APIXABAN ADALVO 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Apixaban Adalvo 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține apixaban 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conține lactoză 63 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista completă a excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate filmate ovale, de culoare galben, cu diametrul de 6,1 mm.

Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienții adulți care au efectuat operație chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului.

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV), cu unu sau mai mulți factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral anterior sau atac ischemic tranzitoriu (AIT); vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și emboliei pulmonare (EP) și prevenirea TVP și EP recurente la adulți (vezi pct. 4.4 pentru pacienții cu EP instabilă hemodinamic).

Prevenirea ETV (ETVp): operație chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral, de două ori pe zi. Doza inițială trebuie administrată la 12 până la 24 ore de la operația chirurgicală.

În stabilirea momentului administrării în acest interval de timp, medicii pot avea în vedere beneficiile posibile ale anticoagulării instalate mai rapid pentru profilaxia ETV, precum şi riscurile de sângerare post-chirurgicală.

La pacienții care efectuează operație de protezare a șoldului

Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

La pacienții care efectuează operație de protezare a genunchiului

Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral, de două ori pe zi.

Scăderea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral, de două ori pe zi, la pacienții cu

FANV și cel puțin două dintre următoarele caracteristici: vârsta ≥ 80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatininemie serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).

Terapia trebuie administrată pe termen lung.

Tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente (evenimente tromboembolice venoase - ETVt)

Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute și tratamentul EP este de 10 mg, administrată oral, de două ori pe zi, pentru primele 7 zile, urmată de 5 mg administrată oral de două ori pe zi. Conform recomandărilor medicale disponibile, durata scurtă a tratamentului (cel puțin 3 luni) trebuie să fie în funcție de factorii de risc tranzitorii (de exemplu, intervenții chirurgicale recente, traumă, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP și PE recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Atunci când se indică prevenirea TVP și EP recurente, doza zilnică de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie inițiată după finalizarea tratamentului de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, astfel cum se indică în tabelul 1 de mai jos (a se vedea, de asemenea, pct. 5.1).

Tabelul 1: Recomandare privind doza (ETVt) Program de dozare Doza zilnică maximă

Tratamentul TVP sau EP 10 mg de două ori pe zi în 20 mg primele 7 zile urmat de 5 mg de două ori pe zi 10 mg

Prevenirea TVP și/sau EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg recurente, după încheierea a 6 luni de tratament pentru TVP sau EP

Durata terapiei generale trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului și a riscului de apariție a hemoragiei (vezi pct. 4.4).

Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia imediat Apixaban Adalvo și apoi să continue cu o doză zilnică de două ori mai mare decât înainte.

Trecere de la un tratament la altul

Trecerea de la anticoagulantele parenterale la Apixaban Adalvo (și invers) se poate face la următoarea doză programată (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate simultan.

Trecerea de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Adalvo

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K (AVK) la Apixaban Adalvo, trebuie întreruptă administrarea de warfarină sau a altei terapii AVK și trebuie începută administrarea

Apixaban Adalvo atunci când raportul normalizat internațional (INR) este < 2.

Trecerea de la tratamentul cu Apixaban Adalvo la terapia AVK

La trecerea pacienților de la tratamentul cu Apixaban Adalvo la terapia AVK, administrarea Apixaban

Adalvo trebuie continuată timp de cel puțin 2 zile de la începerea terapiei AVK. După 2 zile de administrare a tratamentului cu Apixaban Adalvo în asociere cu AVK, trebuie obținută o valoare a

INR-ului înainte de următoarea doză programată de Apixaban Adalvo. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Apixaban Adalvo și a terapiei AVK trebuie continuată până când INR este ≥ 2.

ETVt - Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozei dacă nu sunt îndeplinite criteriile pentru scăderea dozei (vezi Scăderea dozei de la începutul pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV în operația chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului (ETVp), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea TVP și EP recurente PE (ETVt), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi cu creatininemie serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l), asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus.

În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2):

- pentru tratamentul TVP în operația chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului (ETVp), pentru tratamentul TVP , tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.

4.4 și pct. 5.2).

Apixaban Adalvo este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de hemoragie (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Apixaban Adalvo trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Apixaban Adalvo 5 mg, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice.

ETVt - Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor dacă nu sunt îndeplinite criteriile pentru scăderea dozei (vezi Scăderea dozei de la începutul pct. 4.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct.

4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Scăderea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi.

Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Scăderea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie investigată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea şi durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.

Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere medicamente antiagregant plachetare la pacienți cu SCA și/sau supuși ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1).

Siguranţa şi eficacitatea Apixaban Adalvo 5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele actuale disponibile privind prevenirea tromboemboliei sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozare.

Apixaban Adalvo trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Apixaban Adalvo pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2).

Alternativ, comprimatele de Apixaban Adalvo pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Apixaban Adalvo zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Sângerare activă semnificativă clinic.

* Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).

* Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră. Aceasta poate include: ulcer gastro-intestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.

* Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu, heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Risc de hemoragie

Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie.

Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu, în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Este disponibil un medicament pentru a inversa activitatea anti-factor Xa a apixabanului.

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antiagregant plachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiagregant plachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu Apixaban Adalvo.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră - clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct.

4.5).

Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti- beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut.

Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.5).

Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive, determină un risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar, în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Anestezie sau puncție spinală/epidurală

Atunci când se utilizează anestezie neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncție spinală/epidurală, pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice sunt expuşi riscului de a dezvolta un hematom epidural sau spinal care poate duce la paralizie permanentă sau pe termen lung. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin utilizarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale care se află în interior trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban.

Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncție epidurală sau spinală traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru semne şi simptome de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune a picioarelor, disfuncţie intestinală sau a vezicii urinare). Dacă se observă un compromis neurologic, este necesar un diagnostic și un tratament urgent. Înainte de intervenţia neuraxială, medicul trebuie să ia în considerare beneficiul posibil faţă de riscul asociat la pacienţii cu tratament anticoagulant sau la pacienţii cu tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban cu catetere intratecale sau epidurale montate intern.

În cazul în care există o astfel de necesitate și pe baza caracteristicilor generale farmacocinetice ale apixaban, trebuie să treacă un interval de timp de 20-30 de ore (adică, 2 x timp de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi retragerea cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de retragerea cateterului.

Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. Ca şi în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocarea neuraxială este limitată şi, prin urmare, se recomandă precauţie extremă atunci când se utilizează apixaban în prezenţa blocării neuraxiale.

Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţii care prezintă cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau

EP la pacienții au cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3).

Datele clinice limitate indică faptul că, la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixabanului sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15- 29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în operația chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului (ETVp), tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct.

4.2 și pct. 5.2).

Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.

Greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu, antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu, insuficienţa renală severă).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.

La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

* pentru prevenirea ETV în operația chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

* pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Intervenție chirurgicală în cazul fracturii de șold

Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale pentru fractura de şold pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Prin urmare, nu este recomandat la acești pacienți.

Testele de coagulare [de exemplu, timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Apixaban Adalvo conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4, cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.

Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate, de asemenea, determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în operația chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente.

Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul

TVP şi al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai

CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică), a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor antiagregant plachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.

În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiagregant plachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4).

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban.

Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau

Cmax pentru apixaban.

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 μM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 μM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 μM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un

AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor.

Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Apixaban Adalvo nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranța apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază 3, incluzând mai mult de 21000 pacienți:

peste 5000 pacienți în studii privind ETVp, peste 11000 pacienți în studiile FANV și peste 4000 pacienți în studiile privind tratament ETV (ETVt), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani și respectiv 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privnd ETVp, în total, 11% dintre pacienții tratați cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi, au prezentat reacții adverse. Incidența generală a reacțiilor adverse asociate cu sângerarea la administrarea apixaban a fost de 10% în studiile apixaban comparativ cu enoxaparină.

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastro-intestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind ETVt, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru FANV şi, respectiv,

ETVt.

Tabelul 2: Reacţii adverse sub formă de tabel

Clasa de aparate, sisteme şi Prevenirea ETV la Prevenirea accidentului Tratamentul organe pacienții adulți care au vascular TVP și EP și efectuat operație cerebral și emboliei prevenția chirurgicală electivă de sistemice la TVP și EP protezare a șoldului sau pacienții adulți cu recurente genunchiului (ETVp) FANV, cu unu sau mai (ETVt) mulți factori de risc (FANV)

Anemie Frecvente Frecvente Frecvente

Trombocitopenie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente

Hipersensibilitate, edem Rare Mai puțin frecvente Mai puțin alergic şi anafilaxie frecvente

Prurit Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente*

Angioedem Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Clasa de aparate, sisteme şi Prevenirea ETV la Prevenirea accidentului Tratamentul organe pacienții adulți care au vascular TVP și EP și efectuat operație cerebral și emboliei prevenția chirurgicală electivă de sistemice la TVP și EP protezare a șoldului sau pacienții adulți cu recurente genunchiului (ETVp) FANV, cu unu sau mai (ETVt) mulți factori de risc (FANV)

