratamentul anemiei simptomatice la adulţi cu neoplazii non-mieloide cărora li se administrează chimioterapie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aranesp trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în tratarea bolilor menţionate anterior.

Doze

Tratamentul anemiei simptomatice la pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient. Aranesp ar trebui administrat fie subcutanat, fie intravenos, pentru a nu creşte hemoglobina mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Administrarea subcutanată este preferabilă la pacienţii nehemodializaţi, pentru a se evita puncţionarea venelor periferice.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză eficace aprobată de Aranesp pentru a furniza un control adecvat al simptomelor anemiei cu menţinerea concentraţiei de hemoglobină sub sau la valoarea de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozelor de Aranesp la pacienţii cu insuficienţă renală cronică. La pacienţii cu un răspuns slab al hemoglobinei la Aranesp trebuie luate în consideraţie explicaţii alternative pentru acest răspuns (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei când se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos. O creştere a hemoglobinemiei mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pentru o perioadă de patru săptămâni trebuie evitată. Dacă acest lucru se întâmplă, trebuie făcută ajustarea corespunzătoare a dozelor, aşa cum se recomandă.

Tratamentul cu Aranesp se realizează în două etape, tratament de corectare şi tratament de întreţinere.

Îndrumarea este oferită separat pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi.

Pacienţii adulţi cu insuficienţă renală cronică

Tratament de corectare:

Doza iniţială pentru administrare subcutanată sau intravenoasă este de 0,45 µg/kg, sub formă de injecţie unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, se pot administra subcutanat următoarele doze iniţiale sub formă de injecţie unică: 0,75 µg/kg, o dată la două săptămâni, sau 1,5 µg/kg o dată pe lună. Dacă creşterea hemoglobinei nu este adecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni), se creşte doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

Dacă creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei, hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Tratament de întreţinere:

La pacienţii dializaţi, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Pacienţii dializaţi, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să primească iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic.

La pacienţii nedializaţi, se poate continua administrarea Ananesp ca injecţie unică o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni sau o dată pe lună. Pacienţilor trataţi cu Aranesp o dată la două săptămâni, după atingerea valorii ţintă a hemoglobinei, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Doza trebuie ajustată, dacă este necesar, pentru a menţine valoarea ţintă a hemoglobinei.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ca aceasta să se facă cu aproximativ 25%.

Dacă creşterea valorii hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

După fiecare ajustare a dozei sau schemei trebuie monitorizată hemoglobina o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Ajustarea dozei în faza de întreţinere a tratamentului nu trebuie să se facă mai frecvent de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Studiile clinice au arătat că pacienţii adulţi cărora li s-a administrat r-HuEPO o dată, de două sau trei ori pe săptămână, pot fi convertiţi la administrarea Aranesp, o dată pe săptămână sau la două săptămâni. Doza iniţială săptămânală de Aranesp (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza totală săptămânală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 200. Doza iniţială pentru administrarea Aranesp la două săptămâni (µg/2 săptămâni) poate fi determinată prin împărţirea dozei totale cumulate de r-HuEPO administrate într-o perioadă de 2 săptămâni la 200. Datorită variabilităţii individuale, este recomandată ajustarea până la doza terapeutică optimă, pentru fiecare pacient în parte. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

Nu a fost studiat tratamentul pacienţilor copii cu vârstă mai mică de 1 an în studii clinice randomizate (vezi pct. 5.1).

Tratament de corectare:

Pentru pacienţii ≥ 1 an, doza iniţială administrată subcutanat sau intravenos este de 0,45 µg/kg, în administrare unică, o dată pe săptămână. Alternativ, la pacienţii nedializaţi, doza iniţială de 0,75 µg/kg poate fi administrată subcutanat, în doză unică o dată la două săptămâni. Dacă hemoglobina are o creştere inadecvată (mai puţin de 1 g/dl (0,6 mmol/l) în patru săptămâni) creşteţi doza cu aproximativ 25%. Creşterea dozei nu trebuie să se facă mai frecvent decât o dată la patru săptămâni.

În cazul creşterii hemoglobinei cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni se reduce doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Hemoglobina trebuie măsurată o dată pe săptămână sau la două săptămâni până se va atinge un nivel constant. După aceea hemoglobina poate fi măsurată la intervale mai mari.

Nu a fost studiată corectarea anemiei la pacienţii copii și adolescenți trataţi cu Aranesp o dată pe lună.

Tratament de întreţinere:

Pentru pacienţii copii şi adolescenţi ≥ 1 an, în faza de întreţinere, Aranesp poate fi administrat în continuare în doză unică, o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta mai mică de 6 ani pot fi necesare doze mai mari pentru menţinerea valorilor hemoglobinei decât la pacienţii peste această vârstă. La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, convertiţi de la o doză de Aranesp pe săptămână la o doză la două săptămâni trebuie să se administreze iniţial o doză echivalentă cu dublul dozei anterioare din regimul săptămânal unic.

Pacienţilor cu vârsta ≥ 11 ani, nedializaţi, care au atins valoarea ţintă a hemoglobinei prin administrarea unei doze o dată la două săptămâni, li se poate administra Aranesp subcutanat o dată pe lună, în doză iniţială egală cu dublul dozei administrate anterior o dată la două săptămâni.

Datele clinice la pacienți copii și adolescenți au arătat că cei care au primit r-HuEPO de două sau de trei ori pe săptămână pot fi convertiţi la o administrare săptămânală cu Aranesp şi cei care au primit r-HuEPO o dată pe săptămână pot fi convertiţi la administrarea Aranesp la două săptămâni. La copii şi adolescenţi, doza iniţială de Aranesp săptămânală (µg/săptămână) poate fi determinată împărţind doza săptămânală totală de r-HuEPO (UI/săptămână) la 240. Doza iniţială de Aranesp administrată o dată la două săptămâni (exprimată în μg/la două săptămâni) poate fi determinată împărţind la 240 doza totală cumulată de r-HuEPO, administrată timp de 2 săptămâni. Datorită variaţiilor individuale, are loc titrarea până la dozele optime terapeutice pentru pacienţi individuali. Când se înlocuieşte r-HuEPO cu Aranesp, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni şi trebuie să se folosească aceeaşi cale de administrare.

Dozele ar trebui titrate atât cât este necesar pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit.

Dacă este necesară o ajustare a dozei pentru a menţine hemoglobina la nivelul dorit, se recomandă ajustarea dozei cu aproximativ 25%.

Când creşterea hemoglobinei este mai mare de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în patru săptămâni, reduceţi doza cu aproximativ 25%, în funcţie de rata creşterii. Dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l) trebuie luată în considerare micşorarea dozei. Dacă hemoglobina continuă să crească, doza trebuie redusă cu aproximativ 25%. Dacă după reducerea dozei hemoglobina continuă să crească, administrarea trebuie oprită temporar până când hemoglobina începe să scadă, moment în care terapia trebuie reluată cu o doză mai mică cu aproximativ 25% faţă de doza precedentă.

Pacienţii care încep şedinţele de dializă în timpul tratamentului cu Aranesp trebuie monitorizaţi atent pentru un control adecvat al hemoglobinei.

