ANAFRANIL 25mg drajeuri NOVARTIS - prospect medicament

N06AA04 clomipramină

Medicamentul ANAFRANIL 25mg conține substanța clomipramină , cod ATC N06AA04 - Sistemul nervos | Antidepresive | Inhibitori non-selectivi ai recaptării monoaminei .

ANAFRANIL 25mg drajeuri NOVARTIS, clomipramină

Date generale despre ANAFRANIL 25mg NOVARTIS

Substanța: clomipramină

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2024

Codul comercial: W01359001

Concentrație: 25mg

Forma farmaceutică: drajeuri

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x3 blist al/pvc x10 draj

Tip produs: original

Preț: 16.07 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA

Număr APP: 11744/2019/01

Valabilitate: 5 ani

Concentrațiile disponibile pentru clomipramină

10mg, 25mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu clomipramină

Listele de compensare pentru ANAFRANIL 25mg NOVARTIS

A - Sublista A cu 90% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

16.07 RON

14.46 RON

1.61 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ANAFRANIL 25mg drajeuri NOVARTIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Anafranil 25 mg drajeuri

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare drajeu conţine clorhidrat de clomipramină 25 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 15 mg, zahăr 16,5350 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Drajeu

Drajeuri rotunde, biconvexe, de culoare galben-deschis, cu diametrul de aprox. 5,6 mm și grosimea de aprox. 3,5 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulţi

Tratamentul stărilor depresive de etiologie şi simptomatologie variată, cum sunt: - forme de depresie endogenă, reactivă, nevrotică, organică, mascată şi involuţională; - depresie asociată schizofreniei şi tulburărilor de personalitate; - sindroame depresive asociate presenilităţii sau senilităţii, afecţiunilor dureroase cronice, bolilor somatice cronice; - tulburări ale dispoziţiei afective de tip depresiv, de etiologie reactivă, nevrotică sau psihopată.

Tulburări obsesiv-complusive.

Fobii şi atacuri de panică.

Cataplexia care însoţeşte narcolepsia.

Afecţiuni dureroase cronice.

Copii şi adolescenţi
Tulburări obsesiv-compulsive.

Enurezis nocturn (numai la copii cu vârsta peste 6 ani şi atunci când cauzele organice au fost excluse). La iniţierea tratamentului cu clomipramină pentru enurezis nocturn la copii şi adolescenţi, trebuie evaluate atent beneficiile comparativ cu riscurile la pacient. Trebuie avute în vedere potenţialele terapii alternative. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 6 ani. La copii şi adolescenţi nu sunt date suficiente privitor la siguranţa şi eficacitatea administrării Anafranil în tratamentul stărilor depresive de etiologie şi simptomatologie variată, a fobiilor şi atacurilor de panică, cataplexiei asociată narcolepsiei şi afecţiunilor dureroase cronice. Astfel, pentru aceste indicaţii, nu se recomandă administrarea Anafranil la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0-17 ani).

4.2 Doze şi mod de administrare

Înaintea iniţierii tratamentului cu Anafranil trebuie tratată hipokaliemia (vezi pct. 4.4).

Dozele trebuie adaptate la starea clinică a pacientului. Scopul este obţinerea unui efect optim păstrând dozele cât mai scăzute posibil şi crescându-le cu prudenţă.

După obţinerea unei reacţii de răspuns, tratamentul de întreţinere trebuie continuat la doza optimă pentru a evita recidiva. Pacienţii cu antecedente de depresie recurentă necesită tratament de întreţinere pe o perioadă mai lungă. Durata tratamentului de întreţinere şi necesitatea continuării tratamentului trebuie revizuite periodic.

Ca o precauţie împotriva unei posibile alungiri a intervalului QTc şi toxicităţi serotoninergice, trebuie respectate dozele recomandate de Anafranil şi orice creştere a dozei trebuie făcută cu precauţie dacă se administrează concomitent şi alte medicamente care prelungesc intervalul QTc sau serotoninergice (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Anafranil trebuie evitată din cauza posibilelor simptome de sevraj. Prin urmare, administrarea trebuie întreruptă treptat după utilizare regulată pe o perioadă mai lungă de timp, iar pacientul trebuie monitorizat atent când tratamentul cu Anafranil este întrerupt.

Formele cu eliberare imediată (comprimate filmate, capsule) şi comprimatele cu eliberare prelungită pot fi schimbate între ele utilizând doze echivalente.

Depresie, tulburări obsesiv-compulsive, fobii

Doza iniţială recomandată este de 50 - 75 mg/zi mg clorhidrat de clomipramină (un drajeu

Anafranil 25 mg de 2 - 3 ori pe zi). Doza zilnică se creşte treptat, de exemplu cu 25 mg clorhidrat de clomipramină la fiecare câteva zile (în funcţie de cum este tolerat medicamentul), până la 100 - 150 mg clorhidrat de clomipramină în timpul primei săptămâni de tratament. În cazuri severe, doza poate fi crescută până la maxim 250 mg clorhidrat de clomipramină zilnic. După ce s-a obţinut o îmbunătăţire semnificativă, doza zilnică se ajustează până la un nivel de întreţinere de aproximativ 50 - 100 mg clorhidrat de clomipramină.

Atacuri de panică, agorafobie

Doza iniţială recomandată este de 10 mg clorhidrat de clomipramină (un drajeu Anafranil 10 mg) pe zi. În funcţie de cum este tolerat tratamentul, se creşte doza până la obţinerea răspunsului dorit. Doza zilnică necesară variază în mare măsură de la un pacient la altul şi este cuprinsă între 25 - 100 mg clorhidrat de clomipramină. Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 150 mg clorhidrat de clomipramină. Se recomandă ca tratamentul să nu fie întrerupt cel puţin 6 luni şi doza de întreţinere să fie scăzută treptat în acest timp.

