ANEXATE 0.1mg / ml soluție injectabilă prospect medicament

Anexate 0,1 mg/ml soluţie injectabilă

O fiolă cu 5 ml soluţie injectabilă conţine flumazenil 0,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 3,7 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţie injectabilă limpede, lipsită de particule, incoloră până la aproape incoloră.

Anexate este indicat pentru inversarea parţială sau completă a efectelor sedative centrale ale benzodiazepinelor. De aceea, este utilizat în anestezie sau în cadrul terapiei intensive având următoarele indicaţii terapeutice:

În anestezie

- Terminarea anesteziei generale indusă şi/sau menţinută cu benzodiazepine la pacienţii spitalizaţi.

- Inversarea sedării determinate de benzodiazepine în cadrul procedurilor rapide diagnostice şi terapeutice atât la pacienţii spitalizaţi cât şi la cei în ambulatoriu.

- Inversarea sedării conştiente indusă cu benzodiazepine la copii cu vârsta >1 an.

În cadrul terapiei intensive şi al abordării terapeutice a lipsei de conştienţă de etiologie necunoscută

- Anexate asigură diagnosticarea intoxicaţiei cu benzodiazepine sau excluderea acestui diagnostic.

- Anexate poate fi utilizat, de asemenea, pentru inversarea specifică a efectelor centrale ale benzodiazepinelor în cazul supradozajului medicamentos (restabilirea respiraţiei spontane şi a stării de conştienţă pentru a nu mai fi necesară intubarea sau pentru a permite extubarea).

Anexate este recomandat pentru administrare intravenoasă lentă şi trebuie administrat doar de către un anestezist sau de către un medic experimentat. Poate fi administrat fie nediluat, fie diluat (vezi pct. 6.6).

Anexate poate fi administrat în asociere cu alte proceduri de resuscitare.

În anestezie: Doza iniţială recomandată este de 0,2 mg flumazenil, administrată i.v. în decurs de 15 secunde. Dacă în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit se poate injecta o a doua doză de 0,1 mg; aceasta se poate repeta la intervale de 60 secunde, dacă este necesar, până la administrarea unei doze totale de 1 mg.

Doza uzuală este de 0,3-0,6 mg, dar necesarul individual poate varia considerabil, în funcţie de doză, durata efectului benzodiazepinelor administrate şi caracteristicile pacientului.

În cadrul terapiei intensive şi al abordării terapeutice a lipsei de conştienţă de etiologie necunoscută:

Doza iniţială recomandată este de 0,3 mg flumazenil, administrată i.v. Dacă, în decurs de 60 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit, se poate injecta Anexate în mod repetat până când pacientul se trezeşte sau până la administrarea unei doze totale de 2 mg. Dacă reapare somnolenţa, se poate administra o a doua doză de flumazenil i.v. in bolus, sau ca perfuzie i.v. cu viteza de 0,1-0,4 mg pe oră.

Doza și viteza perfuziei trebuie ajustate individual în funcţie de nivelul de trezire dorit.

În unităţile de terapie intensivă, administrarea injectabilă lentă a dozelor de Anexate adaptate individual nu determină apariţia simptomelor sindromului de întrerupere la pacienţii trataţi cu benzodiazepine în doze mari şi/sau o perioadă îndelungată de timp. Dacă apar totuşi semne neaşteptate de suprastimulare, trebuie administrate intravenos lent doze de diazepam sau midazolam adaptate în funcţie de răspunsul pacientului (vezi pct. 4.4).

Dacă nu se obţine o ameliorare semnificativă a stării de conştienţă sau a funcţiei respiratorii după administrarea dozelor repetate de Anexate, trebuie avută în vedere o etiologie nonbenzodiazepinică a stării patologice.

Nu sunt disponibile date specifice privind utilizarea Anexate la pacienţii vârstnici, dar trebuie avută în vedere sensibilitatea mai mare a acestei populaţii la efectele benzodiazepinelor şi aceştia trebuie trataţi cu precauţie.

