AMLODIPINA/VALSARTAN ZENTIVA 10mg/160mg comprimate filmate - prospect medicament

C09DB01 amlodipină + valsartan

Medicamentul AMLODIPINA/VALSARTAN ZENTIVA 10mg/160mg conține substanța amlodipină+valsartan , cod ATC C09DB01 - Sistemul cardiovascular | Antagoniști ai angiotensinei II, combinații | Antagoniști ai angiotensinei II și blocanți ai canalelor de Ca .

Date generale despre AMLODIPINA/VALSARTAN ZENTIVA 10mg/160mg ZENTIVA

Substanța: amlodipină+valsartan

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2023

Codul comercial: W62738005

Concentrație: 10mg/160mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 56

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-aclar-pvc/al x56 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ZENTIVA, K.S. - REPUBLICA CEHA

APP deținător: ZENTIVA, K.S. - REPUBLICA CEHA

Număr APP: 8847/2016/05

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru amlodipină + valsartan

10mg/160mg, 10mg/320mg, 5mg/160mg, 5mg/320mg, 5mg/80mg

Combinații cu alte substanțe

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMLODIPINA/VALSARTAN ZENTIVA 10mg/160mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate

Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 80 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 9,25 mg (E 420) şi sodiu 0,34 mg.

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 160 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420) şi sodiu 0,69 mg.

Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de amlodipină besilat) şi valsartan 160 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare comprimat conţine sorbitol 18,5 mg (E 420) şi sodiu 0,69 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, de culoare galbenă, cu dimensiunea de aproximativ 9 mm. Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare galben deschis, cu dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm. Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg comprimate filmate: comprimate filmate oblongi, de culoare galbenă, prevăzute cu linie mediană, dimensiunea de aproximativ 14 x7 mm. Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Amlodipină/Valsartan Zentiva este indicat pentru administrare la adulţii a căror tensiune arterială nu

este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină sau valsartan.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Amlodipină/Valsartan Zentiva este de un comprimat pe zi.

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 80 mg. Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 5 mg sau valsartan 160 mg. Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/160 mg poate fi administrat pacienţilor a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu amlodipină 10 mg sau valsartan 160 mg sau cu Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg.

Se recomandă ajustarea individuală a dozelor componentelor (şi anume amlodipină şi valsartan) înainte de trecerea la combinaţia în doză fixă. Atunci când se consideră adecvat din punct de vedere clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.

Pentru confort, pacienţii cărora li se administrează valsartan şi amlodipină în comprimate/capsule separate pot fi trecuţi la tratamentul cu Amlodipină/Valsartan Zentiva care conţine componentele în aceleaşi doze.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile date clinice la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor potasiului şi ale creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.

Insuficienţă hepatică

Administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Se recomandă prudenţă la administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva pacienţilor cu insuficienţă hepatică sau cu tulburări biliare obstructive (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan. Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Atunci când pacienţii hipertensivi eligibili (vezi pct. 4.1), cu insuficienţă hepatică, trec la tratamentul cu amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină conţinută.

Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Este necesară prudenţă când se cresc dozele la pacienţii vârstnici. Atunci când pacienţii vârstnici hipertensivi eligibili (vezi pct. 4.1) trec la tratamentul cu amlodipină sau Amlodipină/Valsartan Zentiva, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă de amlodipină în monoterapie sau, respectiv, de amlodipină conţinută.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Amlodipină/Valsartan Zentiva la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală.

Se recomandă administrarea Amlodipină/Valsartan Zentiva cu puţină apă. Amlodipină/Valsartan

Zentiva poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţi de dihidropiridine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază. - Administrarea concomitentă a Amlodipină/Valsartan Zentiva cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6). - Hipotensiune arterială severă. - Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

- Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică semnificativă).

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative, care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau lichidiană

S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 0,4% dintre pacienţii cu hipertensiune arterială fără complicaţii, care au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan în cadrul studiilor placebo-controlate. În cazul pacienţilor cu sistemul renină-angiotensină activat (cum sunt pacienţii cu depleţie volemică şi/sau de sodiu cărora li se administrează doze mari de diuretice) cărora li se administrează blocante ale receptorilor de angiotensină, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestei stări înainte de administrarea de amlodipină/valsartan sau o supraveghere medicală atentă la începutul tratamentului. Dacă apare hipotensiunea arterială după administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu obişnuită. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.

Hiperpotasemie

Utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparina, etc.) trebuie realizată cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor potasiului.

Stenoza arterei renale

Combinaţia amlodipină/valsartan trebuie utilizată cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei pot creşte la aceşti pacienţi.

Transplant renal

Până în prezent, nu există date privind siguranţa utilizării combinaţiei amlodipină/valsartan de către pacienţii cărora li s-a efectuat recent un transplant renal.

Insuficienţă hepatică

Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. Se recomandă prudenţă sporită la administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sau cu tulburări biliare obstructive. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată de valsartan este de 80 mg.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de amlodipină/valsartan la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG > 30 ml/min şi 1,73 m2). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei în cazul insuficienţei renale moderate.

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază.

Angioedem

La pacienţii trataţi cu valsartan, a fost raportată apariţia angioedemului, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ECA. Administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan trebuie întreruptă imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă/ după un infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitorii ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau după infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu de lungă durată (PRAISE-2), controlat cu placebo, efectuat la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar, în ciuda absenţei unor diferenţe semnificative în incidenţa agravării insuficienţei cardiace, comparativ cu placebo. Medicamentele blocante ale canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei ulterioare de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Stenoză aortică şi de valvă mitrală

Ca şi în cazul celorlalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care prezintă stenoză de valvă mitrală sau stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu

excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială.