Hemoragie cerebralㆠCu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Rare

Hemoragii la nivelul ochiului Rare Frecvente Mai puțin (inclusiv hemoragie frecvente conjunctivală)

Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială Mai puțin frecvente Frecvente Mai puțin (inclusiv hipotensiune arterială frecvente legată de efectuarea unei proceduri)

Hemoragie intra-abdominală Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută

Epistaxis Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente

Hemoptizie Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragii la nivelul căilor Cu frecvență necunoscută Rare Rare respiratorii

Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie gastro-intestinală Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie hemoroidală Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragie bucală Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Frecvente

Hematochezie Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hemoragie rectală, sângerare Rare Frecvente Frecvente gingivală

Hemoragie retroperitoneală Cu frecvență necunoscută Rare Cu frecvență necunoscută

Valori anormale ale testelor Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin funcţiei hepatice, valori serice frecvente crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale bilirubinemiei

Valori serice crescute ale Mai puțin frecvente Frecvente Frecvente gama-glutamiltransferazei

Valori serice crescute ale Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Frecvente alanin aminotransferazei

Erupţie cutanată tranzitorie Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Frecvente

Clasa de aparate, sisteme şi Prevenirea ETV la Prevenirea accidentului Tratamentul organe pacienții adulți care au vascular TVP și EP și efectuat operație cerebral și emboliei prevenția chirurgicală electivă de sistemice la TVP și EP protezare a șoldului sau pacienții adulți cu recurente genunchiului (ETVp) FANV, cu unu sau mai (ETVt) mulți factori de risc (FANV)

Alopecie Rare Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Eritem polimorf Cu frecvență necunoscută Very rare Cu frecvență necunoscută

Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Hemoragie la nivel muscular Rare Rare Mai puțin frecvente

Hematurie Cu frecvență necunoscută Frecvente Frecvente

Hemoragie vaginală anormală, Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Frecvente hemoragie urogenitală

Sângerare la nivelul locului de Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin administrare frecvente

Testul sângerării oculte Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin pozitiv frecvente

Contuzie Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie după efectuarea Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Mai puțin unei proceduri (inclusiv frecvente hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie

Hemoragie traumatică Cu frecvență necunoscută Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

*Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a

ETV) † Termenul 'hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).

Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, Sector 1

București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu, hemostază chirurgicală, transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa.

În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante.

La subiecţii sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Pentru situaţiile când este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului

Xa (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În present, nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luat în considerare consultul unui expert în coagulare.

Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul

ATC: B01AF02.

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei, cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu, timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban are și activitate anti-FXa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kituri comerciale anti-FXa, cu toate acestea, rezultatele diferă între kituri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru dozarea cromogenică Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban.

Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ liniară într-un interval larg de valori de doze de apixaban.

Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicație. La pacienții care au administrat apixaban pentru prevenirea ETV după operația chirurgicală pentru protezarea șoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuație sub 1,6 concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime.

Tabelul 3: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa Apix. Apix. Apix. activitate Apix. activitate

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) maximă minimă anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/ml) (UI/ml) Mediană [a 5-a, a 95-a percentilă]

Prevenirea ETV: operație chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului 2,5 mg de două ori 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8] pe zi

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV 2,5 mg de două 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4] ori pe zi* 5 mg de două ori 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4] pe zi

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt) 2,5 mg de două 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4] Apix. Apix. Apix. activitate Apix. activitate

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) maximă minimă anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/ml) (UI/ml) Mediană [a 5-a, a 95-a percentilă] ori pe zi 5 mg de două ori 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9] pe zi 10 mg de două ori 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8] pe zi

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat de dozare cantitativă pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu, în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Prevenirea ETV (VTEp): operație chirurgicală electivă de protezare a șoldului sau genunchiului

Programul clinic cu apixaban a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o serie largă de pacienţi adulţi supuşi unei înlocuiri elective a şoldului sau genunchiului.

Un total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-oarbe, multinaţionale, comparând apixaban 2,5 mg administrat oral de două ori pe zi (4236 pacienţi) sau enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi). În total, au fost incluşi 1262 pacienţi (618 în grupul cu apixaban) cu vârsta de 75 ani sau peste, 1004 pacienţi (499 în grupul cu apixaban) cu greutate corporală mică (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 în grupul tratat cu apixaban) cu IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 în grupul tratat cu apixaban) cu insuficienţă renală moderată.

