ANAGRELIDA NORDIC 0.5mg comprimate NORDIC GROUP - prospect medicament

L01XX35 anagrelidă

Medicamentul ANAGRELIDA NORDIC 0.5mg conține substanța anagrelidă , cod ATC L01XX35 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Alți agenți antineoplazici .

Date generale despre ANAGRELIDA NORDIC 0.5mg NORDIC GROUP

Substanța: anagrelidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-08-2019

Codul comercial: W65867001

Concentrație: 0.5mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 100

Prezentare produs: cutie x1 flac din pe cu capac din pe x100 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: QPHARMA AB - SUEDIA

APP deținător: NORDIC GROUP B.V. - OLANDA

Număr APP: 11556/2019/01

Valabilitate: 3 ani; Dupa prima deschidere a flac. - 3 luni

Forme farmaceutice disponibile pentru anagrelidă

Concentrațiile disponibile pentru anagrelidă

0.5mg, 0.75mg, 1mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANAGRELIDA NORDIC 0.5mg comprimate NORDIC GROUP

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anagrelidă Nordic 0,5 mg comprimate

Anagrelidă Nordic 0,75 mg comprimate

Anagrelidă Nordic 1,0 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Anagrelidă Nordic 0,5 mg: fiecare comprimat conține anagrelidă 0,5 mg (sub formă de clorhidrat de anagrelidă monohidrat) și lactoză anhidră 44,4 mg. Anagrelidă Nordic 0,75 mg: fiecare comprimat conține anagrelidă 0,75 mg (sub formă de clorhidrat de anagrelidă monohidrat) și lactoză anhidră 66,6 mg. Anagrelidă Nordic 1,0 mg: fiecare comprimat conține anagrelidă 1,0 mg (sub formă de clorhidrat de anagrelidă monohidrat) și lactoză anhidră 88,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate

Anagrelidă Nordic 0,5 mg comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, cu un diametru de aproximativ 6,5 mm și marcate cu ‘0.5’ pe o față și cu o linie mediană pe fața cealaltă. Anagrelidă Nordic 0,75 mg comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, cu un diametru de aproximativ 8 mm și marcate cu ‘0.75’ pe o față și cu o linie mediană pe fața cealaltă. Anagrelidă Nordic 1,0 mg comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, cu un diametru de aproximativ 9 mm și marcate cu ‘1’ pe o față și cu o linie mediană pe fața cealaltă.

Comprimatele pot fi divizate în două doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Anagrelidă Nordic este indicat pentru reducerea numărului crescut de trombocite și a simptomelor clinice asociate la pacienții cu trombocitemie esențială (TE) cu risc crescut.

Un pacient cu risc crescut cu trombocitemie esențială prezintă una sau mai multe dintre simptomele următoare: - vârsta ≥ 60 ani - numărul trombocitelor ≥ 1000000/µl

- creșterea numărului trombocitelor cu mai mult de 300000/µl în interval de 3 luni - evenimente trombo-hemoragice severe sau de simptome ischemice severe în anamneză - factori de risc vascular

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Anagrelidă Nordic comprimate trebuie inițiat de medici cu experiență în tratarea pacienților cu trombocitemie esențială.

Doza de Anagrelidă Nordic trebuie determinată și controlată individual pentru fiecare pacient și trebuie controlată de către medic.

Doze

Doza de inițiere recomandată de anagrelidă este de 0,5 mg până la 1,0 mg pe zi.

