ANIDULAFUNGINA TEVA 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

J02AX06 anidulafungină

Medicamentul ANIDULAFUNGINA TEVA 100mg conține substanța anidulafungină , cod ATC J02AX06 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antimicotice de uz sistemic | Alte antimicotice pentru uz sistemic .

Date generale despre ANIDULAFUNGINA TEVA 100mg TEVA

Substanța: anidulafungină

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W64659001

Concentrație: 100mg

Forma farmaceutică: pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla incolora de tip i care contine pulb pt conc pt sol perf

Tip produs: generic

Preț: 946.83 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: TEVA OPERATIONS POLAND SP. Z.O.O - POLONIA

APP deținător: TEVA PHARMACEUTICALS S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 14686/2022/01

Valabilitate: 18 luni-dupa ambalarea pt. comercialziare;dupa diluare-96h la temp. de pana la 25°C

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu anidulafungină

Listele de compensare pentru ANIDULAFUNGINA TEVA 100mg TEVA

PNS 1.A (C2) - Persoane cu infecție HIV/SIDA şi tratatamentul postexpunere

Preț

Coplată

Plată pacient

946.83 RON

946.83 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANIDULAFUNGINA TEVA 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anidulafungină Teva 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine anidulafungină 100 mg.

Soluţia reconstituită conţine anidulafungină 3,33 mg/ml şi soluţia diluată conţine anidulafungină 0,77

mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă, fără particule vizibile de contaminare

Soluţia reconstituită are pH-ul de 3,5 până la 5,5.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi și copii și adolescenți cu vârsta de la 1 lună până la

<18 ani (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Anidulafungină Teva va fi iniţiat de un medic specializat în abordarea terapeutică a

infecţiilor fungice invazive.

Doze

Înainte de iniţierea tratamentului trebuie obţinute mostre de cultură fungică. Tratamentul poate fi

iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturii celulare şi poate fi ajustat corespunzător după ce acestea devin disponibile.

Grupa de pacienţi adulţi (doze şi durata tratamentului)

În ziua 1 trebuie administrată o doză unică de atac de 200 mg, urmată de o doză zilnică de 100 mg.

Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultate

pozitive.

Nu există date suficiente care să susţină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de

tratament.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală, inclusiv pacienţi

dializaţi. Anidulafungină Teva poate fi administrat indiferent de momentul hemodializei (vezi pct.

5.2).

Alte grupe speciale de pacienţi

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii adulţi în funcţie de sex, greutate, etnie, prezenţa

infecţiei cu HIV sau vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (vârsta de la 1 lună până la <18 ani) (doze şi durata tratamentului)

O doză unică de încărcare de 3,0 mg/kg (a nu se depăşi 200 mg) trebuie administrată în ziua 1, urmată

ulterior de o doză zilnică de întreţinere de 1,5 mg/kg (a nu se depăşi 100 mg).

Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic al pacientului.

În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultat

pozitiv.

Siguranţa şi eficacitatea anidulafunginei nu au fost stabilite la nou-născuţi (vârsta <1 lună) (vezi pct.

4.4).

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

Anidulafungină Teva trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile până la obţinerea

concentraţiei de 3,33 mg/ml şi, ulterior, diluată înainte de utilizare până la concentraţia de 0,77 mg/ml pentru soluţia perfuzabilă finală. Pentru copii şi adolescenţi, volumul de soluţie perfuzabilă necesar pentru a furniza doza va varia în funcţie de greutatea copilului. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. După reconstituire, soluția este limpede, incoloră până la galbenă.

Se recomandă administrarea Anidulafungină Teva cu o rată a perfuziei care să nu depăşească 1,1

mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut atunci când se reconstituie şi se diluează după instrucţiuni).

Reacţiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care se

administrează perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).

Anidulafungină Teva nu trebuie administrat sub formă de injecţie în bolus.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Anidulafungina nu a fost studiată la pacienţii cu Candida endocarditis, osteomielită sau meningită.