Studiul ADVANCE 3 a inclus 5407 pacienţi supuşi unei înlocuiri elective a şoldului, iar studiul ADVANCE 2 a inclus 3057 pacienţi supuşi unei înlocuiri elective a genunchiului. Subiecţilor li s-a administrat fie apixaban 2,5 mg administrat oral de două ori pe zi (po bid), fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi (sc od). Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală, în timp ce enoxaparina a fost iniţiată cu 9 până la 15 ore înainte de intervenţia chirurgicală. Atât apixaban, cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE 3 şi timp de 10-14 zile în studiul

ADVANCE 2.

Pe baza antecedentelor medicale ale pacienţilor din populaţia studiată cu ADVANCE 3 şi ADVANCE 2 (8464 pacienţi), 46% au avut hipertensiune arterială, 10% au avut hiperlipidemie, 9% au avut diabet şi 8% a avut boală coronariană.

Apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a criteriului final principal, un compus din toate

ETV/toate cauzele de deces, iar în criteriul final principal de evaluare ETV, un compus din TVP proximală,

EP non-fatală, și moartea legată de ETV, în comparație cu enoxaparina în ambele operații chirurgicale elective de protejare a şoldului sau genunchiului (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea din studiile pivot de fază 3

Studiu ADVANCE-3 (șold) ADVANCE-2 (genunchi)

Tratamentul Apixaban Enoxaparină valoare p Apixaban Enoxaparin valoare p studiat ă

Doză 2,5 mg po 40 mg sc 2,5 mg po de două ori pe once daily de două ori 40 mg sc

Durata zi 35 ± 3 d pe zi o dată pe zi tratamentului 35 ± 3 d 12 ± 2 d

Studiu ADVANCE-3 (șold) ADVANCE-2 (genunchi) 12 ± 2 d

Total ETV/decese din toate cauzele

Număr de 27/1,949 74/1,917 147/976 243/997 evenimente/subie 1,39% 3,86% 15,06% 24,37% cți

Rata < 0,0001 <0,0001 evenimentelor

Risc relativ 0,36 0,62

IÎ 95% (0,22, 0,54) (0,51, 0,74)

ETV majore

Număr de 10/2,199 25/2,195 13/1,195 26/1,199 evenimente/subie 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% cți

Rata 0,0107 0,0373 evenimentelor

Risc relativ 0,40 0,50

IÎ 95% (0,15, 0,80) (0,26, 0,97)

Criteriile finale de siguranţă privind sângerările majore, croteriul compus sângerări majore şi CRNM, şi toate hemoragiile au prezentat rate similare la pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg comparativ cu enoxaparină 40 mg (vezi Tabelul 5). Toate criteriile privind sângerarea au inclus sângerări la locul intervenției chirurgicale.

Tabelul 5: Rezultate privind sângerare din studii pivot de fază 3* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixaban Enoxaparină Apixaban Enoxaparină 2,5 mg po de două 40 mg sc o dată pe 2,5 mg po de două 40 mg sc o dată pe ori pe zi zi ori pe zi 12 ± 2 d zi 35 ± 3 d 35 ± 3 d 12 ± 2 d

Toți pacienții n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 tratați

Perioada de tratament1

Majore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

Toate 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)

Perioada post-chirurgicală de tratament2

Majore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

Toate 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Toate criteriile de sângerare au inclus sângerări la locul intervenției chirurgicale 1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator) 2 Include evenimentele care apar după prima doză de apixaban (postoperaţie)

Incidenţa generală a reacţiilor adverse de sângerare, anemie şi anomalii ale transaminazelor (de exemplu.,

Valorile ALT) au fost numeric mai scăzute la pacienţii trataţi cu apixaban comparativ cu enoxaparina în studiile de fază II şi de fază III în chirurgia electivă de protezare a şoldului şi genunchiului.

În studiul privind operaţia de protezare a genunchiului în perioada de tratament preconizată, în braţul cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP fără cazuri în braţul cu enoxaparină. Nu se poate da nicio explicație acestui număr mai mare de PE.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Un total de 23799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

* antecedente de accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT)

* vârstă ≥ 75 ani

* hipertensiune arterială

* diabet zaharat

* insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II)

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct.