Doza de inițiere trebuie menținută pentru cel puțin o săptămână. După aceea, doza poate fi ajustată în mod individualizat pentru obținerea celei mai mici doze necesare pentru a menține numărul trombocitelor sub 600000/µl. Trebuie țintită atingerea numărului ideal de trombocite între 150000/µl și 400000/µl. Creșterea dozei zilnice nu trebuie să depășească 0,5 mg pe săptămână și doza maximă recomandată pentru o administrare nu trebuie să depășească 2,5 mg. Nu se recomandă administrarea unei doze mai mari de 5,0 mg pe zi. Dacă doza zilnică totală este mai mare de 0,5 mg pe zi, atunci se va administra Anagrelidă Nordic de două ori pe zi (o data la interval de 12 ore) sau de trei ori pe zi (la interval de 8 ore). Tratamentul trebuie revizuit periodic. Răspunsul terapeutic cu anagrelidă trebuie controlat periodic (vezi pct. 4.4). După începerea tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până când răspunsul terapeutic individualizat a fost obținut (normalizarea sau reducerea numărului de trombocite sub 600000/μl). După aceea numărătoarea trombocitelor trebuie efectuată la intervale regulate conform indicaţiilor medicului. În mod normal, scăderea numărului de trombocite va fi observabilă în 14 până la 21 de zile de la începerea tratamentului. La majoritatea pacienților, un răspuns terapeutic adecvat va fi obținut și menținut cu doze între 1-3 mg/zi. Anagrelidă Nordic este indicată pentru tratamentul continuu. După oprirea tratamentului cu Anagrelidă Nordic, numărul de trombocite va crește în interval de 4-8 zile și va atinge valorile dinaintea tratamentului în 10-14 zile. Schimbarea cu un alt tratament trebuie făcută într-o manieră de întrepătrundere.

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în cazul tratamentului pacienților vârstnici cu Anagrelidă

Nordic.

Copii și adolescenți

Experiența utilizării la copii şi adolescenţi este limitată.

Insuficiență renală

Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică specifice pentru această populație de pacienți. Ca urmare, înainte de inițierea terapiei cu Anagrelidă Nordic este necesară evaluarea potențialelor riscuri și beneficii ale tratamentului cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.1).

Insuficiență hepatică

Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică specifice pentru această populație de pacienți. Cu toate acestea, principala cale de metabolizare și de eliminare este cea hepatică și este de așteptat ca funcția hepatică să influențeze acest proces. Înainte de inițierea terapiei este necesară evaluarea potențialelor riscuri și beneficii ale tratamentului cu Anagrelidă Nordic la pacienții cu afectare hepatică ușoară (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Tratamentul cu Anagrelidă Nordic la pacienții cu afectare hepatică moderată sau severă este contraindicată (vezi pct. 4.3 Contraindicații).

Mod de administrare

Anagrelida comprimate trebuie administrată împreună cu o cantitate mică de lichid.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport beneficiu/risc negativ sau de grad 4 (Southwest Oncology Group) - Insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/minut). - Insuficiență hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Terapia cere o supraveghere clinică atentă a pacientului, inclusiv hemoleucograma completă (hemoglobină, număr de leucocite și de trombocite) și teste cu privire la funcţia hepatică (de exemplu, GPT/ALT și GOT/AST) și funcția renală (creatinina și ureea serică) și a electroliților (potasiu, magneziu și calciu).

Efecte cardiovasculare

Au fost raportate evenimente cardiovasculare grave, inclusiv cazuri de torsadă a vârfurilor, tahicardie ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie și insuficiență cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8). Este necesară prudență atunci când se utilizează anagrelida la pacienți care prezintă factori de risc cunoscuți pentru prelungirea intervalului QT, așa cum sunt sindromul congenital de QT lung, antecedente cunoscute de prelungire dobândită a QTc, medicamente care pot prelungi intervalul QTc și hipokaliemia. Este necesară prudență la populațiile care pot prezenta o concentrație plasmatică maximă (Cmax) de anagrelidă sau a metabolitului său activ, 3-hidroxi-anagrelida, cum ar fi insuficiența hepatică sau utilizarea de inhibitori CYP1A2 (vezi pct. 4.5). Se recomandă monitorizarea atentă a efectului asupra intervalului QTc. Înaintea inițierii tratamentului cu anagrelidă se recomandă examenul cardiovascular pretratament, inclusiv ECG și o ecografie inițială. Pe durata tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru evidențierea efectelor cardiovasculare care pot necesita examene și investigații cardiovasculare suplimentare. Hipokaliemia sau hipomagneziemia trebuie corectate anterior administrării de anagrelidă și trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului. Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice și, din cauza efectelor inotrop pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu boală cardiacă cunoscută sau suspectată, indiferent de vârsta acestora. În plus, au fost observate reacții adverse cardiovasculare grave la pacienți fără boală cardiacă suspectată și cu examen cardiovascular normal pretratament. Anagrelida trebuie utilizată numai dacă potențialele beneficii ale terapiei depășesc potențialele riscuri.