Eficacitatea substanței anidulafungină a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi neutropenici

(vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă tratamentul cu anidulafungină la nou-născuţi (vârsta <1 lună). Tratarea nou-

născuţilor necesită să se țină cont de amploarea diseminării candidozei diseminate, inclusiv la nivelul sistemului nervos central (SNC); modelele non-clinice de infecţie indică faptul că sunt necesare doze mai mari de anidulafungină pentru a obţine o penetrare adecvată a SNC (vezi pct. 5.3), ducând la doze mai mari de polisorbat 80, unul din excipienţii formei farmaceutice. Aşa cum a fost raportat în literatură, dozele mari de polisorbat au fost asociate cu toxicităţi cu potenţial amenințător de viaţă la nou-născuţi.

Nu există date clinice pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa unor doze de anidulafungină mai

mari decât cele recomandate la 4.2.

Efecte hepatice

La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungină au fost observate concentraţii plasmatice

crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungină. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică.

În timpul tratamentului cu anidulafungină, pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice trebuie

monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a deteriorării funcţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc în cazul continuării tratamentului cu anidulafungină.

Reacţii anafilactice

Reacţii anafilactice incluzând şocul au fost raportate la utilizarea anidulafunginei. În cazul în care

aceste reacţii apar, anidulafungina trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reacţii datorate perfuziei

La utilizarea anidulafunginei au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei, incluzând erupţii

tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungină nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor determinate de perfuzie de

către administrarea concomitentă a anestezicelor (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a anidulafunginei şi anestezicelor.

Excipient(ți)

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

Anidulafungină Teva poate fi diluat cu solvenți care conțin sodiu (vezi pct. 6.6) și ar trebui să fie

luat în considerare în raport cu sodiul total din toate sursele care vor fi administrate pacientului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anidulafungina nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului

P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totuşi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea

interacţiunii in vivo.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu anidulafungină şi alte medicamente, care

este posibil să fie administrate concomitent. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungina este administrată concomitent cu ciclosporina, voriconazolul sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafungină în cazul administrării concomitente cu amfotericina B sau rifampicina.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu existǎ date privind utilizarea anidulafungină la femeile gravide. Studiile la animale au arătat

toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Anidulafungina nu este recomandată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru

mamă depășește în mod clar riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă anidulafungina este excretată în laptele matern la om. Datele farmacodinamice

/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția substanței anidulafungină în lapte.

Nu poate fi exclus un risc pentru copilul care este alăptat.Trebuie luată o decizie referitoare la

oportunitatea continuării/întreruperii alăptării sau tratamentului cu anidulafungină luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul administrării anidulafungină pentru mamă.

Fertilitatea

În studiile efectuate la şobolani masculi şi femele pentru anidulafungină nu au existat efecte asupra

fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este relevat.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În timpul tratamentului cu anidulafungină au fost raportate reacţii adverse datorate perfuziei în studiile

clinice, inclusiv erupţie trecătoare cutanată, prurit, dispnee, bronchospasm, hipotensiune arterială (evenimente frecvente), eritem facial, senzaţie de căldură şi urticarie (evenimente adverse mai puţin frecvente), prezentate în tabelul 1 (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) de la 840 subiecţi

cărora li s-a administrat anidulafungină 100 mg, cu frecvenţa corespunzătoare la: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi din raportările spontane cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte Cu

aparate, sisteme şi frecvente ≥ 1/100 şi frecvente ≥ rare frecvenţă organe ≥ 1/10 < 1/10 ≥ 1/1000 şi 1/10000 şi < necunoscu tă <1/100 <1/1000 1/10000 Tulburări Coagulopatie

hematologice şi limfatice Tulburări ale Şoc

sistemului imunitar anafilactic, reacţie anafilactică* Tulburări Hipokaliemie Hiperglicemie