4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului

CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 4), comparativ cu warfarina.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE Apixaban Warfarină Risc relativ Valoare

N=9,120 N=9,081 (IÎ 95%) p n (%/an) n (%/an)

Accident vascular cerebral sau 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,0114 embolie sistemică

Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 5). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

Tabelul 7: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE Apixaban Warfarină Risc relativ

Valoare p

N=9,088 N=9,052 (IÎ 95%) n (%/an) n (%/an)

Rezultate hemoragie

Majore* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) < 0,0001

Letale 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniene 52 (0,33) 122 (0,80)

Majore + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) < 0,0001

Alte criterii finale

Deces din orice cauză 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,0465

Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră (Clinically Relevant Non-Major)

Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.

În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul

AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul

CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a

Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 6), comparativ cu AAS.

Tabelul 8: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

AVERROES Apixaban ASA Risc relativ Valoare p

N=2,807 n (%/an) N=2,791 n (%/an) (IÎ 95%)

Accident vascular 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) < 0,0001 cerebral sau embolie sistemică*

Accident vascular cerebral

Ischemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63) nespecificat

Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)

Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68)

Accident vascular 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003 cerebral, embolie sistemică,

IM sau deces din cauze vasculare*†

Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48)

Deces din cauze 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17) vasculare

Deces din orice 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068 cauză†

*Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.

† Criteriu secundar

Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi

AAS (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban ASA N=2,780 Risc relativ Valoare

N=2,798 n (%/an) n (%/an) (IÎ 95%) p

Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716

Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) † Sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră (Clinically Relevant Non-Major)

AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri.

Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste

TTR.

Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu

AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală < 0,0001. Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR. Incidența sângerării a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau

CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001).

În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse.

În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de 541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administrarea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară anterior cardioversie.

În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg).

Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747; RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.

Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK.

Acest studiu de explorare a evidențiat eficacitate și siguranță comparabile între grupurile de tratament în care s-au administrat apixaban și heparină și/sau AVK în contextul cardioversiei.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (ETVt)

Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY-EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

STUDIUL AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR≥ 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 10).

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ

N=2,609 Warfarină (IÎ 95%) n (%) N=2,635 n (%)

ETV sau deces 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)* corelat cu ETV

TVP 20 (0,7) 33 (1,2) Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ

N=2,609 Warfarină (IÎ 95%) n (%) N=2,635 n (%)

EP 27 (1,0) 23 (0,9)

Deces corelat cu ETV 12 (0,4) 15 (0,6)

ETV sau deces de 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08) orice cauză

ETV sau deces din 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11) cauze cardiovasculare

ETV, decese 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83) corelate cu ETV sau sângerări majore

* Non-inferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoare p < 0,0001)

Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost, în general, concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ

N=2,676 Warfarină (IÎ 95%) n (%) N=2,689 n (%)

Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut, în general, o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

STUDIUL AMPLIFY-EXT

În studiul AMPLIFY-EXT, un număr total de 2482 pacienţi a fost randomizat în grupul de tratament cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo, timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul

AMPLIFY-EXT. Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat

ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=829) (N=840) (N=813) vs, placebo vs, placebo n (%)

ETV 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 recurente (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥ sau deces de orice cauză

TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Deces de 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) orice cauză

ETV 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 recurente (0,11, 0,33) (0,11, 0,34) sau deces asociat ETV

ETV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 recurente (0,10, 0,32) (0,11, 0,33) sau deces de cauză CV

TVP 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,1,15 nonletalㆠ(0,05, 0,26) (0,07, 0,32)

EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,5,27 (0,22, 1,21) (0,09, 0,80)

Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71) ¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP) † A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele clasificări.

Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg 5,0 mg (N=811) Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=840) (N=826) vs, placebo vs, placebo n (%)

Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09, 2,64) (0,03, 2,24) Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%) 2,5 mg 5,0 mg (N=811) Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg (N=840) (N=826) vs, placebo vs, placebo

Majore + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91, 1,75) (1,25, 2,31)

Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93, 1,65) (1,26, 2,16)

Sângerările gastro-intestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Nu există indicație autorizată la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Prevenirea ETV la pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută sau limfom limfoblastic (LLA, LL)

În studiul PREVAPIX-ALL, un număr total de 512 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 și <18 cu LLA sau

LL nou diagnosticate, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducție, inclusiv asparaginază, prin intermediul unui dispozitiv central interior de acces venos, au fost randomizați 1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau standardul de îngrijire (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat în conformitate cu o schemă de tratament cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală, concepută să producă expuneri comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 14). Apixaban a fost furnizat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală de 0,4 mg/ml. Durata mediană a expunerii în braţul de tratament în care s-a administrat apixaban a fost de 25 de zile.

