AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 400mg/57mg/5ml pulbere pentru suspensie orală - prospect medicament

J01CR02 amoxicilină + acid clavulanic

Medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 400mg/57mg/5ml conține substanța amoxicilină+acid clavulanic , cod ATC J01CR02 - Antiinfecțioase de uz sistemic | Antibacterieni beta-lactamice, peniciline | Combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază .

Date generale despre AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 400mg/57mg/5ml KRKA

Substanța: amoxicilină+acid clavulanic

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2016

Codul comercial: W62076001

Concentrație: 400mg/57mg/5ml

Forma farmaceutică: pulbere pentru suspensie orală

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 flac peid cu semn care indica nivelul de reconstituire al susp orale si o seringa dozatoare cu 6g pulb pt susp orala

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 13830/2021/01

Valabilitate: 3 ani-dupa ambalarea pentru comercializare;dupa reconstituirea susp.-7 zile

Concentrațiile disponibile pentru amoxicilină + acid clavulanic

1.2g, 1000mg, 1000mg/125mg, 1000mg/200mg, 1000mg/62.5mg, 125mg/31.25mg, 125mg/31.25mg/5ml, 156.25mg/5ml, 2.2g, 2000mg+200mg, 2000mg/200mg, 200mg/28.5mg/5ml, 250mg/125mg, 250mg/62.5mg, 250mg/62.5mg/5ml, 312.5mg/5ml, 375mg/93.75mg, 400mg/57mg/5ml, 500mg/100mg, 500mg/125mg, 600mg, 600mg/42.9mg/5ml, 625mg, 642.90mg/5ml, 875mg/125mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu amoxicilină + acid clavulanic

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMOXICILINA/ACID CLAVULANIC KRKA 400mg/57mg/5ml pulbere pentru suspensie orală

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 400 mg/57 mg/5 ml pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

5 ml suspensie conțin amoxicilină 400 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic 57 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).

1 ml suspensie conțin amoxicilină 80 mg (sub formă de amoxicilină trihidrat) și acid clavulanic 11,4 mg (sub formă de clavulanat de potasiu).

Excipienţi cu efect cunoscut: 5 ml suspensie conțin aspartam (E951) 12,5 mg. 1 ml suspensie conține aspartam (E951) 2,5 mg. 5 ml suspensie conțin potasiu 12,307 mg. 1 ml suspensie conține potasiu 2,461 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere de culoare albă, până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii bacteriene, la copii şi adulţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.1):  Sinuzită acută bacteriană (diagnosticată corespunzător)  Otită acută medie  Exacerbările acute ale bronşitei cronice (diagnosticate corespunzător)  Pneumonie extraspitalicească  Cistită  Pielonefrită  Infecţiile cutanate şi de ţesuturi moi, mai ales celulită, muşcăturile de animale, abcesele dentare severe cu celulită difuzantă  Infecţii osoase şi articulare, mai ales osteomielită.

Trebuie respectate recomandările oficiale referitoare la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Dozele sunt exprimate raportat la conţinutul de amoxicilină/acid clavulanic, cu excepţia cazului în care dozele sunt declarate pe componente individuale.

Doza de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka pentru tratamentul unui anumit tip de infecţie trebuie să ia în considerare:  Agentul patogen implicat şi sensibilitatea probabilă la medicamentele antibacteriene (vezi pct. 4.4)  Severitatea şi localizarea infecţiei  Vârsta, greutatea şi funcţia renală a pacientului, aşa cum este arătat mai jos.

Utilizarea formelor alternative de condiţionare a Amoxicilină/Acid clavulanic Krka (de exemplu a acelora care eliberează doze mai mari de amoxicilină şi/sau alte rapoarte de amoxicilină/acid clavulanic) trebuie considerată ca necesară (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pentru copiii şi adolescenţii cu greutatea < 40 kg, această formă de prezentare a Amoxicilină/Acid clavulanic Krka eliberează o doză totală zilnică de 1000-2800 mg amoxicilină/143-400 mg acid clavulanic, când este administrată conform recomandărilor de mai jos.