metabolice şi de nutriţie Tulburări ale Convulsii,

sistemului nervos cefalee Tulburări Hipotensiune Eritem

vasculare arterială, facial, bufeuri hipertensiune arterială Tulburări Bronhospasm,

respiratorii, toracice Dispnee şi mediastinale Tulburări gastro- Diaree, Vărsături Durere în

intestinale greaţă zona abdominală superioară Tulburări Creştere a Creştere a

hepatobiliare alanin gamma- aminotransfera glutamiltran zei, creştere a sferazei fosfatazei alcaline sanguine, creştere a aspartat aminotransfera zei, creştere a bilirubinei sanguine, colestază Afecţiuni Erupţie Urticarie

cutanate şi ale cutanată ţesutului tranzitorie, subcutanat prurit Tulburări renale Creştere a

şi ale căilor creatininei urinare sanguine Tulburări Durere la

generale şi la locul de nivelul locului de perfuzare administrare

* Vezi pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa administrării anidulafungină a fost evaluată la 68 de copii şi adolescenţi (1 lună până la <18

ani) cu CIC, într-un studiu prospectiv la copii şi adolescenţi, în regim deschis, non-comparativ (vezi pct. 5.1). Frecvenţele anumitor reacții adverse hepatobiliare, inclusiv creşterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) şi creşterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (AST) au fost mai ridicate (7-10%) în cazul acestor pacienţi copii şi adolescenţi decât cele observate la adulţi (2%). Chiar dacă este posibil să fi contribuit întâmplarea sau diferenţele în ceea ce priveşte severitatea afecţiunii medicale preexistente, nu se poate exclude posibilitatea ca evenimentele adverse hepatobiliare să se producă mai frecvent la pacienţii copii şi adolescenţi faţă de adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susţinere a funcţiilor vitale, după cum

este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacţii adverse, aşa cum sunt menţionate la pct. 4.8.

În timpul studiilor clinice, o doză unică de 400 mg anidulafungină a fost administrată inadecvat ca

doză de atac. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice. Nu a fost observată toxicitate limitantă a dozei într-un studiu la 10 voluntari sănătoşi la care a fost administrată o doză de atac de 260 mg, urmată de 130 mg zilnic; 3 din 10 subiecţi au prezentat creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorii transaminazelor (≤3x limita superioară a valorilor normale (LSVN)).

În timpul unui studiu clinic la copii şi adolescenţi, unui subiect i s-au administrat două doze de

anidulafungină, care au reprezentat 143% din doza preconizată. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice.

Anidulafungină Teva nu este dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeuticǎ: Antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC:

J02AX06

Mecanism de acţiune

Anidulafungina este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de

fermentare a Aspergillus nidulans.

Anidulafungină inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu

în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D glucan, un component esenţial al peretelui celular fungic. Anidulafungina a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva regiunilor de creştere celulară activă a hifelor de Aspergillus

fumigatus.

Activitatea in vitro

In vitro, anidulafungina s-a dovedit eficace împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata,

C. parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanţa clinică a acestor date, vezi 'Eficacitate şi

siguranţă clinică”.

Tulpinile izolate cu mutaţii în regiunile hot spot (unde frecvenţa mutaţiilor este mare) ale genei ţintă

au fost asociate cu eşecuri clinice sau infecţii recidivante. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungină. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutaţii au conferit o rezistenţă încrucişată la toate cele trei echinocandine şi, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienţei clinice privind anidulafungină.

Activitatea in vitro a anidulafunginei împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în

cazul C. parapsilosis, CMI (concentraţiile minime inhibitorii) ale anidulafunginei sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilităţii speciilor de Candida la anidulafungină cât şi a respectivelor valori critice interpretative a fost stabilită de

Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on

Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabelul 2. Valori critice EUCAST

Specii de Candida Valoarea critică CMI (mg/l)

≤S (Sensibilă) >R (Rezistentă) Candida albicans 0,03 0,03

Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06

Candida krusei 0,06 0,06

Candida parapsilosis 4 4

Alte specii de Candida1 Dovezi insuficiente 1Valori critice fără legătură cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor PK/PD și sunt independente de distribuțiile CMI ale speciilor Candida specifice. Sunt utilizate numai pentru organismele care nu au concentrații critice specifice.

