AMPIPLUS 2000mg/1000mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă ANTIBIOTICE - prospect medicament

J01CR01 ampicilină + sulbactam

Medicamentul AMPIPLUS 2000mg/1000mg conține substanța ampicilină+sulbactam , cod ATC J01CR01 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antibacterieni beta-lactamice, peniciline | Combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază .

Date generale despre AMPIPLUS 2000mg/1000mg ANTIBIOTICE

Substanța: ampicilină+sulbactam

Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2023

Codul comercial: W69851001

Concentrație: 2000mg/1000mg

Forma farmaceutică: pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac din sticla incolora de tip iii cu capacitatea de 20ml cu pulb pt sol inj/perf

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ANTIBIOTICE S.A. - ROMANIA

APP deținător: ANTIBIOTICE S.A. - ROMANIA

Număr APP: 15175/2023/01

Valabilitate: 3 ani-dupa ambalare pentru comercializare;dupa reconstituirea sol.- se utilizeaza imediat

Concentrațiile disponibile pentru ampicilină + sulbactam

1000mg/500mg, 1g/0.5g, 1g/500mg, 2000mg/1000mg, 2g/1g, 500mg/250mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMPIPLUS 2000mg/1000mg pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă ANTIBIOTICE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ampiplus 2000 mg/1000 mg pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine ampicilină 2000 mg (sub formă de sare de sodiu) şi sulbactamă 1000 mg (sub

formă de sare de sodiu).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine 230 mg (10 mmol) sodiu.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere cristalină de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ampiplus este indicat în infecţiile produse de microorganisme sensibile la această asociere (vezi

pct. 5.1).

Indicaţiile uzuale sunt:

- infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare; pneumonii bacteriene;

- infecţii în sfera ORL: sinuzită, otită medie, epiglotită;

- infecţii ale tractului urinar şi pielonefrită;

- infecţii intraabdominale, inclusiv peritonită; colecistită, apendicită, diverticulită;

- endometrită şi celulită pelvină;

- septicemie bacteriană;

- infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi;

- infecţii osteo-articulare;

- infecţii gonococice.

Ampiplus poate fi administrat preoperator, pentru a scădea frecvenţa infecţiilor postoperatorii la

nivelul plăgii, la pacienţii cu intervenţii chirurgicale abdominale sau pelvine (caz în care există risc de infecţie peritoneală).

De asemenea, la sfârşitul naşterii naturale sau prin cezariană se poate folosi profilactic pentru a scădea

riscul infecţiilor postpartum.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor

antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulţi

Tratament curativ

Doza uzuală este de 1,5 - 12 g Ampiplus pe zi, divizate în 3-4 prize (la 8 sau la 6 ore). Doza maximă

zilnică este de 4 g sulbactamă. În infecţiile mai puţin severe, medicamentul se poate administra în două prize (la 12 ore).

În funcţie de severitatea infecţiei, se recomandă următoarele doze:

Severitatea infecţiei Doza zilnică de Ampiplus (g)

(doze ampicilină+sulbactamă) Uşoară 1,5 - 3 (de la 1+0,5 la 2+1)

Moderată Până la 6 (4+2)

Severă Până la 12 (8+4)

În tratamentul gonoreei necomplicate, medicamentul se administrează în doză unică de 1,5 - 3 g

Ampiplus. Concomitent, se va administra oral probenecid 1 g pentru a prelungi acţiunea

medicamentului.

Tratament profilactic

Pentru profilaxia infecţiilor chirurgicale, se administrează 1,5 - 3 g Ampiplus în timpul inducerii

anesteziei, ceea ce acordă un timp suficient pentru obţinerea unei concentraţii plasmatice şi tisulare eficiente în timpul intervenţiei. Doza se poate repeta la 6-8 ore; administrarea se opreşte în mod uzual după 24 de ore de la intervenţie, cu excepţia cazurilor în care Ampiplus este indicat ca tratament curativ al infecţiei.

