AMPRIL HL 2.5mg/12.5mg comprimate KRKA - prospect medicament

C09BA05 ramipril + hidroclorotiazidă

Medicamentul AMPRIL HL 2.5mg/12.5mg conține substanța ramipril+hidroclorotiazidă , cod ATC C09BA05 - Sistemul cardiovascular | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, combinații | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și diuretice .

Date generale despre AMPRIL HL 2.5mg/12.5mg KRKA

Substanța: ramipril+hidroclorotiazidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W42992003

Concentrație: 2.5mg/12.5mg

Forma farmaceutică: comprimate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x3 blist opa-al-pvc/al x10 compr

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA D.D. NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 6590/2006/03

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru ramipril + hidroclorotiazidă

2.5mg/12.5mg, 5mg/12.5mg, 5mg/25mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMPRIL HL 2.5mg/12.5mg comprimate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ampril HL 2,5 mg/12,5 mg comprimate

Ampril HD 5 mg/25 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ampril HL

Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Ampril HD

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg

Ampril HL

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 61,28 mg.

Ampril HD

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine lactoză 122,56 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Ampril HL: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu 12,5 pe cealaltă faţă

Ampril HD: comprimate oblongi, de culoare albă, cu feţe plane, cu o linie mediană pe o faţă şi inscripţionate cu 25 pe cealaltă faţă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

În situaţii clinice în care hipertensiunea esenţială nu poate fi controlată adecvat cu monoterapie cu ramipril sau hidroclorotiazidă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Administrarea combinaţiei fixe de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după evaluarea răspunsului clinic la componentele individuale. Tratamentul cu Ampril HL și Ampril HD trebuie inițiat cu dozele disponibile cele mai mici. Dacă este necesar, doza poate fi crescută progresiv, până la atingerea valorilor țintă ale tensiunii arteriale; dozele zilnice maxime recomandate sunt de 10 mg ramipril și 25 mg hidroclorotiazidă.

Grupe speciale de populație

Pacienți tratați cu diuretice

La pacienții în tratament concomitent cu diuretice se recomandă precauție, deoarece după inițierea tratamentului cu Ampril HL/HD poate apărea hipotensiunea. Se recomandă reducerea dozei de diuretic sau întreruperea diureticului înaintea inițierii tratamentului cu Ampril HL sau Ampril HD. Dacă acest lucru nu este posibil, tratamentul va începe numai cu ramipril, 1,25 mg. În cazul în care întreruperea tratamentului nu este posibilă, se recomandă ca tratamentul să fie inițiat cu doza cea mai mică posibilă de ramipril (1,25 mg pe zi) în combinație cu o doză oarecare de diuretic. Se recomandă ca, ulterior, modificarea dozei zilnice inițiale să se facă în trepte de cel mult 2,5 mg ramipril și 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Pacienţi cu funcţie renală afectată

Ampril HL și Ampril HD sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) din cauza componentei hidroclorotiazidă (vezi pct. 4.3). Pacienții cu insuficiență renală pot necesita reducerea dozelor. Pacienţii cu clearance-ul creatininei între 30-60 ml/min trebuie tratați numai cu cea mai mică doză a combinaţiei fixe de ramipril/hidroclorotiazidă, după evaluarea răspunsului clinic la ramipril în monoterapie. Doza zilnică maximă este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată tratamentul cu Ampril HL trebuie inițiat numai sub monitorizare clinică atentă, iar dozele zilnice maxime sunt de 2,5 mg ramipril și 12,5 mg hidroclorotiazidă. Ampril HL și Ampril HD sunt contraindicate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

Dozele inițiale trebuie să fie mai mici, iar creșterea dozelor trebuie efectuată gradat, din cauza riscului crescut de reacții adverse, în special la pacienții foarte vârstnici și debilitați.

Copii şi adolescenţi

Nu se recomandă administrarea Ampril HL şi Ampril HD la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există date de siguranță și eficacitate la această categorie de vârstă.

Mod de administrare
Administrare orală.

Se recomandă ca Ampril HL și Ampril HD să se administreze o dată pe zi, la același moment al zilei, de obicei dimineața.