Cataplexia care însoţeşte narcolepsia

Doza zilnică recomandată este de 25 - 75 mg clorhidrat de clomipramină.

Afecţiuni cronice dureroase

Doza recomandată este de 10 - 150 mg clorhidrat de clomipramină pe zi. Doza trebuie individualizată având în vedere medicaţia analgezică concomitentă (şi posibilitatea reducerii utilizării analgezicelor).

Doze şi mod de administrare la categorii speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă, în general, un răspuns mai puternic la Anafranil decât pacienţii de vârstă medie, Anafranil trebuie utilizat cu precauţie la vârstnici, iar dozele trebuie mărite cu atenţie. Doza iniţială recomandată este de 10 mg clorhidrat de clomipramină (un drajeu Anafranil 10 mg) pe zi. Doza se creşte treptat până la un nivel optim de 30 - 50 mg clorhidrat de clomipramină pe zi, care trebuie atinsă după aproximativ 10 zile şi apoi menţinută până la sfârşitul tratamentului.

Copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi

În general, adolescenţii prezintă un răspuns mai puternic la Anafranil decât pacienţii de vârstă medie. Anafranil trebuie utilizat cu precauţie la adolescenţi, iar dozele trebuie mărite cu atenţie.

Tulburări obsesiv-compulsive

Doza iniţială recomandată este de 25 mg clorhidrat de clomipramină pe zi şi poate fi crescută treptat (poate fi administrată în mai multe prize) în timpul primelor două săptămâni de tratament, în funcţie de tolerabilitate, până la o doză zilnică maximă de 3 mg clorhidrat de clomipramină/kg sau 100 mg clorhidrat de clomipramină (se va administra cea mai mică doză din cele 2 variante). Ulterior, doza poate fi crescută treptat, în timpul următoarelor săptămâni, până la o doză zilnică maximă de 3 mg clorhidrat de clomipramină/kg sau 200 mg clorhidrat de clomipramină (se va administra cea mai mică doză dintre cele două variante).

Enurezis nocturn (copii peste 6 ani)

În prima săptămână de tratament la copiii cu vârsta cuprinsă între 6-8 ani, doza zilnică iniţială recomandată este de 20-30 mg clorhidrat de clomipramină; la copiii cu vârsta cuprinsă între 9-12 ani, 25-50 mg clorhidrat de clomipramină; la copiii cu vârsta peste 12 ani, 25-75 mg clorhidrat de clomipramină. Ulterior, dozele cele mai mari pot fi administrate la pacienţii care nu răspund la cele mai mici doze. Drajeurile trebuie administrate în priză unică, după masa de seară, dar la copiii cu micţiuni încă de la începutul nopţii trebuie administrată mai devreme o parte din doză (ora 16). Odată ce răspunsul dorit a fost obţinut, tratamentul trebuie continuat (pentru 1 - 3 luni) şi doza scăzută treptat. Nu sunt date privitor la copii cu vârsta sub 6 ani.

Insuficienţă renală

Anafranil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi pct.5).

Insuficienţă hepatică

Anafranil trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct.5).

Mod de administrare

Modul de administrare trebuie adaptat la starea clinică a pacientului.

Anafranil poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la clomipramină, la antidepresive triciclice din grupul dibenzazepinelor sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Anafranil nu trebuie administrat în asociere sau în primele 14 zile înainte sau după tratamentul cu un inhibitor de monoaminooxidază - IMAO (vezi pct. 4.5). De asemenea, este contraindicat tratamentul concomitent cu inhibitori selectivi reversibili de MAO-A, cum este moclobemida.

Infarct miocardic recent.

Sindrom congenital de interval QT lung.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice

Depresia se asociază cu creşterea riscului de ideaţie suicidară, auto-vătămare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul se menţine până la apariţia unor semne consistente de remisiune. Dată fiind posibilitatea ca situaţia să nu se amelioreze în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape, până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală demonstrează că riscul de suicid se poate accentua în primele faze ale recuperării. Administrarea de antidepresive au condus la accentuarea riscului de ideaţie şi comportament suicidar (ideaţie suicidară) în cadrul unor studii pe termen scurt, la copii, adolescenţi şi adulţi cu vârsta sub 25 ani care suferă de tulburări depresive şi alte tulburări psihiatrice.

Există şi alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie medicamentul Anafranil şi care se pot şi ele asocia cu risc crescut de apariţie a unor evenimente legate de suicid. În plus, astfel de afecţiuni pot co-exista cu tulburări depresive majore şi din această cauză tratamentul pacienţilor cu alte afecţiuni psihice trebuie să respecte aceleaşi precauţii ca şi în cazul tratamentului pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente de evenimente legate de suicid sau cei cu manifestări semnificative de ideaţie suicidară anterior iniţierii tratamentului prezintă un risc mai accentuat de ideaţie suicidară sau tentativă de suicid, trebuind să fie monitorizaţi cu atenţie pe parcursul tratamentului. Rezultatele unei meta-analize a anumitor studii clinice controlate cu placebo efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi au arătat existenţa unui risc accentuat de comportament suicidar în cazul medicamentelor antidepresive comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.

Terapia medicamentoasă a pacienţilor, şi mai ales a celor aflaţi în situaţie de risc accentuat, trebuie să fie însoţită de supraveghere atentă, cu precădere în etapele incipiente ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţilor (şi celor care îi îngrijesc) trebuie să li se atragă atenţia cu privire la necesitatea monitorizării oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu tentă de suicid precum şi la obligaţia de solicitare a sfatului medicului imediat după apariţia unor astfel de simptome.