Copii, sugari şi nou-născuţi

În majoritatea infecţiilor la copii, sugari şi nou-născuţi doza recomandată de Ampiplus este de

150 mg/kg/zi (corespunzător unei doze de 50 mg/kg/zi sulbactamă şi 100 mg/kg/zi ampicilină), administrată fracţionat la intervale de 6 sau 8 ore (conform protocolului de la ampicilină).

La nou-născuţii în prima săptămână de viaţă și la prematuri se recomandă administrarea Ampiplus

75 mg/kg/zi (corespunzător unei doze de 25 mg/kg/zi sulbactamă şi de 50 mg/kg/zi ampicilină), la intervale de 12 ore.

Se vor administra maximum 3 grame de ampicilină/zi.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min), cinetica eliminării

sulbactamei şi ampicilinei este afectată similar, de aceea, raportul concentraţiilor lor plasmatice rămâne constant. La aceşti pacienţi se vor mări intervalele dintre administrări, conform protocolului de administrare a ampicilinei (vezi tabelul de mai jos). La pacienţii dializaţi se administrează o doză suplimentară după şedinţa de dializă.

Clearance al creatininei (ml/min) Creatinina plasmatică Interval de administrare a dozelor

> 30 2 mg/100 ml Doza uzuală 10-30 2-4 mg/100 ml 2/3 din doza uzuală recomandată, la fiecare 12 ore <10 > 4 mg/100 ml 1/2 din doza uzuală recomandată, la fiecare 24 ore Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la acești pacienți.

Pacienți dializați

Atât sulbactama cât și ampicilina sunt eliminate din fluxul sanguin prin hemodializă. Prin urmare,

Ampiplus trebuie administrat imediat după dializă și apoi la intervale de 48 de ore până la următorul

tratament de dializă.

Pacienți vârstnici

La vârstnici cu funcție renală normală, ajustarea dozei de Ampiplus nu este necesară.

Durata tratamentului

Tratamentul cu Ampiplus se continuă, de obicei, 48 de ore după dispariţia febrei şi a celorlalte semne

de infecţie. Obişnuit, tratamentul durează 5-14 zile, dar poate fi prelungit sau se poate administra adiţional ampicilină în infecţiile severe. Infecția streptococică hemolitică trebuie tratată timp de cel puțin 10 zile pentru a preveni febra reumatică acută și glomerulonefrita.

Mod de administrare

Ampiplus se administrează injectabil (intravenos sau intramuscular) sau în perfuzie, utilizând ca

solvent apă pentru preparate injectabile sau orice altă soluţie compatibilă (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

- Hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice (precum peniciline, cefalosporine).

- Mononucleoză infecţioasă, infecţii cu virusuri herpetice, leucemie limfatică, deoarece acești pacienți sunt mai predispuși la reacții cutanate asemănătoare rujeolei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La pacienţii trataţi cu peniciline (inclusiv ampicilină) s-au semnalat reacţii de hipersensibilitate severe

şi, uneori, letale (reacţii anafilactice). Aceste reacţii apar mai frecvent la persoanele cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate la penicilină şi/sau la alergeni multipli. S-au raportat, de asemenea, cazuri de pacienţi cu hipersensibilitate la penicilină în antecedente, care au prezentat reacţii severe la tratamentul cu cefalosporine. Înainte de a începe tratamentul cu o penicilină, se va face anamneza atentă în ceea ce priveşte reacţiile anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alţi alergeni. În cazul apariţiei unei reacţii alergice se va întrerupe imediat administrarea medicamentului şi se va institui tratamentul adecvat.

Reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic) necesită tratament de urgenţă cu adrenalină. Se vor

administra, de asemenea, oxigen, glucocorticoizi intravenos, se vor monitoriza circulaţia sanguină şi respiraţia, iar la nevoie respiraţia va fi asistată.