Ampril HL și Ampril HD pot fi administrate înainte, în timpul sau după masă, deoarece alimentele nu modifică biodisponibilitatea medicamentului (vezi pct. 5.2). Ampril HL și Ampril HD trebuie administrate cu lichid; comprimatele nu trebuie mestecate sau zdrobite.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanțele active, alți inhibitori ECA, hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 al Ampril HL sau Ampril HD (vezi pct. 6.1).

- Istoric de angiodem (ereditar, idiopatic sau iatrogen, după tratamentul cu inhibitori ECA sau ARAII.

- Tratamente extracorporeale care duc la contactul cu sînge cu suprafața încarcată la potențial negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6) - Alăptare (vezi pct. 4.6) - Insuficiență renală severă cu celarance al creanininei sub 30 ml/min la pacienți nedializați.

- Tulburări electrolitice relevante clinic care se pot agrava după tratamentul cu Ampril HL sau Ampril HD (vezi pct. 4.4).

- Insuficiență hepatică severă, encefalopatie hepatică. - Administrarea concomitentă a Ampril HL sau Ampril HD cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Grupe speciale de pacienţi

Sarcină: tratamentul cu inhibitori ai ECA, cum este ramiprilul, sau antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II (ARA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA/ARA II este considerată esenţială, pacientelor care planifică să rămână gravide trebuie să li se prescrie medicamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru folosirea în sarcină. Atunci când este constatată prezenţa sarcinii, tratamentul cu inhibitori ai ECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6).

- Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială Pacienţi cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la: - pacienţi cu hipertensiune arterială severă - pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată - pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale) - pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional - pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice) - pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită - pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială. În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

Intervenţii chirurgicale

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

Hiperaldosteronism primar

Asocierea ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de alegere pentru hiperaldosteronismul primar. Dacă asocierea ramipril + hidroclorotiazidă este utilizată la un pacient cu hiperaldosteronism primar, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

- Persoane vârstnice Vezi pct. 4.2.

- Pacienţi cu afecţiune hepatică Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţi cu afecţiune hepatică.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau la cei cu boală renovasculară, inclusiv la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală relevantă hemodinamic.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, tiazidele pot precipita uremia. La pacienţii cu deteriorare a funcţiei renale pot să apară efecte cumulative ale substanţei active. Dacă insuficienţa renală progresivă devine evidentă, indicată de creşterea azotului non-proteic, este necesară reevaluarea atentă a tratamentului, luând în considerare întreruperea tratamentului cu diuretic (vezi pct. 4.3).

Dezechilibre electrolitice

Similar tuturor pacienţilor cărora li se administrează tratament diuretic, trebuie efectuată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru electrolitic sau de volum (hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Deşi poate să apară hipopotasemie secundară utilizării diureticelor tiazidice, tratamentul simultan cu ramipril poate reduce hipopotasemia indusă de diuretic. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii cu diureză rapidă, la pacienţii cărora li se administrează electroliţi inadecvat şi la pacienţii cărora li se administrează tratament simultan cu glucocorticoizi sau ACTH (vezi pct. 4.5). Prima determinare a concentraţiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după începerea tratamentului. Dacă sunt determinate concentraţii plasmatice scăzute ale potasiului, este necesară corectarea lor. Poate să apară hiponatremie de diluţie. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este esenţială determinarea periodică a acestora. Determinarea trebuie să fie mai frecventă la vârstnici şi la pacienţii cu ciroză hepatică. S-a arătat că diureticele tiazidice cresc eliminarea urinară a magneziului, care poate determina hipomagneziemie.

Monitorizarea electroliților: Hiperpotasemie

A fost observată hiperpotasemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Ampril HL și

Ampril HD. Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperpotasemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârsta > 70 ani, diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului sau cei aflaţi în situaţii cum sunt: deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și, consecutiv, hiponatremia au fost observate la anumiți pacienți tratați cu ramipril. Se recomandă monitorizarea regulată a nivelului seric al sodiului la vârstnici și la alţi pacienți cu risc de hiponatremie.

Encefalopatie hepatică

Dezechilibrele electrolitice datorate tratamentului diuretic, inclusiv cu hidroclorotiazidă, pot determina encefalopatie hepatică la pacienţii cu afectare hepatică. În caz de encefalopatie hepatică, tratamentul trebuie imediat întrerupt.

