ANTINEVRALGIC FORTE 250mg / 250mg / 50mg comprimate prospect medicament

Antinevralgic Forte comprimate

Fiecare comprimat conţine acid acetilsalicilic 250 mg, paracetamol 250 mg şi cafeină 50 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 21,83 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Descriere: Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunile 16 x 8 mm, fără linie mediană.

Pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste:

* pentru tratamentul acut al cefaleei uşoare sau moderate în episoadele de migrenă cu sau fără aură,

* pentru tratamentul cefaleei de tip tensional.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste

Doza uzuală este 1 - 2 comprimate de Antinevralgic Forte (corespunzător la acid acetilsalicilic 250 - 500 mg, paracetamol 250 - 500 mg şi cafeină 50 - 100 mg) de până la de trei ori pe zi dacă este nevoie. Intervalul dintre două doze trebuie să fie cel puţin 4 ore.

Doza maximă zilnică este de 6 comprimate în 24 ore (corespunzător la acid acetilsalicilic 1500 mg, paracetamol 1500 mg şi cafeină 300 mg).

Medicamentul nu este destinat copiilor cu vârsta sub 12 ani.

La pacienţii cu funcţie renală redusă, se recomandă creşterea intervalului dintre doze. În caz de insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min), intervalul minim între două doze ar trebui să fie de 6 ore. Antinevralgic Forte este contraindicat în caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min).

Este recomandabil să nu se administreze la aceşti pacienţi dozele maxime şi intervalul dintre doze să fie de cel puţin 6 ore. Antinevralgic Forte este contraindicat în caz de insuficienţă hepatică severă.

Cu excepţia cazului în care există insuficienţă renală sau hepatică, nu este necesară ajustarea dozelor.

Comprimatele trebuie administrate dizolvate într-o cantitate mică de lichid sau întregi (nemestecate) cu o cantitate suficientă de lichid.

Pacienții nu trebuie să utilizeze Antinevralgic Forte mai mult de 3 - 4 zile şi nici în doze mai mari fără recomandarea medicului sau medicului dentist.

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat

* în caz de hipersensibilitate la acid acetilsalicilic, paracetamol, cafeină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

* în caz de hipersensibilitate la salicilaţi sau alte AINS, care s-a manifestat ca astm, urticarie, polipi nazali, angioedem sau alte reacţii alergice;

* la pacienţi cu ulcere gastrointestinale active;

* la pacienți cu insuficiență hepatică severă;

* la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);

* la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă, necontrolată terapeutic;

* la pacienţi cu diateză hemoragică (de exemplu, hemofilie);

* dacă se administrează concomitent metotrexat într-o doză de 15 mg sau mai mult săptămânal ;

* în ultimul trimestru de sarcină;

* la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani;

* la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boală febrilă virală (varicelă sau boli asemănătoare gripei) din cauza riscului de apariție a sindromului Reye (vezi pct. 4.4).

Medicamentul poate fi utilizat doar cu precauţii speciale, sub supraveghere medicală

* la pacienţi cu astm bronşic, rinită alergică, polipi nazali şi alte afecţiuni alergice;

* la pacienţi cu simptome gastrice sau intestinale (de asemenea cronice şi recurente), și la pacienți cu antecedente de ulcere gastrointestinale, sângerări gastrointestinale sau perforaţie;

* la pacienţi cu insuficienţă renală ușoară sau moderată sau cu afecţiuni renale preexistente;

* la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (de exemplu, din cauza consumului cronic excesiv de alcool etilic sau hepatitei) şi la utilizarea concomitentă a medicamentelor hepatotoxice;

* la pacienţi cu insuficienţă cardiacă;

* la pacienţi cu sindrom Gilbert (M. Gilbert-Meulengracht);

* la pacienți cu rezerve scăzute de glutation;

* înainte de intervenţii chirurgicale (inclusiv intervenții chirurgicale minore, cum ar fi extracțiile dentare);

* la pacienţi cu hipertiroidie;

* la pacienţi cu gută;

* la pacienți diagnosticați cu mastocitoză, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate duce la reacții de hipersensibilitate grave (incluzând șoc circulator cu eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arterială, tahicardie și vărsături);

* la pacienți trataţi concomitent cu medicamente anticoagulante, antiagregante plachetare, heparină cu efect sistemic, medicamente trombolitice, corticosteroizi şi ISRS (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

* la pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauție la pacienții cu:

* tulburări de anxietate (datorită riscului de accentuare a acestora)

* aritmie (datorită riscului de accentuare a tahicardiei sau a extrasistolelor)

Pacienții trebuie instruiți să solicite sfatul medicului dacă durerea persistă timp de 3-4 zile sau se înrăutățește, apar simptome noi sau sunt prezente roșeață sau umflături, deoarece acestea pot fi semne ale unei afecțiuni grave.

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat în cazul tratamentului concomitent cu alte medicamente care conţin paracetamol sau acid acetilsalicilic.

Tratamentul concomitent cu levotiroxină şi salicilaţi trebuie abordat prin monitorizarea nivelului total de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.5).

Se recomandă prudență dacă paracetamolul este administrat concomitent cu flucloxacilină din cauza riscului crescut de acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat (AMDAR), în special la pacienții cu insuficiență renală severă, sepsis, malnutriție și alte surse de deficit de glutation (de exemplu alcoolism cronic), precum și cei care folosesc doze maxime zilnice de paracetamol. Se recomandă monitorizarea atentă, inclusiv măsurarea 5-oxoprolinei urinare.

Reacţii adverse cutanate severe (RACS):

La utilizarea de paracetamol au fost raportate reacţii cutanate care pun viaţa în pericol, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), pustuloza exantematică generalizată acută (PEGA) şi necroliza epidermică toxică (NET). Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele acestora şi supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia de reacţii cutanate. Dacă apar semne şi simptome de SSJ,

PEGA şi NET (de exemplu erupţie cutanată progresivă, frecvent cu vezicule sau leziuni ale mucoaselor), pacienţii trebuie să oprească imediat tratamentul şi să solicite asistenţă medicală.

Consumul excesiv de cafeină (de exemplu cafea, ceai sau unele băuturi la doză) trebuie evitat în timpul utilizării acestui medicament.

La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, acest medicament trebuie administrat sub supraveghere medicală atentă, din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică, alcool etilic

Pe baza experienței după punerea pe piață cu utilizarea de paracetamol, a devenit cunoscut faptul că hepatotoxicitatea poate apărea chiar și la doze terapeutice, atunci când se administrează o doză de 4 g/zi (doza terapeutică maximă) sau după un tratament de scurtă durată și la pacienți fără disfuncții hepatice preexistente. Afectarea hepatică poate să apară la doze mai mici, dacă paracetamolul interacţionează cu alcoolul etilic, inductori ai enzimelor hepatice sau alți agenți hepatotoxici.

Consumul de alcool etilic de lungă durată creşte semnificativ toxicitatea paracetamolului. În timpul tratamentului nu trebuie utilizate băuturi alcoolice.

Se recomandă precauţii suplimentare şi monitorizare regulată a testelor funcţei hepatice la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi la pacienţi care utilizează doze mari de paracetamol pe o perioadă mai lungă.

Alcoolul etilic poate să crească riscul de afectare gastrointestinală atunci când este luat cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.5).

Sângerări gastrointestinale şi ulceraţii

Bazat pe mecanismul lor de acţiune, acidul acetilsalicilic şi metabolitul său acidul salicilic produc afectare locală a ţesutului precum şi iritaţie a mucoaselor. Chiar şi la doze terapeutice, este posibil să apară ulcere şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal. Utilizarea cronică poate astfel să ducă la anemie (anemie sideroblastică). Ca urmare, cazuri de ulcere gastrointestinale preexistente sunt asociate cu risc de hemoragii periculoase determinate de reducerea coagulabilităţii sângelui produsă de acidul acetilsalicilic.

Administrarea concomitentă cu acid acetilsalicilic şi alte AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, trebuie evitată.