Copii cu vârsta >1 an: Pentru inversarea sedării conştiente indusă cu benzodiazepine la copii cu vârsta >1 an, doza iniţială recomandată este de 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg) administrată i.v. în decurs de 15 secunde. Dacă, în decurs de 45 secunde, nu se obţine gradul de conştienţă dorit se pot administra injectabil doze ulterioare de 0,01 mg/kg (până la 0,2 mg) care pot fi repetate la intervale de 60 secunde atunci când este necesar (de până la maximum 4 administrări suplimentare) până la o doză totală maximă de 0,05 mg/kg sau 1 mg, oricare dintre acestea e mai mică. Doza trebuie individualizată în funcţie de răspunsul pacientului.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea administrărilor repetate de Anexate la copii pentru resedare.

Nu sunt necesare ajustări de doze la pacienţii cu insuficienţă renală.

Deoarece flumazenil este metabolizat predominant în ficat, se recomandă ajustarea cu grijă a dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Administrarea Anexate este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la flumazenil, benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţi.

Administrarea Anexate este contraindicată la pacienţii cărora li s-au administrat benzodiazepine pentru controlul terapeutic al unor afecţiuni care pot pune viaţa în pericol (de exemplu controlul terapeutic al hipertensiunii intracraniene sau al status epilepticus).

Până la obţinerea unor date suficiente, Anexate trebuie administrat la copiii cu vârstă sub 1 an numai dacă riscurile pentru pacient (mai ales în cazul supradozajului accidental) au fost evaluate în raport cu beneficiile tratamentului. Anexate trebuie administrat cu precauţie în cazul inversării sedării conştiente, în cazul resuscitării noului-născut şi în cazul inversării efectelor sedative ale benzodiazepinelor utilizate pentru inducţia anesteziei generale.

Efectul antagonist al flumazenil este specific pentru benzodiazepine; prin urmare, nu se aşteaptă obţinerea unui efect dacă sedarea este produsă de alte substanţe.

Deoarece flumazenil are în general o durată de acţiune mai scurtă decât benzodiazepinele, starea clinică a pacientului trebuie monitorizată (preferabil în unitatea de terapie intensivă) pentru observarea semnelor de reapariţie a sedării, deprimare a respiraţiei sau a altor efecte reziduale ale benzodiazepinei, o perioadă adecvată corespunzător dozei şi duratei efectului benzodiazepinei utilizate, până la dispariţia efectului flumazenil. Deoarece pacienții cu insuficienţă hepatică asociată pot manifesta efecte întârziate la benzodiazepine, aşa cum sunt cele prezentate mai sus, poate fi necesară o extindere a perioadei de observaţie.

Utilizarea antagonistului nu este recomandată la pacienţii cu epilepsie cărora li s-a administrat o perioadă îndelungată tratament cu benzodiazepine. Deşi Anexate posedă un uşor efect intrinsec anticonvulsivant, întreruperea bruscă de către acesta a efectului protector al agonistului benzodiazepinic poate determina apariţia convulsiilor la pacienţii cu epilepsie.

Utilizarea Anexate la pacienţii cu traumatisme craniene severe (şi/sau presiune intracraniană instabilă) poate să precipite apariţia convulsiilor sau să modifice fluxul sanguin cerebral, conducând la creşterea presiunii intracraniene, la pacienţii trataţi cu benzodiazepine.

Trebuie evitată injectarea rapidă a Anexate. La pacienţii cărora li s-au administrat benzodiazepine în doze mari şi/sau cu expunere îndelungată la benzodiazepine, terminată în orice moment cuprins în intervalul de câteva săptămâni înainte de administrarea Anexate, injectarea rapidă a unor doze egale cu sau mai mari de 1 mg a determinat apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, inclusiv palpitaţii, agitaţie, anxietate, instabilitate emoţională, depresie, nervozitate, insomnie, iritabilitate, transpiraţii, diaree, precum şi confuzie uşoară şi tulburări senzoriale (vezi pct. 4.2).

De asemenea, există posibilitatea apariţiei simptomelor sindromului de întrerupere, uşoare, tranzitorii, chiar după administrarea de benzodiazepine pentru o perioadă scurtă.