După fiecare ajustare a dozei sau a ritmului de administrare, hemoglobinemia trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. Modificările dozei în faza tratamentului de întreţinere nu trebuie să aibă loc mai des de o dată la două săptămâni.

Atunci când se schimbă calea de administrare, trebuie utilizată aceeaşi doză şi hemoglobina trebuie monitorizată o dată pe săptămână sau la două săptămâni, astfel încât ajustarea dozei să fie făcută în aşa fel încât hemoglobina să fie menţinută la nivelul dorit.

Tratamentul anemiei simptomatice induse de chimioterapie la pacienţi cu cancer

Aranesp trebuie administrat subcutanat la pacienţii cu anemie (de exemplu concentraţia hemoglobinei ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.

Datorită variabilităţii individuale a fiecărui pacient, pot fi observate valori ocazionale individuale ale hemoglobinei peste şi sub nivelul dorit al acesteia pentru un pacient. Variabilitatea hemoglobinei ar trebui urmărită prin intermediul managementului dozelor, luând în considerare valorile ţintă între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un nivel constant al hemoglobinei la valori mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l) ar trebui evitat; îndrumări pentru ajustarea corectă a dozei cănd se observă valori ale hemoglobinei ce depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l) sunt descrise mai jos.

Doza iniţială recomandată este 500 µg (6,75 µg/kg) administrată o dată la trei săptămâni sau săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 µg/kg corp. Dacă răspunsul clinic al pacientului (fatigabilitatea, valoarea hemoglobinei) este inadecvat după nouă săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.

Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt după aproximativ patru săptămâni după terminarea chimioterapiei.

Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză aprobată de Aranesp pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Trebuie avută în vedere titrarea dozelor de 500 µg, 300 µg şi 150 µg.

Pacienţii trebuie atent monitorizaţi,dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul cu Aranesp trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l) Tratmentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.

Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%.

Mod de administrare

Aranesp poate fi administrat subcutanat de către pacient sau îngrijitor după ce a fost instruit de către un medic, asistent sau farmacist.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

Aranesp se administrează subcutanat sau intravenos aşa cum este descris la punctul Doze.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează lent pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în seringi preumplute.

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 micrograme soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Aranesp în stilou injector preumplut se administrează numai subcutanat.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în stilou injector (pen) preumplut.

Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 micrograme soluţie injectabilă în flacon

Aranesp se administrează subcutanat sau intravenos aşa cum este descris la punctul Doze.

Locul injectării se schimbă prin rotaţie şi se injectează lent pentru a evita disconfortul la locul injectării.

Aranesp se furnizează gata de utilizare, în flacoane.

Instrucţiunile pentru utilizare, manipulare şi eliminare sunt prezentate la pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipertensiune arterială insuficient controlată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea factorilor de stimulare ai eritropoiezei (FSE), denumirea comercialăă

a FSE administrat trebuie înregistrată clar (sau menţionată) în fişa pacientului.

Tensiunea arterială trebuie monitorizată la toţi pacienţii, mai ales pe durata iniţierii tratamentului cu

Aranesp. Dacă tensiunea arterială este greu de controlat prin metode adecvate, hemoglobinemia poate fi redusă prin scăderea sau întreruperea temporară a Aranesp (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu IRC trataţi cu Aranesp au fost observate cazuri de hipertensiune arterială severă, incluzând crize de hipertensiune arterială, encefalopatie hipertensivă şi crize convulsive.

Pentru a asigura o eritropoieză eficace, trebuie evaluat echilibrul fierului în organism la toţi pacienţii înainte şi pe durata tratamentului şi poate fi necesară suplimentarea cu fier.

Dacă nu există răspuns la terapia cu Aranesp trebuie investigaţi factorii cauzali. Deficitele de fier, acid folic sau vitamina B12 scad eficacitatea FSE şi de aceea trebuie corectate. Infecţii intercurente, episoade de inflamaţie sau traumatice, sângerări oculte, hemoliză, toxicitate aluminică severă, boli hematologice subiacente sau fibroza măduvei osoase pot compromite, de asemenea, răspunsul eritropoietic. O numărătoare a reticulocitelor trebuie luată în considerare, ca parte a evaluării. După ce au fost excluse cauzele tipice care determină lipsa unui răspuns, iar pacientul prezintă reticulocitopenie, trebuie luată în considerare examinarea măduvei osoase. Daca măduva osoasă este sugestivă de aplazie pură a liniei roşii (APLR), se recomandă dozarea anticorpilor anti-eritropoietină.

Reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu epoetină. Au fost observate cazuri mai severe în cazul utilizării de epoetine cu durată lungă de acțiune. La momentul prescrierii, pacienții trebuie să fie informați despre semne și simptome și să fie monitorizați cu atenție pentru reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții, tratamentul cu Aranesp trebuie oprit imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție cutanată severă, cum ar fi SSJ sau NET ca urmare a utilizării Aranesp, tratamentul cu Aranesp nu trebuie niciodată reluat la acest pacient.

Aplazia pură a liniei roşii determinată de neutralizarea anticorpilor anti-eritropoietină a fost raportată în asociere cu factorii de stimulare ai eritropoezei (FSE) inclusiv Aranesp. Aceasta a fost raportată predominant la pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) cărora li s-a administrat subcutanat. S-a evidenţiat o reacţie încrucişată a acestor anticorpi cu toate proteinele asemănătoare eritropoietinei şi pacienţii la care se suspectează sau se confirmă că au anticorpi neutralizanţi anti-eritropoietină nu trebuie să fie trecuţi pe tratament cu Aranesp (vezi pct. 4.8).

Scăderea paradoxală a hemoglobinei şi dezvoltarea anemiei severe asociate cu un număr redus de reticulocite trebuie să determine întreruperea tratamentului cu epoetină şi dozarea anticorpilor anti-eritropoietină. Astfel de cazuri au fost raportate la pacienţii cu hepatită C aflaţi în tratament cu interferon şi ribavirină, atunci când epoetinele sunt utilizate în asociere. Epoetinele nu sunt aprobate pentru tratamentul anemiei asociate cu hepatita C.

Afecţiunile hepatice active au fost un criteriu de excludere în toate studiile cu Aranesp, de aceea nu sunt disponibile date pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece se consideră că ficatul este calea principală de eliminare a darbepoetină alfa şi a r-HuEPO, Aranesp trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţi cu afecţiuni hepatice.

Aranesp trebuie, de asemenea, utilizat cu prudenţă la pacienţii cu siclemie.

Utilizarea neadecvată de Aranesp de către persoane sănătoase poate duce la o creştere excesivă a hematocritului. Acest lucru ar putea fi asociat cu complicaţii la nivelul sistemului cardiovascular care pun viaţa în pericol.

Capacul acului de la seringa preumplută sau de la penul preumplut conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Aranesp trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu epilepsie. Au fost raportate convulsii la pacienţii cărora li s-a administrat Aranesp.