Activitatea in vivo

Anidulafungina administrată parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, în modele

animale de şoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungină a prelungit perioada de supravieţuire şi a redus încărcătura la nivelul organelor cu specii de Candida, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.

Infecţiile experimentale au inclus infecţii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecţii

esofagiene/orofaringiene la iepure cu neutropenie cu C. albicans rezistentă la fluconazol şi infecţii diseminate la şoarece cu neutropenie cu C. glabrata rezistentă la fluconazol.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Candidemia şi alte forme de candidoză invazivă

Eficacitatea şi siguranţa anidulafunginei au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat,

dublu-orb, multicentric, multinaţional, în special la pacienţi neutropenici cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecţii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecţii cu C. krusei au fost, în mod specific, excluşi din studiu. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra anidulafungină (doză de atac intravenoasă de 200 mg, urmată de o doză zilnică intravenoasă de 100 mg) sau fluconazol (doză de atac intravenoasă de 800 mg, urmată de o doză zilnică intravenoasă de 400 mg) şi au fost stratificaţi conform scorului APACHE II (≤20 şi >20) şi prin prezenţa sau absenţa neutropeniei.

Tratamentul a fost administrat pentru cel puţin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienţilor din

ambele braţe ale studiului li s-a permis să continue cu fluconazol administrat pe cale orală după cel puţin 10 zile de tratament intravenos, cu condiţia să tolereze tratamentul pe cale orală, să fie afebrili pentru cel puţin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecţia cu tulpini de Candida spp.

Pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia de studiu şi care au avut culturi

celulare pozitive pentru infecţia cu tulpini de Candida spp. de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluşi în populaţia în intenţie de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de eficacitate, răspunsul global în populaţia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungina a fost comparat cu fluconazol într-o comparaţie statistică în două etape specificate anterior (non-inferioritate urmată de superioritate). Un răspuns global de succes necesită ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru o perioadă de şase săptămâni după terminarea tratamentului.

Două sute cincizeci şi şase de pacienţi, cu vârste cuprinse între 16 şi 91 de ani, au fost randomizaţi în

cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia de studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul iniţial au fost C. albicans (63,8% anidulafungină, 59,3% fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) şi C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - cu 20, 13 respectiv 5 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungină. Majoritatea pacienţilor a avut scoruri Apache II ≤ 20 şi foarte puţini au fost neutropenici.

Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Succesul global în populaţia ITM: criterii finale principale şi secundare de evaluare

Anidulafungină Fluconazol Diferenţa între

grupuriia (IÎ 95%) Terminarea tratamentului I.V. (criteriu 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)

final de evaluare 1) Doar candidaemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)

Alte situs-uri sterileb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -

Lichid peritoneal/abcese IAc 6/8 5/8

Altele 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -

Specii non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Scor Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -

Scor Apache II > 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Non-neutropenic (ANC, celule/mm3 > 94/124 (75.8%) 69/114 (60.5%) -

500) Neutropenic (ANC, celule/mm3 ≤ 500) 2/3 2/4 -

Alte criterii finale de evaluare

Terminarea tratamentului complet 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e

Evaluare la 2 săptămâni 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e

Evaluare la 6 săptămâni 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (-3,4, 27,0)e

aCalculată ca anidulafungină minus fluconazol bCu sau fără candidemie concomitentă cIntra-abdominală dDate prezentate pentru pacienţi cu un singur agent patogen la momentul initial. eIntervale de încredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparaţii multiple a perioadelor secundare.