Pentru pacienţii trataţi cronic cu doze mari de benzodiazepine, trebuie evaluate cu grijă avantajele administrării flumazenil în raport cu riscul apariţiei simptomelor sindromului de întrerupere; dacă, în ciuda dozării atente, apar simptomele sindromului de întrerupere, poate fi necesar tratamentul cu doze mici de benzodiazepine administrate intravenos, în funcţie de răspunsul pacientului.

Dacă flumazenil trebuie administrat în anestezie la finalul operaţiei, aceasta se face după dispariţia efectului medicamentelor miorelaxante periferice (medicamente blocante neuromusculare).

La pacienţii cu risc mare, beneficiile sedării induse de o benzodiazepină trebuie evaluate în raport cu riscurile revenirii rapide la starea de conştienţă.

La pacienţii anxioşi în faza pre-operatorie sau la pacienţii care suferă de anxietate cronică sau tranzitorie, doza de flumazenil trebuie ajustată cu grijă. La unii pacienţi (de exemplu, cu probleme cardiace), menţinerea unui anumit grad de sedare în perioada imediat post-operatorie poate fi de preferat în locul conştienţei complete.

După intervenţii chirurgicale majore, trebuie avută în vedere durerea post-operatorie şi poate fi de preferat ca pacientul să fie menţinut uşor sedat.

Anexate trebuie utilizat cu precauţie în cazul supradozajului polimedicamentos. În mod special, în cazul unei intoxicaţii cu benzodiazepine şi antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, anumite efecte toxice cum ar fi convulsiile şi aritmiile cardiace, produse de aceste antidepresive şi care se manifestă mai puţin frecvent la administrarea concomitentă a benzodiazepinelor, sunt exacerbate la administrarea flumazenil.

Eliminarea poate fi întârziată la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu se recomandă administrarea Anexate nici ca tratament al dependenţei de benzodiazepine şi nici în cadrul abordării terapeutice a sindromului de abstinenţă prelungită la benzodiazepine.

Anexate conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per mililitru.

Acest medicament conţine sodiu 3,7 mg per ml (18,5 mg per fiolă de 5 ml). Doze de peste 0,6 mg (6 ml soluţie Anexate) conţin mai mult de 1 mmol sodiu (23 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Flumazenil blochează efectele centrale ale benzodiazepinelor prin interacţiune competitivă la nivelul receptorilor. Efectele agoniştilor nonbenzodiazepinici, cum sunt zopiclona, triazolopiridazinele şi altele, la nivelul receptorilor benzodiazepinici sunt, de asemenea, blocate de către flumazenil.

Nu au fost observate interacţiuni cu alte substanţe care acţionează la nivelul sistemului nervos central.

Cu toate acestea, se impune precauţie specială la administrarea Anexate în cazuri de supradozaj intenţionat, deoarece efectele toxice ale altor medicamente psihotrope (în special ale antidepresivelor triciclice) luate concomitent pot creşte odată cu scăderea efectului benzodiazepinelor.

Parametrii farmacocinetici ai agoniştilor benzodiazepinici nu sunt modificaţi în prezenţa antagonistului flumazenil.

Parametrii farmacocinetici ai flumazenil nu au fost afectaţi la administrarea concomitentă cu benzodiazepinele midazolam, flunitrazepam şi lormetazepam.

Nu există nicio interacţiune de ordin farmacocinetic între etanol şi flumazenil.

Ca şi în cazul altor compuşi benzodiazepinici, este de aşteptat ca Anexate să traverseze placenta, deşi cantităţile implicate ar fi mici. Nu sunt disponibile date suficiente cu privire la utilizarea în timpul sarcinii la om pentru a putea evalua eficacitatea şi posibilele efecte adverse la făt. De aceea, se impune precauţie. Până în prezent, nu există nicio dovadă de efecte adverse în studiile la animale. În studiile la animale nu a fost investigată eficacitatea la făt.

Nu se ştie dacă flumazenil este excretat în laptele matern. Totuşi, în situaţii de urgenţă, nu este contraindicată administrarea parenterală a flumazenil unei paciente care alăptează.