Riscul raportat de evenimente vasculare trombotice (EVT) trebuie evaluat atent în raport cu beneficiile ce vor fi obținute din tratamentul cu darbepoetină alfa la pacienții cu factori de risc pentru EVT preexistenți, inclusiv obezitate și antecedente de EVT (de exemplu, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și accident vascular cerebral).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, concentraţia de întreţinere a hemoglobinei nu trebuie să depăşească valoarea superioară a concentraţiei ţintă de hemoglobină recomandată la pct. 4.2. În studiile clinice s-au observat un risc crescut de deces, evenimente cardiovasculare sau cerebrovasculare grave inclusiv accidentul vascular cerebral şi tromboza căilor de acces vascular la administrarea de factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică se recomandă prudenţă în cazul creşterii dozelor de

Aranesp, deoarece dozele cumulate mari de eritropoietină se pot asocia cu un risc crescut de mortalitate şi de apariţie a evenimentelor grave cardiovasculare şi cerebrovasculare. La pacienţii cu un răspuns slab al hemoglobinei la eritropoietine trebuie luate în consideraţie explicaţii alternative pentru acest răspuns vezi pct. 4.2și pct. 5.1).

Studiile clinice controlate nu au demonstrat beneficii semnificative datorate administrării epoetinelor în cazul în care concentraţia de hemoglobină este crescută dincolo de nivelul necesar controlării simptomelor anemiei şi evitării transfuziilor de sânge.

Se recomandă o terapie de suplimentare cu fier la toţi pacienţii cu valori ale feritinei plasmatice sub 100 µg/l sau care au o saturaţie a transferinei sub 20%.

Potasemia trebuie monitorizată regulat pe durata tratamentului cu Aranesp. Creşterea potasemiei a fost raportată la câţiva pacienţi cărora li se administra Aranesp, deşi o relaţie de cauzalitate nu a fost încă stabilită. Dacă se observă potasemie crescută sau în creştere, atunci trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Aranesp până când valorile se corectează.

Pacienţi cu cancer

Efect asupra creşterii tumorale

Epoetinele sunt factori de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale. La fel ca toţi factorii de creştere, s-a pus teoretic problema că epoetinele pot stimula creşterea tumorilor. În câteva studii controlate, nu s-a arătat că epotinele îmbunătăţesc supravieţuirea globală sau scad riscul progresiei tumorale la pacienţii cu anemie ascociată cu cancer.

În studii clinice controlate, utilizarea Aranesp şi a altor factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) au arătat:

- scurtarea timpului progresiei tumorale la pacienţii cu cancere avansate de cap sau gât care primesc radioterapie, la administrare la valori ţintă ale hemoglobinei mai mari de 14 g/dl (8,7 mmol/l). ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la această categorie de pacienţi.

- scurtarea supravieţuirii globale şi creşterea deceselor la progresia bolii la 4 luni la pacienţii cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).

- creşterea riscului de deces la administrarea la valori ţintă ale hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) la pacienţii cu boli maligne care nu au primit nici chimioterapie, nici radioterapie. ESAs nu sunt indicaţi pentru utilizarea la aceste categorii de pacienţi.

- o creștere observată de 9% a riscului de progresie a bolii (PB) sau de deces în grupul la care s-a administrat epoetină alfa plus tratamentul standard dintr-o analiză primară și un risc crescut cu 15% care nu poate fi exclus statistic la pacienții cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie, când se administrează pentru atingerea unui interval de concentrație a hemoglobinei de 10 până la 12 g/dl (6,2 până la 7,5 mmol/l).

- non-inferioritatea darbepoetinei alfa față de placebo în ceea ce privește supraviețuirea globală și supraviețuirea fără progresia bolii la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiu avansat care primesc chimioterapie, când se administrează pentru atingerea unei valori ţintă a hemoglobinei de 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vezi pct. 5.1).

Având în vedere cele mai sus menţionate, în unele situaţii clinice transfuzia de sânge trebuie să fie metoda de preferat pentru corectarea anemiei la pacienţii cu cancer. Decizia de a utiliza eritropoietine recombinate trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală la fiecare pacient a raportului beneficiu-risc, care trebuie să ia în considerare contextul clinic specific. Factorii care trebuie luaţi în considerare în această evaluare trebuie să ţină seama de tipul şi stadiul tumorii; de gradul anemiei; de speranţa de viaţă a pacientului; de mediul în care este tratat pacientul; şi de preferinţa acestuia (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu tumori solide sau boli limfoproliferative maligne, dacă valorile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl (7,5 mmol/l), adaptarea dozelor descrisă la pct. 4.2. trebuie strict respectată pentru a minimaliza potenţialul risc de evenimente tromboembolice. Numărul trombocitelor şi hemoglobina trebuie, de asemenea, monitorizate la intervale regulate de timp.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele clinice obţinute până acum nu indică nici o interacţiune a darbepoetinei alfa cu alte substanţe. Cu toate acestea, există un potenţial de interacţiune cu medicamente care se leagă în proporţie mare de hematii, de exemplu ciclosporinaă, tacrolimus. Dacă Aranesp este administrată concomitent cu unul din aceste medicamente, trebuie monitorizată concentraţia sanguină a acestor medicamente şi trebuie ajustate dozele pe măsură ce creşte hemoglobina.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există studii adecvate şi bine controlate efectuate cu Aranesp la gravide.

Studiile la animale nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală. Nu s-au depistat efecte asupra fertilităţii.

Este necesară prudenţă atunci când se prescrie Aranesp la gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Aranesp se elimină în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugar.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu

Aranesp având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Aranesp nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse identificate asociate Aranesp sunt: hipertensiune arterială, accident vascular cerebral, evenimente tromboembolice, convulsii-, reacţii alergice, erupţie cutanată tranzitorie/eritem şi aplazie pură a liniei roşii (APLR); vezi pct. 4.4.

Durerea la locul administrării injecţiei a fost raportată ca fiind atribuibilă tratamentului în studiile în care Aranesp a fost administrat prin injecţie subcutanată. Disconfortul la locul injecţiei a fost în general uşor şi tranzitoriu şi a apărut predominant după prima injecţie.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Incidenţa reacţiilor adverse este prezentată în continuare pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi,< 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Datele sunt prezentate separat pentru pacienţii cu insuficienţă renală cronică (IRC) şi cu cancer, reflectând profilul diferit de reacţii adverse la aceste categorii de pacienţi.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Datele prezentate din studiile controlate au inclus 1 357 de pacienţi, 766 cărora li s-a administrat

Aranesp şi 591 de pacienţi cărora li s-a administrat r-HuEPO. În grupul cu Aranesp, 83% au fost dializaţi şi 17% nu au fost dializaţi. Accidentul vascular cerebral a fost identificat ca reacţie adversă într-un alt studiu clinic (TREAT, vezi pct. 5.1).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice controlate şi din experienţa după punerea pe piaţă a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvență necunoscută2 Aplazie pură a liniei roşii

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Hipersensibilitatea

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Accident vascular cerebralb

Mai puţin frecvente1 Convulsii

Tulburări cardiace Foarte frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Evenimente tromboembolicec

Mai puţin frecvente1 Tromboză la nivelul punctului de acces vascular pentru dializăd

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţii cutanate subcutanat tranzitorii/eritemee