Când se consideră că este necesară o doză zilnică mai mare de amoxicilină, se recomandă alegerea unei alte formulări de amoxicilină/acid clavulanic, pentru a evita administrarea unei doze zilnice mari de acid clavulanic, fără ca aceasta să fie necesară (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie să fie determinată de răspunsul clinic al pacientului. Unele infecţii (de exemplu osteomielita) necesită perioade mai lungi de tratament. Tratamentul nu trebuie prelungit mai mult de 14 zile fără examinare clinică (vezi pct. 4.4 cu privire la tratamentul prelungit).

Copiii şi adolescenţii cu greutatea ≥ 40 kg trebuie trataţi cu formulările de Amoxicilină/Acid clavulanic

Krka destinate adulţilor.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu greutatea sub 40 kg

Copiii şi adolescenţii pot fi trataţi cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka comprimate și suspensie.

Doze recomandate:  25 mg/3,6 mg/kg greutate corporală pe zi, până la 45 mg/6,4 mg/kg greutate corporală pe zi, în două prize;  pentru unele infecţii (cum sunt otita medie, sinuzite şi infecţiile ale căilor respiratorii inferioare) se poate lua în considerare o doză de până la 70 mg/10 mg/kg greutate corporală pe zi, în două prize.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din preparatele în raport 7:1 mai mari de 45 mg/6,4 mg/kg pe zi la copiii sub 2 ani.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la dozele de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka din preparatele în raport 7:1 la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 luni. De aceea nu se pot face recomandări privind dozele la această populaţie.

Vârstnici

Nu este considerată necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă renală

Ajustarea dozei se bazează pe concentrațiile plasmatice maxime recomandate de amoxicilină.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu clearance al creatininei (CrCl) mai mare de 30 ml/min.

La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, utilizarea formelor de condiţionare de

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka cu un raport amoxicilină-acid clavulanic de 7:1 nu este recomandată, deoarece nu sunt disponibile recomandări privind ajustarea dozelor.

Insuficienţă hepatică

A se administra cu prudenţă şi a se monitoriza funcţia hepatică la intervale regulate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Mod de administrare

Amoxicilină/Acid clavulanic Krka se administrează pe cale orală.

A se administra la începutul mesei pentru a minimiza potenţialul de intoleranţă gastro-intestinală.

Tratamentul poate fi început parenteral conform RCP corespunzător formulării intravenoase şi continuat cu un preparat oral.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţie de hipersensibilitate imediată severă (de exemplu anafilaxie) la un alt antibiotic beta-lactamic (de exemplu cefalosporine, carbapenem sau monobactam).

Antecedente de icter/insuficienţă hepatică din cauza amoxicilinei/acidului clavulanic (vezi pct. 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Înainte de iniţierea tratamentului cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic, trebuie efectuată o anamneză atentă legată de reacţii de hipersensibilitate anterioare la peniciline, cefalosporine sau alte antibiotice beta- lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

La pacienţii în tratament cu penicilină au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (inclusiv reacții anafilactoide și reacții adverse cutanate severe) grave şi ocazional letale. Este mai probabil ca aceste reacţii să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la penicilină şi la persoanele cu teren atopic. Dacă apare o reacţie alergică, tratamentul cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie întrerupt şi trebuie instituit un tratament alternativ corespunzător.

În cazul în care se dovedeşte că o infecţie este determinată de un microorganism/microorganisme sensibil/sensibile la amoxicilină, atunci trebuie luată în considerare trecerea de la amoxicilină/acid clavulanic la amoxicilină, în acord cu recomandările oficiale.

Utilizarea acestei formulări de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka nu este indicată când există un risc crescut ca prezumptivii agenţi patogeni să aibă o sensibilitate scăzută sau rezistenţă la antibiotice beta- lactamice, care nu este mediată de beta lactamaze sensibile la inhibarea de către acidul clavulanic. Această formulare nu trebuie utilizată pentru tratamentul infecţiilor cu S. pneumonie rezistent la penicilină.

Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care primesc doze mari (vezi pct. 4.8).

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie evitată dacă se suspectează mononucleoza infecţioasă

deoarece apariţia unei erupţii cutanate tranzitorii morbiliforme a fost asociată cu această afecţiune după utilizarea de amoxicilină.

Utilizarea concomitentă de alopurinol pe parcursul tratamentului cu amoxicilină poate determina creşterea riscului de reacţii cutanate alergice.

Utilizarea prelungită poate să determine ocazional proliferarea microorganismelor rezistente.

Apariţia la începerea tratamentului a eritemului generalizat subfebril asociat cu pustule poate fi un simptom al pustulozei exantematice generalizate acute (PEGA) (vezi pct. 4.8). Acestă reacţie adversă necesită întreruperea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka şi contraindică orice administrare ulterioară a amoxicilinei.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică confirmată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi 4.8).

Evenimentele hepatice au fost raportate mai ales la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici şi se pot asocia cu tratamentul prelungit. Aceste evenimente au fost raportate foarte rar la copii şi adolescenţi. În cazul tuturor populaţiilor, semnele şi simptomele apar de obicei în timpul sau la scurt timp după tratament, dar în anumite cazuri pot să nu se manifeste până la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului. Acestea sunt de obicei reversibile. Evenimentele hepatice pot fi severe şi în cazuri extrem de rare, au fost raportate decese. Acestea au survenit aproape întotdeauna la pacienţii cu afecțiuni subiacente grave sau care au luat medicaţii concomitente cunoscute ca având potenţial de reacţii adverse hepatice (vezi pct. 4.8).

Colita asociată cu antibioticele a fost raportată în cazul aproape tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv amoxicilina, iar severitatea poate varia de la uşoară la punerea vieţii în pericol (vezi pct. 4.8). De aceea, este importantă luarea în considerare a acestui diagnostic la pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricărui antibiotic. Dacă colita asociată antibioticelor apare, tratamentul cu asocierea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka trebuie imediat întrerupt, trebuie consultat un medic şi început un tratament corespunzător. Medicamentele antiperistaltice sunt contraindicate în această situaţie.

Pe parcursul tratamentului de lungă durată este recomandată evaluarea periodică a funcţiilor organelor şi sistemelor, inclusiv funcţia renală, hepatică şi hematopoietică.

La pacienţii care utilizează asocierea amoxicilină/acid clavulanic a fost rareori raportată alungirea timpului de protrombină. Este necesară monitorizare corespunzătoare în cazul în care se prescriu concomitent anticoagulante. Ajustarea dozei de anticoagulante orale poate fi necesară pentru menţinerea gradului dorit de anticoagulare (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu insuficienţă renală, doza trebuie ajustată în conformitate cu gradul de insuficienţă (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu debit urinar scăzut, s-a observat foarte rar cristalurie, mai ales în cazul tratamentului parenteral. Pe parcursul administrării de doze mari de amoxicilină, se recomandă să se păstreze un aport corespunzător de lichide şi un debit urinar adecvat pentru a scădea posibilitatea cristaluriei consecutive administrării amoxicilinei. La pacienţii cu sondă urinară, trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.9).

Se recomandă ca în cazul testării prezenţei de glucoză în urină pe parcursul tratamentului cu medicamente care conţin amoxicilină, să se utilizeze metode enzimatice cu glucozoxidază, din cauza rezultatelor fals pozitive care pot să apară în cazul metodelor neenzimatice.

Prezenţa acidului clavulanic din Amoxicilină/Acid clavulanic Krka poate determina o legare nespecifică a

IgG şi albuminei de membranele hematiilor, ducând la un test Coombs fals pozitiv.