Hipercalcemie

Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Ea poate interfera cu testele pentru funcţia paratiroidei.

Angioedem

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Riscul poate să crească la pacienţii care urmează tratament concomitent cu medicamente cum sunt inhibitorii selectivi ai ţintei rapamicinei la mamifere - inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau inhibitori ai dipeptidilpeptidazei DPP-IV (vildagliptin). În caz de angioedem, tratamentul cu Ampril HL și Ampril HD trebuie întrerupt. Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după remiterea completă a simptomelor..

La pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Ampril HL și Ampril HD a fost raportat angioedem intestinal (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături). Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după oprirea tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea recţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu Ampril HL sau Ampril HD înainte de desensibilizare.

Neutropenie/agranulocitoză

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză şi mielosupresia a fost, de asemenea, raportată.

Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Miopie acută și glaucom cu unghi închis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o reacție idiosincrazică, ducând la apariţia miopiei acute tranzitorii şi a glaucomului acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi apar, de obicei, într-un interval de ore până la săptămâni de la începerea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate determina pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării hidroclorotiazidei cât mai curând posibil. Dacă tensiunea intraoculară rămâne necontrolată, poate fi necesar să se ia în considerare tratamentul prompt medical sau chirurgical. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Diferenţe etnice

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii de culoare comparativ cu ceilalţi.

Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia de culoare comparativ cu ceilalţi pacienţi, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă de culoare.

Sportivi

Hidroclorotiazida poate pozitiva testele anti-doping.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu tiazide poate să scadă toleranţa la glucoză. La pacienţii diabetici este necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice orale. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor au fost asociate tratamentului cu diuretice tiazidice. La anumiţi pacienţi trataţi cu tiazide, poate să apară hiperuricemie sau poate fi precipitată guta.

Tuse

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Altele

Pot să apară reacţii de sensibilizare la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic. A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activării lupusului eritematos sistemic.Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Atenționări speciale privind excipienții

Ampril HL, Ampril HD conţin lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze aceste medicamente.

Ampril HL HD conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză .

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Asocieri contraindicate

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Precauții la utilizare

Săruri de potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv antagonişti ai angiotensinei II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporină): poate să apară hiperpotasemie, de aceea este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Trimetoprim și combinația acestuia în doză fixă cu sulfametoxazolul: la pacienții la care s-au administrat inhibitori ai ECA și trimetoprim și trimetoprim în combinație în doză fixă cu sulfametoxazolul a fost observată o incidență crescută a hiperpotasemiei.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramiprilului: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale. Mai mult, efectul medicamentelor simpatomimetice vasopresoare poate fi atenuat de hidroclorotiazidă.

Alopurinol, imunosupresoare, glucocorticoizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia. Utilizarea concomitentă a diureticelor tiazidice poate creşte riscul de toxicitate a litiului şi poate intensifica riscul deja existent al toxicităţii litiului la inhibitori ai ECA. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. Prin urmare, se recomandă monitorizarea deosebit de atentă a glicemiei, în faza iniţială a coadministrării.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al Ampril HL și Ampril HD. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a potasemiei.

Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi redus datorită utilizării concomitente a hidroclorotiazidei.

Glucocorticoizi, ACTH, amfotericină B, carbenoxolonă, cantităţi mari de Lemn dulce, laxative (în cazul utilizării prelungite) şi alte medicamente kaliuretice sau care reduc concentraţia plasmatică a potasiului: risc crescut de hipopotasemie.

Medicamente digitalice, substanţe active cunoscute a prelungi intervalul QT şi antiaritmice: toxicitatea lor proaritmică poate fi crescută sau efectul lor antiaritmic poate fi redus în prezenţa dezechilibrelor electrolitice (de exemplu hipopotasemie, hipomagneziemie).

Metildopa: posibil hemoliză.

Colestiramină sau alte răşini schimbătoare de ioni administrate enteric: absorbţie redusă a hidroclorotiazidei. Diureticele cu structură de sulfonamide trebuie administrate cu cel puţin o oră înainte sau la patru până la şase ore după aceste medicamente.

Relaxante musculare de tip curara: posibilă intensificare şi prelungire a efectului de relaxare musculară.