Ȋn timpul tratamentului cu orice AINS, au fost raportate în orice moment în timpul tratamentului, sângerări gastro-intestinale grave, ulcere sau perforații, care pot fi letale, cu sau fără simptome de avertizare sau antecedente de reacții adverse gastrointestinale grave.

La vârstnici, tratamentul cu AINS este mai frecvent asociat cu reacţii adverse, în special hemoragii și perforații ale tractului gastrointestinal, care pot pune viața în pericol. Trebuie să se sublinieze la pacienții cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, mai ales la cei care sunt vârstnici, să raporteze medicului, în mod deosebit la începutul tratamentului, orice simptom gastrointestinal neobișnuit (în special hemoragie gastrointestinală).

Se recomandă precauţie la pacienţi la care se administrează concomitent medicamente care ar putea să crească riscul de ulceraţii şi sângerări, cum sunt corticosteroizii administraţi oral, anticoagulante cum este warfarina, antiagregante plachetare (de exemplu acid acetilsalicilic în doze mici folosite în tratamentul afecţiunilor cardiace) sau inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (vezi pct. 4.5).

Dacă apar sângerări gastrointestinale sau ulcere, tratamentul cu acid acetilsalicilic trebuie întrerupt.

Riscul de sângerare, ulcerație și perforare gastrointestinală crește odată cu creșterea dozei de AINS pentru pacienții cu antecedente de ulcere, în special în asociere cu complicațiile de hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3) și pentru pacienții vârstnici. Aceste grupuri de pacienți trebuie inițial tratate cu cea mai mică doză posibilă. Tratamentul cu AINS în combinație cu medicamente protectoare (de exemplu, misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) trebuie luat în considerare în aceste cazuri.

Acest lucru se aplică și pacienților care iau concomitent alte medicamente care măresc riscul reacțiilor adverse gastro-intestinale (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate şi reacţii asemănătoare astmului la salicilaţi

Se recomandă precauție la pacienții cu sensibilitate la acid acetilsalicilic și/sau la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Antinevralgic Forte poate fi utilizat la pacienţi cu hipersensibilitate sau reacţii asemănătoare astmului la salicilaţi sau substanţe înrudite doar dacă au fost luate măsuri de precauţie specifice (existenţa unor facilităţi specifice de medicină de urgenţă). Pacienţii cu astm sau inflamaţii ale mucoasei nazale (polipi nazali) au reacţii la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) manifestate ca atacuri de astm şi inflamaţii localizate ale pielii şi mucoaselor mai frecvente decât alţi pacienţi. De obicei, o situaţie similară se întâlneşte la pacienţi cu alergie.

Reacțiile de hipersensibilitate severe și acute (de exemplu șocul anafilactic) sunt rar observate.

Tratamentul trebuie întrerupt la primele semne ale unei reacții de hipersensibilitate după administrarea

Antinevralgic Forte.

Afectare a fertilităţii feminine

Pentru acid acetilsalicilic administrat în doze ≥ 500 mg/zi: Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului. La femei care au dificultăţi în concepţie sau cele care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie luată în considerare oprirea administrării acidului acetilsalicilic.

Excreţia acidului uric

Doze mici de acid acetilsalicilic reduc eliminarea acidului uric. La pacienţi predispuşi, acest lucru poate duce la un atac de gută.

Nefropatia analgezică

Dacă există expunere simultană la substanţe nefrotoxice, insuficienţă renală preexistentă, predispoziţie genetică sau sindroame care predispun la insuficienţă renală, utilizarea de lungă durată a combinaţiei în doză fixă poate duce la creşterea riscului de apariţie a nefropatiei analgezice la aceşti pacienţi.

Utilizarea de lungă durată a analgezicelor

Utilizarea de lungă durată a unor doze mari de analgezice, de exemplu fără respectarea schemei de doze recomandate, poate duce la apariţia unor episoade de cefalee care nu pot fi tratate cu creşterea dozei de medicament.

Întreruperea bruscă a utilizării analgezicelor

Întreruperea bruscă după utilizarea prelungită de doze mari de analgezice, fără respectarea schemei de doze recomandate, poate fi asociată cu apariţia de episoade de cefalee precum şi oboseală, dureri musculare, nervozitate şi simptome vegetative. Aceste simptome de întrerupere dispar în câteva zile.

Până atunci, nu trebuie utilizat niciun analgezic. Pacienții trebuie sfătuiți că utilizarea repetată a analgezicelor trebuie inițiată numai după recomandarea unui medic.

Antinevralgic Forte la copii şi adolescenţi cu boli febrile

Există o posibilă asociere între acidul acetilsalicilic şi sindromul Reye când este administrat la copii şi adolescenţi. Din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic, Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 17 ani cu boli febrile (vezi pct. 4.3). Dacă bolile sunt asociate cu vărsături persistente, episoade de cefalee sau tulburări de conştienţă, acestea pot fi semnele sindromului Reye, o afecţiune foarte rară, dar posibil ameninţătoare de viaţă, care trebuie tratată medical imediat. Sindromul Reye se caracterizează prin encefalopatie neinfecţioasă şi insuficienţă hepatică şi apare de obicei după încetarea semnelor acute de boală febrilă (varicelă, boală asemănătoare gripei).

Utilizarea de lungă durată a combinaţiei de paracetamol şi acid acetilsalicilic

În acord cu nivelul actual al cunoaşterii, nu este posibil să se excludă faptul că utilizarea de lungă durată a combinaţiei de paracetamol şi acid acetilsalicilic conţinute în acest medicament poate duce la creşterea nefrotoxicităţii comparativ cu situaţia în care substanţele sunt administrate separat. Ca urmare, dacă se utilizează fără prescripţie medicală, Antinevralgic Forte trebuie utilizat doar o scurtă perioadă de timp pentru a îndepărta durerea acută.

Insuficienţă renală, diabet zaharat, deshidratare, hipotensiune arterială cronică, traumatisme şi pacienţi trataţi cu medicamente antireumatice

Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat sau trebuie utilizat doar în cazuri excepţionale, la pacienţi care au insuficienţă renală cronică ca urmare a bolilor, expunerii profesionale sau bazate pe o predispoziţie familială, în special dacă membrii familiei sunt afectaţi de apariţia repetată a infecţiilor şi inflamaţiilor la nivelul rinichilor şi căilor urinare. Utilizarea frecventă trebuie evitată la pacienţi cu diabet zaharat, deshidratare (de exemplu determinată de diaree, vreme caldă, efort fizic excesiv cu transpiraţii intense), hipotensiune arterială cronică, traumatisme sau la cei trataţi cu medicamente antireumatice.

Interferența cu testele funcției tiroidiene

Acidul acetilsalicilic poate interfera cu testele funcției tiroidiene, ceea ce are ca rezultat concentrații fals-scăzute ale tiroxinei (T4) sau triiodotironinei (T3).

Acest medicament conține lactoză.Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acidul acetilsalicilic inhibă secreţia tubulară a metotrexatului. Ca urmare, administrarea concomitentă duce la creşterea concentraţiei plasmatice a metotrexatului. Acest lucru creşte riscul reacțiilor adverse ale metotrexatului care sunt în mod special grave la doze mari (utilizate în oncologie). Administrarea concomitentă cu doze mari de metotrexat (15 mg pe săptămână şi mai mari) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Când se utilizează metotrexat în doze mai mici de 15 mg pe săptămână, se recomandă precauţii suplimentare.

Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date şi neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil să apară pentru utilizarea ocazională a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).

Alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea concomitentă a altor AINS creşte riscul unor efecte negative asupra mucoasei gastrointestinale din cauza inhibării sintezei prostaglandinelor citoprotectoare.