La pacienții tratați cu ampicilină/sulbactamă au fost raportate reacții cutanate grave, cum ar fi

necroliza epidermică toxică (NET), sindromul Stevens-Johnson (SJS), dermatita exfoliativă, eritemul polimorf și pustuloza exantematoasă generalizată acută (AGEP). Dacă apar reacții cutanate severe, Ampiplus trebuie întrerupt și trebuie instituită terapia adecvată (vezi pct. 4.8 Reacții adverse).

Pentru toate antibioticele, este foarte important să se urmărească apariţia rezistenţei la tratament

precum şi a infecţiilor fungice sau cu microorganisme condiţionat patogene. În cazul apariţiei suprainfecţiilor, administrarea medicamentului va fi întreruptă şi/sau se va institui tratamentul adecvat.

Atenție la tratamentul simultan cu antibiotice și glucocorticoizi din cauza posibilității apariției unei

suprainfecții, care se datorează apărării reduse împotriva infecțiilor.

În cazul tratamentului prelungit cu acest medicament este necesară monitorizarea funcţiilor renală,

hepatică şi hematopoietică, îndeosebi la prematuri, nou-născuţi, sugari şi copii.

La nou-născuți, sugari și copii mici cu vârsta sub 2 ani, administrarea intramusculară trebuie luată în

considerare numai dacă alte căi de administrare nu duc la rezultatul dorit.

Când se tratează gonoreea cu suspiciune de sifilis, trebuie efectuată o examinare prin tehnica de

microscopie în câmp întunecat, înainte de începerea tratamentului; testele serologice trebuie efectuate lunar timp de cel puțin 4 luni în timpul tratamentului.

Leziunile hepatice induse de medicament, inclusiv hepatita colestatică cu icter au fost asociate cu

utilizarea ampicilinei/sulbactamei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze medicului dacă apar semne şi simptome de boală hepatică (vezi pct. 4.8).

În urma tratamentului cu Ampiplus, poate apărea colită pseudomembranoasă (de la forme ușoare la

severe, care pot pune viața în pericol), din cauza dismicrobismului intestinal, cu dezvoltarea excesivă a Clostridium difficile. Această bacterie produce toxine A și B, care contribuie la dezvoltarea ICD

(Infecție cu Clostridium difficile). Tulpinile producătoare de hipertoxină de Clostridium difficile conduc la creșterea morbidității și mortalității, deoarece astfel de infecții nu pot răspunde la terapia cu antibiotice și pot necesita colectomie. ICD trebuie luat în considerare la toți pacienții care au diaree după tratamentul cu antibiotice. Este necesar un istoric medical atent, deoarece ICD a fost raportat să apară până la două luni după administrarea antibioticului. Cazurile mai puțin complicate răspund, în general, la întreruperea administrării - ca acțiune terapeutică unică. În formele moderate până la severe, sunt necesare reechilibrarea hidroelectrolitică, suplimentarea proteinelor și administrarea unui agent chimioterapeutic antibacterian eficient în infecțiile cu Clostridium difficile (cum ar fi vancomicina).

Administrarea ampicilinei nu este recomandată la pacienții cu mononucleoză infecțioasă sau leucemie

limfoidă, deoarece asocierea dintre apariția erupției cutanate și aceste afecțiuni a fost observată după administrarea ampicilinei.

În caz de insuficienţă renală se va adapta doza în funcţie de clearance-ul creatininei sau creatininemiei

(vezi pct. 4.2).

Prelungirea timpului de protrombină a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat ampicilină.

Este necesară monitorizarea adecvată când se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de

anticoagulante orale poate fi necesară.

Influențarea testelor de laborator: teste fals pozitive de glucoză neenzimatică în urină (proba Fehling,

proba de glucoză Benedict, Clinitest®). În aceste cazuri, detectarea glucozei trebuie efectuată enzimatic. Dovada urobilinogenului poate fi, de asemenea, afectată.

Acest medicament conține sodiu

Acest medicament conţine 230 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 11,5 % din aportul zilnic maxim

recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Doza zilnică maximă de 12 g din acest medicament este echivalentă cu 46% din aportul zilnic maxim

recomandată de OMS pentru sodiu.