Deşi pacienţii sunt treji şi conştienţi după administrarea flumazenil, trebuie avertizaţi să nu se angajeze în activităţi riscante, care necesită stare de veghe nealterată (cum ar fi folosirea utilajelor sau conducerea vehiculelor) în primele 24 ore după administrarea medicamentului deoarece pot să reapară efectele (de exemplu sedare) medicamentelor înghiţite sau ale benzodiazepinelor administrate anterior.

Au fost raportate evenimentele adverse menţionate mai jos. Evenimentele adverse se remit de regulă rapid, fără să necesite tratament special.

Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cu frecvenţă necunoscută: pot apărea reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie.

Mai puţin frecvente: Agitaţie, anxietate, frică: după injectarea rapidă, de obicei nu necesită tratament.

Cu frecvenţă necunoscută: Simptomele sindromului de întrerupere (de exemplu, agitaţie, anxietate, tahicardie, ameţeală, transpiraţii, instabilitate emoţională, confuzie, tulburări senzoriale), după injectarea rapidă a unor doze de 1 mg sau mai mult la pacienţii cu doze mari şi/sau expunere îndelungată la benzodiazepine terminată în orice moment cuprins în intervalul de câteva săptămâni înainte de administrarea flumazenil (vezi pct. 4.4); de asemenea, există posibilitatea apariţiei simptomelor sindromului de întrerupere, uşoare, tranzitorii, chiar după administrarea de benzodiazepine pentru o perioadă scurtă; atacuri de panică (la pacienţii cu antecedente ale acestei afecţiuni); plâns anormal, agitaţie, reacţii de agresivitate (profilul reacţiilor adverse la copii este în general similar cu cel al adulţilor. S-au raportat plâns anormal, agitaţie şi reacţii de agresivitate atunci când flumazenil a fost administrat pentru inversarea sedării conştiente).

Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii: în special la pacienţii cu epilepsie sau insuficienţă hepatică severă, mai ales după tratament îndelungat cu benzodiazepine sau în cazul supradozajului polimedicamentos (vezi pct. 4.4).

Mai puţin frecvente: Palpitaţii: după injectarea rapidă, de obicei nu necesită tratament.

Cu frecvenţă necunoscută: Creşterea tranzitorie a tensiunii arteriale (la trezire).

Frecvente: Greaţă, vomă: în timpul administrării post-operatorii, în special dacă au fost administrate şi opiacee.

Cu frecvenţă necunoscută: Hiperemie facială.

Cu frecvenţă necunoscută: Frisoane: după injectarea rapidă, de obicei nu necesită tratament.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Există o experienţă foarte limitată a supradozajului acut cu flumazenil la om.

Chiar în cazul administrării unor doze de 100 mg i.v., nu s-au observat simptome ale supradozajului.

Nu este niciun antidot specific pentru flumazenil. Tratamentul constă în măsuri generale de suport, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

În cazul unei intoxicaţii polimedicamentoase cu benzodiazepine şi antidepresive triciclice şi/sau tetraciclice, toxicitatea antidepresivelor poate fi mascată de efectele de protecţie ale benzodiazepinelor.

În prezenţa simptomelor autonome (anticolinergice), neurologice (tulburări motorii) sau cardiovasculare de intoxicaţie severă cu antidepresive triciclice/tetraciclice, Anexate nu trebuie utilizat pentru inversarea efectelor benzodiazepinelor.

Grupa farmacoterapeutică: alte preparate terapeutice, preparate antidot, codul ATC: V03AB25

Anexate, derivat de imidazobenzodiazepină, este un antagonist benzodiazepinic. El inhibă competitiv medicamentele care acţionează prin intermediul receptorilor benzodiazepinici, blocând specific efectele centrale ale acestora. În studiile efectuate la animale, efectele substanţelor care prezintă afinitate pentru receptorii benzodiazepinici au fost blocate. S-a demonstrat că Anexate, administrat intravenos la voluntarii sănătoşi, antagonizează sedarea, amnezia şi afectarea psiho-motorie determinată de agoniştii benzodiazepinici. Efectele hipnotic-sedative ale benzodiazepinelor sunt inversate rapid (1-2 minute) de către Anexate, după injectare i.v., şi pot să reapară treptat în următoarele ore în funcţie de timpul de înjumătăţire şi raportul dintre dozele de agonist şi antagonist.