Derivaţi de sulfoniluree și insulină

Salicilaţii pot potenţa efectul hipoglicemiant al derivaţilor de sulfoniluree și insulinei. Câteva raportări de cazuri indică acest fapt. Mecanismul nu este clar dar poate include o scădere a legării derivaţilor de sulfoniluree de albumina plasmatică. Contrar acestui fapt, a fost observată o scădere a concentraţiei serice totale a glibenclamidei şi o creştere a clearance-ului oral atunci când este administrată concomitent cu acidul acetilsalicilic. De aceea, poate fi necesară scăderea dozei medicamentului antidiabetic în cazul în care sunt utilizate doze mari de salicilaţi. Se recomandă creşterea numărului de testări ale glicemiei.

Uricozurice (cum sunt probenecid, sulfinpirazonă, benzbromaronă)

Salicilaţii au efect opus probenecidului, sulfinpirazonei, benzbromaronei - aceştia reduc efectul uricozuric. Nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente .

Acid valproic

Administrarea concomitentă a salicilaţilor şi a acidului valproic poate să ducă la scăderea legării acidului valproic de proteine şi la inhibarea metabolizării acidului valproic, având ca rezultat creşterea nivelului seric a acidului valproic total şi liber.

Digoxină şi litiu

Acidul acetilsalicilic scade excreţia renală a digoxinei şi litiului, ducând la creşterea concentraţiei plasmatice a acestora. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a digoxinei şi litiului când se începe şi când se întrerupe un tratament cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozelor.

Salicilaţii scad legarea fenitoinei de albumina plasmatică. Acest lucru poate duce la scăderea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei, dar la creşterea fracţiei de fenitoină nelegate de proteinele plasmatice. Concentraţia fracţiunii nelegate, şi ca urmare efectul terapeutic, nu pare să fie modificat semnificativ.

Cresc riscul de ulceraţii gastrointestinale şi sângerare (vezi pct. 4.4).

Există un risc crescut de sângerare, din cauza potenţialului efect aditiv. Administrarea concomitentă a medicamentelor asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă.

Antinevralgic Forte poate creşte efectul anticoagulantelor cum este warfarina (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiagregante plachetare, trombolitice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

Cresc riscul de sângerări gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Creşte toxicitatea acidului acetilsalicilic, de exemplu alcoolul etilic poate creşte riscul de afectare gastrointestinală când este consumat cu acid acetilsalicilic.

Diuretice şi antihipertensive

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot scădea efectul antihipertensiv al diureticelor (de exemplu spironolactonă, furosemid) şi altor medicamente antihipertensive. Tensiunea arterială trebuie monitorizată atent. Similar altor AINS, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic cu inhibitori ECA creşte riscul de insuficienţă renală acută.

S-a sugerat că administrarea concomitentă a AINS şi ciclosporinei sau tacrolimusului creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei şi tacrolimusului. Trebuie monitorizată funcţia renală atunci când sunt administrate concomitent acidul acetilsalicilic şi oricare din cele două medicamente.

Acetazolamidă

Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a salicilaţilor cu acetazolamidă deoarece există un risc crescut de acidoză metabolică.

Salicilaţii, în special la doze mai mari de 2,0 g/zi, pot să inhibe legarea hormonilor tiroidieni de proteinele transportoare şi, prin aceasta, să conducă la o creştere iniţială tranzitorie a hormonilor tiroidieni liberi, urmată de o scădere globală a concentraţiilor totale de hormoni tiroidieni. Trebuie monitorizate concentraţiile de hormoni tiroidieni (vezi pct. 4.4).

Vaccin împotriva varicelei

Se recomandă ca administrarea salicilaţilor să se facă după un interval de şase săptămâni la pacienţii care au primit vaccin împotriva varicelei. Au existat cazuri de sindrom Reye ca urmare a folosirii salicilaţilor în timpul infecţiilor cu varicelă.

Nicorandil

La pacienţii care urmează tratament concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic și acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor grave, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastrointestinale (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a fumaratului de tenofovir disoproxil şi a AINS poate creşte riscul de insuficienţă renală.

Metamizol

Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării trombocitelor, când aceste medicamente sunt luate concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu prudență la pacienții care utilizează doze mici de acid acetilsalicilic pentru cardioprotecție.

Inductoare enzimatice hepatice

În studii de farmacocinetică, medicamentele inductoare enzimatice cum sunt unele antiepileptice (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, glutetimidă) scad ASC plasmatică a paracetamolului la aproximativ 60%. Alte substanţe cu proprietăţi inductoare enzimatice (de exemplu rifampicină, barbiturice, sunătoarea) pot de asemenea să ducă la scăderea concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului. În plus, riscul de afectare hepatică în timpul tratamentului cu doza maximă recomandată de paracetamol este probabil mai mare la pacienţii la care se administrează medicamente inductoare enzimatice.

Riscul de toxicitate la paracetamol poate fi crescut la pacienţii trataţi cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic sau medicamente inductoare ale enzimelor hepatice microzomale, cum sunt anumite antiepileptice (precum fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, topiramatul), rifampicina şi alcoolul etilic. Metabolismul indus duce la o producţie crescută a metabolitului oxidativ hepatotoxic al paracetamolului. Hepatotoxicitatea va apărea dacă acest metabolit depăşeşte capacitatea normală de legare a glutationului.

Consumul cronic de alcool etilic duce la inducţia enzimelor hepatice şi creşte semnificativ riscul hepatotoxicităţii paracetamolului.

Propantelină

Administrarea concomitentă cu medicamente care întârzie evacuarea conţinutului stomacului, cum este propantelina, poate întârzia absorbţia paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Medicamente prokinetice (metoclopramidă, domperidonă)

Dacă medicamentul este utilizat concomitent cu medicamente prokinetice, cum este metoclopramida sau domperidona, se poate accelera viteza de absorbţie a paracetamolului şi debutul acţiunii acestuia.

Cloramfenicol

Administrarea concomitentă de paracetamol şi cloramfenicol poate întârzia marcat eliminarea cloramfenicolului crescând riscul de efecte toxice. Este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a cloramfenicolului dacă este administrat concomitent paracetamol cu cloramfenicol injectabil.

Administrarea concomitentă de paracetamol şi zidovudină creşte tendinţa la neutropenie. Acest medicament trebuie utilizat concomitent cu zidovudină doar la recomandarea unui medic.

Izoniazidă

Unele raportări au sugerat că izoniazida poate creşte hepatotoxicitatea potenţială a paracetamolului.

Trebuie acordată o atenţie deosebită la dovezile clinice şi de laborator ale hepatotoxicităţii în cazul administrării concomitente.

La administrarea concomitentă de paracetamol cu lamotrigină a fost raportată reducerea eficacităţii lamotriginei prin creşterea clearance-ului său hepatic.

Probenecidul inhibă legarea paracetamolului de acidul glucuronic, astfel ducând la o reducere a clearance-ului paracetamolului cu un factor de aproximativ 2 și conduce la o toxicitate mai ridicată. La pacienţi care iau concomitent probenecid, doza de paracetamol trebuie redusă.

Rășini fixatoare de acizi biliari (colestiramină)

Rășinile fixatoare de acizi biliari pot reduce absorbţia gastrointestinală a paracetamolului și chiar pot scădea eficacitatea acestuia dacă sunt administrate simultan cu acesta. În general, trebuie să existe un interval mai mare de 2 ore între administrarea rășinii și a paracetamolului, dacă este posibil.

Anticoagulante (warfarină şi alți antagoniști ai vitaminei K)

Efectul anticoagulant al warfarinei şi al altor antagoniști ai vitaminei K poate fi crescut prin utilizarea regulată prelungită a paracetamolului cu creşterea riscului de sângerare. Dozele administrate ocazional nu au un efect semnificativ. Pacienţii care utilizează paracetamol şi antagoniști ai vitaminei K trebuie monitorizaţi pentru o coagulare adecvată şi apariţia de complicaţii hemoragice.

Influenţa paracetamolului asupra investigaţiilor paraclinice

Rezultatele determinării concentraţiei plasmatice a acidului uric prin intermediul acidului fosfotungstic precum şi ale determinării concentraţei plasmatice a glucozei prin intermediul reacţiei glucozoxidazei-peroxidazei pot fi influenţate prin administrarea de paracetamol.