Ampiplus este considerat bogat în sodiu. Acest lucru trebuie luat în considerare în special la pacienții

care urmează o dietă săracă în sare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Următoarele medicamente pot afecta modul în care acționează Ampiplus sau Ampiplus poate afecta

modul lor de acțiune:

Acid acetilsalicilic, indometacin și fenilbutazona: întârzie excreția penicilinelor.

Probenecid: atunci când este administrat concomitent, probenecidul scade secreția tubulară renală de

ampicilină și sulbactamă; acest efect are ca rezultat creșterea și prelungirea concentrațiilor serice, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și creșterea riscului de intoxicație. Cu toate acestea, acest efect poate fi utilizat și în tratamentul anumitor boli (de exemplu, gonoreea) pentru a prelungi nivelul seric sau eficacitatea ingredientelor active.

Anticoagulante: penicilinele pot induce alterări ale agregării plachetare şi testelor de coagulare. Aceste

efecte pot fi aditive în cazul administrării concomitente de anticoagulante.

Contraceptive orale care conțin estrogen: au fost raportate cazuri de reducere a eficacității

contraceptivelor orale la femeile care iau ampicilină, rezultând o sarcină neplanificată. Deși această asociere este slabă, pacienții trebuie sfătuiți să utilizeze alte metode contraceptive sau măsuri contraceptive suplimentare în timpul tratamentului cu ampicilină.

Metotrexat: administrarea concomitentă a acestuia cu peniciline a dus la diminuarea clearance-ului

metotrexatului şi la creşterea consecutivă a toxicităţii metotrexatului. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în astfel de cazuri, iar leucovorina (acid folic) poate fi necesară administrării în doze mai mari și pe perioade prelungite.

Alopurinol: administrarea concomitentă de alopurinol şi ampicilină creşte substanţial incidenţa

erupţiilor cutanate tranzitorii, comparativ cu pacienţii trataţi doar cu ampicilină.

Aminoglicozide: studiile in vitro au arătat că un amestec de ampicilină cu aminoglicozide duce la o

inactivare reciprocă considerabilă; când aceste două sunt administrate împreună. Prin urmare, grupurile de medicamente trebuie administrate în locuri diferite și la o distanță de cel puțin 1 oră (vezi pct. 6.2).

Bacteriostatice (cloramfenicol, eritromicină, sulfonamide şi tetracicline): antibioticele bacteriostatice

pot interfera cu efectul bactericid al penicilinelor, de aceea, se recomandă evitarea administrării concomitente.

Clorochina: absorbţia ampicilinei este redusă în cazul administrării concomitente cu clorochina.

Interacţiuni de laborator: în cazul folosirii de teste urinare cu reactiv Benedict sau Fehling au fost

raportate glicozurii fals-pozitive.

După administrarea ampicilinei la gravide s-au semnalat scăderi tranzitorii ale concentraţiilor

plasmatice ale estriolului conjugat total, estriol-glucuronidei, estronei conjugate şi estradiolului.

S-au observat reacţii fals pozitive ale testului Coombs. Aceste reacții pot apărea și după administrarea

medicamentului ampicilină/ sulbactamă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date suficiente despre utilizarea ampicilinei/sulbactamei la femeile gravide. Siguranța

utilizării medicamentului în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii sau efecte teratogene în cazul administrării asocierii ampicilină/sulbactamă. Sulbactama traversează bariera placentară. Prin urmare, administrarea Ampiplus la femeile gravide se va face numai după evaluarea raportului risc potențial fetal/beneficiu matern.

Alăptarea

Nu se recomandă administrarea acestui medicament la femeile care alăptează. Concentraţii mici de

ampicilină şi sulbactamă sunt excretate în laptele matern. Trebuie avut în vedere acest lucru în cazul nou-născuţilor care pot fi expuşi, deoarece funcţia renală nu este suficient de bine dezvoltată la aceştia.