Pentru a reduce riscul supradozajului, prescrierea de Anafranil trebuie realizată utilizând cel mai mic număr de drajeuri corespunzător conducerii unui tratament adecvat. S-a raportat că Anafranil, faţă de alte antidepresive triciclice, este asociat cu numărul cel mai mic de decese datorate unui supradozaj.

Alte tulburări psihice

Mulţi pacienţi cu tulburări de panică manifestă o anxietate marcată la începutul tratamentului cu

Anafranil (vezi pct. 4.2). Această creştere paradoxală iniţială a anxietăţii este mult mai accentuată în timpul primelor zile de tratament şi în general se remite în două săptămâni.

Ocazional, la pacienţii cu schizofrenie care urmează tratament cu antidepresive triciclice s-a observat activarea psihozei.

De asemenea, au fost raportate episoade maniacale sau hipomaniacale în timpul fazei depresive, la pacienţii cu tulburări afective ciclice care urmează tratament cu un antidepresiv triciclic.

În asemenea cazuri, poate fi necesară scăderea dozei de Anafranil sau înlocuirea lui cu un medicament antipsihotic. După dispariţia acestor episoade, dacă este necesar, se poate relua terapia cu doze mici de Anafranil.

La pacienţii predispuşi, antidepresivele triciclice pot determina psihoze farmacogene (delirante), în special noaptea. Acestea dispar în câteva zile de la întreruperea administrării.

Tulburări cardiace şi vasculare

Anafranil trebuie administrat cu precauţii speciale pacienţilor cu tulburări cardiovasculare, în special celor cu insuficienţă cardiacă, tulburări de conducere (de exemplu bloc atrio-ventricular gradul I-III) sau aritmii. La aceşti pacienţi, se recomandă monitorizarea funcţiei cardiace şi a electrocardiogramei.

Poate exista riscul prelungirii intervalului QTc şi apariţiei torsadei vârfurilor, în special la doze care depăşesc dozele terapeutice sau la concentraţii plasmatice ale clomipraminei mai mari decât concentraţiile plasmatice terapeutice, aşa cum apare în cazul administrării concomitente cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau de inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (ISRSN). De aceea, administrarea concomitentă de medicamente care pot să determine acumularea clomipraminei trebuie evitată. De asemenea, trebuie evitată administrarea concomitentă de medicamente care pot prelungi intervalul QTc (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). S-a stabilit că hipokaliemia este un factor de risc al prelungirii intervalului QTc şi de apariţie a torsadei vârfurilor. De aceea, hipokaliemia trebuie tratată înaintea începerii tratamentului cu Anafranil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5).

Înaintea iniţierii tratamentului cu Anafranil, se recomandă verificarea tensiunii arteriale deoarece pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică sau circulaţie labilă pot prezenta o scădere a tensiunii arteriale.

Sindrom serotoninergic

Datorită riscului de toxicitate serotoninergică, trebuie respectate dozele recomandate. Sindromul serotoninergic, cu simptome cum sunt hiperpirexie, mioclonii, agitaţie, crize epileptice, delir şi comă, poate să apară atunci când clomipramina este administrată concomitent cu medicamente serotoninergice, cum sunt ISRS, ISRSN antidepresive triciclice sau litiu (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.5). În cazul fluoxetinei, se recomandă o perioadă de două până la trei săptămâni înainte şi după tratament pentru eliminarea acesteia.

Convulsii

Antidepresivele triciclice sunt cunoscute pentru efectul lor de scădere a pragului convulsivant; de aceea, Anafranil trebuie utilizat cu precauţie maximă la pacienţii cu epilepsie şi alţi factori predispozanţi, cum sunt leziuni cerebrale de diferite etiologii, administrarea concomitentă de neuroleptice, întreruperea consumului de alcool etilic sau de medicamente cu proprietăţi anticonvulsivante (de exemplu benzodiazepine). Se pare că frecvenţa crizelor este dependentă de doză. De aceea, nu trebuie depăşită doza zilnică recomandată de Anafranil.

Similar antidepresivelor triciclice înrudite, Anafranil trebuie administrat numai sub maximă supraveghere în cazul terapiei electroconvulsivante.

Efecte anticolinergice

Datorită proprietăţilor sale anticolinergice, Anafranil trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu antecedente de hipertensiune intraoculară, glaucom cu unghi închis sau retenţie urinară (de exemplu afecţiuni ale prostatei).

Scăderea secreţiei lacrimale şi acumularea de secreţii mucoide datorită proprietăţilor anticolinergice ale antidepresivelor triciclice pot să determine leziuni ale epiteliului corneean la pacienţii cu lentile de contact.

Tratamentul în cazul grupelor speciale de pacienţi

Se recomandă precauţie la administrarea antidepresivelor triciclice la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe şi tumori ale glandei suprarenale (cum sunt feocromocitom, neuroblastom), datorită riscului de apariţie a crizelor hipertensive.

Se recomandă precauţie la pacienţii cu hipertiroidie sau la pacienţii trataţi cu medicamente pe bază de hormoni tiroidieni, datorită posibilei toxicităţi cardiace.

La pacienţii cu afecţiuni hepatice şi renale se recomandă monitorizarea periodică a valorilor enzimelor hepatice şi a funcţiei renale.

La pacienţii vârstnici antidepresivele triciclice pot determina psihoze farmacogenice (delir), mai ales noaptea. Acestea pot să dispară în câteva zile de la întreruperea tratamentului. Se recomandă monitorizarea funcţiei cardiace şi a ECG-ului la pacienţii vârstnici.

Se recomandă precauţie la pacienţii cu constipaţie cronică. Antidepresivele triciclice pot să determine ileus paralitic, în special la pacienţii vârstnici şi la pacienţii imobilizaţi la pat.