Flucloxacilină

Trebuie luate măsuri de precauție atunci când paracetamolul este utilizat concomitent cu flucloxacilină, deoarece administrarea concomitentă a fost asociată cu acidoză metabolică cu decalaj anionic ridicat, în special la pacienții cu factori de risc (vezi pct. 4.4).

Izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP1A2) este principala enzimă implicată în metabolismul cafeinei la om. Ca urmare, sunt posibile interacţiuni ale cafeinei cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai CYP1A2.

Antibiotice de tipul chinolonelor (cum sunt ciprofloxacină, norfloxacină)

Administrarea concomitentă de medicamente inhibitoare ale girazei de tip chinolone poate întârzia eliminarea cafeinei și a produsului de degradare a acesteia, paraxantină:

- Metabolismul cafeinei este inhibat de ciprofloxacină. Acest lucru are ca rezultat o creştere de două ori a concentraţiei sale plasmatice.

- Studii realizate cu perfloxacină au arătat că principalul său metabolit norfloxacina poate scădea clearance-ul cafeinei la jumătate.

Fenilpropanolamină

Fenilpropanolamina creşte concentraţia plasmatică a cafeinei de 4 ori comparativ cu monoterapia. Pot apărea reacţii adverse aditive la nivelul SNC. A fost observat un caz de psihoză maniacală când s-a administrat concomitent cafea (echivalent cu aproximativ 1 g cafeină pe zi) şi fenilpropanolamină (150 mg). În plus, s-a raportat că această administrare concomitentă duce la o creştere mai mare a tensiunii arteriale decât fiecare substanţă administrată separat.

Fluvoxamină

Fluvoxamina este un inhibitor potent in vitro al CYP1A2. Studii experimentale la voluntari sănătoşi au arătat că fluvoxamina scade clearance-ul cafeinei de la 107 ml/min la 21 ml/min. Acest lucru poate duce la intoxicaţie cu cafeină dacă fluvoxamina şi cafeina sunt administrate concomitent.

Carbamazepina determină creşterea metabolizării cafeinei la copii şi adolescenţi.

Concentraţia plasmatică a clozapinei este afectată de consumul de cafeină. Aceasta scade cu aproximativ 50% dacă pacienţilor li se administrează o dietă fără cafeină pe parcursul a 5 zile.

Concentraţiile clozapinei cresc la valorile iniţiale atunci când pacienţii revin la un consum normal de cafeină. Mecanismul este probabil inhibarea prin cafeină a metabolizării clozapinei mediată de

CYP1A2.

Cafeina creşte clearance-ul litiului. Într-un studiu la om a fost observată o situaţie contrară atunci când consumul de cafeină din dietă a dus la o creştere de aproximativ 20% a litiului plasmatic.

Cafeina scade eliminarea teofilinei şi astfel poate potenţa efectele farmacodinamice şi toxice ale acesteia.

Cimetidină, contraceptive orale, disulfiram

Cimetidina, contraceptivele orale, disulfiramul scad metabolizarea cafeinei la nivelul ficatului.

Medicamente cu efect sedativ

Cafeina antagonizează efectul sedativ al mai multor substanţe, cum sunt barbituricele, antihistaminicele, etc.

Simpatomimetice, tiroxină

Cafeina întăreşte sinergic efectele unor substanţe care determină tahicardie, de exemplu simpatomimetice, tiroxină etc.

Barbiturice şi fumat

Barbituricele şi fumatul accelerează metabolizarea cafeinei.

Substanţe de tipul efedrinei

Cafeina creşte potenţialul de a produce dependenţă al substanţelor de tipul efedrinei.

Cafeină, paracetamol, acid acetilsalicilic şi potenţialul de dependenţă

Nu sunt disponibile dovezi care să arate o creştere a potenţialului de a produce dependenţă al unor analgezice cum sunt acidul acetilsalicilic sau paracetamolul prin cafeină. Chiar dacă se poate asuma acest potenţial bazat pe consideraţii teoretice, nu a fost evidenţiată nicio dovadă a potenţialului de a produce dependenţă al cafeinei în combinaţie cu acidul acetilsalicilic sau paracetamolul.

Nu există date adecvate despre utilizarea medicamentului cu această combinaţie de substanţe în doză fixă în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului când este absolut necesar, Antinevralgic Forte nu trebuie administrat la femei în primul şi al doilea trimestru de sarcină din cauza conţinutului de acid acetilsalicilic. Dacă o femeie care intenţionează să rămână gravidă utilizează acid acetilsalicilic, sau dacă acidul acetilsalicilic este utilizat în primul şi al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil. Din cauza acidului acetilsalicilic conţinut, este contraindicată utilizarea Antinevralgic Forte în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Doze de 100-500 mg/zi:

Nu există experienţă clinică suficientă privind utilizarea de doze mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe zi. Ca urmare, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari se aplică de asemenea pentru acest interval de doze.

Doze de 500 mg/zi şi mai mari:

Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrionului/fătului. Date din studii epidemiologice indică un risc crescut de avort, de malformaţii cardiace după utilizarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în stadiile incipiente ale sarcinii.

Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte cu doza şi durata tratamentului. Datele epidemiologice disponibile pentru acidul acetilsalicilic indică un risc crescut de gastroschizis. Efectele toxicității asupra funcției de reproducere au fost observate în experimentele la animal (vezi pct. 5.3). La animale, administrarea unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor a dus la pierderi pre- şi postimplantare şi la mortalitate embriofetală. În plus, a fost raportată creşterea incidenţei unor malformaţii variate, inclusiv cardiovasculare, la animale la care s-a administrat unui inhibitor al sintezei prostaglandinelor în timpul perioadei de organogeneză. În timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină acidul acetilsalicilic nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar. Dacă acidul acetilsalicilic este utilizat de o femeie care încearcă să conceapă un copil, sau în timpul primului şi celui de-al doilea trimestru de sarcină, doza trebuie menţinută cât mai mică şi durata cât mai scurtă posibil.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor pot expune fătul la:

* toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);

* disfuncţie renală, care poate progresa spre insuficienţă renală cu oligohidramnios; mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:

* posibilă prelungire a timpului de sângerare şi efect antiagregant care poate apărea chiar şi la doze foarte mici.

* inhibare a contracţiilor uterine, rezultând travaliu amânat sau prelungit.

În consecinţă, acidul acetilsalicilic în doze mai mari de 100 mg/zi este contraindicat în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.

Un volum mare de date privind femeile gravide nu au indicat nici efecte malformative, nici toxicitate fetală/neonatală. Studiile epidemiologice asupra dezvoltării sistemului nervos la copii expuși la paracetamol în timpul vieții intrauterine au dat rezultate neconcludente. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, paracetamolul poate fi utilizat în timpul sarcinii; cu toate acestea, trebuie utilizat în doza minimă eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil şi cu o frecvenţă cât se poate de mică.

Un număr mic de studii au arătat că poate exista un risc crescut de avort sau moarte a fătului în cazul consumului crescut de cafeină (mai mult de 200-300 mg pe zi), în special în combinaţie cu fumatul şi alcoolul sau în cazul consumului unei cantităţi foarte mari de cafeină (mai mult de 800 mg pe zi).

Acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi cafeina se excretă în laptele uman în cantităţi foarte mici. După consumul matern al unor doze mari de cafeină există posibilitatea să fie influenţat comportamentul copilului hrănit la sân putând apărea nervozitate şi somn agitat.

Doze mari de acid acetilsalicilic administrate regulat pot afecta coagularea la nou-născut. În plus, acidul acetilsalicilic nu este recomandat în timpul alăptării din cauza riscului posibil de sindrom Reye precum şi de sângerare a nou-născutului din cauza hipoprotrombinemiei.