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale, ampicilina și sulbactama nu au avut niciun efect asupra fertilității (vezi

pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienții trebuie informați că posibilitatea apariției unor reacții adverse rare, cum ar

fi amețeli, oboseală sau somnolență, le poate reduce capacitatea de reacție.

4.8 Reacţii adverse

Ca şi în cazul altor antibiotice administrate parenteral, principala reacţie adversă semnalată este

durerea la locul injectării, mai ales în cazul administrării intramusculare. La un număr mic de pacienţi a fost constatată flebită sau o reacţie locală în cazul administrării intravenoase.

În cadrul fiecărei grupe reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei: foarte

frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi foarte frecvente mai puţin rare frecvenţă

organe frecvente (≥ 1/100 și frecvente (≥ 1/10,000 necunoscută (care (≥ 1/10) < 1/10) (≥ 1/1,000 și < 1/1,000) nu poate fi estimată și < 1/100) din datele disponibile) Infecţii şi infestări Suprainfecţii cu

organisme rezistente sau fungi Tulburări Anemie, Leucopenie, Prelungirea Anemie hemolitică,

hematologice şi eozinofilie, neutropenie timpului de agranulocitoză, limfatice trombocito- sângerare şi a purpură penie timpului de trombocitopenică tranzitorie protrombină Tulburări ale Şoc anafilactic,

sistemului imunitar reacție anafilactică, reacție anafilactoidă, șoc anafilactoid, hipersensibilitate la angioedem Tulburări ale Cefalee Amețeală Convulsii

sistemului nervos Tulburări ale Flebită (după

sistemului vascular administrarea i.v) Tulburări respiratorii, Dispnee

toracice și mediastinale Tulburări Diaree, Vărsături Durere Colită

gastrointestinale distensie abdominal, pseudomembranoa- abdominală, greață, să, enterocolită, anorexie, glosită melenă, dispepsie, flatulenţă stomatită, decolorarea limbii Tulburări Hiperbiliru- Hepatită şi icter

hepatobiliare binemie colestatic, tulburări (vezi pct 4.4) hepatice Afecţiuni cutanate şi Erupții Necroliza toxică

ale ţesutului cutanate, epidermică, subcutanat mâncărime, sindrom Stevens- alte reacții Johnson, dermatită cutanate exfoliativă (vezi pct 4.4), eritem polimorf, pustuloza exantematoasă generalizată acută (AGEP), Angioedem,

urticarie Tulburări musculo- Dureri

scheletice şi ale articulare ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale Nefrită interstiţială

căilor urinare Tulburări generale şi Durere la Oboseală, Reacție la locul

la nivelul locului de locul de stare de rău injectării administrare injectare Investigaţii Creşterea Creșterea

diagnostice concentraţiei temporară și ușoară serice a a creatin transamina- fosfokinazei (CPK) zelor (ALAT, ASAT) (vezi

pct. 4.4) Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date limitate privind toxicitatea acută a ampicilinei și sulbactamei la om. În cazul unei

supradoze de ampicilină/sulbactamă, este de așteptat, în principiu, o apariție crescută a efectelor descrise la pct. 4.8. Trebuie avut în vedere faptul că concentrațiile mari ale antibioticelor beta- lactamice în lichidul cefalo-rahidian pot duce la efecte neurologice, inclusiv convulsii. Dacă este necesar, este recomandată sedarea cu diazepam. Deoarece atât ampicilina, cât și sulbactama sunt eliminate prin hemodializă, hemodializa ar putea accelera eliminarea în cazul unui supradozaj la pacienții cu insuficiență renală.

În caz de supradozaj cu beta-lactamine pot să apară reacţii adverse gastro-intestinale precum greaţă,

vărsături şi diaree; se recomandă tratament simptomatic. De asemenea pot apărea şi reacţii neurologice, precum convulsii. Atât ampicilina cât şi sulbactama pot fi eliminate din fluxul sanguin prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: combinaţie de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaze, codul

ATC: J01CR01.