Frecvenţele mortalităţii în braţele cu anidulafungină şi fluconazol sunt prezentate mai jos în Tabelul 4:

Tabelul 4. Mortalitatea

Anidulafungină Fluconazol

Mortalitatea globală din studiu 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)

Mortalitatea în timpul tratamentului din 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)

studiu Mortalitatea atribuită infecţiei cu 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Candida

Date suplimentare pentru pacienţii neutropenici

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos,

urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi neutropenici (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca neutropenici în momentul iniţial) cu candidoză invazivă confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungină şi 4 studii deschise, non-comparative). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C.

parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C. glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natură la sfârşitul studiului (vizita de monitorizare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină la pacienţii adulţi neutropenici (definiţi ca pacienţi cu

numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungină (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu 14 pacienţi neutropenici cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungină şi 3 cu caspofungină). Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungină, 0 caspofungină), C. parapsilosis (2 anidulafungină, 1 caspofungină), C. krusei (2 anidulafungină, 1 caspofungină) şi C. ciferrii (2 anidulafungină, 0 caspofungină). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungină şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungină (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare din săptămâna 6 pentru anidulafungină (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungin de 2/3 (66,7%).

Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost

identificaţi într-o analiză cumulată a datelor extrase din 4 studii prospective cu structură similară, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţii adulţi neutropenici definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3sau la 22 pacienţi definiţi ca pacienţi cu numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la 13 pacienţi clasificaţi de investigator ca neutropenici în momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C.

tropicalis (12 pacienţi), C. albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C.

parapsilosis (6 pacienţi). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament.

Mortalitatea de orice natură până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la

sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungină (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos,

urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungină. În analiză au fost incluşi în total 129 pacienţi.

Douăzeci şi unu (16,3%) au avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9

(interval 2 - 44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare la 6 săptămâni sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Rata de succes globală şi mortalitatea din toate cauzele la pacienţi cu candidoză

tisulară profundă- analiză cumulată Populaţia ITM

n/N (%) Succes global la STIVb

Total 102/129 (79,1)

Cavitate peritoneală 51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar 7/9 (77,8)

Cavitate pleurală 6/7 (85,7)

Rinichi 3/4 (75,0)

Succes global la SÎTb 94/129 (72,9)

Mortalitatea de orice natură 40/129 (31,0) aSuccesul global a fost considerat succesul clinic şi microbiologic bSTIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament Copii şi adolescenţi

Un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, multinaţional a evaluat siguranţa şi

eficacitatea administrării anidulafungin la 68 de copii şi adolescenţi cu vârsta de la 1 lună până la <18 ani cu candidoză invazivă inclusiv candidemie (CIC). Pacienţii au fost stratificaţi în funcţie de vârstă (1 lună până la <2 ani, 2 până la <5 ani şi 5 până la <18 ani) şi au primit anidulafungin intravenos o dată pe zi (3,0 mg/kg doza de încărcare în ziua 1, şi după aceea 1,5 mg/kg doza zilnică de întreţinere) timp de până la 35 zile, urmate de o schimbare opţională la fluconazol pe cale orală (6-12 mg/kg şi zi, maximum 800 mg/zi). Pacienţii au fost urmăriţi la 2 şi 6 săptămâni după SÎT.

Dintre cei 68 pacienţi cărora li s-a administrat anidulafungin, 64 au avut infecţie cu Candida

confirmată microbiologic şi au fost evaluaţi pentru eficacitatea populaţiei în intenţie de tratament modificată (ITM). Global, 61 pacienţi (92,2%) au avut Candida izolată numai din sânge. Patogenii izolaţi cel mai frecvent au fost Candida albicans (25 [39,1%] pacienţi), urmată de Candida parapsilosis (17 [26,6%] pacienţi), şi Candida tropicalis (9 [14,1%] pacienţi). Un răspuns global de succes a fost definit ca având atât un succes al răspunsului clinic, (vindecare sau ameliorare), cât şi un răspuns microbiologic de succes (eradicarea sau presupusa eradicare). Procentele generale ale răspunsului global de succes ale populaţiei în ITM sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezumatul răspunsului global de succes în funcţie de grupa de vârstă, populaţia ITM