Tabelul 14: Dozele de apixaban în studiul PREVAPIX-ALL

Intervalul de greutate corporală Schema de dozare 6 și <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi 10,5 și <18 kg 1 mg de două ori pe zi 18 și <25 kg 1,5 mg de două ori pe zi 25 și <35 kg 2 mg de două ori pe zi ≥35 kg 2,5 mg de două ori pe zi

Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii a fost reprezentat de o combinaţie de tromboză venoasă profundă non-letală, adjudecate simptomatică şi asimptomatică, embolie pulmonară, tromboză sinusală venoasă cerebrală şi deces asociat tromboembolismului venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare a eficacităţii a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban faţă de 45 (17,6%) în braţul de tratament standard. Reducerea relativă a riscului nu a atins o semnificație.

Criteriile finale adjudecate de evaluare a siguranței au fost stabilite în conformitate cu criteriile ISTH.

Criteriul final principal de siguranţă, hemoragia majoră, a apărut la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a apărut la 11 pacienţi (4,3%) din braţul cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul standard de tratament. Cel mai frecvent eveniment de sângerare CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul de intensitate uşoară până la moderată. Evenimente hemoragice minore au apărut la 37 pacienţi din braţul cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul standard de tratament.

Prevenirea tromboemboliei (TE) la pacienții copii și adolescenți cu boală cardiacă congenitală sau dobândită

SAXOPHONE a fost un studiu randomizat, 2:1, deschis, multicentric, comparativ, efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesită anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie tromboprofilaxie standard de îngrijire cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică. Apixaban a fost administrat în doză fixă, regim de tratament pe niveluri de greutate corporală conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 15). Apixaban a fost furnizat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală de 0,4 mg/ml. Durata medie a expunerii în braţul cu apixaban a fost de 331 zile.

Tabelul 15: Dozele de apixaban în studiul SAXOPHONE

Intervalul de greutate corporală Schema de dozare 6 și <9 kg 1 mg de două ori pe zi 9 și <12 kg 1,5 mg de două ori pe zi 12 și <18 kg 2 mg de două ori pe zi 18 și <25 kg 3 mg de două ori pe zi 25 și <35 kg 4 mg de două ori pe zi ≥35 kg 5 mg de două ori pe zi

Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, un compus al sângerărilor majore şi CRNM, adjudecate, definite prin ISTH, a apărut la 1 (0,8%) din 126 pacienţi din braţul cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 pacienţi din braţul standard de îngrijire. Criteriile finale secundare adjudecate de evaluare a siguranţei pentru evenimente hemoragice majore, CRNM şi toate evenimentele hemoragice au avut o incidenţă similară în cele două braţe de tratament. Criteriul final secundar de siguranţă al întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul cu apixaban şi la 1 (1,6%)%) subiectul în brațul standard de îngrijire. Niciun pacient din oricare dintre braţele de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul dintre braţele de tratament.

Acest studiu a fost conceput prospectiv pentru eficacitate şi siguranţă descriptivă din cauza incidenţei scăzute a TE şi a evenimentelor hemoragice la această populaţie. Din cauza incidenţei scăzute observate a TE în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a beneficiilor și riscurilor.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu produsul de referință conținând apixaban la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în embolismul şi tromboza arteriale şi venoase (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.

În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.

În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de mere, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg, zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg.

Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.

La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri.

Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se regăseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce cea mai mare parte a fost regăsită în materiile fecale.

Eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie directă la nivelul tractului intestinal.

Apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 ore.

O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare.

Apixaban este metabolizat, în principal, pe calea CYP3A4/5, cu intervenţii minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteinei de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax.

Nu s-a observat nicio influenţă a disfuncţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearanceul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa.

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea antifactor

Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi.

Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi aparținând rasei negre/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I.

Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei cu greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 - 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă.

Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om.

În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E 460)

Povidonă K30

Crospovidonă (tip A)

Laurilsulfat de sodiu

Stearilfumarat de sodiu

Lactoză monohidrat

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Triacetin (E 1518)

Oxid galben de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie conținând blistere PVC/-PVdC/Al sau blistere perforate cu doză unitară.

Mărimi de ambalaj a câte 10, 20, 28, 56, 60 sau 168 comprimate filmate

Mărimi de ambalaj a câte 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1 sau 168 x 1 comprimate filmate (în blistere perforate cu doză unitară)

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Adalvo Limited

Malta Life Sciences Park Building 1 Level 4

Sir Temi Zammit Buildings

San Gwann Industrial Estate

San Gwann SGN 3000

Malta

16030/2025/01-12

Data primei autorizări: Mai 2025

Mai 2025