Sulbactama este un derivat al penicilinei mai puțin eficient ca antibacterian (cu excepția Neisseria sp.),

dar un puternic inhibitor al majorității penicilinazelor, protejând astfel ampicilina.

Sulbactama nu reduce activitatea ampicilinei împotriva tulpinilor care sunt sensibile la acest antibiotic.

Mecanism de acţiune

Mecanismul de acţiune al ampicilinei se bazează pe inhibarea sintezei peretelui celular bacterian (în

faza de creştere) prin blocarea proteinelor care leagă penicilinele (PBP), cum sunt transpeptidazele.

Aceasta are ca rezultat o acţiune bactericidă. În combinație cu sulbactama, este inhibată inactivarea

ampicilinei de anumite beta-lactamaze. Sulbactama protejează ampicilina de degradarea de către majoritatea beta-lactamazelor din stafilococi, precum și a unor beta-lactamaze codificate cu plasmide (de exemplu, TEM, OXA, SHV, CTX-M) și a anumitor beta-lactamaze codificate cromozomial de bacterii gram-negativ. Ampiplus are un spectru larg antibacterian care include bacterii Gram-pozitiv și Gram-negativ.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

Eficacitatea depinde în principal, de perioada de timp în care nivelul de ampicilină rămâne peste

concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a micoorganismului.

Mecanism de instalare a rezistenţei

Rezistenţa la ampicilină/sulbactamă se poate datora următoarelor mecanisme:

- Inactivarea de beta-lactamaze: ampicilina/sulbactama nu are o activitate suficientă împotriva bacteriilor producătoare de beta-lactamaze care nu sunt inhibate de sulbactamă.

- Afinitate redusă a proteinelor de legare a penicilinei pentru ampicilină: rezistenţa dobândită de pneumococ şi de alţi streptococi împotriva ampicilinei/sulbactamei se datorează modificării proteinelor de legare a penicilinei existente, ca rezultat al unei mutații. Stafilococii rezistenţi la meticilină (oxacilină) şi-au dobândit rezistenţa în urma formării unei proteine de legare a penicilinei suplimentare cu afinitate redusă pentru ampicilină şi pentru toate celelalte antibiotice betalactamice.

- Penetrare insuficientă a ampicilinei prin peretele celular exterior al bacteriilor Gram-negativ pot determina inhibarea inadecvată a proteinelor de legare a penicilinei.

- Ampicilina poate fi extrudată în mod activ din celulă prin intermediul pompelor de eflux. Există rezistenţă încrucişată parţială sau totală a ampicilinei/sulbactamei cu penicilinele, cefalosporinele şi cu alte combinaţii de beta-lactamice/inhibitori de beta-lactamaze.

Valori critice

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) pentru ampicilină/sulbactamă stabilite de

Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Microbiene (EUCAST) sunt următoarele:

Microorganism Sensibil Rezistent

Enterobacteriaceae ≤ 8 mg/l > 8 mg/l

Staphylococcus spp. - -

Enterococcus spp. ≤ 4 mg/l > 8 mg/l

Streptococcus spp. (gr A, B, C, G) - -

Streptococcus pneumoniae - -

Haemophilus influenzae ≤ 1 mg/l > 1 mg/l

Moraxella catarrhalis ≤ 1 mg/l > 1 mg/l

Anaerobi Gram-negativ ≤ 4 mg/ l > 8 mg/l

Anaerobi Gram-pozitiv ≤ 4 mg/ l > 8 mg/l

Specii non-specifice-valori limită ≤ 2 mg/ l > 8 mg/l

Prevalența rezistenței dobândite

Prevalența rezistenței dobândite a speciilor individuale poate varia local și în timp. Prin urmare - în

special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe - sunt necesare informații despre prevalenţa locală a rezistenței. Dacă este necesar, se vor urma sfaturile experţilor în condiţiile în care utilitatea acestui medicament este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii, din punctul de vedere al prevalenţei locale a rezistenţei.