Răspuns global de succes, n (%)

Moment de Răspunsul 1 lună până la < 2 ani 2 până la < 5 5 până la < 18 General timp global (N=16) ani ani (N=64)

n (n/N, %) (N=18) (N=30) n (n/N, %) n (n/N, %) n (n/N, %) STIV Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)

IÎ 95% (41,3 , 89,0) (52,4 , 93,6) (47,2 , 82,7) (57,6 , 81,1)

SÎT Succes 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)

IÎ 95% (41,3 , 89,0) (52,4 , 93,6) (50,6 , 85,3) (59,2 , 82,4)

2 săpt. U Succes 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) IÎ 95% (41,3 , 89,0) (46,5 , 90,3) (54,1 , 87,7) (59,2 , 82,4)

6 săpt. U Succes 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) IÎ 95% (41,3 , 89,0) (41,0 , 86,7) (47,2 , 82,7) (54,3 , 78,4)

IÎ 95% = intervalul de încredere exact 95% pentru proporţii binomice utilizând metoda Clopper-

Pearson; STIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament; U = urmărire;

ITM = intenţie de tratament modificată; N = număr de subiecţi din populaţie; n = număr de subiecţi cu

răspunsuri

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafunginei au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupuri speciale

şi pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după o doză de atac (de două ori doza zilnică de întreţinere).

Distribuţie

Farmacocinetica anidulafunginei este caracterizată de un timp de înjumătăţire prin distribuţie rapid

(0,5-1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de fluid al corpului.

La om, anidulafungina se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost

efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungină. Prin urmare, nu sunt disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafunginei în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Metabolizare

Nu s-a studiat metabolizarea hepatică a anidulafunginei. Anidulafungina nu este un substrat, inductor

sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungina să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului P450.

La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungina este transformată chimic lent la o peptidă cu inel

deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire prin metabolizare al anidulafunginei în condiţii fiziologice este de aproximativ 24 de ore. In vivo, metabolitul cu inel deschis este transformat consecutiv în metaboliţi peptidici şi eliminaţi în principal prin excreţie biliară.

Eliminare

Clearance-ul anidulafunginei este de aproximativ 1 l/oră. Anidulafungină are un timp de înjumătăţire

prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează majoritatea profilelor concentraţie plasmatică-timp, şi un timp de înjumătăţire terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.

Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungina radiomarcată (~88 mg) a fost administrată la

subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza radioactivă administrată a fost eliminată în fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament nebiotransformat. Mai puţin de 1% din doza radioactivă administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil.

Concentraţiile de anidulafungină au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după

administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat a fost regăsită în sânge, urină şi fecale până la 8 săptămâni post-administrare.

Liniaritate

Anidulafungina prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130

mg).

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi cu infecţii fungice

Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafunginei la pacienţi cu

infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unui regim de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax şi Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC mediu la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg·h/oră.

Greutatea corporală

Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o

sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafunginei.

Sexul

Concentraţiile plasmatice ale anidulafunginei la bărbaţi şi femei sănătoşi au fost similare. În studiile cu

doze repetate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximaiv 22%) la bărbaţi.

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită uşor între grupul de

pacienţi în vârstă (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), totuşi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Etnie

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost similare între caucazieni, rasă negroidă,

asiatici şi hispanici.

Infecţia cu HIV

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de prezenţa infecţiei cu HIV, indiferent de terapia

antiretrovirală concomitentă.

Insuficienţă hepatică

Anidulafungina nu este metabolizată la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafunginei a fost evaluată

la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile de anidulafungină nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Deşi a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, scăderea s-a încadrat în intervalul estimat la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

Anidulafungina are un clearance renal neglijabil (<1%). Într-un studiu clinic la subiecţi cu insuficienţă

renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafunginei a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală. Anidulafungina nu este dializabilă şi poate fi administrat indiferent de perioadele de hemodializă.