Cu frecvență necunoscută2 SSJ/NET, eritem polimorf, vezicule, exfoliere cutanată

Baza de date MedDRA pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Durere la locul injecţiei locului de administrare Mai puţin frecvente1 Vânătaie la locul de injectare Hemoragie la locul de injectare

Sursa: Include 5 studii randomizate, de tip dublu-orb, activ controlate (970200, 970235, 980117, 980202 și 980211) cu excepția reacției adverse constând în accident vascular cerebral care a fost identificată ca reacție adversă în studiul TREAT (studiul 20010184). 1 Reacții adverse identificate după punerea pe piață. Conform Ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Rev. 2 din septembrie 2009), frecvența reacțiilor adverse identificate ulterior punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'regula de trei”). 2 Frecvența nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile. a Evenimentele de hipersensibilitate includ toate evenimentele rezultate conform interogării standard MedDRA (SMQ) pentru hipersensibilitate. b Evenimentele constând în accident vascular cerebral includ următorii termeni preferați (PT=Preferred Term): accident vascular cerebral hemoragic, accident vascular cerebral ischemic, accident cerebrovascular și accident vascular cerebral în evoluție. c Reacția adversă constând în evenimente tromboembolice include următorii termeni preferați (PT): embolie arterială, tromboflebită, tromboză, tromboză venoasă la nivelul membrelor. d Tromboza la nivelul punctului de acces vascular pentru dializă include toate reacțiile adverse rezultate conform interogării Amgen MedDRA (AMQ) pentru tromboza la nivelul punctului de acces vascular pentru dializă. e Reacția adversă constând în erupție cutanată tranzitorie/eritem include următorii PT: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie însoțită de prurit, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem.

Pacienţi cu cancer

Reacţiile adverse au fost determinate pe baza analizei datelor combinate din 8 studii cu Aranesp, randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, la un total de 4630 pacienţi (Aranesp 2888, placebo 1742). În studii clinice au fost înrolaţi pacienţii cu tumori solide (de exemplu neoplasm pulmonar, mamar, de colon, ovarian) şi cancere limfoide (de exemplu limfoame, mieloame multiple).

Incidenţa reacţiilor adverse în studiile clinice controlate şi din experienţa după punerea pe piaţă a fost următoarea:

Baza de date MedDRA pe aparate, Frecvenţă Reacţie adversă sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte frecvente Hipersensibilitatea

Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente1 Convulsii

Tulburări cardiace Frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare Frecvente Evenimente tromboemboliceb,

incluzând embolie pulmonară Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţii cutanate subcutanat tranzitorii/eritemec

Cu frecvenţă necunoscută2 SSJ/NET, eritem polimorf, vezicule, exfoliere cutanată

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Edemed locului de administrare Frecvente Durere la locul injecţieie

Mai puțin frecvente1 Vânătaie la locul de injectare

Hemoragie la locul de injectare

1 Reacții adverse la medicament (RAM) identificate ulterior punerii pe piață. Conform Ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Rev. 2 din septembrie 2009), frecvența reacțiilor adverse la medicament identificate ulterior punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'regula de trei”. 2 Frecvența nu a putut fi estimată pe baza datelor disponibile. Sursa: Include 8 studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate (980291 - schemele 1 și 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 și 20070782) a Evenimentele de hipersensibilitate includ toate evenimentele rezultate conform interogării standard MedDRA (SMQ) pentru hipersensibilitate.

b Reacția adversă constând în evenimente tromboembolice include următorii PT: embolie, tromboză, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă jugulară, tromboză venoasă, tromboză arterială, tromboză venoasă pelviană, embolie periferică, embolie pulmonară precum și tromboză la nivel de dispozitiv din cauza problemelor caracteristice medicamentului conform clasificării pe Aparate, sisteme și organe (System Organ Class=SOC). c Reacțiile adverse constând în erupții cutanate tranzitorii includ următorii PT: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie însoțită de prurit, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie papulară, eritem, erupție cutanată tranzitorie exfoliantă, erupție cutanată tranzitorie maculopapulară, erupție cutanată tranzitorie veziculară precum și erupție cutanată tranzitorie pustulară conform clasificării pe Aparate, sisteme și organe (System Organ Class=SOC) Infecții și infestări. d Edeme: includ PT edeme periferice, edeme, edeme generalizate, edeme cauzate de boala cardiacă, edem facial e Reacția adversă constând în durere la nivelul locului de administrare include PT: durere la locul de injectare, durere la locul de administrare, durere la locul montării cateterului, durere la locul perfuziei și durere la locul puncției venelor.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Accidentul vascular cerebral a fost raportat cu incidenţă frecventă la pacienţii cu IRC din studiul

TREAT (vezi pct. 5.1).

În cazuri izolate, aplazia pură a liniei roşii (APLR) mediată de anticorpii neutralizanţi antieritropoietină asociată terapiei cu Aranesp a fost raportată predominant la pacienţii cu IRC la care administrarea s-a efectuat subcutanat. În cazul în care se diagnostichează APLR, trebuie să se întrerupă terapia cu Aranesp şi pacienţii nu trebuie trecuţi la altă terapie cu proteină eritropoietică recombinantă (vezi pct. 4.4).

Categoria de frecvenţă a tuturor reacţiilor de hipersensibilitate a fost estimată pe baza datelor din studii clinice ca fiind foarte frecventă la pacienţii cu IRC. Reacţiile de hipersensibilitate au fost de asemenea foarte frecvente în grupurile la care s-a administrat placebo. Din experiența după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe inclusiv reacţie anafilactică, angioedem, bronhospasm alergic, erupţie cutanată şi urticarie asociate darbepoetinei alfa.

Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Convulsiile au fost raportate la pacienţii trataţi cu darbepoetină alfa (vezi pct. 4.4). Categoria de frecvenţă este estimată pe baza datelor din studii clinice ca mai puţin frecventă la pacienţii cu IRC.

La pacienţii cu IRC hemodializați, au fost raportate după punerea pe piață evenimente de tromboză la locul de acces vascular (precum complicație la locul de acces vascular, tromboza fistulelor arteriovenoase, tromboza grefei, tromboza șuntului, complicații la locul fistulelor arteriovenoase etc.). Categoria de frecvenţă este estimată pe baza datelor din studii clinice ca mai puţin frecventă.

Pacienţii cu cancer

Hipertensiunea arterială a fost observată la pacienţii cu cancer în experienţa după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Categoria de frecvenţă este estimată pe baza datelor din studii clinice ca frecventă la pacienţii cu cancer şi a fost frecventă şi în grupurile la care s-a administrat placebo.

Reacţiile de hipersensibilitate au fost observate la pacienţii cu cancer în experienţa după punerea pe piaţă. Categoria de frecvenţă a tuturor reacţiilor de hipersensibilitate a fost estimată pe baza datelor din studiile clinice ca foarte frecventă la pacienţii cu cancer. Reacţiile de hipersensibilitate au fost de asemenea foarte frecvente în grupurile la care s-a administrat placebo. S-au raportat şi cazuri de reacţii severe de hipersensibilitate incluzând reacţii anafilactice, angioedem, bronhospasm alergic, erupţie cutanată şi urticarie asociate administrării darbepoetinei alfa.

Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și necroliza epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale (vezi pct. 4.4).

Convulsiile au fost raportate la pacienţii trataţi cu darbepoetină alfa în experienţa după punerea pe piaţă (vezi pct. 4.4). Categoria de frecvenţă este estimată pe baza datelor din studiile clinice ca mai puţin frecventă la pacienţii cu cancer. Convulsiile au fost frecvente în grupurile la care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală cronică

În toate studiile efectuate la copii şi adolescenţi cu IRC nu s-au identificat reacţii adverse suplimentare la copii şi adolescenţi comparativ cu cele raportate anterior pentru adulţi (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu a fost determinată cantitatea maximă de Aranesp care poate fi administrată în condiţii de siguranţă în doze unice sau repetate. Tratatmentul cu Aranesp poate determina policitemie în cazul în care valorile hemoglobinei nu este atent monitorizată şi doza nu este ajustată în mod adecvat. După supradozajul cu Aranesp s-au observat cazuri de hipertensiune arterială severă (vezi pct. 4.4).

În cazul apariţiei policitemiei, Aranesp trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.2). Dacă starea clinică o impune, se poate efectua flebotomie.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Preparate antianemice, alte preparate antianemice; codul ATC: B03XA02.

Mecanism de acţiune

Eritropoietina umană este un hormon glicoproteic endogen care este reglatorul principal al eritropoiezei printr-o interacţiune specifică cu receptorul eritropoietinei de pe celulele precursoare ale eritrocitelor din măduva osoasă. Producţia de eritropoietină, are loc în principal şi este reglată de rinichi, ca răspuns la modificarea oxigenării ţesuturilor. Producţia de eritropoietină endogenă este afectată la pacienţii cu insuficienţă renală cronică şi cauza principală a anemiei în cazul acestora se datorează deficitului de eritropoietină. La pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie, etiologia anemiei este multifactorială. La aceşti pacienţi, atât deficitul de eritropoietină cât şi un răspuns redus la eritropoietină a celulelor precursoare ale eritrocitelor la eritropoietina endogenă contribuie considerabil la apariţia anemiei.

Efecte farmacodinamice

Darbepoetina alfa stimulează eritropoieza prin acelaşi mecanism ca hormonul endogen. Darbepoetina alfa are cinci lanţuri de carbohidraţi legate prin legături de N pe când hormonul endogen şi eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) au trei lanţuri. Reziduurile adiţionale de glucide sunt diferite molecular de cele ale hormonului endogen. Datorită conţinutului crescut de carbohidraţi, darbepoetina alfa are un timp de înjumătăţire terminal mai lung decât r-HuEPO şi deci o acţiune mai mare in vivo. Cu toate aceste modificări moleculare, darbepoetina alfa păstrează specificitatea foarte limitată pentru receptorii eritropoietinei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Pacienţii cu insuficienţă renală cronică

În 2 studii clinice pacienţii cu IRC au prezentat un risc mai mare de decese şi evenimente cardiovasculare grave când li s-au administrat factori de stimulare ai eritropoezei (FSE) pentru a atinge concentraţii de hemoglobină mai mari comparativ cu concentraţiile scăzute (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) comparativ cu 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) comparativ cu 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, de corectare a anemiei (n = 358) care a comparat administrarea o dată la două săptămâni şi lunară la pacienţii cu IRC nedializaţi, administrarea o dată pe lună a darbepoetinei alfa a fost non-inferioară administrării o dată la două săptămâni în ceea ce priveşte corectarea anemiei. Intervalul median (cvartila 1, cvartila 3) pentru atingerea corectării hemoglobinei (≥ 10,0 g/dl şi creştere ≥ 1,0 g/dl faţă de valoarea iniţială) a fost de 5 săptămâni atât pentru administrarea o dată la două săptămâni (3, 7 săptămâni) cât şi pentru cea o dată pe lună (3, 9 săptămâni). În timpul perioadei de evaluare (săptămânile 29-33), doza săptămânală medie (95% IÎ) echivalentă a fost de 0,20 (0,17, 0,24) μg/kg în braţul care a primit tratament o dată la două săptămâni şi 0,27 (0,23, 0,32) μg/kg în braţul care a primit tratament o dată pe lună.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo (TREAT) incluzând 4 038 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, ne-dializaţi şi cu valori ale hemoglobinei ≤ 11 g/dl, pacienţilor s- administrat fie tratament cu darbepoetină alfa până la concentraţia ţintă a hemoglobinei de 13 g/dl sau placebo (cu darbepoetina alfa inclusă ca şi medicaţie de salvare la niveluri ale hemoglobinei mai mici de 9 g/dl). Studiul nu a îndeplinit nici obiectivul primar de a demonstra reducerea riscului de mortalitate de orice cauză nici morbiditatea de cauză cardiovasculară (darbepoetină alfa faţă de placebo (RR 1,05, IÎ 95% (0,94, 1,17)), nici mortalitatea de orice cauză sau boala renală în stadiu terminal (BRST) (darbepoetină alfa faţă de placebo; RR 1,06, IÎ 95% (0,95, 1,19)). Analiza componentelor individuale ale obiectivelor compuse a demonstrat următoarele RR (IÎ 95%): deces 1,05 (0,92, 1,21), insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) 0,89 (0,74, 1,08), infarct miocardic (IM) 0,96 (0,75, 1,23), accident vascular cerebral 1,92 (1,38, 2,68), spitalizare pentru ischemie miocardică 0,84 (0,55, 1,27), BRST 1,02 (0,87, 1,18).

S-au efectuat analize post-hoc cumulative ale studiilor clinice cu agenţi de stimulare a eritropoiezei (ASE) la pacienţi cu insuficienţă renală cronică (pacienţi dializaţi, nedializaţi, cu sau fără diabet zaharat). S-a observat o tendinţă spre creşterea riscului estimat pentru mortalitatea de orice cauză, evenimente cardiovasculare şi cerebrovasculare asociate cu doze cumulative mai mari de ASE independent de starea de dializat sau diabetic. (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic randomizat, în care au fost incluşi 114 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani cu boală renală cronică, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, cu anemie (hemoglobină <10,0 g/dl) care nu era tratată cu un FSE s-a administrat darbepoetină alfa săptămânal (n = 58) sau o dată la două săptămâni (n = 56) pentru corectarea anemiei. Concentraţiile hemoglobinei au fost corectate la valori ≥ 10 g/dl la > 98% (p <0,001) dintre copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat darbepoetină alfa o dată pe săptămână şi la 84% (p = 0,293) dintre copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat darbepoetină alfa o dată la două săptămâni. La momentul când s-a obţinut prima dată o valoare a hemoglobinei ≥ 10,0 g/dl, media (DS) dozei ajustate în funcţie de greutate a fost de 0,48 (0,24) μg/kg (interval: 0,0-1,7 μg/kg) pe săptămână pentru grupul la care s-a administrat darbepoetină alfa o dată pe săptămână şi 0,76 (0,21) μg/kg (interval: 0,3-1,5 μg/kg) pentru grupul la care s-a administrat darbepoetină alfa o dată la două săptămâni.