Specii sensibile

- Aerobi Gram-pozitiv: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (meticilino-sensibil), streptococci, Streptococcus pneumoniae (30 - 70 %).

- Aerobi Gram-negativ: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae (0 - 40 %), Moraxella catarrhalis.

- Anaerobi: Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Prevotella, Gardnerella vaginalis.

- Altele: Bartonella, Borrelia, Leptospira, Treponema.

Specii moderat sensibile (cu susceptibilitate intermediară in vitro)

- Aerobi Gram-pozitiv: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis.

- Aerobi Gram-negativ: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Specii rezistente

- Aerobi Gram-positiv: Staphylococcus meticilino-rezistent.

- Aerobi Gram-negativ: Acinetobacter, Alcaligenes, Campylobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter, Klebsiella, Legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris,

Providencia, Pseudomonas sp., Serratia, Yersinia enterocolitica, Stenotrophomonas maltophilia.

- Altele: Chlamydia, Coxiella, Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia, Ureaplasma urealyticum.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica ampicilinei şi sulbactamei este similară la copii şi la adulţi.

Atât ampicilina, cât şi sulbactamul au demonstrat caracteristici farmacocinetice foarte asemănătoare:

concentraţiile maxime după injectare, volumul de distribuţie, clearance, timp de înjumătăţire a eliminării şi biodisponibilitate.

Absorbţie/Distribuţie

În urma administrării intramusculare, biodisponibilitatea absolută a sulbactamei este totală,

comparabilă cu cea a ampicilinei. Biodisponibiltatea absolută a fiecărui constituent este de aproape 100%, fie că produşii sunt administraţi separat sau în asociere. Volumul de distribuţie este identic, atât pentru sulbactamă, cât şi pentru ampicilină (23 litri). Sulbactama se fixează de proteinele plasmatice în proporţie de 38%, iar ampicilina 28%. După administrarea intravenoasă a 0,5 g de sulbactamă se obţine o concentraţie serică maximă de 30 mg/l, iar după administrarea a 1g de ampicilină, valoarea serică maximă este de 58 mg/l. După administrarea intramusculară a 0,5 g de sulbactamă, se obţine un valoarea serică maximă de 8 mg/l, iar după 1g ampicilină, de 18 mg/l.

Sulbactama şi ampicilina difuzează rapid în ţesutul subcutanat şi în lichidul peritoneal. Pătrunderea la

nivelul LCR este slabă, cu excepţia situaţiei când meningele este inflamat (20% din concentraţia plasmatică a sulbactamei şi 25-35% din concentraţia plasmatică a ampicilinei). Atât sulbactama, cât şi ampicilina traversează bariera placentară.

Metabolizare

Aproximativ 15-20% din cele două componente sunt metabolizate.

Eliminare

Componentele ca atare şi metaboliţii acestora sunt excretaţi prin urină (75-85% din doză pentru

sulbactamă, 80-85% pentru ampicilină. O mică parte din doză se excretă în laptele matern.

Timpul de înjumătăţire a eliminării pentru ambele componente este de aproximativ 1 oră. O creştere a

acestuia se observă în caz de insuficienţă renală (de la o oră la 20 de ore, în timp ce clearance-ul creatininei scade de la 40 la 5 ml/minut).

Timpul de injumătăţire a eliminării este crescut şi la nou-născut, fiind în legătură cu funcţia renală

redusă: T1/2 sulbactam: aproximativ 8 ore (între 3-21 ore); T1/2 ampicilină: aproximativ 9 ore (între 2-21 ore).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea subacută a sulbactamei și a sulbactamei/ ampicilinei au fost efectuate la

șobolani și câini; sulbactama sau sulbactamă/ampicilină a fost administrat intravenos, subcutanat sau oral pe parcursul a 17 zile până la 10 săptămâni.

Tot la șobolani și câini au fost efectuate și studiile de toxicitate cronică ale sulbactamei și

sulbactamei/ampicilinei. Sulbactama sau sulbactamă/ampicilină a fost administrat subcutanat pe o perioadă de 6 luni. Efectele administrării de sulbactamă au fost observate la nivelul ficatului.