Săruri de calciu şi medicamente care cresc concentraţia plasmatică a calciului: trebuie anticipată creşterea concentraţiei plasmatice a calciului în cazul administrării concomitente a hidroclorotiazidei; de aceea, este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a calciului.

Carbamazepină: risc de hiponatremie datorită efectului aditiv cu hidroclorotiazida.

Substanţe de contrast care conţin iod: în caz de deshidratare indusă de diuretice, inclusiv hidroclorotiazidă, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special atunci când sunt utilizate doze importante de substanţe de contrast care conţin iod.

Penicilină: hidroclorotiazida este excretată în tubul distal şi reduce excreţia penicilinei.

Chinină: hidroclorotiazida reduce eliminarea de chinină.

Heparină: posibilă creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului.

Inhibitori mTOR sau inhibitori ai dipeptidilpeptidazei DPP-IV: la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cum sunt inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau inhibitori ai dipeptidilpeptidazei DPP-IV (vildagliptin) poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ramipril

Ampril HL și Ampril HD nu sunt recomandate în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) și este contraindicat în cel de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate după expunerea la IECA în primul trimestru de sarcină nu sunt concludente, totuși o ușoară creștere a risculuinu poate fi exclusă. În afara situațiilor în care continuarea tratamentului cu IECA este considerată esențială, trebuie avută în vedere schimbarea schemei antihipertensive cu una care să aibă un profil de siguranță pentru sarcină acceptabil. Dacă sarcina este diagnosticată în timpul tratamentului antihipertensiv cu IECA, administrarea acestora va fi imediat oprită și va fi inițiat un tratamnt antihipertensiv adecvat. Expunerea la IECA în timpul trimestrelor II și III de sarcină este cunoscută a induce fetotoxicitate (scăderea funcției renal, oligohidramnios, întârzierea osificării craniului) și toxicitate neonatală (insuficiență renală, hipotensiune, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă s-a produs expunerea la IECA în timpul trimestrelor II sau III de sarcină, este recomandată verificarea ecografică a funcției renale și a osificării craniului fătului. Mamele care au luat IECA în trimestrele II sau III de sarcină trebuie monitorizate pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există experiență limitată cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru. Studiile efectuate la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează placenta. Având în vedere mecanismul farmacologic al hidroclorotiazidei, folosirea ei în trimestrele II sau III de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară și poate cauza efecte fetale și neonatale precum: icter, tulburări ale echilibrului hidroelectrolitic și trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru edemul gestațional, hipertensiunea gestațională și preeclampsie din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic și hipoperfuzie placentară fără beneficii asupra evoluției bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie folosită pentru tratamentului hipertensiunii esențiale la femeile gravide cu excepția situațiilor extrem de rare în care niciun alt tratament nu este eficace.

Alăptarea

Ramipril

Datele farmacocinetice limitate au demonstrat existența unor concentrații reduse în laptele matern (vezi pct. 5.2). Deși aceste concentrații par clinic irelevante, folosirea Ampril HD și Ampril HL în perioada alăptării nu este recomandată în primele săptămâni de la naștere sau la copii prematuri, datorită riscului ipotetic de reacții renale și cardiovasculare și din cauza insuficientei experiențe clinice. În cazul unor copii mai mari, folosirea Ampril HL și Ampril HD poate fi avută în vedere dacă se constată că nu există reacții la copil sau la mamă.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida este excretată în cantități mici în laptele matern. Tiazidele, în doze mari, pot genera diureză accelerată cu scăderea cantității de lapte produs. Folosirea Ampril HL și Ampril HD în timpul alăptării nu este recomandată. În cazul în care utilizarea este obligatorie, dozele vor fi menținute la cel mai mic nivel eficient.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ampril HL sau Ampril HD au o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Unele reacţii adverse (de exemplu simptome de scădere a tensiunii arteriale, cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de reacţie şi concentrare a pacientului şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor). Acestea pot să apară în special la începutul tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Ampril HL sau Ampril HD. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă al ramipril + hidroclorotiazidă include reacţii adverse ce apar în contextul hipotensiunii arteriale şi/sau al depleţiei de volum datorată diurezei crescute. Substanţa activă ramipril poate determina tuse uscată persistentă, în timp ce substanţa activă hidroclorotiazidă poate altera metabolismul acidului uric, lipidelor şi glucozei. Cele două substanţe active au efecte opuse asupra concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ angioedem sau reacţie anafilactică, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin frecvente Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Scăderea numărului Insuficienţa hematologice de leucocite, măduvei osoase, şi limfatice scăderea numărului neutropenie