Anexate poate să posede o uşoară activitate intrinsecă de agonist (de exemplu anticonvulsivant).

La animalele cărora li s-au administrat înainte doze mari de benzodiazepine timp de câteva săptămâni,

Anexate a determinat apariţia simptomelor sindromului de întrerupere, inclusiv a convulsiilor. Un efect similar a fost observat şi la persoanele adulte.

Parametrii farmacocinetici ai flumazenilului sunt proporţionali cu dozele administrate cuprinse în intervalul dozelor terapeutice (până la 100 mg).

Flumazenilul, o bază slab lipofilă, este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 50%.

Aproximativ 2/3 din această cantitate sunt legate de albumine. Flumazenilul este distribuit în mod considerabil în spaţiul extravascular. Concentraţiile plasmatice ale flumazenilului scad cu un timp de înjumătăţire de 4-11 minute în timpul fazei de distribuţie. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru este de 0,9-1,1 l/kg.

Flumazenilul este metabolizat în mod considerabil la nivel hepatic. Metabolitul acid carboxilic este principalul metabolit decelat în plasmă (formă liberă) şi în urină (formă liberă şi glucuronidul acestuia). Acest metabolit principal nu a prezentat activitate de agonist şi nici de antagonist benzodiazepinic, în cadrul testelor farmacologice.

Flumazenilul este eliminat aproape complet (99%) pe alte căi decât cea renală. Practic, nicio cantitate de flumazenil sub formă nemodificată nu este eliminată în urină, sugerând astfel degradarea completă prin metabolizare a medicamentului. Eliminarea medicamentului marcat radioactiv este în cea mai mare măsură completă în decurs de 72 ore, 90-95% din radioactivitate fiind regăsită în urină şi 5-10% în materiile fecale. Eliminarea este rapidă, aşa cum este demonstrată de timpul scurt de înjumătăţire de 40-80 minute. Valoarea clearance-ului plasmatic total al flumazenilului de 0,8-1,0 l/kg şi oră poate fi atribuit aproape în totalitate clearance-ului hepatic.

Consumul de alimente în timpul administrării în perfuzie intravenoasă a flumazenilului determină o creştere cu 50% a clearance-ului, datorată în cea mai mare parte creşterii fluxului sanguin hepatic asociată consumului de alimente.

Parametrii farmacocinetici în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, timpul de înjumătăţire prin eliminare al flumazenilului este mai lung (1,3 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi 2,4 ore la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă), iar clearance-ul total corporal este mai scăzut decât la subiecţii sănătoşi. Parametrii farmacocinetici ai flumazenilului nu sunt afectaţi în mod semnificativ la pacienţii vârstnici, de sex, de efectuarea hemodializei sau în caz de insuficienţă renală.

La copii cu vârsta >1 an, timpul de înjumătăţire prin eliminare este mai scurt şi mai variabil decât la adulţi, cu valori medii de 40 minute şi cuprinse în intervalul 20-75 minute. Valorile clearance-ului şi ale volumului aparent de distribuţie, normalizate în funcţie de greutatea corporală, sunt cuprinse în acelaşi interval observat la adulţi.

Nu sunt disponibile alte date non-clinice de siguranţă în afara celor menţionate anterior.

Edetat disodic

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

Nedeschis: 5 ani

Medicamentul trebuie folosit imediat după deschidere.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră, neutră, tip I, cu capacitatea de 5 ml, prevăzute cu inel de rupere, a câte 5 ml soluţie injectabilă.

Soluţia Anexate poate fi amestecată cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu sau de glucoză 5%.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei a fost demonstrată pentru o perioadă de 24 ore, la temperatura camerei.

Soluţia perfuzabilă Anexate trebuie administrată în decurs de 3 ore după preparare.

Soluţia Anexate nu trebuie amestecată cu alte soluţii decât cele recomandate.

Soluţia este pentru administrare unică. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GmbH

Ziegelhof 24, 17489 Greifswald, Germania

8409/2015/01

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2015

Noiembrie, 2020