Copii şi adolescenţi

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafunginei au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta

cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori valoarea dozei de întreţinere), iar Cmax şi ASCss au crescut într-o manieră proporţională cu doza. Expunerea sistemică după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 şi 1,5 mg/kg şi zi la această populaţie a fost comparabilă cu cea observată la adulţi după administrarea dozelor de 50, respectiv 100 mg pe zi. Ambele regimuri terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.

Farmacocinetica anidulafungin a fost investigată la 66 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de la

1 lună până la <18 ani) cu CIC într-un studiu prospectiv, în regim deschis, non-comparativ, la copii şi adolescenţi, după administrarea dozei de încărcare de 3,0 mg/kg şi a dozei de întreţinere de 1,5 mg/kg (vezi pct. 5.1). Pe baza unei analize populaţionale de farmacocinetică a datelor combinate de la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu CIC, parametrii medii de expunere (ASC0-24,ss şi Cmin,ss) în starea de echilibru în mod global la grupa de pacienţi copii şi adolescenţi în cadrul tuturor grupelor de vârstă (1 lună până la <2 ani, 2 până la <5 ani şi 5 până la <18 ani) au fost comparabili cu cei de la adulţii cărora li se administra doza de încărcare de 200 mg şi doza de întreţinere de 100 mg/zi.

Clearance-ul ajustat în funcţie de greutatea corporală (l/h/kg) şi volumul de distribuţie în starea de

echilibru (l/kg) au fost similare în cadrul tuturor grupelor de vârstă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile cu durata de 3 luni, la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică, incluzând

creşteri ale valorii enzimelor şi alterări morfologice, la doze de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungină au arătat lipsa potenţialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafunginei.

Administrarea de anidulafungină la şobolan nu a indicat nici un efect asupra reproducerii, incluzând

fertilitatea la masculi şi femele.

Anidulafungina a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectat în plasma fetală.

Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la

iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungină nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării. Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.

La şobolani neinfectaţi adulţi şi nou-născuţi concentraţia de anidulafungină în creier după o singură

administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani neinfectaţi nou-născuţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze multiple la iepuri cu candidoză diseminată şi la şoareci cu infecţie cu Candida la nivelul sistemului nervos central (SNC), s-a demonstrat că anidulafungina reduce încărcarea fungică la nivelul creierului.

Rezultatele studiilor de farmacocinetică-farmacodinamică la modele de iepure cu candidoză

diseminată şi meningoencefalită hematogenă cu Candida au indicat că au fost necesare doze mai mari de anidulafungin pentru a trata optim infecţii ale ţesuturilor SNC faţă de infecții ale ţesuturilor care nu intră în structura SNC (vezi pct. 4.4).

Şobolanii au primit anidulafungină în trei niveluri de dozare şi au fost anesteziaţi în interval de o oră

utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul care a primit doza mare au avut reacţii adverse datorate perfuziei, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul care a primit doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele care au primit doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii determinate de perfuzie la grupul care a primit doza medie în absenţa anesteziei.

Studiile efectuate la şobolani tineri nu au indicat o susceptibilitate mai mare la hepatotoxicitatea

anidulafungin comparativ cu animalele adulte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sucroză

Polisorbat 80 (E 433)

Acid tartric

Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau electroliţi, cu excepţia celor

menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Sunt permise expuneri de până la 96 de ore la temperaturi de până la 25ºC, după care pulberea poate fi

păstrată în continuare la frigider.

Soluţia reconstituită

Soluţia reconstituită poate fi păstrată la temperaturi de până la 25°C până la 24 de ore. A nu se

congela.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25oC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

Soluţia perfuzabilă

Soluţia perfuzabilă poate fi păstrată la 25ºC pentru 48 de ore. A nu se congela.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 48 de ore la 25ºC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2oC - 8oC).

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I, închis cu dop din cauciuc butilic de tip I și cu capsă de aluminiu cu

disc de polipropilenă.