Într-un studiu clinic în care au fost incluşi 124 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani, cu boală renală cronică, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, pacienţii care efectuau tratament cu epoetină alfa au fost randomizaţi să li se administreze fie darbepoetină alfa o dată pe săptămână (subcutanat sau intravenos), utilizând un raport de conversie a dozei de 238:1 fie să continue tratamentul cu epoetină alfa utilizând doza, schema terapeutică şi calea de administrare curente. Obiectivul final principal de eficacitate [modificarea valorii hemoglobinei între momentul iniţial şi perioada de evaluare (săptămâna 21 - 28)] a fost comparabil între cele două grupuri. Valoarea medie a hemoglobinei pentru eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) şi darbepoetina alfa la momentul iniţial a fost de 11,1 g/dl (DS 0,7) şi, respectiv, 11,3 g/dl (DS 0,6). Valoarea medie a hemoglobinei la săptămâna 28 pentru eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) şi darbepoetina alfa a fost de 11,1 g/dl (DS 1,4) şi, respectiv, 11,1 g/dl (DS 1,1).

Într-un studiu observaţional european de registru în care au fost înrolaţi 319 copii şi adolescenţi cu boală renală cronică (13 pacienţi (4,1%) cu vârsta < 1 an, 83 pacienţi (26,0%) cu vârsta între 1 - < 6 ani, 90 pacienţi (28,2%) cu vârsta între 6 - < 12 ani şi 133 pacienţi (41,7%) cu vârsta ≥ 12 ani) cărora li s-a administrat darbepoetină alfa, concentraţiile medii ale hemoglobinei variind între 11,3 şi 11,5 g/dl și, dozele medii de darbepoetină alfa ajustate în funcţie de greutate au rămas relativ constante (între 2,31 μg/kg lună şi 2,67 μg/kg lună) pe perioada studiului la întreaga populaţie de studiu).

În aceste studii nu s-au identificat diferenţe semnificative între profilul de siguranţă observat la copii şi adolescenţi şi profilul de siguranţă raportat anterior la pacienţii adulţi (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

EPO-ANE-3010, un studiu randomizat, în regim deschis, multicentric, a fost efectuat la 2098 de femei cu anemie și cancer de sân metastatic cărora li s-a administrat chimioterapie de prima sau a doua linie. Acesta a fost un studiu de noninferioritate conceput pentru a exclude o creștere cu 15% a riscului de progresie tumorală sau de deces asociat cu epoetină alfa plus tratamentul standard (TS) comparativ cu TS în monoterapie. La momentul centralizării datelor clinice, mediana supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) stabilită în urma evaluării de către investigator a progresiei bolii a fost de 7,4 luni în fiecare braț de tratament (RR 1,09, IÎ 95%: 0,99, 1,20), indicând faptul că criteriul final al studiului nu a fost atins. La semnificativ mai puțini pacienți s-au administrat transfuzii cu eritrocite în brațul cu terapie cu epoetină alfa plus tratament standard (5,8% față de 11,4%); totuși, un număr semnificativ mai mare de pacienți au prezentat evenimente trombotice vasculare în brațul la care s-a administrat epoetină alfa plus tratament standard (2,8% față de 1,4%). La analiza finală au fost raportate 1653 de decese. Mediana supraviețuirii globale în grupul la care s-a administrat epoetină alfa plus tratament standard a fost de 17,8 luni față de 18,0 luni în grupul la care s-a administrat tratamentul standard în monoterapie (RR 1,07, IÎ 95%: 0,97, 1,18). Mediana timpului până la progresie (TPP) pe baza progresiei bolii (PB) determinate de investigator a fost 7,5 luni în grupul la care s-a administrat epoetină alfa plus tratamentul standard și de 7,5 luni în grupul la care s-a administrat TS (RR 99, IÎ 95%: 0,998, 1,210). Mediana TPP pe baza PB stabilite de un comitet de revizuire independent (IRC) a fost de 8,0 luni în grupul la care s-a administrat epoetină alfa plus TS și de 8,3 luni în grupul la care s-a administrat TS (RR 1033, IÎ 95%: 0,924, 1,156).

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat la 314 pacienţi cu neoplasm pulmonar cărora li se administra tratament chimioterapic cu compuşi ai platinei s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii (p < 0,001).

Studiile clinice efectuate, au demonstrat că darbepoetina alfa are eficacitate similară atunci când se administrează ca injecţie unică, fie o dată la trei săptămâni, fie o dată la două săptămâni sau săptămânal, fără nici o creştere a dozei totale necesare.

Siguranţa şi eficacitatea terapiei cu Aranesp administrat odată la fiecare trei săptămâni pentru reducerea necesarului de transfuzii cu eritrocite la pacienţii cărora li se administează chimioterapie, s- au evaluat printr-un studiu randomizat dublu-orb multinaţional. Acest studiu a fost efectuat la 705 pacienţi anemici cu afecţiuni maligne non-mieloide căroara li s-a administrat chimioterapie în mai multe cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze Aranesp 500 µg odată la fiecare trei săptămâni sau 2,25 µg/kg o dată pe săptămână. În ambele grupuri, doza a fost redusă cu 40% faţă de doza precedentă (de exemplu, pentru prima reducere de doză la 300 µg în grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni şi 1,35 µg/kg în grupul cu administrare o dată pe săptămână) dacă valoarea hemoglobinei creşte mai mult de 1 g/dl într-o perioadă de 14 zile. În grupul cu administrare o dată la fiecare trei săptămâni, 72% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. În grupul cu administrare o dată pe săptămână, 75% dintre pacienţi au necesitat reducerea dozei. În ceea ce priveşte incidenţa subiecţilor cărora li se administrează cel puţin o transfuzie cu eritrocite din săptămâna a cincea până la sfârşitul schemei de tratament, acest studiu vine să susţină că administrarea dozei de 500 µg o dată la trei săptămâni este comparabilă cu administrarea o dată pe săptămână.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat efectuat la 344 pacienţi cu anemie şi cu afecţiuni limfoproliferative maligne cărora li se administra tratament chimioterapic s-a observat o reducere semnificativă a necesarului de transfuzii şi o ameliorare a răspunsului hemoglobinei (p < 0,001). De asemenea, s-a observat o amelioare în ceea ce priveşte fatigabilitatea, măsurată prin scala de Evaluare Funcţională a Terapiei Antineoplazice-fatigabilitate (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue: FACT-fatigue).

Eritropoetina este un factor de creştere care stimulează, primar, producerea de celule roşii. Receptorii pentru eritropoietină pot fi exprimaţi pe suprafaţa unui număr variat de celule tumorale.