Au fost raportate rezultate pozitive la utilizarea testului Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA la pacienţi trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic, care au fost ulterior descoperiţi a nu fi infectaţi cu Aspergillus. Au fost raportate reacţii încrucişate între polizaharide non-Aspergillus şi polifuranozide cu testul Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Prin urmare, rezultatele pozitive ale testului la pacienţii trataţi cu amoxicilină/acid clavulanic trebuie interpretate cu precauţie şi trebuie confirmate de alte metode de diagnostic.

Aspartam

Acest medicament conţine aspartam 2,5 mg per fiecare ml suspensie. Aspartamul este o sursă de fenilalanină. Acest medicament poate fi dăunător la pacienţii cu fenilcetonurie, care este o afecțiune genetică rară, în care se acumulează fenilalanină, deoarece organismul nu o poate elimina în mod adecvat.

Potasiu 15,8 ml de suspensie conțin potasiu 1 mmol (39 mg). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu funcţie renală redusă sau al pacienţilor cu aport de potasiu controlat.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale

Anticoagulantele orale şi antibioticele peniciline au fost utilizate pe scară largă în practică, fără a se raporta interacţiuni. Însă, în literatură există cazuri de creştere a INR-ului la pacienţii aflaţi în tratament cu acenocumarol sau warfarină şi la care s-a prescris o cură de amoxicilină. Dacă este necesară administrarea concomitentă, timpul de protrombină sau INR-ul trebuie monitorizate cu atenţie în cazul adăugării sau întreruperii de amoxicilină. În plus, pot fi necesare ajustări ale dozei de anticoagulante orale (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Metotrexat

Penicilinele pot scade rata de eliminare a metotrexatului, determinând o creştere potenţială a toxicităţii acestuia.

Probenecid

Utilizarea concomitentă de probenicid nu este recomandată. Probenecidul scade secreţia tubulară renală a amoxicilinei. Utilizarea concomitentă de probenecid poate determina concentraţii sanguine crescute şi prelungite de amoxicilină, nu însă şi de acid clavulanic.

Micofenolat de mofetil

La pacienții trataţi cu micofenolat de mofetil au fost raportate scăderi de aproximativ 50% ale concentrațiilor metabolitului activ acid micofenolic (AMF) după inițierea tratamentului cu amoxicilină plus acid clavulanic, administrat pe cale orală. Este posibil ca modificarea concentrației înaintea administrării următoarei doze să nu exprime cu acurateţe modificările expunerii totale a AMF. Prin urmare, în mod normal, o schimbare a dozei de micofenolat de mofetil nu ar fi necesară în absenţa dovezilor clinice de disfuncţie a grefei. Cu toate acestea, se recomandă monitorizare clinică îndeaproape pe parcursul administrării combinaţiei şi în perioada imediat următoare tratamentului antibiotic.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte sarcina, dezvoltarea embrionară/fetală, naşterea sau dezvoltarea postnatală (vezi pct. 5.3). Datele limitate cu privire la utilizarea asocierii amoxicilină/acid clavulanic pe perioada sarcinii la om nu au indicat un risc crescut de malformaţii congenitale. Într-un singur studiu la femei cu ruptură prematură de membrană fetală înainte de termen s-a raportat că tratamentul profilactic cu asocierea amoxicilină/acid clavulanic se poate asocia cu un risc crescut de enterocolită necrozantă la nou născuţi. Utilizarea trebuie evitată în sarcină, cu excepţia cazurilor în care este considerată esenţială de către medic.

Alăptarea

Ambele substanţe sunt excretate în lapte (nu se cunoaşte nimic cu privire la efectul acidului clavulanic asupra sugarului alăptat). În consecinţă, este posibilă apariţia, la sugarii alăptaţi, a diareei şi infecţiilor fungice la nivelul mucoaselor, astfel încât alăptarea ar putea fi întreruptă. Trebuie luată în calcul posibilitatea de sensibilizare. Asocierea amoxicilină/acid clavulanic trebuie administrată în timpul perioadei de alăptare după evaluarea raportului risc-beneficiu de către medicul curant.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea pot apărea efecte nedorite (de exemplu reacţii alergice, ameţeli, convulsii), care pot influenţa capacitatea de a conduce şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (RA) sunt diaree, greaţă şi vărsături.