În plus față de creșterea valorilor enzimelor hepatice (GOT, GPT, LDH), a existat o depunere de

glicogen dependentă de doză și sex în ficat, care s-a dovedit reversibilă după întreruperea tratamentului. Această depunere de glicogen nu a putut fi atribuită niciunei boli cunoscute de stocare a glicogenului.

Sulbactama nu a modificat semnificativ metabolismul glucozei în aceste studii. Chiar și cu utilizarea

sulbactamei/ampicilinei la pacienții cu diabet zaharat, nu a existat un efect relevant clinic asupra disponibilității glucozei după o perioadă de tratament mai mare de 2 săptămâni. Pe baza datelor colectate în experimentele pe animale, doza zilnică maximă la om ar trebui să fie de 12 g, să nu depășească 4 g de sulbactamă.

Nu au fost observate malformații legate de medicament la șoareci, șobolani și iepuri, în timpul

experimentelor efectuate asupra teratogenității.

Atât sulbactama, cât și ampicilina nu au prezentat activitate mutagenică semnificativă într-o varietate

de experimente.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nu conţine excipienţi.

6.2 Incompatibilităţi

Ampicilina este incompatibilă fizic şi chimic cu aminoglicozidele.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Soluţia reconstituită/ diluată se va utiliza imediat.

După reconstituire:

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,

timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și nu ar trebui să depășească timpii menționați în secțiunea 6.6 pentru stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.6.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un flacon din sticlă incoloră, de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închis cu dopuri gri din

cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic tip flip-off de culoare roșie.

Cutie cu 10 flacoane din sticlă incoloră, de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închis cu dopuri gri din

cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic tip flip-off de culoare roșie.

Cutie cu 25 flacoane din sticlă incoloră, de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închis cu dopuri gri din

cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic tip flip-off de culoare roșie.

Cutie cu 50 flacoane din sticlă incoloră, de tip III, cu capacitatea de 20 ml, închis cu dopuri gri din

cauciuc bromobutilic şi sigilat cu capsă din aluminiu cu disc din plastic tip flip-off de culoare roșie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Informaţii privind prepararea soluţiilor

Pentru administrarea intramusculară

Soluţia se prepară în flacon utilizând 6,4 ml apă pentru preparate injectabile sau alt solvent (soluție de

clorură de sodiu 0,9%). Flaconul se agită energic şi se aşteaptă până la dispariţia spumei, pentru a vizualiza dizolvarea completă a pulberii.

Soluţia obţinută se foloseşte în decurs de o oră de la reconstituire.

Soluția trebuie administrată prin injectare intramusculară profundă.

Pentru administrarea intravenoasă

Pentru a reconstitui soluția injectabilă, dizolvați conținutul unui flacon cu cel puțin 6,4 ml apă pentru

preparate injectabile. Agitați bine până când soluția devine limpede.

Soluția reconstituită trebuie administrată prin injectare intravenoasă în bolus pe o durată de minimum

3 minute.

Pentru perfuzie intravenoasă

Reconstituiți mai întâi cum este descris mai sus pentru administrarea intravenoasă. Apoi, soluția

reconstituită poate fi diluată la concentrațiile specificate, cu diluanți diferiți, oferind soluții stabile.

Soluția diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 15 - 30 de minute.

Compatibilitatea chimică și fizică a Ampiplus a fost demonstrată cu următoarele lichide intravenoase :

Solvent Concentrația

Soluţie de clorură de sodium 45 mg/ml

0,9 % 30 mg/ml 15-30 mg/ml Soluție dextroză 5 % 3 mg/ml

30 mg/ml Soluție dextroză 5 % în Soluţie de clorură 3 mg/ml

de sodiu 0,45% 15 mg/ml Soluţie Ringer lactat 45 mg/ml

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Antibiotice SA

Str. Valea Lupului nr.1, 707410

Iaşi, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15175/2023/01-02-03-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.