Supravieţuirea şi progresia tumorală au fost examinate în cinci studii mari controlate, care au implicat un total de 2 833 pacienţi, dintre care patru au fost studii dublu-orb placebo-controlate şi unul a fost studiu cu etichetă deschisă. Două dintre studii au recrutat pacienţi care se aflau sub tratament chimioterapic. Concentraţia ţintă a hemoglobinei în două studii a fost > 13 g/dl; în celelalte trei studii a fost de 12-14 g/dl. În studiul cu etichetă deschisă nu s-a observat nici o diferenţă în supravieţuirea globală între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantă şi lotul de control. În cele patru studii placebo-controlate rata hazardului pentru supravieţuirea globală a variat între 1,25 şi 2,47 în favoarea lotului de control. Aceste studii au arătat o mortalitate excesivă semnificativă constantă inexplicabilă statistic la pacienţii cu anemie asociată cu diferite cancere comune care au primit eritropoetină umană recombinantă, comparativ cu lotul de control. Rezultatul supravieţuirii globale în studii nu a putut fi explicat în mod satisfăcător de diferenţele între incidenţa trombozei şi a complicaţiilor înrudite între lotul tratat cu eritropoetină umană recombinantă şi grupul de control.

Într-un studiu de fază 3 randomizat, de tip dublu-orb, controlat-placebo, un număr de 2549 de pacienți adulți cu anemie și cărora li se administra tratament chimioterapic pentru cancer pulmonar cu celule non-mici în stadiu avansat (NSCLC) au fost randomizați în raport de 2:1 să li se administreze darbepoetină alfa sau placebo și să fie tratați până la un nivel maxim al Hb de 12 g/dl. Rezultatele au demonstrat non-inferioritatea pentru criteriul final principal constând în supraviețuirea globală cu o mediană a supraviețuirii pentru darbepoetină alfa față de placebo de 9,5 și, respectiv, 9,3 luni (RR stratificat 0,92; IÎ 95%: 0,83-1,01). Criteriul final principal constând în supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 4,8 și, respectiv, 4,3 luni (RR stratificat 0,95; IÎ 95%: 0,87-1,04), eliminând creșterea riscului prestabilită de 15%.

O revizuire sistematică a fost efectuată, implicând mai mult de 9 000 de pacienţi cu cancer care au participat la 57 de studii clinice. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al riscului relativ hazardului estimat la 1,08 în favoarea lotului de control (IÎ 95%: 0,99, 1,18; 42 de studii clinice şi 8 167 pacienţi).

Un risc relativ crescut de evenimente tromboembolice (RR 1,67, IÎ 95%: 1,35, 2,06, 35 de studii clinice şi 6 769 pacienţi) s-a observat la pacienţii trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Există deci, o dovadă constantă care sugerează că poate fi un prejudiciu semnificativ adus pacienţilor cu cancer care sunt trataţi cu eritropoetină umană recombinantă. Măsura în care aceste rezultate se pot aplica administrării de eritropoetină umană recombinantă pacienţilor cu cancer trataţi cu chimioterapie, pentru a atinge nivele ale hemoglobinei mai mici de 13 g/dl este neclară din cauza câtorva pacienţi cu aceste caracteristici care au fost incluşi în revizuirea datelor.

A fost, de asemenea, efectuată o analiză a datelor la nivel de pacient pe mai mult de 13 900 pacienţi cu cancer (aflaţi în chimio-, radio-, radiochimioterapie sau fără tratament) participanţi în 53 de studii clinice controlate care au inclus câteva epoetine. Meta-analiza datelor supravieţuirii globale a prezentat un punct al riscului relativ estimat la 1,06 în favoarea lotului de control (IÎ 95%: 1,00, 1,12; 53 de studii clinice şi 13 933 pacienţi) şi pentru pacienţii cu cancer la care s-a administrat chimioterapie, riscul relativ pentru supravieţuirea globală a fost 1,04 (IÎ 95%: 0,97, 1,11; 38 de studii clinice şi 10 441 pacienţi). De asemenea, metaanalizele au indicat constant o creştere semnificativă a riscului relativ de evenimente tromboembolice la pacienţii cu cancer la care se administrează eritropoetină umană recombinantă (vezi pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Datorită conţinutului mare de carbohidraţi, nivelul de darbepoetină alfa în circulaţie rămâne peste concentraţia minimă stimulatoare a eritropoezei, pentru o durată de timp mai mare decât doza echivalentă molar de r-HuEPO, permiţând ca pentru acelaşi răspuns biologic, darbepoetina alfa să fie administrată cu frecvenţă mai mică.

Pacienţi cu insuficienţă renală cronică

Farmacocinetica darbepoetinei alfa a fost studiată clinic la pacienţi cu insuficienţă renală cronică după administrare subcutanată sau intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa este de 21 ore [DS (Deviaţie Standard) 7,5] după administrare intravenoasă. Clearance-ul darbepoetinei alfa este de 1,9 ml/oră şi kg (DS 0,56) şi volumul aparent de distribuţie (Vss) este aproximativ egal cu volumul plasmatic (50 ml/kg). Biodisponibilitatea este de 37% după administrare subcutanată. După administrarea lunară de darbepoetină alfa, subcutanat, în doze între 0,6 şi 2,1 µg/kg, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost de 73 ore (DS 24). Timpul mai lung de înjumătăţire plasmatică terminal al darbepoetinei alfa administrată subcutanat comparativ cu administrarea intravenoasă este datorat cineticii absorbţiei subcutanate. În studiile clinice, s-a observat o acumulare minimă pentru ambele căi de administrare. studiile preclinice a fost evidenţiat un clearance renal minim (până la 2% din clearance-ul total) şi care nu afectează timpul de înjumătăţire plasmatică.

Datele de la 809 pacienţi cărora li se administra Aranesp în studiile clinice europene, au fost analizate pentru evaluarea dozei necesare pentru menţinerea hemoglobinei; nu s-a observat nici o diferenţă între doza medie săptămânală administrată intravenos şi cea administrată subcutanat.

Farmacocinetica darbepoetinei alfa la pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani) cu boală renală cronică, cărora li s-a efectuat sau nu dializă, a fost evaluată pentru perioade de probă de până la 2 săptămâni (336 de ore) după una sau două doze subcutanate sau intravenoase. Unde a fost utilizată aceeaşi durată de probă, datele de farmacocinetică şi modelele farmacocinetice populaţionale observate au demonstrat că farmacocinetica darbopoetinei alfa a fost similară pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică.

Într-un studiu de farmacocinetică de fază 1, după o administrare intravenoasă, s-a observat o diferenţă de aproximativ 25% între pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi în zona de sub curba reprezentând momentul 0 până la infinit (ASC[0-∞]); totuşi, această diferenţă a fost mai mică de 2 ori la ASC (0-∞) pentru pacienţii copii şi adolescenţi. ASC (0-∞) a fost similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică în urma administrării subcutanate. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost, de asemenea, similar pentru pacienţii adulţi, copii şi adolescenţi cu boală renală cronică, în urma unei administrări atât intravenoase cât şi subcutanate.