În timpul tratamentului de lungă durată cu antidepresive triciclice s-a raportat o creştere a incidenţei cariilor dentare. De aceea, în timpul tratamentului de lungă durată, se recomandă controalele stomatologice periodice.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa pe termen lung la copii şi adolescenţi privind creşterea, maturizarea şi dezvoltarea cognitivă şi comportamentală.

Hemoleucograma

Deşi numai în cazuri izolate s-au raportat modificări ale numărului de leucocite în timpul tratamentului cu Anafranil, se recomandă efectuarea periodică a hemoleucogramei şi monitorizarea simptomelor cum sunt febră şi dureri în gât, mai ales în timpul primelor luni de tratament şi în timpul tratamentului de lungă durată.

Anestezie

Înaintea anesteziei generale sau locale, medicul anestezist trebuie informat că pacientul se află sub tratament cu Anafranil (vezi pct. 4.5).

Întreruperea tratamentului

Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului datorită reacţiilor adverse posibile. Dacă a fost luată decizia întreruperii tratamentului, acest lucru trebuie realizat treptat, cât de repede posibil, dar cunoscând că întreruperea bruscă poate fi asociată cu anumite simptome (pentru o descriere a riscurilor care apar la întreruperea tratamentului cu Anafranil, vezi pct. 4.8).

Lactoză şi zahăr

Deoarece conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie a glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Deoarece conţine zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni cu medicamente care reprezintă o contraindicaţie

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)

Nu se recomandă administrarea de Anafranil cel puţin două săptămâni după întreruperea unui tratament cu inhibitori MAO - există riscul apariţiei de simptome severe cum sunt crize hipertensive, hiperpirexie şi cele corespunzătoare sindromului serotoninic (de exemplu mioclonii, agitaţie, crize epileptice, delir şi comă). IMAO, care sunt de asemenea şi inhibitori potenţi ai CYP2D6 in vivo, cum este moclobemida, sunt contraindicaţi pentru administrarea concomitentă cu clomipramina (vezi pct. 4.3). Aceeaşi recomandare se aplică şi în cazul în care se administrează un inhibitor MAO după un tratament cu Anafranil. În ambele cazuri, Anafranil sau IMAO trebuie administrat iniţial în doze mici, care se cresc treptat şi efectele lor trebuie monitorizate (vezi pct. 4.3).

Există date care sugerează că Anafranil poate fi administrat cel mai devreme după 24 ore de la administrarea unui inhibitor MAO-A reversibil, cum este moclobemida, dar în cazul în care se administrează un IMAO-A după administrarea de Anafranil, perioada de eliminare de două săptămâni trebuie atent monitorizată.

Asocieri care nu sunt recomandate

Antiaritmice

Antiaritmicele (cum sunt chinidina şi propafenona), inhibitori potenţi ai CYP2D6, nu trebuie utilizate concomitent cu antidepresivele triciclice.

Diuretice

Diureticele pot determina hipokaliemie, crescând astfel riscul prelungirii intervalului QTc şi de apariţie a torsadei vârfurilor. De aceea, hipokaliemia trebuie tratată anterior administrării de Anafranil (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

ISRS care sunt inhibitori ai CYP2D6 cum sunt fluoxetina, paroxetina sau sertralina, şi ai altor citocromi inclusiv CYP1A2 şi CYP2C19 (de exemplu fluvoxamina), pot creşte de asemenea concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, cu efectele adverse corespunzătoare. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a clomipraminei, a crescut de aproximativ 4 ori prin administrarea concomitentă de fluvoxamină (concentraţia plasmatică a N-desmetilclomipraminei scăzând de aproximativ 2 ori). Administrarea concomitentă cu ISRS poate determina efecte sinergice în sistemul serotoninergic (vezi medicamente serotoninergice), vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4.

Medicamente serotoninergice

Este posibil să apară sindromul serotoninic atunci când se administrează clomipramină concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (ISRSN), antidepresive triciclice sau litiu (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4). Pentru fluoxetină, se recomandă o perioadă de eliminare de două până la trei săptămâni înainte de sau după tratamentul cu fluoxetină.

Interacţiuni care trebuie luate în considerare

Interacţiuni cu medicamente care pot să crească efectul Anafranil

Administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP2D6 poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale ambelor componente active până la de aproximativ 3 ori la pacienţii cu fenotip de metabolizare tip debrisoquin/spartein extensiv, transformându-i în fenotip slab metabolizator. Este probabil ca administrarea concomitentă de inhibitori ai CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 să crească concentraţia plasmatică a clomipraminei şi să scadă concentraţia plasmatică a N- desmetilclomipraminei, acest lucru neafectând neapărat farmacologia substanţei.

Terbinafina

Administrarea Anafranil concomitent cu terbinafina, un puternic inhibitor al CYP2D6, poate conduce la expunerea accentuată şi acumularea clomipraminei şi a metabolitului său N-demetilat. Aşadar, poate fi necesară modificarea dozelor de Anafranil la administrarea în asociere cu terbinafina.

Cimetidina

Administrarea concomitentă a unui antagonist al receptorilor histaminici de tip 2 (H2), cimetidina (un inhibitor al mai multor enzime P450, inclusiv CYP2D6 şi CYP3A4), poate creşte concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice, ale căror doze trebuie reduse din acest motiv.