Hipertensiunea pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară la pacienții tratați cu anagrelidă. Înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului cu anagrelidă pacienții trebuie evaluați pentru semne și simptome de boală cardiopulmonară de bază. Palpitațiile și cefaleea au fost frecvent observate, în special la începutul tratamentului (vezi pct 4.8).

Aceste efecte nedorite pot fi reduse printr-o creștere lentă a dozei, cu o doză inițială de 0,5 până la 1,0 mg pe zi, și în mod normal se atenuează în câteva săptămâni.

Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.3):

Este necesară monitorizarea frecventă a funcției hepatice la pacienții cu afectare a funcței hepatice, în mod special la începutul tratamentului.

Insuficiență renală (vezi pct. 4.2 și 4.3):

Este necesară monitorizarea frecventă a funcției renale la pacienții cu afectare a funcției renale, în mod special la începutul tratamentului. Anagrelidă Nordic conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență totală de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest produs medicamentos.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Până în prezent, au fost realizate studii farmacocinetice și/sau farmacodinamice limitate care au investigat posibilele interacțiuni între anagrelidă și alte medicamente. Următoarele medicamente au fost folosite concomitent cu Anagrelidă Nordic: acid acetilsalicilic, acetaminofen, beta-blocante, inhibitori ACE, clopidogrel, cumarină, acid folic, amlodipină, carbamazepină, hidroclorotiazidă, indapamidă, furosemid, fier, isosorbit mononitrat, levotiroxină sodică, simvastatină, ticlopidină, ranitidină, hidroxiuree, alopurinol și digoxină. Cu excepția acidului acetilsalicilic (risc sporit de sângerare), nu au fost observate interacțiuni semnificative.

Interacțiuni medicamentoase: efectele altor substanțe asupra anagrelidei * Anagrelida este metabolizată în primul rând prin intermediul CYP1A2. Este cunoscut faptul că CYP1A2 este inhibată de mai multe medicamente, inclusiv de fluvoxamină, enoxacină și omeprazol, și că astfel de medicamente pot avea teoretic influență negativă asupra clearance-ului anagrelidei.

* Studiile de interacțiune in vivo la om au demonstrat că digoxina și warfarina nu afectează proprietățile farmacocinetice ale anagrelidei.

* Este necesară prudență atunci când se utilizează anagrelida la pacienții care folosesc medicamente care pot prelungi intervalul QTc și au hipokaliemie.

Interacțiuni medicamentoase: efectele anagrelidei asupra altor substanțe * Anagrelida demonstrează o activitate inhibitorie limitată asupra CYP1A2, care poate prezenta un potențial teoretic de interacțiune cu alte medicamente administrate concomitent, cu care are un mecanism de clearance comun, de exemplu, teofilina.

* Anagrelida este un inhibitor de PDE III. Efectele medicamentelor cu proprietăți similare, cum ar fi substanțele inotrope milrinona, enoximona, amrinona, olprinona și cilostazolul pot fi crescute de anagrelidă.

* Un studiu in vitro asupra sângelui uman a demonstrat că efectele antiagregante ale acidului acetilsalicilic au fost cumulative, dar nu au fost crescute în mod sinergic de prezența anagrelidei.

* La dozele recomandate pentru utilizarea în tratamentul trombocitemiei esențiale, anagrelida poate, în mod teoretic, potența efectele altor medicamente care inhibă sau modifică funcția trombocitelor, de exemplu, acidul acetilsalicilic.

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de anagrelidă și acid acetilsalicilic poate crește efectele de agregare antitrombocitară ale fiecărui medicament în parte, în comparație cu administrarea acidului acetilsalicilic singur. La unii pacienți cu TE tratați concomitent cu acid acetilsalicilic și anagrelidă, au apărut hemoragii majore. De aceea, din cauza absenței datelor la pacienții cu TE, riscurile potențiale ale utilizării concomitente a anagrelidei și a acidului acetilsalicilic trebuie să fie evaluate înainte de inițierea tratamentului, în special la pacienții cu un profil de risc crescut de hemoragie.

Interacțiuni medicamentoase: efectele anagrelidei asupra altor medicamente

Anagrelida poate provoca tulburări intestinale la unii pacienți și poate afecta absorbția anticoncepționalelor orale hormonale.

Interacțiunile cu alimentele

Alimentele întârzie absorbția anagrelidei, însă nu modifică semnificativ expunerea sistemică.