Pacienţii cu cancer cărora li se administrează chimioterapie

După administrarea subcutanată a 2,25 µg/kg la pacienţi adulţi cu cancer, o medie a concentraţiei maxime de 10,6 ng/ml (DS 5,9) a darbepoetinei alfa este atinsă după un timp mediu de 91 ore (DS 19,7). Aceşti parametri erau în concordanţă cu o farmacocinetică lineară dependentă de doză pentru un interval larg de doze peste (0,5-8 µg/kg săptămânal şi 3-9 µg/kg o dată la două săptămâni). Parametri farmacocinetici nu s-au modificat după administrarea de doze multiple timp de 12 săptămâni (administrări săptămânale sau o dată la două săptămâni). A fost observată o creştere moderată aşteptată (< 2 ori) a concentraţiei plasmatice până la atingerea stării de echilibru, dar nu o acumulare neaşteptată după administrări repetate. A fost efectuat un studiu farmacocinetic la pacienţii cu anemie indusă de chimioterapie trataţi cu 6,75 µg darbepoetină alfa/kg administrată subcutanat, o dată la trei săptămâni, în asociere cu chimioterapia, care a permis caracterizarea completă a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal. În acest studiu, timpul de înjumătăţire plasmatică terminal mediu (DS) a fost de 74 ore (DS 27).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În toate studiile la şobolan şi câine, darbepoetina alfa a determinat o creştere marcată a hemoglobinei, hematocritului, a numărului de hematii şi a reticulocitelor, corespunzătoare efectului farmacologic aşteptat. Evenimentele adverse la doze foarte mari au fost considerate a fi legate de un efect farmacologic exagerat (scăderea perfuziei tisulare din cauza creşterii vâscozităţii sângelui). Acestea au inclus mielofibroză şi hipertrofie splenică şi, de asemenea, lărgire a complexului QRS pe ECG la câine dar nu au fost observate disritmii sau modificări ale intervalului QT.

Darbepoetina alfa nu a demonstrat potenţial genotoxic şi nici nu a avut efect asupra proliferării celulelor non-hematologice in vitro sau in vivo. În studiile de toxicitate cronică nu a fost observat nici un efect tumorigen sau mitogen neaşteptat asupra oricărui fel de ţesuturi. Potenţialul carcinogen al darbepoetinei alfa nu a fost evaluat în studii pe termen lung la animale.

În studiile efectuate la şobolan şi iepure nu au fost observate efecte clinice relevante sau efecte dăunătoare asupra gestaţiei, dezvoltării embrio/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Traversarea prin placentă a fost minimă. Nu a fost evidenţiată nici o afectare a fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Fosfat de sodiu monobazic

Fosfat de sodiu dibazic

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de incompatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat pe cale perfuzabilă în acelaşi timp cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra recipientul în ambalajul original, pentru a fi protejată de lumină.

În scopul folosirii lui în ambulator, Aranesp poate fi scos o singură dată de la locul de depozitare pe o perioadă de cel mult 7 zile, la temperatura camerei (până la 25°C). Odată ce a fost scoas de la frigider şi a ajuns la temperatura camerei (până la 25°C) trebuie fie folosit în cel mult 7 zile, fie aruncat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Aranesp 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,4 ml soluţie injectabilă (25 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,375 ml soluţie injectabilă (40 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie injectabilă (40 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,3 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,4 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 50 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,3 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 80 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,4 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute e din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 130 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,65 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,3 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 0,6 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute. Aranesp 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută 1 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în seringi preumplute din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 seringi preumplute.

Seringile pot fi ambalate fie în blistere (cutie cu 1 sau 4 seringi), cu sau fără o protecţie automată a acului, fie fără blistere (cutie cu 1 seringă).

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Aranesp 10 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,4 ml soluţie injectabilă (25 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 15 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,375 ml soluţie injectabilă (40 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 20 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,5 ml soluţie injectabilă (40 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 30 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,3 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 40 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,4 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 50 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,5 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 60 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,3 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 80 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,4 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 100 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,5 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 130 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,65 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 150 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,3 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 300 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 0,6 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri). Aranesp 500 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 1 ml soluţie injectabilă (500 µg/ml darbepoetină alfa) în stilou injector preumplut (pen), cu seringa din interiorul pen-ului din sticlă tip 1, cu ace din oţel mărimea 27. Cutie cu 1 sau 4 stilouri injectoare preumplute (pen-uri).

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex). Vezi pct. 4.4.

Aranesp 25 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (25 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane. Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (40 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane. Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (60 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane. Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (100 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane. Aranesp 200 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (200 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane. Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în flacon 1 ml soluţie injectabilă (300 µg/ml darbepoetină alfa) în flacoane din sticlă de tip I cu dop de cauciuc elastomeric laminat cu fluoropolimeri şi o capsă de aluminiu cu capac 'flip-off” protector împotriva prafului. Cutie cu unul sau patru flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Cutia conţine un prospect cu toate instrucţiunile de utilizare şi manipulare.

Aranesp (SureClick) stilou injector (pen) preumplut eliberează întreaga doză pentru fiecare concentraţie.

Aranesp este un medicament steril dar fără conservanţi. A nu se administra mai mult de o doză. Orice cantitate de medicament rămasă trebuie aruncată.

Înainte de administrarea Aranesp soluţia trebuie verificată să nu existe particule vizibile. Numai soluţiile incolore, limpezi sau uşor opalescente trebuie injectate. A nu se agita. A se lăsa recipientul să ajungă la temperatura camerei înainte ca produsul să fie injectat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aranesp 10 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/001 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/002 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/033 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/074 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/075 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 15 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/003 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/004 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/034 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/076 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/077 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 20 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/005 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/006 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/035 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/078 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/079 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 30 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/007 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/008 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/036 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/080 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/081 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/009 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/010 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/037 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/082 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/083 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 50 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/011 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/012 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/038 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/084 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/085 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/013 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/014 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/039 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/086 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/087 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 80 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/015 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/016 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/040 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/088 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/089 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/017 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/018 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/041 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/090 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/091 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 130 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/069 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/070 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/071 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/092 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/093 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 150 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/019 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/020 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/042 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/094 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/095 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/021 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/022 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/043 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/096 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/097 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 500 micrograme soluţie injectabilă în seringă preumplută

EU/1/01/185/031 cutie cu 1 seringă preumplută în blister

EU/1/01/185/032 cutie cu 4 seringi preumplute în blister

EU/1/01/185/044 cutie cu 1 seringă preumplută fără blister

EU/1/01/185/098 cutie cu 1 seringă preumplută în blister, cu protecţie a acului

EU/1/01/185/099 cutie cu 4 seringi preumplute în blister, cu protecţie a acului

Aranesp 10 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/045 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/057 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 15 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/046 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/058 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 20 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/047 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/059 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 30 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/048 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/060 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 40 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/049 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/061 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 50 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/050 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/062 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 60 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/051 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/063 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 80 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/052 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/064 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 100 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/053 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/065 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 130 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/072 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/073 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 150 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/054 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/066 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 300 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/055 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/067 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 500 micrograme, soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/056 cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/01/185/068 cutie cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute

Aranesp 25 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/100 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/101 cutie cu 4 flacoane

Aranesp 40 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/102 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/103 cutie cu 4 flacoane

Aranesp 60 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/104 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/105 cutie cu 4 flacoane

Aranesp 100 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/106 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/107 cutie cu 4 flacoane

Aranesp 200 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/108 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/109 cutie cu 4 flacoane

Aranesp 300 micrograme soluţie injectabilă în flacon

EU/1/01/185/110 cutie cu 1 flacon

EU/1/01/185/111 cutie cu 4 flacoane

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 iunie 2001

Data ultimei reînnoiri: 19 mai 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamentele: http://www.ema.europa.eu