Paracetamolul, dacă este considerat necesar pentru mamă, este de ales în timpul alăptării. În experienţa pe termen lung cu administrarea de paracetamol nu a fost raportată nicio reacţie adversă la sugarii hrăniţi la sân cu excepţia unui singur caz de erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară.

Utilizarea de scurtă durată a Antinevralgic Forte în dozele recomandate, nu necesită întreruperea alăptării. Cu toate acestea monoterapia cu paracetamol este de ales. Antinevralgic Forte nu trebuie utilizat pe termen lung sau în doze mari în timpul alăptării.

Există unele dovezi conform cărora medicamentele care inhibă ciclooxigenaza/sinteza prostaglandinelor pot determina afectări ale fertilităţii femeilor prin efect asupra ovulaţiei. Acest efect este reversibil la oprirea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că pot apărea reacţii adverse în timpul tratamentului cu

Antinevralgic Forte, cum sunt somnolența și tulburările de vedere și că în studiile clinice au fost raportate simptome cum sunt amețeli și tulburări de echilibru. Prin urmare, este necesară precauție în timpul conducerii vehiculelor și folosirii utilajelor. Dacă pacienții observă astfel de simptome, trebuie să evite activitățile menționate mai sus.

Următorul tabel însumează reacţiile adverse ale acidului acetilsalicilic, paracetamolului şi cafeinei împărţite pe categorii conform terminologiei MedDRA prezentate împreună cu frecvenţa acestora:

foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

Conform studiilor controlate cu placebo care au inclus 1143 pacienţi la care s-a administrat o combinaţie în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol şi cafeină s-au raportat următoarele reacţii adverse:

Clasificarea MedDRA pe Categoria de Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe frecvenţă

Tulburări psihice rare agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos frecvente ameţeli rare tremor

Tulburări acustice şi rare vertij vestibulare

Tulburări cardiace mai puţin frecvente palpitaţii rare tahicardie

Tulburări gastrointestinale frecvente durere abdominală, dispepsie, greaţă mai puţin frecvente vărsături rare diaree, esofagită

Afecţiuni cutanate şi ale rare hiperhidroză ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi la nivelul rare stare de epuizare locului de administrare

Alte reacţii adverse, sau reacţii adverse care apar cu frecvenţă mai mare decât este menţionat mai sus, ale substanţelor active ale Antinevralgic Forte administrate separat, sunt prezentate mai jos.

Lista de reacţii adverse de mai jos cuprinde toate reacţiile adverse cunoscute până în prezent care apar în asociere cu utilizarea terapeutică a acidului acetilsalicilic, inclusiv reacţiile observate la pacienţii cu reumatism trataţi pe o perioadă lungă. Tulburările gastro-intestinale apar mai probabil atunci când sunt luate doze mai mari.

Clasificarea MedDRA Categoria de Reacţie adversă pe aparate, sisteme şi frecvenţă organe

Tulburări hematologice cu frecvenţă trombocitopenie, anemie hemolitică la pacienţii cu şi limfatice necunoscută deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază (vezi pct.

4.4), pancitopenie, bicitopenie, anemie aplastică, insuficienţa măduvei hematopoietice, agranulocitoză, neutropenie, leucopenie

Tulburări ale sistemului mai puţin reacţii de hipersensibilitate (reacţii cutanate) imunitar frecvente rare reacţii de hipersensibilitate (dispnee, hipotensiune arterială, şoc anafilactic, angioedem, reacţii cutanate severe, inclusiv eritem polimorf)

Tulburări endocrine foarte rare hipoglicemie

Tulburări oculare cu frecvenţă tulburări de vedere necunoscută

Tulburări acustice şi cu frecvenţă hipoacuzie pentru cuvinte, tinitus vestibulare necunoscută

Tulburări vasculare cu frecvenţă hemoragie1,2, vasculită necunoscută

Tulburări respiratorii, cu frecvenţă edem pulmonar non-cardiogen în condițiile utilizării toracice şi mediastinale necunoscută cronice și în contextul unei reacții de hipersensibilitate din cauza acidului acetilsalicilic

Tulburări frecvente dureri abdominale, simptome gastro-intestinale cum gastrointestinale sunt epigastralgie, sângerări oculte, pirozis, greaţă şi vărsături mai puţin diaree frecvente rare ulcer gastro-intestinal* şi hemoragie care poate duce la anemie feriprivă, în foarte rare situaţii foarte rare perforaţie gastro-intestinală* cu frecvenţă duodenită erozivă*, gastrită erozivă*, colită*, necunoscută pancreatită acută în contextul unei reacţii de hipersensibilitate din cauza acidului acetilsalicilic

Tulburări hepatobiliare foarte rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, tulburări ale funcţiei hepatice cu frecvenţă lezare hepatică, mai ales de tip hepatocelular, hepatită necunoscută cronică

Tulburări renale şi ale foarte rare afectare renală căilor urinare cu frecvenţă insuficienţă renală necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale cu frecvenţă erupţie fixă ţesutului subcutanat necunoscută

*Aceste reacții adverse pot fi sau nu asociate cu hemoragie și pot apărea la orice doză de acid acetilsalicilic și la pacienți cu sau fără simptome de alarmă ori cu sau fără antecedente de evenimente adverse gastro-intestinale grave. Ȋn cazul apariţiei durerilor abdominale, a scaunelor cu aspect gudronat sau hematemezei, pacientul trebuie să oprească acidul acetilsalicilic și să informeze imediat medicul. 1- Poate fi letală în cazuri izolate 2- Pot să apară următoarele tipuri de sângerare: hemoragie intracraniană, hemoragie gastrointestinală, epistaxis, sângerare gingivală sau hemoragie cutanată cu prelungirea posibilă a timpului de sângerare - acest efect poate persista timp de 4-8 zile după utilizarea acidului acetilsalicilic.

Clasificarea MedDRA pe Categoria de Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe frecvenţă

Tulburări hematologice şi foarte rare tulburări ale hemogramei complete (hemogramă limfatice anormală) care includ: trombocitopenie, leucocitopenie, pancitopenie, agranulocitoză

Tulburări ale sistemului foarte rare reacţii de hipersensibilitate, inclusiv eritem, urticarie, imunitar greaţă, angioedem, hipersudoraţie, dispnee, scădere a tensiunii arteriale şi şoc anafilactic, bronhospasm la pacienţi cu reacţii alegice la AINS

Tulburări hepatobiliare rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice cu frecvenţă hepatită cu citoliză, care poate duce la insuficiență necunoscută hepatică acută rare eritem

Afecţiuni cutanate şi ale foarte rare reacţii cutanate grave precum necroliză epidermică ţesutului subcutanat toxică (NET), sindrom Stevens-Johnson (SSJ), pustuloză exantematică generalizată acută, erupție cutanată fixă determinată de medicament (vezi pct.

4.4)

Au fost raportate cazuri izolate de deteriorare (agravare) a inflamaţiei legate de infecţii, asociate în timp cu utilizarea sistemică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu dezvoltarea de fasceită necrozantă). Aceste efecte sunt, posibil, legate de acţiuni antiinflamatorii ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Dacă apar semne ale unei noi infecţii sau aceste semne se pot agrava în timpul tratamentului cu Antinevralgic Forte, pacienţilor li se recomandă să se adreseze medicului fără întârziere. Este recomandabil să se verifice dacă este indicată utilizarea de antimicrobiene/tratamentului antibiotic.

Nu există date disponibile care să arate că o combinaţie fixă creşte măsura în care apar şi extinde tipul de reacţii adverse ale substanţelor luate separat sau extinde paleta acestor efecte, cu condiţia ca aceasta să fi fost utilizată în conformitate cu reglementările.

Clasificarea MedDRA pe Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului insomnie nervos

Tulburări gastrointestinale tulburări gastrice

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Pacienţii vârstnici, copiii, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cei care abuzează cronic de alcool etilic sau cei cu malnutriţie cronică, precum şi pacienţii care utilizează medicamente inductoare enzimatice în acelaşi timp cu tratamentul dat, au risc crescut de intoxicaţie cu rezultat posibil letal.