Reacțiile adverse provenite din studiile clinice şi perioada de după punerea pe piaţă, sunt descrise mai jos, conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe.

Au fost utilizaţi următorii termeni pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse: - Foarte frecvente (≥1/10) - Frecvente (≥1/100 şi <1/10) - Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) - Rare (≥1/10000 şi <1/1000) - Foarte rare (<1/10000) - Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Aparate, sisteme şi Reacții adverse organe

Infecţii şi infestări

Frecvente Candidoză cutaneo-mucoasă

Cu frecvenţă Proliferarea excesivă a microrganismelor rezistente necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare Leucopenie reversibilă (inclusiv neutropenie)

Trombocitopenie

Cu frecvenţă Agranulocitoză reversibilă necunoscută Anemie hemolitică

Alungirea timpului de sângerare şi a timpului de protrombină1

Tulburări ale sistemului imunitar10

Cu frecvenţă Angioedem necunoscută Anafilaxie

Sindrom asemănător bolii serului

Vasculită de hipersensibilitate

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puțin frecventă Ameţeli

Cefalee

Aparate, sisteme şi Reacții adverse organe

Cu frecvenţă Hiperactivitate reversibilă necunoscută Convulsii2

Meningită aseptică
Tulburări gastrointestinale

Frecvente Diaree

Greaţă3

Vărsături

Mai puțin frecventă Indigestie

Cu frecvenţă Colită asociată cu antibiotice4 necunoscută Melanoglosie

Modificări de culoare a dinţilor11

Tulburări hepatobiliare

Mai puțin frecventă Creşteri ale AST şi/sau ALT5

Cu frecvenţă Hepatită6 necunoscută Icter colestatic6

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puțin frecventă Erupţie cutanată tranzitorie

Prurit

Urticarie

Rare Eritem polimorf

Cu frecvenţă Sindrom Stevens-Johnson necunoscută Necroliză epidermică toxică

Dermatită buloasă exfoliativă

Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)9

Reacție alergică la medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă Nefrită interstiţială necunoscută Cristalurie8 1 A se vedea pct. 4.4 2 A se vedea pct. 4.4 3 Greaţa se asociază mai frecvent cu dozele orale mari. Dacă reacţiile gastro-intestinale sunt manifeste, ele pot fi ameliorate prin administrarea Amoxicilină/Acid clavulanic Krka la începutul mesei. 4 Inclusiv colită pseudomembranoasă şi colită hemoragică (vezi pct. 4.4). 5 O creştere moderată a AST şi/sau ALT a fost observată la pacienţii trataţi cu antibiotice din clasa beta-lactami, dar semnificaţia acestor rezultate nu este cunoscută. 6 Aceste evenimente au fost observate şi în cazul altor peniciline şi al cefalosporinelor (vezi pct. 4.4). 7 Dacă apare vreo reacţie de dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). 8 A se vedea pct. 4.9 9 A se vedea pct. 4.4 10 A se vedea pct. 4.3 și 4.4 11 Modificări de culoare superficiale ale dinţilor au fost raportate foarte rar la copii şi adolescenţi. O bună igienă orală poate preveni modificările de culoare ale dinţilor, deoarece acestea pot fi îndepărtate prin spălatul pe dinţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

S-a raportat faptul că amoxicilina precipită pe sondele urinare, mai ales după administrarea de doze mari pe cale intravenoasă. Trebuie verificată regulat permeabilitatea sondei (vezi pct. 4.4). Simptomele gastro-intestinale şi dezechilibrele hidro-electrolitice pot fi manifeste. A fost observată cristaluria cu amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficienţă renală (vezi pct. 4.4). Pot apare convulsii la pacienţii cu insuficienţă renală sau la cei care utilizează doze mari.