Efectele alimentelor asupra biodisponibilității nu sunt considerate relevante clinic pentru utilizarea anagrelidei. S-a demonstrat că sucul de grepfrut inhibă CYP1A2 și poate reduce astfel clearance-ul anagrelidei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date insuficiente la om cu privire la administrarea anagrelidei în timpul sarcinii. Studiile la animale au relevat o toxicitate asupra reproducerii la doze foarte mari (vezi pct. 5.3). De aceea, anagrelida nu este recomandată în timpul sarcinii. Dacă anagrelida este utilizată în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine însărcinată în timpul utilizării medicamentului, pacienta trebuie informată despre potențialul risc pentru făt.

Femeile de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în cursul tratamentului cu anagrelidă.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă anagrelida sau metaboliții acesteia sunt excretați în laptele matern.

Deoarece numeroase medicamente trec în laptele matern și ținând cont de potențialele reacții adverse la sugrarii alăptați, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu anagrelidă. Datele disponibile la animale au arătat că anagrelida/metaboliții acesteia se excretă în lapte.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la fertilitate pentru anagrelidă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

În cadrul evoluţiei clinice, amețeala a fost frecvent raportată. Pacienții sunt sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje în cursul tratamentului cu Anagrelidă Nordic dacă prezintă amețeală.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacții adverse raportate ale medicamentului, care au fost în majoritatea cazurilor de intensitate mică și s-au redus pe parcursul terapiei, au fost cefaleea, palpitațiile, edemele, greața și diareea. Aceste reacții adverse au legătură cu efectul farmacologic pe care îl are anagrelida (inhibarea fosfodiesterazei III, vezi pct. 5.1). Aceste efecte pot fi reduse prin creșterea lentă a dozei, începând de la o doză inițială de 0,5 până la 1,0 mg pe zi. Următoarele reacții adverse sunt prezentate în funcție de clasa de organe și de frecvența lor: Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100, < 1/10); Mai puțin frecvente (de la ≥ 1/1000 la < 1/100); Rare (de la ≥ 1/10000 la < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Sistemul MedDRA Frecvența reacțiilor adverse al clasei de organ Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență

frecvente frecvente necunoscută Tulburări Anemie Trombocitopenie Pancitopenie hematologice și Echimoze Sângerare limfatice Hematoame

Tulburări Edeme Creștere în Retenție de fluide metabolice și de greutate Scădere în nutriție greutate

Tulburări ale Cefalee Vertij Depresie sistemului nervos Insomnie Nervozitate

Parestezie Xerostomie

Migrenă

Tulburări oculare Conjunctivite Diplopie

Anomalii vizuale

Tulburări ale Tinitus aparatului auditiv și vestibular

Tulburări cardiace Tahicardie Insuficiență Infarct Torsada vârfurilor

Palpitații cardiacă miocardic

Hipertensiune congestivă Fibrilație arterială Tahicardie atrială

ventriculară Angină Tahicardie pectorală supraventriculară Hipotensiune

Aritmie arterială

Sincopă ortostatică

Tulburări Epistaxis Dispnee Pneumonie Fibroză respiratorii, Infecție Pleurezie pulmonară toracice și respiratorie Astm mediastinale Hipertensiune pulmonară Tulburări gastro- Diaree Vărsături Gastrită intestinale Greață Flatulență Scăderea

Dispepsie Durere apetitului abdominală

Obstrucție intestinală

Tulburări la Eczemă Alopecie Erupţie nivelul țesutului Prurit cutanată epidermic și tranzitorie subcutanat

Tulburări musculo- Dureri de Artralgie scheletice și ale spate Mialgie țesutului conjunctiv

Tulburări renale și Insuficiență renală Nicturie Nefrită ale aparatului Infecții ale tubulointerstițială urinar tractului urinar

Tulburări Creșterea hepatobiliare valorilor

enzimelor hepatice Sistemul MedDRA Frecvența reacțiilor adverse al clasei de organ Foarte Frecvente Mai puțin Rare Cu frecvență

frecvente frecvente necunoscută Tulburări generale Oboseală Durere Sindrom și la nivelul locului Senzație de pseudo-gripal de administrare slăbiciune Febră

Indispoziție

Următoarele reacții adverse cu anagrelidă au fost raportate în literatură:

Pancitopenie, retenție hidrică, scădere în greutate, confuzie, amnezie, somnolență, pierderea coordonării, disartrie, diplopie, cardiomegalie, cardiomiopatie, pericardită, vasodilatație, pleurezie, infiltrate pulmonare, alveolită alergică, anorexie, pancreatită, hemoragie gastrointestinală, tulburare gastrointestinală, colită, sângerare gingivală, uscăciunea pielii, creșterea valorilor creatininei serice, durere toracică, febră, astenie, impotență.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro/. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

La doze mai mari decât cele recomandate, anagrelida produce o reducere a presiunii sângelui, ceea ce poate provoca hipotensiune arterială și tahicardie. O singură doză de 5 mg de anagrelidă poate reduce presiunea sanguină, proces însoțit de obicei de amețeli. S-a înregistrat un număr mic de raportări de supradozaj cu anagrelidă. Simptomele raportate includ tahicardie sinusală și vărsături. Simptomele s-au remis prin tratament conservator. Nu a fost identificat un antidot specific pentru anagrelidă. În caz de supradozaj, este necesară monitorizarea clinică atentă a pacientului; aceasta include monitorizarea numărului de trombocite cu privire la trombocitopenie. La nevoie, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă până când numărul de trombocite revine în intervalul normal.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, codul ATC: L01XX35.

Efecte asupra frecvenței cardiace și intervalului QTc

A fost evaluat efectul a două doze de anagrelidă (0,5 mg și 2,5 mg în doză unică) asupra frecvenței cardiace și a intervalului QTc într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat placebo și activ, încrucișat la subiecți adulți sănătoși, bărbați și femei. A fost observată în primele 12 ore o creștere a frecvenței cardiace dependentă de doză, cu creșterea maximă înregistrată în jurul perioadei atingerii concentrației maxime. Modificarea maximă a frecvenței cardiace medii s-a înregistrat după 2 ore de la administrare și a fost de +7,8 bătăi pe minut (bpm) la 2 ore pentru doza de 0,5 mg și +29,1 bpm pentru doza de 2,5 mg. O creștere tranzitorie a valorii medii QTc a fost observată pentru ambele doze în timpul perioadei în care frecvența cardiacă a fost crescută; modificarea medie a valorii medii QTc (corecție Fridericia) a fost de +5,0 msec înregistrată la 2 ore pentru doza de 0,5 mg și de +10,0 msec înregistrată la 1 oră pentru doza de 2,5 mg. Anagrelida produce la oameni o scădere a numărului de trombocite dependentă de doză și selectivă: mecanismul de acțiune specific este necunoscut. Această acțiune are specificitate de specie; până în prezent nu a fost observat în niciun model animal efectul de reducere a numărului de trombocite. Astfel, cel mai probabil că anagrelida acționează printr-un metabolit care este produs numai la specia umană. Studiile in vitro asupra megacariocitopoiezei la om au demonstrat că efectul inhibitor asupra producției de trombocite este cauzat de o întârziere a maturării și o reducere a mărimii și ploidiei megacariocitelor. Biopsiile de măduvă osoasă efectuate la pacienți tratați au indicat dovezi ale unor efecte similare in vivo. La dozele terapeutice, anagrelida nu produce modificări semnificative ale leucocitelor și ale parametrilor coagulării, dar poate determina modificări minore la nivelul eritrocitelor. La doze mari, non-terapeutice, anagrelida inhibă fosfodiesteraza AMPc și agregarea trombocitară indusă de ADP și de colagen.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală a anagrelidei la om, cel puțin 75% se absoarbe din tractul gastro- intestinal.

La voluntarii sănătoși, nivelul timpului maxim plasmatic (Tmax) a fost de aproximativ 1,38 ore; timpul mediu de înjumătățire este de asemenea de aproximativ 1,38 ore. Un studiu de farmacocinetică a relevat o întârziere a Tmax ca și o reducere a Cmax și a ASC pentru Anagrelida Nordic comparativ cu un alt medicament cu anagrelidă. Această întârziere în disponibilitatea substanței active a Anagrelidei Nordic - în ciuda aceleiași activități - poate constitui cauza profilului diferit a reacţiilor adverse. Absorbția anagrelidei din tractul gastrointestinal este întârziată de ingestia concomitentă de alimente. Atingerea nivelului plasmatic maxim poate fi întârziată cu până la 2 ore. Acest fapt nu afectează în mod semnificativ biodisponibilitatea și activitatea clinică.