Contraceptive orale

Nu a fost demonstrată nicio interacţiune între utilizarea cronică a contraceptivelor orale (15 μg sau 30 μg etinilestradiol zilnic) şi Anafranil (25 mg zilnic). Estrogenii nu sunt cunoscuţi a fi inhibitori ai CYP2D6, principala enzimă implicată în clearance-ul clomipraminei, şi de aceea, nu se aşteaptă nicio interacţiune. Deşi s-a observat creşterea incidenţei reacţiilor adverse şi a răspunsului terapeutic în câteva cazuri de administrare concomitentă de doze mari de estrogen (50 μg zilnic) şi antidepresivul triciclic imipramină, relevanţa acestor cazuri este neclară pentru clomipramină şi tratamente cu doze mici de estrogen. Se recomandă monitorizarea răspunsului terapeutic al antidepresivelor triciclice la tratamente cu doze mari de estrogen (50 μg zilnic) şi, dacă este necesar, ajustarea dozei.

Antipsihotice

Administrarea concomitentă de antipsihotice (de exemplu fenotiazine) poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale antidepresivelor triciclice, scăderea pragului convulsivant şi apariţia convulsiilor. Administrarea concomitentă cu tioridazina poate determina aritmii cardiace severe.

Metilfenidat

De asemenea, metilfenidatul poate creşte concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice prin posibila inhibare a metabolizării acestora şi poate fi necesară o scădere a dozei de antidepresiv triciclic.

Valproat

Administrarea concomitentă a valproatului cu clomipramină poate conduce la inhibarea enzimelor

CYP2C şi/sau UGT, conducând la concentraţii serice crescute ale clomipraminei şi desmetilclomipraminei.

Grapefruit, sucul de grapefruit sau sucul de merişor

Administrarea concomitentă a Anafranil cu grapefruit, suc de grapefruit sau suc de merişor pot creşte concentraţiile plasmatice ale clomipraminei.

Interacţiuni cu medicamente care pot să scadă efectul Anafranil

Rifampicina

Rifampicina (inductor CYP3A şi CYP2C) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, ca şi administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inductoare enzimatice pentru citocromul P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19, putând accelera metabolizarea şi scădea eficacitatea Anafranil.

Anticonvulsivante

Anticonvulsivantele (inductori CYP3A şi CYP2C), de exemplu barbiturice, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină, pot să scadă concentraţiile plasmatice ale clomipraminei, ca şi administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute ca inductoare enzimatice pentru citocromul P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19, putând accelera metabolizarea şi scădea eficacitatea Anafranil.

Fumul de ţigară

Inductorii cunoscuţi ai CYP1A2 (de exemplu nicotină/componentele fumului de ţigară), scad concentraţiile plasmatice ale antidepresivelor triciclice. La fumători, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale clomipraminei au fost reduse de 2 ori comparativ cu nefumătorii (nicio schimbare pentru N-desmetilclomipramină).

Colestipol şi colestiramină

Administrarea concomitentă a răşinilor schimbătoare de ioni, cum sunt colestiramina sau colestipolul, pot reduce nivelurile plasmatice ale clomipraminei. Se recomandă sincronizarea dozei de clomipramină şi răşini, astfel încât medicamentul să fie administrat cu minimum 2 ore înainte, sau cu 4 - 6 ore după administrarea de răşini.

Sunătoare

Administrarea concomitentă a Anafranil cu sunătoare pe durata tratamentului poate scădea concentraţiile plasmatice ale clomipraminei.

Interacţiuni care influenţează nivelul plasmatic al altor medicamente

Medicamente anticolinergice

Antidepresivele triciclice pot potenţa efectele acestor medicamente (de exemplu fenotiazină, antiparkinsoniene, antihistaminice, atropină, biperidenă) la nivelul ochiului, sistemului nervos central, intestinului şi vezicii urinare.

Blocante adrenergice centrale

Anafranil poate diminua sau anula efectele antihipertensive ale guanetidinei, betanidinei, rezerpinei, clonidinei şi alfa-metildopaminei. Din acest motiv, pacienţii care necesită tratament concomitent pentru hipertensiune arterială trebuie să utilizeze antihipertensive de un alt tip (de exemplu vasodilatatoare sau beta-blocante).

Deprimante ale SNC

Antidepresivele triciclice pot potenţa efectele alcoolului etilic şi al altor substanţe cu efect inhibitor central (de exemplu barbiturice, benzodiazepine sau anestezice generale).

Simpatomimetice

Anafranil poate potenţa efectele cardiovasculare ale adrenalinei, noradrenalinei, isoprenalinei, efedrinei şi fenilefrinei (de exemplu anestezice locale).

Anticoagulante

Unele antidepresive triciclice pot potenţa efectul anticoagulant al medicamentelor cumarinice, cum este warfarina, prin inhibarea metabolizării lor (CYP2C9). Nu există nicio dovadă a capacităţii clomipraminei de a inhiba metabolizarea anticoagulantelor orale, cum este warfarina; totuşi, pentru această clasă de medicamente, se recomandă monitorizarea atentă a protrombinei plasmatice.

Interacţiuni farmacocinetice

Clomipramina (Anafranil) este eliminată predominant sub formă metabolizată. Calea principală de metabolizare este demetilarea, cu formarea metabolitului activ N-desmetilclomipramina, urmată de hidroxilare şi apoi de conjugare atât a N-desmetilclomipraminei cât şi a medicamentului parental. În demetilare sunt implicaţi mai mulţi citocromi P450, mai ales CYP3A4, CYP2C19 şi CYP1A2. Eliminarea ambelor componente active se face prin hidroxilare, care este catalizată de CYP2D6. De asemenea, clomipramina este un inhibitor in vitro (Ki = 2,2 microM) şi in vivo al activităţii CYP2D6 (oxidarea sparteinei) şi de aceea, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale compuşilor administraţi concomitent, care sunt eliminaţi în principal prin metabolizare extensivă de către CYP2D6.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea clomipraminei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Anafranil nu este recomandat în timpul sarcinii (în special în primul şi ultimul trimestru) şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive decât dacă este absolut necesar, după analiza de către medic a raportului risc pentru făt/beneficiu pentru mamă. Nou-născuţii ale căror mame au utilizat antidepresive triciclice până la naştere au manifestat simptome de întrerupere cum sunt dispnee, letargie, colici, iritabilitate, hipotensiune arterială sau hipertensiune arterială şi tremor/spasme/convulsii pe parcursul primelor câteva ore sau zile. Dacă este posibil, pentru evitarea acestor simptome, Anafranil trebuie întrerupt treptat, cu cel puţin 7 săptămâni înainte de data calculată a naşterii.