Simptomele şi abordarea terapeutică a supradozajului cu acid acetilsalicilic şi paracetamol constă în simptome individualizate şi opţiuni terapeutice descrise de obicei pentru intoxicaţia cu fiecare substanţă în parte.

Intoxicaţie acută cu evoluţie posibil letală poate să apară la adulţi, după ingerarea unei doze unice de 10 g sau mai mare de acid acetilsalicilic, şi după o singură doză de 3 g sau mai mare la copii. Moartea apare de obicei din cauza insuficienţei respiratorii.

Simptomele intoxicaţiei acute cu acid acetilsalicilic:

Concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic de 300 - 350 micrograme/ml şi mai mari pot provoca simptome de toxicitate şi concentraţiile plasmatice de aproximativ 400 - 500 micrograme/ml provoacă stări de comă sau deces.

În plus faţă de tulburările echilibrului acido-bazic, echilibrului electrolitic (de exemplu hipopotasemie), hipoglicemie, erupţii pe piele sunt observate şi hemoragii gastro-intestinale, hiperventilaţie, tinitus, greaţă, vărsături, tulburări de vedere şi auz, dureri de cap, stare de confuzie şi ameţeli. Cazurile severe de supradozaj se pot manifesta ca delir, tremor, convulsii, dificultăți la respirație, atacuri de transpiraţie, deshidratare prin lipsa aportului de lichide, hipertermie şi comă.

Spre deosebire de simptomele de supradozaj acut, supradozajul cronic cu acid acetilsalicilic se manifestă cu tulburări care afectează în principal sistemul nervos central ('salicilism'; vezi pct. 4.8).

Edemul pulmonar non-cardiogen poate apărea în condițiile supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.8).

Utilizarea unor doze mari de către persoane cu tulburări specifice pot fi asociate cu apariţia tulburărilor echilibrului acido-bazic şi cu retenţie de sodiu şi apă.

Utilizarea unor doze excesiv de mari de paracetamol poate duce la dezvoltarea unei intoxicaţii cu întârziere de 24 - 48 ore. La om, administrarea orală a unor doze mai mari de 6 g paracetamol, asociate cu concentraţii plasmatice de 200 - 300 micrograme/ml, după 4 ore, 100 - 150 micrograme/ml după 8 ore, 50 - 80 micrograme/ml după 12 ore şi 30 - 45 micrograme/ml, după 15 ore, poate duce la insuficienţă celulară hepatică cu evoluţie letală prin comă hepatică. Hepatotoxicitatea paracetamolului este direct dependentă de concentraţia sa plasmatică. Riscul de supradozaj este mai mare la pacienţii cu o boală hepatică. Utilizarea concomitentă a inductorilor enzimatici şi a alcoolului etilic poate duce la insuficienţă hepatică, chiar dacă sunt folosite doze de paracetamol nontoxice. Fără o legătură cu cele menţionate mai sus, a fost descrisă de asemenea insuficienţa renală ca urmare a necrozei tubulare.

Între simptomele posibile ale intoxicaţiei cu paracetamol pot fi incluse

* Greaţă, vărsături, anorexie, paloare, dureri abdominale, transpiraţii, somnolenţă şi stare generală de rău, în general apar în primele 24 de ore după supradozajul cu paracetamol.

* Supradozajul cu paracetamol poate determina citoliză hepatică care poate duce la insuficienţă hepatocelulară, sângerare gastrointestinală, acidoză metabolică, encefalopatie, coagulare intravasculară diseminată, comă şi deces. Creşterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, lactat dehidrogenazei şi bilirubinei cu o scădere a concentraţiei serice a protrombinei pot să apară la 12-48 de ore după supradozajul acut.

* Ziua 2: îmbunătăţirea stării subiective de sănătate cu toate că apar durere abdominală moderată, mărirea dimensiunilor ficatului, creşterea concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei, creşterea timpului de protrombină şi reducerea diurezei.

* Ziua 3: concentraţii plasmatice ridicate ale transaminazelor, icter, coagulopatie, hipoglicemie.

Poate, de asemenea, să ducă la pancreatită, anomalii la nivelul miocardului, insuficiență renală acută cu necroză tubulară acută şi pancitopenie.

Paracetamolul nu trebuie să fie luat pe perioade lungi de timp sau în doze mai mari. Au fost descrise cazuri de hepatită agresivă cronică reversibilă, în cazul în care au fost luate doze zilnice de 3,9 şi 2,9 g timp de un an. Doze zilnice cu administrare orală, care au dus la insuficienţă hepatică, sunt raportate a fi de aproximativ 5,8 g de la cei care nu cosumă alcool etilic, cu simptome de intoxicaţie care apar deja după 3 săptămâni de utilizare.

Simptomele intoxicaţiei cu cafeină

De regulă, simptomele precoce ale intoxicaţiei cu cafeină sunt tremorul şi neliniştea urmate de simptome cum sunt greaţă, vărsături, tahicardie, amețeală, somnolență şi stare de confuzie. Ȋn intoxicaţia severă pot apărea delir, convulsii, hipopotasemie, hiperglicemie, simptome la nivelul sistemului nervos central, reacţii adverse cardiovasculare inclusiv afectare miocardică, aritmii supraventriculare şi ventriculare dacă au fost utilizate cantităţi mari pe o perioadă scurtă de timp.

Supradozajul cu Antinevralgic Forte poate determina cefalee.

Opţiunile terapeutice pentru a trata simptomele de intoxicaţie nu sunt diferite de măsurile care sunt de obicei luate pentru a reduce absorbţia substanţelor active (lavaj gastric şi administrarea de cărbune activat), controlul echilibrului hidric şi electrolitic, precum şi a tulburărilor de termoreglare şi de respiraţie. Diureza forţată nu sprijină eliminarea salicilaţilor şi ar putea duce la edem pulmonar. Ca urmare, nu ar trebui să fie utilizată. Există posibilitatea de a administra perfuzii de bicarbonat de sodiu şi clorură de potasiu.

În ciuda lipsei simptomelor precoce semnificative, pacienții ar trebui îndrumați de urgență la spital pentru asistență medicală imediată.

Dacă există o suspiciune de intoxicaţie cu Antinevralgic Forte, pe baza conţinutului de paracetamol, este util să se administreze intravenos, donatori de grupări -SH, de exemplu N-acetilcisteină, în primele 10 ore, după ce s-a practicat anterior lavaj gastric. Cu toate acestea, N-acetilcisteina poate să determine un anumit grad de protecţie dacă se administrează după 10 până la 48 de ore. Ȋn acest caz trebuie administrată pentru perioade mai lungi. Lavajul gastric trebuie să fie efectuat în primele 6 ore de la determinarea concentraţiei plasmatice a paracetamolului. Este recomandată determinarea în serie a concentraţiilor plasmatice ale paracetamolului şi a testelor funcţiei hepatice. Concentraţia plasmatică a paracetamolului trebuie măsurată la 4 ore sau mai târziu după ingerare (concentraţiile determinate mai devreme nu sunt convingătoare).

Utilizarea dializei poate reduce concentraţiile plasmatice de acid acetilsalicilic şi paracetamol. Alte opţiuni terapeutice pentru a trata intoxicaţia cu paracetamol ar trebui să fie utilizate în funcţie de extinderea, etapa, simptomele clinice, precum şi de măsurile care sunt de obicei luate în terapia intensivă.

Simptomele sistemului nervos central şi convulsiile, din cauza intoxicaţiei cu cafeină, pot fi tratate cu benzodiazepine, şi tahicardia supraventriculară cu beta-blocante.

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, paracetamol, combinaţii exclusiv psiholeptice.

Codul ATC: N02BE51.