Abordare terapeutică

Simptomele gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic, ţinând cont de echilibrul hidro-electrolitic.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic poate fi îndepărtată din circulaţie prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene de uz sistemic, combinaţii de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază; codul ATC: J01CR02

Mecanism de acţiune

Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime (deseori denumite proteine de legare a penicilinei, PLP) din procesul de biosinteză a peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrantă a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la slăbirea structurii peretelui celular, care este, de obicei, urmată de liza celulară şi moarte.

Amoxicilina poate fi degradată de beta lactamaze produse de bacterii rezistente şi de aceea, spectrul activităţii amoxicilinei în monoterapie nu include organisme care pot produce aceste enzime.

Acidul clavulanic este un beta lactam înrudit structural cu penicilinele. Inactivează unele enzime beta lactamaze, prevenind astfel inactivarea amoxicilinei. Acidul clavulanic singur, nu exercită un efect antibacterian util clinic.

Legătura farmacocinetică/farmacodinamie

Cel mai important factor determinant pentru eficienţa amoxicilinei, este durata de timp în care concentraţia plasmatică este menţinută peste concentraţia minimă inhibitorie [T>CMI].

Mecanisme de rezistenţă

Există două mecanisme principale de rezistenţă la amoxicilină/acid clavulanic:

 Inactivarea amoxicilinei de către enzimele beta lactamaze ale bacteriilor care nu sunt inhibate de către acidul clavulanic, inclusiv cele de clasă B, C sau D.

 Alterarea PLP, care scade afinitatea antibioticului faţă de ţintă.

Impermeabilitatea peretelui bacterian sau mecanismul pompei de eflux pot determina sau contribui la rezistenţa bacteriană, mai ales în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori critice

Valorile critice CMI pentru amoxicilină/acid clavulanic sunt cele ale Comitetului European privind

Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST)

Microorganism Valorile critice de sensibilitate (µg/ml)

Sensibil Intermediar Rezistent

Haemophilus influenzae1 ≤1 - >1

Moraxella catarrhalis1 ≤1 - >1

Staphylococcus aureus2 ≤2 - >2

Stafilococi coagulazo-negativi2 ≤0,25 >0,25

Enteroccocus1 ≤4 8 >8

Streptococcus A, B, C, G5 ≤0,25 - >0,25

Streptococcus pneumoniae3 ≤0,5 1-2 >2

Enterobacteriaceae1,4 - - >8

Anaerobi Gram-negativ1 ≤4 8 >8

Anaerobi Gram-pozitiv1 ≤4 8 >8

Valori ale pragurilor neraportate la specie1 ≤2 4-8 >8 1 Valorile raportate sunt pentru concentraţiile de amoxicilină. Pentru testarea sensibilităţii, concentraţia de acid clavulanic este stabilită la 2 mg/l. 2 Valorile raportate sunt pentru oxacilină. 3 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la ampicilină. 4 Valorile critice de rezistenţă R>8 mg/l garantează că toate tulpinile cu mecanisme de rezistenţă sunt raportate ca rezistente. 5 Valorile critice din tabel se bazează pe pragurile de sensibilitate la benzilpenicilină.

Prevalenţa rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp, iar informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt de dorit, mai ales în cazul tratării infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilitatea antibioticului este discutabilă cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.

Specii în mod obişnuit sensibile

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Enterococcus faecalis

Gardnella vaginalis

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)£

Stafilococi coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae1

Streptococcus pyogenes şi alţi streptococi beta-hemolitici

Grupul Streptococcus viridans

Microorganisme Gram-negativ aerobe

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Microorganisme anaerobe

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă

Microorganisme Gram-pozitiv aerobe

Enterococcus faecium $

Microorganisme Gram-negativ aerobe

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Microorganisme rezistente natural