Alăptare

Clomipramina se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe (întreruperea se face treptat)/de a se abţine de la tratamentul cu Anafranil, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date care să susţină orice recomandări la femeile cu potenţial fertil.

Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de reproducere, inclusiv fertilitatea la masculi şi femele la şobolani, la doze administrate oral de până la 24 mg/kg.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care utilizează Anafranil trebuie avertizaţi că pot să apară vedere înceţoşată, şi alte simptome ale sistemului nervos central şi tulburări psihice asociate, cum sunt somnolenţă, tulburări ale capacităţii de concentrare, confuzie, dezorientare, agravarea depresiei, delir etc. (vezi pct. 4.8). În prezenţa acestor efecte, pacienţii nu trebuie să conducă, să folosească utilaje sau să desfăşoare orice activitate care necesită atenţie. De asemenea, pacienţii trebuie avertizaţi că alcoolul etilic şi alte medicamente pot potenţa aceste efecte (vezi pct. 4.5.).

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Reacţiile adverse sunt în general uşoare şi tranzitorii, dispărând pe parcursul tratamentului sau la scăderea dozei. Ele nu sunt întotdeauna corelate cu concentraţiile plasmatice ale medicamentului sau cu doza. Adesea este dificil să se facă distincţia între anumite reacţii adverse şi simptomele depresiei cum sunt oboseală, tulburări de somn, agitaţie, anxietate, constipaţie şi uscăciunea gurii.

Tratamentul cu Anafranil trebuie întrerupt dacă apar reacţii neurologice sau psihiatrice severe.

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută. Reacţiile adverse din tabelul de mai jos sunt rezultate din studii clinice şi experienţa post- marketing.

Tabel 1 - Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare Leucopenie, agranulocitoză, trombocitopenie, eozinofilie

Tulburări cardiace

Frecvente Tahicardie sinusală, palpitaţii, hipotensiune arterială ortostatică, modificări ale ECG nerelevante clinic (de exemplu modificări ale segmentului ST şi undei T) la pacienţii cu funcţie cardiacă normală Mai puţin frecvente Aritmii, hipertensiune arterială

Foarte rare Tulburări de conducere (de exemplu lărgirea complexului QRS, alungirea intervalului QT, modificări ale intervalului PQ, bloc de ramură, torsada vârfurilor, mai ales la pacienţii cu hipokaliemie) Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente Tinitus

Tulburări endocrine

Foarte rare Sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări oculare

Foarte frecvente Tulburări de acomodare vizuală, vedere înceţoşată

Frecvente Midriază

Foarte rare Glaucom

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Greaţă, uscăciunea gurii, constipaţie

Frecvente Vărsături, tulburări gastro-intestinale, diaree

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Oboseală

Foarte rare Edem (localizat sau generalizat), alopecie, hiperpirexie

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare Hepatită cu sau fără icter

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare Reacţii anafilactice şi anafilactoide , inclusiv hipotensiune arterială

Investigaţii diagnostice

Foarte frecvente Creştere în greutate

Frecvente Valori crescute ale transaminazelor

Foarte rare Valori anormale ale electroencefalogramei

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente Apetit alimentar crescut

Frecvente Apetit alimentar redus

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente Slăbiciune musculară

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente Ameţeli, tremor, cefalee, mioclonii, somnolenţă

Frecvente Tulburări de vorbire, parestezii, hipertonie, disgeuzie, tulburări de memorie, tulburări de atenţie

Mai puţin frecvente Convulsii, ataxie

Foarte rare Sindrom neuroleptic malign

Tulburări psihice

Foarte frecvente Stare de nelinişte

Frecvente Stare de confuzie, dezorientare, halucinaţii (mai ales la vârstnici şi pacienţii cu boala Parkinson), anxietate, agitaţie, tulburări de somn, manie, hipomanie, agresivitate, depersonalizare, agravarea depresiei, insomnie, coşmaruri, delir Mai puţin frecvente Activarea simptomelor psihotice

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente Tulburări de micţiune

Foarte rare Retenţie urinară

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente Tulburări ale libidoului, disfuncţie erectilă

Frecvente Galactoree, ginecomastie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente Căscat

Foarte rare Alveolită alergică (pneumonită) cu sau fără eozinofilie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente Hiperhidroză

Frecvente Dermatită alergică (erupţii cutanate tranzitorii, urticarie), reacţie de fotosensibilitate, prurit

Foarte rare Purpură

Tulburări vasculare

Frecvente Bufeuri

Reacţii adverse suplimentare derivate din raportări spontane de după punerea pe piaţă

Au fost identificate următoarele reacţii adverse suplimentare la administrarea de Anafranil formele orale sau formele cu administrare i.m./i.v., pe baza raportărilor spontane de după punerea pe piaţă. Din cauză că aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să fie estimată frecvenţa cu certitudine.

Tulburări ale sistemului nervos

Cu frecvenţă necunoscută: Sindromul serotoninic, tulburare extrapiramidală (inclusiv acatisia şi dischinezia tardivă).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută: Rabdomioliză (ca o complicaţie a sindromului neuroleptic malign).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: Lipsa ejaculării, ejaculare întârziată.