Paracetamolul este o substanţă analgezică, antipiretică, dar cu proprietăţi antiinflamatorii mai degrabă slabe. Mecanismul de acţiune nu este complet elucidat. S-a demonstrat faptul că paracetamolul duce la o inhibare mult mai puternică a sintezei centrale de prostaglandine, faţă de cea periferică. De asemenea, paracetamolul inhibă efectul pirogenilor endogeni asupra centrului termoreglării de la nivelul hipotalamusului, care este foarte probabil corelat cu efectul său antipiretic.

Acidul acetilsalicilic aparţine, ca reprezentant al grupului salicilaţilor, la categoria substanţelor analgezice/antiinflamatoare nesteroidiene. Acidul acetilsalicilic este, ca ester al acidului salicilic, o substanţă cu proprietăţi analgezice, antipiretice şi antiinflamatoare. Mecanismul său de acţiune este inhibarea ciclooxigenazei inhibând formarea prostanoizilor prostaglandină E2, prostaglandină I2 şi tromboxan A2. Acidul acetilsalicilic are un efect inhibitor accentuat, ireversibil şi asupra agregării plachetare.

Cafeina este un derivat de xantină care acţionează în principal ca un antagonist al receptorilor pentru adenozină dacă este utilizat în doze terapeutice. Acest mecanism duce la reducerea acţiunii inhibitorii a adenozinei asupra SNC. Contracarează simptomele de oboseală pentru o perioadă scurtă de timp şi susţine motivaţia mentală şi performanţa.

Acidul acetilsalicilic şi paracetamolul au mecanisme de acţiune variate şi complementare şi au o durată de acţiune aproximativ identică. Diferite experimente la animale au arătat efecte analgezice precum şi antipiretice aditive. În condiţii experimentale, un studiu farmacologic la om a evidenţiat efecte analgezice aditive. S-a raportat că intensitatea relativă a efectului analgezic al combinaţiei în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol şi cafeină, comparativ cu aceeaşi cantitate de acid acetilsalicilic şi paracetamol este între 1,3 şi 1,7 (adică 1,0 atunci când fiecare este utilizată separat), ducând la reducerea corespunzătoare a cantităţii de analgezice necesare. În diverse studii, timpul până la debutul acţiunii analgezice a paracetamolului a fost raportat a fi redus prin cafeină cu 19 - 45% (media valorilor din studii). Timpul până la efectul analgezic maxim al acidului acetilsalicilic se reduce, prin efectul cafeinei, la 50%.

Date experimentale sugerează că ibuprofenul poate să inhibe efectul unor doze mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare când sunt utilizate concomitent. Într-un studiu, s-a produs o scădere a efectului acidului acetilsalicilic asupra formării de tromboxan sau agregării plachetare, când a fost administrată o doză unică de 400 mg ibuprofen în decurs de 8 ore înainte sau 30 minute după o doză de acid acetilsalicilic (81 mg) cu acţiune imediată. Cu toate acestea, limitările acestor date şi neclarităţile referitoare la extrapolarea datelor obţinute ex vivo la situaţiile clinice implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme pentru utilizarea regulată de ibuprofen, şi niciun efect clinic relevant nu este considerat probabil să apară la utilizarea ocazională a ibuprofenului.

Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu doză unică, a fost investigată eficacitatea combinației în doză fixă de acid acetilsalicilic, paracetamol și cafeină în comparație cu acid acetilsalicilic (500 mg), paracetamol (500 mg), acid acetilsalicilic plus paracetamol (500 mg plus 400 mg), cafeină (50 mg) și placebo în cefalee acută de tip tensional și migrenă. Doza a fost a câte două comprimate fiecare. Rezultatul primar 'timp până când este obținută reducerea durerii cu 50%', pentru combinația celor trei substanţe active a fost superior celui al substanțelor de comparat și placebo. Reducerea durerii a fost obținută după 1 oră şi 5 minute de la ingerarea combinației triple și aproximativ 15 minute mai târziu de la ingestia substanțelor singure, acetilsalicilic (p <0,0398) și respectiv, paracetamol (p <0,0016).

Paracetamolul administrat oral la om este absorbit rapid şi aproape în întregime la nivelul intestinului subţire. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 0,5 până la 2 ore de la administrare. Paracetamolul este distribuit rapid și uniform în toate țesuturile și trece bariera hemato-encefalică. Biodisponibilitatea absolută se situează între 65% și 89% și indică un efect de prim pasaj de aproximativ 20 - 40%. Absorbția este accelerată pe stomacul gol, însă biodisponibilitatea este doar ușor influențată.

Legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu toate acestea, poate să crească în caz de supradoză, dar foarte rar depăşind 50%. Transformarea enzimatică are loc predominant la nivel hepatic, în principal prin conjugare directă cu acizi glucuronic şi sulfuric (60% şi respectiv 35%). Cantităţile mici de metaboliţi toxici p-aminofenol şi N-acetil-p-benzochinonimină (prin N-hidroxilare) apărute sunt legate de glutation şi cisteină.

Metaboliţii se elimină prin rinichi. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 1,5 - 2,5 ore, eliminarea completă având loc în decurs de 24 ore. Efectul maxim şi durata medie a efectului (4 - 6 ore) se corelează aproximativ cu concentraţia plasmatică. Mai puțin de 5% din doză se elimină nemodificată. Clearance-ul total este de aproximativ 350 ml/min.

După administrarea orală, acidul acetilsalicilic este absorbit în stomac şi intestine.

Înainte de, în timpul şi după absorbţie, acidul acetilsalicilic este convertit la acid salicilic, metabolitul său principal. Cu toate acestea, în această formă, substanța activă este prezentă în primul rând în plasmă în primele 20 de minute după administrarea orală. Atât acidul acetilsalicilic cât și acidul salicilic sunt în mare măsură legați de proteinele plasmatice și distribuiți rapid în toate regiunile corpului. Concentrațiile plasmatice ale acidului acetilsalicilic scad rapid, în timp ce concentrațiile plasmatice ale acidului salicilic cresc. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidului acetilsalicilic este de aproximativ 15 minute, în timp ce timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acidulului salicilic este de 2-3 ore cu doze mici.

Legarea de proteinele plasmatice la om depinde de concentraţia plasmatică; au fost înregistrate valori de la 66% la 98% (pentru acidul salicilic). După administrarea acestuia, acidul acetilsalicilic a fost găsit în lichidul sinovial şi cefalorahidian. Acidul salicilic este excretat în laptele uman și traversează bariera placentară. Biodisponibilitatea absolută a dozelor analgezice/antipiretice după dministrarea orală este 60 - 70%.

Acidul salicilic care se formează prin descompunerea rapidă a acidului acetilsalicilic se elimină în principal prin metabolizare hepatică. Principalii metaboliţi includ acidul saliciluric, glucuronidul salicilic fenolic, salicil acil glucuronidul, acidul gentizic şi acidul gentizuric. Formarea principalilor metaboliți, acidul saliciluric și glucuronidul salicilic fenolic, este saturată rapid și urmărește cinetica de tip Michaelis Menten. Celelalte căi metabolice sunt procese de prim ordin. În consecință, creșterea concentrației plasmatice a acidului salicilic în starea de echilibru este supra-proporțională cu doza.

Grupul acetil al acidului acetilsalicilic este deja parţial separat prin hidroliză în timpul trecerii prin mucoasa tractului gastro-intestinal. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 0,3 - 2 ore (salicilat total). Cinetica de eliminare a acidului acetilsalicilic este puternic dependentă de doză, deoarece metabolizarea acidului acetilsalicilic este limitată (timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variabil, de la 2 la 30 ore).

Administrarea a 325 mg acid acetilsalicilic este urmată de eliminarea de ordin I și timpul de înjumătățire plasmatică al acidului salicilic este de 2 până la 3 ore. Cu doze mari de acid acetilsalicilic, timpul de înjumătățire crește până la 15 - 30 de ore.

După administrarea a 250 mg de acid acetilsalicilic, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 2,8 ore; la o doză de 1 g, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare crește până la 5 ore; la o doză de 2 g, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare crește până la 9 ore. De asemenea, acidul salicilic este excretat nemodificat prin urină, cantitatea excretată prin această cale crește odată cu creșterea dozei și depinde de pH-ul urinei. Dacă urina este alcalină, 30% din doză este excretată, comparativ cu 2% din doza din urină acidă.