de hematii, scăderea inclusiv hemoglobinei, agranulocitoză, anemie hemolitică, pancitopenie, scăderea numărului eozinofilie de trombocite Hemoconcentraţie în contextul depleţiei de volum Tulburări ale Reacţii de tip sistemului anafilactic sau imunitar anafilactoid

datorate ramiprilului sau reacţie anafilactică datorată hidroclorotiazidei, creşterea anticorpilor antinucleari Tulburări Sindromul secreției endocrine inadecvate a

hormonului antidiuretic (SIADH) Tulburări Diabet zaharat Anorexie, scăderea Hiperpotasemie Hiponatremie metabolice şi inadecvat controlat apetitului alimentar datorită de nutriţie terapeutic, ramiprilului Glicozurie, alcaloză toleranţă scăzută la Hipopotasemie, sete metabolică, glucoză, datorită hipocloremie, hiperglicemie, acid hidroclorotiazidei hipomagneziemie, uric seric crescut, hipercalcemie, agravarea gutei, deshidratare colesterol şi/sau datorită trigliceride serice hidroclorotiazidei crescute datorită hidroclorotiazidei Tulburări Dispoziţie Confuzie, nelinişte, psihice depresivă, apatie, tulburări de atenţie

anxietate, nervozitate, tulburări de somn, inclusiv somnolenţă Tulburări ale Cefalee, ameţeli Vertij, parestezii, Ischemie cerebrală, sistemului tremor, tulburări de inclusiv accident nervos echilibru, senzaţie vascular cerebral de arsură, ischemic şi accident Tulburări Tulburări vizuale, Xantopsie, secreţie oculare inclusiv vedere lacrimală redusă din

înceţoşată, cauza conjunctivită hidroclorotiazidei; Tulburări Tinitus Tulburări de auz acustice şi vestibulare

Tulburări Ischemie Infarct miocardic cardiace miocardică, inclusiv

angină pectorală, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic Tulburări Hipotensiune Tromboză în vasculare arterială, contextul depleţiei

hipotensiune severe de volum, arterială ortostatică, stenoză vasculară, Tulburări Tuse neproductivă Sinuzită, dispnee, Bronhospasm, respiratorii, iritativă, bronşită congestie nazală inclusiv astm toracice şi bronşic agravat mediastinale Alveolită alergică

Tulburări Inflamaţie gastro- Vărsături, Pancreatită (foarte gastro- intestinală, tulburări stomatită rar au fost intestinale digestive, aftoasă, glosită, raportate cazuri cu disconfort diaree, durere evoluţie letală la abdominal, abdominală inhibitorii ECA), dispepsie, gastrită, superioară, gură creşterea enzimelor greaţă, constipaţie uscată pancreatice, Tulburări Hepatită colestatică Insuficienţă hepatobiliare sau citolitică hepatică acută, icter

(evoluţia letală a colestatic, afectare fost foarte rară), hepatocelulară Afecţiuni Angioedem: în Necroliză toxică cutanate şi ale cazuri excepţionale, epidermică, ţesutului obstrucţia căilor sindrom Stevens- subcutanat aeriene determinată Johnson, eritem de angioedem şi polimorf, pemfigus, Tulburări Mialgii Artralgii, spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului Oboseală conjunctiv musculară,

rigiditate musculo- Tulburări Afectare renală Agravarea renale şi ale căilor urinare

inclusiv insuficienţă proteinuriei renală acută, diureză preexistente crescută, creşterea uricemiei, creşterea Nefrită interstiţială Tulburări ale Impotenţă erectilă Scăderea libidoului, aparatului tranzitorie ginecomastie genital şi sânului

Tulburări Fatigabilitate, Durere toracică, generale şi la astenie pirexie nivelul locului de administrare

.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Ramipril

Simptome

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice, insuficienţă renală, aritmii cardiace, afectarea stării de conştienţă, inclusiv comă, convulsii, pareze şi ileus paralitic. La pacienţii predispuşi (de exemplu cu hiperplazie de prostată), supradozajul cu hidroclorotiazidă poate determina retenţie acută de urină.