Cutie cu 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu sunt cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Anidulafungină Teva trebuie reconstituit cu apă pentru preparate injectabile şi diluată ulterior NUMAI

cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Nu a fost stabilită compatibilitatea soluţiei reconstituite de Anidulafungină Teva cu substanţe administrare intravenos, aditivi sau alte medicamente decât soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Soluția perfuzabilă nu trebuie congelată.

Reconstituirea

A se reconstitui aseptic fiecare flacon cu 30 ml apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o

concentraţie de 3,33 mg/ml. Timpul de reconstituire este de până la 5 minute. După diluare ulterioară, soluţia trebuie aruncată dacă sunt identificate particule sau modificări de culoare ale soluţiei. După reconstituire, soluția este limpede, incoloră până la galbenă.

Diluarea şi perfuzarea

Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru detectarea particulelor și a

modificărilor de culoare înainte de administrare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. În cazul în care se identifică particule sau modificări de culoare, se elimină soluția.

Pacienții adulți

A se transfera aseptic conţinutul flaconului (flacoanelor) reconstituit(e) într-o pungă (sau flacon) de

perfuzie intravenoasă conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), pentru a se obţine concentraţia potrivită a soluției perfuzabile.

În tabelul de mai jos sunt prezentate volumele necesare pentru o concentrație de 0,77 mg/ml pentru a

obține soluția perfuzabilă finală și instrucțiunile pentru fiecare doză.

Cerinţele de diluare pentru administrarea Anidulafungină Teva

Doza Numărul Volumul Volumul Volumul Rata de perfuzie Durata

de flacoane reconstituit perfuzabilA perfuzabil minimă a cu pulbere total totalB perfuziei 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min sau 84 90 min ml/oră 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min sau 84 180 min ml/oră ASoluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perf uzabilă de glucoză 50 mg/ml

(5%).

BConcentraţia soluţiei perfuzabile este 0,77 mg/ml

Rata perfuziei nu trebuie să depăşească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min sau 84 ml/oră când

soluţia se reconstituie şi se diluează conform instrucţiunilor) (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Copii și adolescenți

Pentru copii cu vârstă cuprinsă între 1 lună și 18 ani, volumul de soluție perfuzabilă necesară pentru

administrarea dozei va varia în funcție de greutatea pacientului. Soluția reconstituită trebuie să fie diluată în continuare la o concentrație de 0,77 mg/ml pentru soluția de perfuzie finală. Se recomandă o seringă programabilă sau o pompă de perfuzie. Rata de perfuzare a soluției nu trebuie să depășească 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut sau 84 ml/oră atunci când este reconstituită și diluată conform instrucțiunilor) (vezi pct 4.2 și 4.4).

1. Se calculează doza pacientului și se reconstituie flaconul(flacoanele) necesare conform instrucțiunilor de reconstituire pentru a furniza o concentrație de 3,33 mg/ml (vezi pct. 2 și 4.2) 2. Se calculează volumul necesar (ml) de anidulafungină reconstituită:

* Volum de anidulafungină (ml) = Doza de anidulafungină (mg) ÷ 3,33 mg/ml 3. Se calculează volumul total al soluției dozate (ml) necesar pentru a obține o concentrație finală de 0,77 mg/ml:

* Volumul total al soluției dozate (ml) = Doza de anidulafungină (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Se calculează volumul de solvent [clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%)] necesar pentru a obține o concentrația dorită:

* Volumul total al solventului (ml) = Volumul total al soluției dozate (ml) - Volumul de anidulafungină (ml) 5. A se transfera aseptic volumele necesare (ml) de anidulafungină și clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) într-o seringă pentru perfuzie sau într-o pungă de perfuzie intravenoasă pentru administrare.

Numai pentru o singură administrare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie

eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Str. Domniţa Ruxandra nr. 12, parter, sector 2, Bucureşti

România

Tel: 0230 65 24

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14686/2022/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iunie 2018

Data reînnoirii autorizației : Septembrie 2022.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2022