Timpul de înjumătăţire prin absorbţie al cafeinei este de 2 - 13 minute şi după administrare orală, este aproape complet absorbită. O doză de 5 mg a dus la o Cmax de 9 - 10 micrograme/ml, în decurs de 30 - 40 minute. Biodisponibilitatea cafeinei administrată pe cale orală este aproape completă.

Capacitatea sa de legare de proteinele plasmatice variază de la 30% la 40%, iar volumul său de distribuţie este de 0,52 - 1,06 l/kg. Cafeina se distribuie în toate compartimentele, trece rapid atât bariera hematoencefalică cât şi bariera placentară şi este, de asemenea, excretată în laptele matern.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al cafeinei variază de de la 4,1 la 5,7 ore, cu toate că este supus unor variaţii puternice, inter- şi intraindividuale. De asemenea, au fost măsurate valori din 9 - 10 ore. Cafeina şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal la nivel renal. În urina colectată în 48 de ore, a fost găsită până la 86% din doza administrată, din care doar 1,8% a fost cafeină neschimbată.

Principalii metaboliţi sunt acid 1-metil uric (12 - 38%), 1-metilxantină (8 - 19%), şi 5-acetilamino-6-amino-3-metil-uracil (15%). Conţinutul de metaboliţi în materiile fecale a fost de numai 2 - 5% din doză. Metabolitul principal a fost acidul 1,7-dimetil uric reprezentând 44% din cantitatea totală.

Acidul acetilsalicilic şi paracetamolul au înregistrat viteze comparabile de absorbţie şi timpi până la înregistrarea concentraţiilor maxime în plasmă. Etapele de biotransformare ale acestora sunt fără interferenţe reciproce, ambele substanţe neprezentând nicio împiedicare reciprocă în eliminarea renală.

Datorită combinației celor 3 substanțe active, componentele individuale sunt prezente în cantități mici.

Prin urmare, nu s-a observat saturația proceselor de eliminare cu riscul de prelungire a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare sau a toxicității. Absorbția tuturor substanțelor active este rapidă și acestea sunt compatibile din punct de vedere al proprietăților farmacocinetice. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante.

Toxicitate cronică/subcronică

La animalele de laborator au fost raportate leziuni renale, cum sunt: necroze celulare epiteliale papilare sau tubulare, ulcere gastrointestinale și hemoragie (acid acetilsalicilic), precum și nefrită interstițială și efecte hepatotoxice (paracetamol) atunci când au fost administrate doze mari de acid acetilsalicilic și/sau paracetamol pe perioade lungi de timp. Cauzele acestor modificări sunt atribuite atât mecanismului de acţiune (vezi mai sus), cât şi metabolismului paracetamolului. Metaboliţii responsabili pentru efectele toxice şi pentru modificările corespunzătoare de organ au fost descoperiţi de asemenea la om.

În studiile la animale, acidul acetilsalicilic a produs ulcere şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal. Dezvoltarea insuficienţei renale a fost raportată în cazul în care acidul acetilsalicilic a fost utilizat în doze mari în tratamentul acut şi cronic.

Din experimentele la animale cu cafeină, s-a dovedit că provoacă ulcere la nivelul tractului gastro-intestinal şi insuficienţă hepatică şi renală în cazul în care sunt utilizate doze mari, pe termen lung, care nu sunt relevante terapeutic. Pe baza rezultatelor obţinute în experimentele la animale, nu este posibilă excluderea iritaţiile crescute ale tractului gastrointestinal în cazul în care este administrată o combinaţie, care depăşeşte iritaţiile cauzate de substanţele administrate separat.

Rezultatele obţinute la utilizarea combinaţiei paracetamol plus cafeină, la şobolan şi şoarece, au evidenţiat efecte contradictorii în ceea ce priveşte posibilitatea unui risc crescut de hepatotoxicitate al combinaţiei. Există, de asemenea, dovezi, obţinute din experimentele la animale, potrivit cărora conţinutul de acid acetilsalicilic al combinaţiei reduce potenţialul de hepatotoxicitate al paracetamolului. În prezent, nu este posibil să se clarifice relevanţa acestor constatări pentru om.

Un studiu de toxicitate cu durata de 26 săptămâni privind acidul acetilsalicilic, paracetamolul şi cafeina (proporție 5/4/1) la şobolan a evidenţiat semne definite de toxicitate gastrointestinală (eroziune), inclusiv mortalitate, asociate acidului acetilsalicilic. Cu toate acestea, nu au existat dovezi privind creșterea nefrotoxicității. Expunerea la combinația triplă de substanţe active nu a dus la creșterea toxicității organelor în comparație cu componentele individuale. Cinetica acidului acetilsalicilic și a paracetamolului nu au fost influențate de combinația dintre cele două substanțe active sau adăugarea de cafeină.

Acidul acetilsalicilic a fost studiat extensiv, in vitro şi in vivo, în ceea ce priveşte efectele sale mutagene. Rezumatul rezultatelor înregistrate nu relevă nicio suspiciune relevantă privind acţiunea mutagenă.

Studii extensive nu au aratat nicio dovadă de risc genotoxic relevant al paracetamolului în doze terapeutice, adică non-toxice.

Cafeina are, similar cu alte metilxantine, un potenţial de a degrada cromozomii in vitro. Rezumatul studiilor de cercetare ştiinţifică în ceea ce priveşte metabolismul şi mutagenicitatea cafeinei sugerează că efectele mutagene nu sunt de aşteptat in vivo.

Studiile de lungă durată efectuate la şoarece şi şobolan nu au găsit nicio dovadă a oricăror efecte cancerigene ale paracetamolului, acidului acetilsalicilic şi cafeinei. Nu au fost efectuate studii de lungă durată cu combinaţia celor trei substanţe.

Paracetamolul, acidul acetilsalicilic şi cafeina trec bariera placentară.

Studiile la animale nu au evidenţiat nicio dovadă de afectare fetală din cauza paracetamolului.

Nu sunt disponibile studii convenționale, utilizând standarde privind evaluarea toxicității reproductive și dezvoltării acceptate în prezent.

În experimente la animale utilizând mai multe specii s-a descoperit că salicilaţii au efecte teratogene.

Au fost descrise tulburări de implantare, efecte embrio- şi fetotoxice, precum şi tulburări ale capacităţii de învăţare la pui, după expunerea prenatală.

La şobolan, pentru doze foarte mari de cafeină (mai mult de 100 mg/kg greutate corporală) au fost observate efecte embrio- şi fetotoxice, dar nu şi teratogene.

La şobolanii care au primit doze orale foarte mari de acid acetilsalicilic și paracetamol, s-au observat efecte asupra testiculelor, epididimului și spermatogenezei, precum și asupra mortalității după implantare. La șobolan și șoarece dozele foarte mari de cafeină au avut o influență asupra mortalității după implantare și a indicelui de fertilitate. Relevanța clinică a acestor efecte nu este cunoscută.

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Natura ambalajului

Blister: blister opac din PVC-PVdC/Al sau blister opac din PVC-PVdC/Al- hârtie.

Ambalajul secundar: cutie pliantă din carton. Fiecare cutie pliantă din carton conţine un prospect.

Cutii a câte 10 comprimate (1 x 10 comprimate).

Cutii a câte 20 comprimate (2 x 10 comprimate)

Cutii a câte 12 comprimate (1 x 12 comprimate)

Cutii a câte 24 comprimate (2 x 12 comprimate)

Fiecare blister conţine 10 sau 12 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Opella Healthcare Romania S.R.L.

Str. Gara Herăstrău, nr. 4, Clădirea B, etajul 9

Sector 2, Bucureşti, România

11150/2018/01-08

Data primei autorizări: Octombrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018

Ianuarie 2024