Tratament

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Hidroclorotiazidă

Cele mai frecvente semne și simptome observate sunt provocate de depleția de electroliți (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatriemie) și deshidratare, rezultată din diureza excesivă. Dacă este o-administrată cu digitală, hipokaliemia poate precipita aritmii cardiace. Nu a fost stabilit dacă hidroclorotiazida este elminată prin dializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Cod ATC: C09A A05

Comprimatele de ramipril/hidroclorotiazidă au un efect antihipertensiv şi diuretic. Ramiprilul şi hidroclorotiazida sunt utilizate separat sau în combinaţie în terapia antihipertensivă. Efectele antihipertensive ale substanţelor se complementează reciproc. Efectele antihipertensive ale substanţelor sunt aproape aditive, în timp ce pierderea de potasiu produsă de hidroclorotiazidă este redusă de ramipril.

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidază I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). Această enzimă este catalizată în plasmă şi are loc conversia tisulară a angiotensinei I în angiotensina II, mai activă în acţiunea sa vasoconstrictoare, precum şi scindarea bradikininei, un vasodilatator activ.

Reducerea formării de angiotensină II şi inhibarea scindării bradikininei duce la vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează de asemenea şi eliberarea de aldosteron, ramiprilatul produce reducerea eliberării aldosteronului. Creşterea activităţii bradikininei contribuie, probabil, la efectele cardioprotectoare şi endotelioprotectoare observate în studiile pe animale. Nu este elucidată contribuţia acestui efect la apariţia unor anumite reacţii adverse.

Ramiprilul produce o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. De obicei, la nivelul fluxului plasmatic urinar şi a ratei filtrării glomerulare nu se produc modificări substanţiale.

Administrarea ramiprilului la pacienţii hipertensivi determină reducerea tensiunii arteriale atât în poziţie culcată, cât şi în poziţie verticală, fără o creştere compensatorie a pulsului. Efectul antihipertensiv este evident la 1- 2 ore după administrarea unei doze unice, la majoritatea pacienţilor. Efectul maxim apare la 36 ore după administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv apărut după administrarea unei doze unice se menţine cel puţin 24 ore. În tratamentul continuu cu ramipril, efectul antihipertensiv maxim este de obicei atins după 2- 4 săptămâni. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine chiar şi după un tratament continuu timp de 2 ani. Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu produce o creştere rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Inhibă reabsorbţia sodiului şi clorului în tubulii renali distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este acompaniată de o excreţie renală crescută de urină (datorată efectului osmotic al legării apei de ioni). Excreţia de potasiu şi magneziu este crescută, în timp ce excreţia acidului uric este redusă. Dozele mari produc o creştere a excreţiei bicarbonaţilor, iar, pe termen lung, reduce excreţia de calciu.

Modurile posibile de acţiune antihipertensivă pot fi: modificarea echilibrului sodiului, reducerea fluidelor extracelulare şi a volumului plasmatic, modificarea rezistenţei vasculare renale, precum şi un răspuns diminuat la noradrenalină şi angiotensină II.

Excreţia electroliţilor şi a apei începe la aproximativ 2 ore după administrare, iar excreţia maximă apare după 36 ore şi se menţine timp de 612 ore. Efectul antihipertensiv este evident după 34 zile şi se menţine până la o săptămână după întreruperea tratamentului.

În tratamentul îndelungat, efectul de scădere al tensiunii arteriale este prezent şi la doze mai mici decât cele necesare atingerii efectului diuretic. Efectul de scădere al tensiunii arteriale este acompaniat de o creştere uşoară a fracţiei de filtrare, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.

Dozele unice mari de hidroclorotiazidă produc o reducere a volumului plasmatic, a ratei filtrării glomerulare, a fluxului plasmatic renal şi o presiune medie a sângelui arterial. În timpul tratamentului cu doze scăzute, volumul plasmatic rămâne scăzut, în timp ce debitul cardiac şi filtrarea glomerulară se reîntorc la valorile de bază, de dinaintea tratamentului. Presiunea sângelui arterial şi rezistenţa vasculară sistemică rămân scăzute.