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută: Nivel crescut al prolactinei din sânge.

Vârstnici

Pacienţii vârstnici sunt, cu precădere, sensibili la efectele anticolinergice, neurologice, psihiatrice sau cardiovasculare. Capacitatea lor de a metaboliza şi elimina medicamentele poate fi redusă, conducând la un risc de creştere a concentraţiilor plasmatice la doze terapeutice.

Fracturi osoase

Studiile epidemiologice, mai ales cele efectuate la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste această vârstă, indică un risc crescut al apariţiei fracturilor osoase la pacienţi cărora li se administrează ISRS şi antidepresive triciclice. Nu se cunoaşte mecanismul care conduce la apariţia acestui risc.

Simptome de întrerupere

Frecvent, după întreruperea bruscă sau scăderea dozei, apar următoarele simptome: greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree, insomnie, cefalee, nervozitate şi anxietate, vezi pct. 4.4.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semnele şi simptomele supradozajului cu Anafranil sunt similare celor raportate cu alte antidepresive triciclice. Principalele complicaţii sunt tulburările cardiace şi tulburările neurologice. La copii, ingestia accidentală a oricărei cantităţi trebuie privită ca fiind gravă şi potenţial letală.

Semne şi simptome

Simptomele apar în general în primele 4 ore de la ingestie şi ating un maxim al severităţii după 24 ore. Datorită absorbţiei întârziate (efect anticolinergic), timpului lung de înjumătăţire plasmatică şi circuitului enterohepatic al medicamentului, pacientul poate fi în situaţie de risc până la 4-6 zile.

Pot fi observate următoarele semne şi simptome:

Sistem nervos central

Somnolenţă, obnubilare, comă, ataxie, nelinişte, agitaţie, hiperreflexie, rigiditate musculară şi mişcări coreoatetozice, convulsii. În plus, s-au observat simptome caracteristice sindromului serotoninic (de exemplu hiperpirexie, mioclonii, delir şi comă).

Sistem cardiovascular

Hipotensiune arterială, tahicardie, aritmii, alungirea intervalului QTc şi aritmii inclusiv torsada vârfurilor, tulburări de conducere, şoc, insuficienţă cardiacă; în cazuri foarte rare, stop cardiac. De asemenea, pot să apară deprimare respiratorie, cianoză, vărsături, febră, midriază, transpiraţii şi oligurie sau anurie.

Tratament

Nu există un antidot specific şi tratamentul este în primul rând simptomatic şi de susţinere.

Orice persoană suspectată că a primit o supradoză de Anafranil, mai ales copiii, trebuie spitalizată şi ţinută sub supraveghere atentă cel puţin 72 ore.

Dacă pacientul este conştient, se efectuează lavaj gastric sau se provoacă vărsături cât mai curând posibil. Dacă pacientul nu este conştient, se protejează căile respiratorii cu un tub endotraheal manşonat înainte de a începe lavajul şi nu se provoacă vărsături. Aceste măsuri sunt recomandate până la 12 ore sau chiar mai mult după administrare, deoarece efectul anticolinergic al medicamentului poate întârzia evacuarea gastrică. Administrarea de cărbune activ poate favoriza scăderea absorbţiei medicamentului.

Deoarece s-a raportat că fizostigmina poate determina bradicardie severă, asistole şi convulsii, utilizarea acesteia nu este recomandată în cazurile de supradozaj cu Anafranil. Hemodializa sau dializa peritoneală sunt ineficace datorită concentraţiilor plasmatice mici ale clomipraminei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antidepresive, inhibitori neselectivi ai recaptării monoaminelor, codul

ATC: N06AA04.

Mecanism de acţiune

Se presupune că activitatea terapeutică a Anafranil este bazată pe capacitatea sa de a inhiba recaptarea neuronală a noradrenalinei (NA) şi serotoninei (5-HT) eliberate în fanta sinaptică, inhibarea recaptării 5-HT fiind cea mai importantă dintre aceste activităţi.

De asemenea, Anafranil are un spectru larg de acţiune farmacologică, care include proprietăţi alfa1- adrenolitice, anticolinergice, antihistaminice şi antiserotoninergice (blocarea receptorilor 5-HT).

Efecte farmacodinamice

Anafranil acţionează asupra sindromului depresiv ca întreg, inclusiv asupra caracteristicilor particulare cum sunt retardarea psihomotorie, starea depresivă şi anxietatea. De obicei, răspunsul clinic se instalează la 2 - 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

De asemenea, Anafranil exercită un efect specific asupra tulburării obsesiv-compulsive, diferit de efectele sale antidepresive.

În afecţiunile cronice dureroase cu sau fără cauze somatice, Anafranil acţionează probabil prin facilitarea neurotransmisiei serotoninei şi noradrenalinei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, clomipramina se absoarbe complet din tractul gastro-intestinal.

Biodisponibilitatea sistemică a clomipraminei netransformată este scăzută la aproximativ 50% de metabolizarea la primul pasaj hepatic, în metabolitul activ N-desmetilclomipramină.

După administrarea orală în doză unică a drajeului de 25 mg, concentraţia plasmatică maximă medie (Cmax) a clomipraminei a fost de 63,37 ± 12,71 ng/ml (Tmax 4,83 ± 0,39 ore).

Doza de 75 mg administrată zilnic sub formă de drajeuri de 25 mg de trei ori pe zi, determină obţinerea de concentraţii plasmatice la starea de echilibru care variază de la 20 ng/ml la 175 ng/ml.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale metabolitului activ N-desmetilclomipramina urmează un model similar. Totuşi, la o doză de 75 mg Anafranil pe zi, concentraţiile metaboliţilor sunt cu 40 - 85% mai mari decât cele ale clomipraminei.