Microorganisme Gram-negativ aerobe

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Alte microorganisme

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae $ Sensibilitate intermediară naturală în absenţa dobândirii mecanismelor de rezistenţă. £ Toţi stafilococii meticilin rezistenţi sunt rezistenţi la amoxicilină/acid clavulanic. 1 Streptococcus pneumoniae care este în totalitate sensibil la penicilină, poate fi tratat cu formularea amoxicilină/acid clavulanic. Organismele care prezintă orice grad de sensibilitate redusă faţă de penicilină nu trebuie tratate cu această formulare (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). 2 În unele ţări ale Uniunii Europene, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare de 10% tulpini cu sensibilitate scăzută.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Amoxicilina şi acidul clavulanic disociază complet în soluţie apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid şi eficient pe cale orală. Absorbţia amoxicilinei/acidului clavulanic este optimă când administrarea se face la începutul unei mese. După administrare pe cale orală, amoxicilina şi acidul clavulanic prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale ambelor componente sunt similare, iar timpul de atingere a concentraţiei plasmatice de vârf (Tmax) în ambele cazuri este de aproximativ o oră.

Rezultatele de farmacocinetică din două studii separate, în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate 875 mg/125 mg de două ori pe zi) s-au administrat în condiții de repaus alimentar la un lot de voluntari sănătoşi sunt prezentate mai jos.

Valorile medii (+ SD) ale parametrilor farmacocinetici

Medicament Doză Cmax T max* ASC (0-24h) T1/2 administrat (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h)

Amoxicilină

AMX/AC 875 11,64 1,50 53,52 1,19 875 mg/125 mg + 2,78 (1,0-2,5) + 12,31 +0,21

Acid clavulanic

AMX/AC 125 2,18 1,25 10,16 0,96 875 mg/125 mg + 0,99 (1,0-2,0) +3,04 +0,12

AMX - amoxicilină, AC - acid clavulanic * Mediana (gama)

Concentraţiile plasmatice de amoxicilină şi de acid clavulanic obţinute cu amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obţinute în cazul administrării pe cale orală doar a dozelor de amoxicilină sau doar a dozelor de acid clavulanic.

Distribuţie

Aproximativ 25% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul acidului clavulanic şi 18% din cantitatea totală de medicament din plasmă în cazul amoxicilinei se leagă de proteine. Volumul aparent de distribuţie este aproximativ 0,3-0,4 l/kg pentru amoxicilină şi aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.

După administrare pe cale intravenoasă, atât amoxicilina, cât şi acidul clavulanic au fost detectate în colecist, ţesut abdominal, piele, grăsime, ţesuturi musculare, lichid sinovial şi peritoneal, bilă şi puroi. Amoxicilina nu este distribuită adecvat în lichidul cerebrospinal.

Din studiile la animale, nu există dovezi că ar exista o retenţie tisulară semnificativă de substanţe derivate din medicament, în cazul ambelor componente. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în lapte. De asemenea pot fi detectate în lapte urme de acid clavulanic (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că atât amoxicilina cât şi acidul clavulanic străbat bariera placentară (vezi pct. 4.6).

Metabolizare

Amoxicilina este parţial excretată în urină sub formă de acid peniciloic inactiv în cantităţi echivalente cu până la 10-25% din doza iniţială. Acidul clavulanic este metabolizat extensiv la om şi este eliminat pe cale urinară şi în materiile fecale şi ca dioxid de carbon eliminat în aerul expirat.

Eliminare

Calea majoră de eliminare pentru amoxicilină este cea renală, în timp ce acidul clavulanic este eliminat

atât pe cale renală cât şi prin mecanisme non-renale.

Asocierea amoxicilină/acid clavulanic are un timp de înjumătăţire plasmatică mediu de aproximativ o oră şi un clearance mediu total de aproximativ 25 l/oră la subiecţii sănătoşi. Aproximativ 60 până la 70% din amoxicilină şi aproximativ 40 până la 65% din acidul clavulanic este excretat nemodificat în urină în timpul primelor 6 ore după administrarea unui singur comprimat de Amoxicilină/Acid clavulanic Krka 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au observat că excreţia urinară a fost de 50-85% pentru amoxicilină şi 27-60% pentru acidul clavulanic pe o perioadă de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament a fost excretată în primele 2 ore după administrare.