Diureticele tiazidice pot inhiba secreţia de lapte matern.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Ramipril

Precursorul ramipril suferă un pasaj hepatic metabolic de primă trecere extensiv, ceea ce este important pentru formarea (prin hidroliză, preponderent hepatică) a singurului metabolit activ, ramiprilatul. Pe lângă activarea în ramiprilat, ramiprilul este glucuronizat şi transformat în esterul ramipril diketopiperazină. Ramiprilatul este de asemenea glucuronizat şi transformat în ramiprilat diketopiperazină acidă. Datorită activării/metabolizării precursorului, biodisponibilitatea ramiprilului este de aproximativ 20% din doza orală.

După administrarea orală în doze de 2,5 mg şi 5 mg, biodisponibilitatea ramiprilatului este de aproximativ 45%, comparată cu biodisponibilitatea după administrare intravenoasă a aceloraşi doze. După administrarea orală a unei doze de 10 mg ramipril marcat radioactiv, aproximativ 40% din cantitate este excretată prin fecale şi aproximativ 60% prin urină. După administrare i.v. de ramipril, aproximativ 5060% din doză se regăseşte în urină (sub formă de ramipril şi metaboliţi), iar aproximativ 50% este eliminată pe alte căi decât cea renală. După administrare i.v. de ramiprilat, aproximativ 70% din substanţă şi metaboliţii săi se elimină pe cale urinară, indicând faptul că aproximativ 30% din ramipril este excretat pe alte căi. După administrarea unei doze de 5 mg ramipril la pacienţii cu drenaj biliar, aproximativ aceeaşi cantitate de ramipril şi metaboliţi au fost excretaţi atât în urină, cât şi în bilă în primele 24 ore.

Aproximativ 8090% dintre metaboliţii excretaţi în urină şi în bilă au fost identificaţi ca ramiprilat sau metaboliţi ai ramiprilatului. Glucuronidul de ramipril şi diketopiperazina de ramipril au reprezentat aproximativ 1020% din total, în timp ce ramiprilul nemetabolizat a reprezentat aproximativ 2%.

Ramipril este rapid absorbit după administrare orală. Absorbţia ramiprilului marcat radioactiv este de cel puţin 56%, după cum a fost evaluat prin determinarea radioactivităţii în urină, ce reprezintă una dintre căile de eliminare. Administrarea alimentelor nu influenţează absorbţia.

După administrare orală, concentraţiile maxime plasmatice sunt atinse în o oră. Timpul de înjumătăţire-eliminare este de aproximativ 1 oră. Concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat se ating în 24 ore după administrarea orală de ramipril. Concentraţiile plasmatice de ramiprilat scad în mod polifazic. Fazele de distribuţie iniţială şi eliminare prezintă un timp de înjumătăţire de aproximativ 3 ore. Sunt urmate de o fază intermediară cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 15 ore şi o fază terminală cu concentraţii foarte scăzute de ramiprilat plasmatic şi un timp de înjumătăţire de aproximativ 45 zile. Această fază terminală se datorează disocierii lente a ramiprilat de legătura strânsă, saturată cu ECA.

Cu toată faza terminală lungă, concentraţiile plasmatice stabile de ramipril sunt atinse după aproximativ 4 zile, după administrarea unei singure doze de 2,5 mg ramipril sau mai mult. Timpul de înjumătăţire “efectiv”, ce depinde de doze, este de 1317 ore după administrarea de doze multiple.

După administrare intravenoasă, volumul de distribuţie sistemică al ramiprilului este de aproximativ 90 litri, iar pentru ramiprilat - aproximativ 500 litri.

Legarea de proteine este de aproximativ 73% pentru ramipril şi aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Cinetica ramiprilului şi ramiprilatului la adulţii sănătoşi în vârstă de 65 -75 ani corespunde cineticii ramiprilului şi ramiprilatului la tinerii sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă renală, secreţia renală de ramiprilat este redusă iar clearance-ul renal al ramiprilatului este corelat proporţional cu clearance-ul creatininei. Astfel rezultă o concentraţie plasmatică crescută de ramiprilat, ce scade mai lent decît la pacienţii cu funcţie renală normală.