Distribuţie

Clomipramina se leagă în proporţie de 97,6% de proteinele plasmatice. Clomipramina este distribuită extensiv la nivelul întregului organism cu un volum aparent de distribuţie de aproximativ 12 până la 17 l/kg. Concentraţiile în lichidul cefalorahidian sunt aproximativ 2% din concentraţia plasmatică. Clomipramina se elimină în laptele matern în concentraţii similare cu cele din plasmă.

Metabolizare

Principala cale de metabolizare a clomipraminei este demetilarea, cu formarea metabolitului activ,

N-desmetilclomipramină. N-desmetilclomipramina poate fi formată de mai multe enzime P450, în special de CYP3A4, CYP2C19 şi CYP1A2. Clomipramina şi N-desmetilclomipramina sunt hidroxilate la 8-hidroxiclomipramină sau 8-hidroxi-N-desmetilclomipramină. De asemenea, clomipramina este hidroxilată la poziţia 2 şi N-desmetilclomipramina poate fi ulterior demetilată pentru a forma didesmetilclomipramina. Metaboliţii 2- şi 8-hidroxilaţi sunt eliminaţi în principal sub formă de glucuronide prin urină. Eliminarea produşilor activi, clomipramina şi N- desmetilclomipramina, prin formarea de 2- şi 8-hidroxi clomipramină este catalizată de CYP2D6.

Eliminare

Clomipramina se elimină din sânge cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică de 21 ore (limite: 12 - 36 ore) şi desmetilclomipramina cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 36 ore.

Aproximativ două treimi din doza unică de clomipramină sunt excretate sub formă de conjugaţi hidrosolubili în urină şi aproximativ o treime în materiile fecale. Cantitatea de clomipramină netransformată şi desmetilclomipramină eliminată în urină este de aproximativ 2% respectiv 0,5% din doza administrată. Efectul alimentelor Alimentele nu au un impact semnificativ asupra farmacocineticii clomipraminei. Poate fi observată o uşoară întârziere a absorbţiei la administrarea Anafranil cu alimente.

Proporţionalitatea dozei

Medicamentul are o farmacocinetică proporţională cu doza la administrarea unui interval de dozare de 25 până la 150 mg.

Efectul vârstei

La pacienţii vârstnici, clomipramina are un nivel relativ redus de eliminare comparativ cu pacienţii adulţi mai tineri. S-a raportat atingerea unei stări de echilibru terapeutice la doze mai mici decât cele raportate cu privire la pacienţii de vârstă medie. Clomipramina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă renală

Nu există raportări specifice privind farmacocinetica medicamentului la pacienţii cu insuficienţă renală. Deşi medicamentul este excretat sub formă de metaboliţi inactivi prin urină şi fecale, acumularea metaboliţilor inactivi poate conduce ulterior la acumularea medicamentului-sursă şi a metabolitului activ. În cazul insuficienţei renale moderate şi severe, se recomandă monitorizarea pacientului pe durata tratamentului.

Insuficienţă hepatică

Clomipramina este metabolizată extensiv la nivelul ficatului prin CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 şi

CYP1A2, iar insuficienţa hepatică poate avea impact asupra farmacocineticii sale. La pacienţi cu insuficienţă hepatică, clomipramina trebuie administrată cu precauţie.

Sensibilitate etnică

Deşi impactul sensibilităţii etnice şi a rasei asupra farmacocineticii clomipraminei nu a fost studiat extensiv, metabolismul clomipraminei şi a metabolitului său activ este influenţat de factori genetici care conduc la un metabolism redus sau extins al medicamentului şi metabolitului său. Metabolismul clomipraminei la populaţia caucaziană nu poate fi extrapolat la populaţia asiatică, mai ales, la japonezi şi chinezi, din cauza diferenţelor privind metabolismul clomipraminei dintre cele două grupe etnice.

Studii clinice

Nu au fost efectuate studii clinice recente cu Anafranil.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea dozei repetate

Fosfolipidoza şi modificările testiculare, frecvent asociate cu compuşi triciclici, au fost observate la administrarea clorhidratului de clomipramină la doze de 10 ori mai mari decât doza maximă zilnică recomandată la om (DMZO).

Toxicitatea funcţiei de reproducere

Nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei de reproducere, inclusiv fertilitatea la masculi şi femele, la şobolani, la doze orale de până la 24 mg/kg. Nu au fost evidenţiate efecte teratogene la şoareci, şobolani şi iepuri la doze de până la 100, 50 şi respectiv 60 mg/kg.

Mutagenicitate

Au fost efectuate diverse studii privind mutagenicitatea in vitro şi in vivo, care nu au identificat nicio activitate mutagenică a clorhidratului de clomipramină.

Carcinogenicitate

Nu au existat dovezi ale carcinogenicităţii la şoareci şi şobolani după 104 săptămâni de tratament cu clorhidrat de clomipramină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Stearat de magneziu

Glicerol 85%

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Acid stearic

Talc

Excipienţi pentru sub-acoperire

Talc

Hipromeloză 2910

Copovidonă

Dioxid de titan (E 171)

Excipienţi pentru drajefiere

Zahăr (sucroză)

Talc

Povidonă (K 30)

Colorant “Dispersed yellow 15093 Anstead”: oxid galben de fer (E 172), dioxid de titan (E 171)

Macrogol 8000

Celuloză microcristalină

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine blisterul în cutie, pentru a fi protejat de umiditate

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 drajeuri.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

zr pharma& GmbH Subsidiary Hietzing

Hietzinger Haupstarasse 37, 1130, Viena, Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11744/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie, 2021