Distribuție

Anagrelida are un volum mare de distribuție (12 L/kg). Distribuția în diferitele compartimente, ca și gradul de legare de proteinele plasmatice, este necunoscută.

Metabolizare

Anagrelida este metabolizată intens, rezultând mai mulți metaboliți. Metaboliții care sunt relevanți din punct de vedere cantitativ sunt 3 hidroxianagrelida și 2 amino-5,6-dicloro-3,4- dihidroquinazolina. În timp ce 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolina este inactivă din punct de vedere biologic, 3 hidroxianagrelida, ca și anagrelida, afectează megacariopoieza și are un efect și mai puternic de inhibare a fosfodiesterazei III.

Eliminare

După administrarea anagrelidei marcate cu 14C, circa 75% din substanța radioactivă este excretată în 6 zile prin urină, iar alte 10% prin fecale. Acumularea plasmatică de anagrelidă nu ar trebui să apară după administrări îndelungate datorită timpului de înjumătățire scurt. Această ipoteză este susținută de date clinice care arată dispariția efectului în 4-8 zile după întreruperea tratamentului cu anagrelidă.

Grupuri speciale de pacienți
Vârstnici

Au fost analizate date de farmacocinetică la pacienți cu boală mieloproliferativă tratați cu anagrelidă timp de 4 săptămâni. Nivelurile plasmatice au fost comparabile la pacienți cu vârsta <65 de ani (n=16) și ≥65 de ani (n=18).

Copii și adolescenți

Datele de farmacocinetică à jeun obținute de la copii și adolescenți (interval de vârstă 7-14 ani) cu trombocitemie esențială au arătat că expunerea ajustată în funcție de doză și de greutatea corporală, Cmax și ASC pentru anagrelidă au fost mai mici la copii/adolescenți comparativ cu adulți. De asemenea, a existat o tendință pentru scăderea expunerii la metabolitul activ. Aceste observații pot reflecta o metabolizare mai eficientă la subiecții tineri.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea după doze repetate

După administrarea repetată a anagrelidei în doze de 1 mg/kg sau mai mult (de 12-16 ori doza terapeutică maximă), a fost observată apariția hemoragiei subendocardice și necroza miocardică focală la câine.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere

Dozele de anagrelidă (> 60 mg/kg/zi, corespunzătoare unei doze de > 720 de ori doza terapeutică) care s-au dovedit toxice la femelele de şobolan şi de iepure gestante s-au asociat cu creșterea resorbției premature a embrionului și cu mortalitate fetală.

Potențialul mutagen și carcinogen

Studiile asupra potențialului genotoxic al anagrelidei nu au indicat dovezi privind potențialul mutagen și cel clastogen.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de doi ani la șobolan, au fost observate rezultate non- neoplazice, care au fost asociate sau atribuite unui efect farmacologic în exces. Printre altele, incidența feocromocitomului suprarenalian a fost mai mare comparativ cu grupul de control la subiecții de sex masculin indiferent de doza administrată (> 3 mg/kg/zi) și la subiecții de sex feminin care au primit > 10 mg/kg/zi. Cea mai mică doză administrată masculilor (3 mg/kg/zi) corespunde unei expuneri de 37 de ori ASC la om după administrarea unei doze de 1 mg de două ori pe zi. Adenocarcinoamele uterine de origine epigenetică ale uterului pot fi asociate inducției enzimatice a familiei de enzime CYP1. Acestea au fost observate la femelele care au primit o doză de 30 mg/kg/zi, corespunzătoare unei expuneri de 572 de ori ASC la om după administrarea unei doze de 1 mg de două ori pe zi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză anhidră

Povidonă

Crospovidonă

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani Pentru flacoane: 3 luni după prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu are nevoie de condiții de temperatură speciale de păstrare.

Păstrați folia în ambalajul de carton pentru a fi protejată de lumină.

Păstrați flaconul închis pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă cu capac din polietilenă cu închidere securizată pentru copii ce conține 100 de comprimate.

Folie din PVC-PVdC/Al ce conține 10 comprimate per folie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 22 2152 WT Hoofddorp

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11556/2019/01-02 11557/2019/01-02 11558/2019/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Martie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2019