În cazul unei funcţii hepatice alterate, la administrarea ramiprilului în doze mari (10 mg), scade activarea ramiprilului la ramiprilat, rezultând o creştere a concentraţiilor plasmatice de ramipril, iar eliminarea ramiprilatului devine mai lentă. La adulţii sănătoşi şi la pacienţii hipertensivi, nu s-a observat o acumulare relevantă de ramipril şi ramiprilat după administrare orală de 5 mg o dată pe zi, timp de 2 săptămâni la pacienţi cu insuficienţă cardiacă. Alăptarea Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele matern. Cu toate acestea, efectul mai multor doze nu este cunoscut.

Hidroclorotiazidă

Aproximativ 70% din hidroclorotiazidă este absorbită după administrare orală, iar biodisponibilitatea este de aproximativ 70%. Concentraţiile plasmatice maxime de 70 ng/ml sunt atinse în 1,54 ore după administrarea orală de 12,5 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice maxime de 142 ng/ml sunt atinse în 25 ore după administrarea orală de 25 mg hidroclorotiazidă. Concentraţiile plasmatice maxime de 260 ng/ml sunt atinse în 24 ore după administrarea de 50 mg hidroclorotiazidă. Aproximativ 40% din hidroclorotiazidă se leagă de proteinele plasmatice.

Hidroclorotiazida este aproape complet excretată (peste 95%) pe cale renală ca substanţă nemodificată. După administrarea orală a unei doze unice, 5070% se excretă în 24 ore.

Medicamentul este deja detectabil în urină după 60 minute de la ingestie. Timpul de înjumătăţire- eliminare este de 56 ore. Excreţia este scăzută în insuficienţă renală, iar timpul de înjumătăţire este prelungit. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei este strâns corelat de clearance-ul creatininei. La pacienţii cu rată de filtrare glomerulară sub 10 ml/min, numai 10% din doza administrată s-a recuperat din urină. Investigaţii recente au demonstrat că excreţia este parţial non-renală (bilă).

Hidroclorotiazida trece în laptele matern în cantităţi mici. În ciroza hepatică nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii. Nu s-au efectuat investigaţii asupra farmacocineticii la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Ramipril şi hidroclorotiazidă

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă nu afectează biodisponibilitatea componentelor luate individual. Combinaţia fixă de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă trebuie considerată bioechivalentă cu combinaţia corespunzătoare de componente individuale de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Efecte preclinice (modificări ale electrolitemiei, hipertrofia sistemului juxtaglomerular şi anemia), ce pot fi considerate urmări ale unei activităţi farmacodinamice accelerate, apar la doze mult peste dozele terapeutice administrate la om.

Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan şi iepure, iar efecte (dilatarea pelvisului renal) în timpul perioadei fetale şi de alăptare au apărut doar la şobolan, în timpul unui tratament cu doze mari.

În testele pe animale, inhibitorii ECA induc reacţii adverse asupra dezvoltării fetale târzii, rezultând deces fetal şi defecte congenitale, ce afectează, în particular, craniul. Au fost observate şi toxicitate fetală, întârzierea creşterii intrauterine şi duct arterial patent. Se crede că aceste anomalii de dezvoltare se datorează acţiunii directe a inhibitorilor ECA asupra sistemului fetal renină-angiotensină şi parţial din cauza ischemiei datorate hipotensiunii materne şi a scăderii fluxului feto-placentar, precum şi deficienţei aportului de oxigen şi nutrienţi către făt (a se consulta şi paragraful 4.6).

Datele preclinice de siguranţă obţinute după studiile convenţionale de siguranţă farmacologică, de toxicologie la doze repetate şi de carcinogenicitate au arătat că nu există alte riscuri specifice pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Ampril HL

Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu

Ampril HD

Hidrogenocarbonat de sodiu, lactoză monohidrat, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat, stearilfumarat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 1 blister din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 3 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 5 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 10 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 10 comprimate

Cutie cu 2 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate

Cutie cu 4 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate

Cutie cu 6 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate

Cutie cu 14 blistere din OPA-AL-PVC/AL a câte 7 comprimate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ampril HL 6590/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09

Ampril HD 6591/2006/01-02-03-04-05-06-07-08-09

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Iunie/2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2017