Utilizarea concomitentă de probenecid întârzie excreţia amoxicilinei, dar nu şi pe cea a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).

Vârstă

Timpul de înjumătăţire plasmatică al amoxicilinei este similar pentru copii cu vârsta între 3 luni şi 2 ani, copii mai mari, adolescenţi şi adulţi. Pentru copii foarte mici (inclusiv nou-născuţii prematuri) în prima săptămână de viaţă intervalul de administrare nu trebuie să depăşească două administrări zilnice, din cauza imaturităţii căii renale de eliminare. Deoarece pacienţii vârstnici este mai probabil să prezinte funcţie renală scăzută, este necesară prudenţă în ceea ce priveşte alegerea dozei şi poate fi utilă monitorizarea funcţiei renale.

Sex

După administrarea pe cale orală a asocierii amoxicilină/acid clavulanic la subiecţii sănătoşi de sex masculin şi feminin, sexul nu a prezentat o influenţă semnificativă nici asupra farmacocineticii amoxicilinei, nici a acidului clavulanic.

Insuficienţă renală

Clearance-ul total plasmatic al asocierii amoxicilină/acid clavulanic scade proporţional cu scăderea funcţiei renale. Scăderea clearance-ului medicamentului este mai pronunţată în cazul amoxicilinei decât în cazul acidului clavulanic, deoarece se excretă un procent mai mare de amoxicilină pe cale renală. Prin urmare, dozele din insuficienţa renală trebuie să prevină acumularea de amoxicilină, menţinând în acelaşi timp concentraţii adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie stabilite cu precauţie dozele, iar funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale regulate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele nonclinice nu au evidenţiat niciun risc special la om, pe baza studiilor de siguranţă farmacologică, de genotoxicitate şi de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Studiile de toxicitate a dozelor repetate efectuate la câine cu amoxicilină/acid clavulanic au evidenţiat iritaţie gastrică şi vomă şi modificări de culoare ale limbii. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu Amoxicilină/Acid clavulanic Krka sau cu componentele sale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Dioxid de siliciu (E551)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Aspartam (E951)

Acid succinic (E363)

Gumă de xantan (E415)

Hidroxipropil metil celuloza (E464)

Aromă de zmeură

Aromă de portocale

Aromă de caramel auriu.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulbere, înainte de reconstituire: 3 ani

Suspensia, după reconstituire: se poate utiliza până la maxim 7 zile. A se păstra la frigider, la temperaturi de 2°C - 8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu marcaj de nivel pentru reconstituire, capac din polipropilenă CRC: cutie cu 6 g, 12 g, 14 g sau 20 g pulbere pentru reconstituire în 30 ml, 60 ml, 70 ml sau, respectiv 100 ml suspensie orală. În ambalaj este furnizată o linguriţă dozatoare din polistiren, cu capacitatea de 5 ml, cu marcaje de la 0,5 ml până la 5 ml, în intervale de dozare a câte 0,5 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Înainte de utilizare se verifică dacă sigiliul capacului este intact. Se agită flaconul, pentru a detaşa pulberea. Se adaugă apă după indicațiile din tabel. Se pune capacul şi se agită bine.

Concentrație Volum de apă necesar Volum final de suspensie orală

pentru reconstituire (ml) reconstituită (ml) 25 30 56 60 400 mg/57 mg/5 ml 61 70 87 100 Alternativ, se agită flaconul, pentru a detaşa pulberea, se adaugă apă potabilă până sub marcaj, se pune capacul şi se agită bine. Apoi se completează cu apă potabilă exact până la nivelul marcajului, după care se agită bine.

A se agita bine flaconul înainte de fiecare utilizare.

Suspensia orală este de culoare albă până la aproape albă, cu miros aromat de fructe.

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13830/2021/01-04

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: August 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Martie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2021