Excipienţi

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/80 mg comprimate filmate: Acest medicament conţine sorbitol 9,25 mg în fiecare comprimat.

Amlodipină/Valsartan Zentiva 5 mg/160 mg comprimate filmate și Amlodipină/Valsartan Zentiva 10 mg/ 160 mg comprimate filmate : Acest medicament conţine sorbitol 18,5 mg în fiecare comprimat. Trebuie luat în considerare efectul aditiv al medicamentelor administrate concomitent care conţin sorbitol (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (sau fructoză). Conţinutul de sorbitol din medicamentele pentru utilizare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru utilizare orală care sunt administrate concomitent. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni frecvente ale combinaţiei în doză fixă

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan cu alte medicamente.

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

Alte medicamente antihipertensive

Medicamentele antihipertensive utilizate frecvent (de exemplu α-blocante, diuretice) şi alte medicamente care pot determina reacţii adverse hipotensive (de exemplu antidepresive triciclice, α- blocante utilizate în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată) pot creşte efectul antihipertensiv al combinaţiei în doză fixă.

Interacţiuni legate de amlodipină

Administrare concomitentă nerecomandată

Grepfrut sau suc de grepfrut

Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente

Inhibitori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină rezultând un risc crescut de hipotensiune. Semnificaţia clinică a acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai pronunţată la vârstnici. Se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor şi poate fi necesară ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4 [medicamente anticonvulsivante (cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, fosfenitoina, primidona), rifampicina, Hypericum perforatum] După administrarea concomitentă de inductori cunoscuţi ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale amlodipinei pot varia. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată și trebuie luată în considerare ajustarea atentă a dozelor, atât în timpul cât și după medicaţia concomitentă, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare).

Tacrolimus

Există un risc crescut de creștere a concentrațiilor sanguine de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipină. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentrațiilor sanguine de tacrolimus și ajustarea dozei de tacrolimus atunci când este necesar.

Simvastatină

Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere cu 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu administrarea de simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii cărora li se administrează amlodipină.

Dantrolen (perfuzie)

La animale, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie. Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă evitarea administrării concomitente cu blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina.

A se avea în vedere în cazul utilizării concomitente

Alte informaţii

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a influenţat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei sau ciclosporinei.

Interacţiuni legate de valsartan

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

Litiu

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau ARAII, inclusiv valsartan. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente. Dacă se administrează şi un diurectic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la administrarea combinaţiei amlodipină/valsartan.

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte substanţe care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului În cazul în care se prescrie un medicament care afectează concentraţia potasiului în asociere cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g/zi) şi AINS non-selective Atunci când ARAII se administrează concomitent cu AINS poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. Suplimentar, utilizarea concomitentă de ARA II şi AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Astfel, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la începutul tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a pacientului.

Inhibitori ai transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau transportorului de eflux (ritonavir)

Rezultatele unui studiu in vitro efectuat cu ţesut hepatic uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat al transportorului de captare hepatică OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1 B1) şi al transportorului de eflux hepatic MRP2 (Multidrug-Resistant Proteins 2). Administrarea concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare (rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la valsartan.

Blocarea dublă a SRAA cu BRA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Alte substanţe

În monoterapia cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic cu următoarele substanţe: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Amlodipină

Siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită la om. În studiile la animale, s-au observat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar atunci când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc mai mare pentru mamă şi făt.

Valsartan

Utilizarea ARAII nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de ARAII, riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Atunci când este diagnosticată prezenţa sarcinii, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hipotensiunea arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Alăptarea
Amlodipină

Amlodipina se excretă în laptele uman. Proporția dozei materne primite de către sugari a fost estimată cu un interval interquartilic de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei la sugari nu este cunoscut.

Amlodipină/valsartan

Nu există informaţii disponibile privind utilizarea combinaţiei amlodipină/valsartan în timpul alăptării; prin urmare, nu este recomandată combinaţia amlodipină/valsartan şi sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur.

Fertilitatea

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan.

Valsartan

Valsartanul nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolan, s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care utilizează combinaţia amlodipină/valsartan şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apărea ameţeală sau oboseală. Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu amlodipină prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării combinaţiei amlodipină/valsartan a fost evaluată în cadrul a cinci studii clinice controlate incluzând 5175 pacienţi, dintre care 2613 au fost trataţi cu valsartan în asociere cu amlodipină. Au fost identificate următoarele reacţii adverse ca fiind cele mai frecvente sau cele mai semnificative sau severe: rinofaringită, gripă, hipersensibilitate, cefalee, sincopă, hipotensiune arterială ortostatică, edem, edem cu godeu, edem facial, edem periferic, fatigabilitate, eritem facial, astenie şi bufeuri.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse au fost ordonate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Amlodipină/ Amlodipină Valsartan organe valsartan

Infecţii şi infestări Rinofaringită Frecvente - -

Gripă Frecvente - -

Tulburări hematologice şi Scăderea valorilor - - Cu limfatice hemoglobinei şi frecvenţă

hematocritului necunoscută Leucopenie - Foarte rare -

Neutropenie - - Cu

frecvenţă necunoscută Trombocitopenie, uneori cu - Foarte rare Cu purpură frecvenţă

necunoscută Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Rare Foarte rare Cu imunitar frecvenţă

necunoscută Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Amlodipină/ Amlodipină Valsartan organe valsartan

Tulburări metabolice şi de Anorexie Mai puţin - - nutriţie frecvente

Hipercalcemie Mai puţin - - frecvente

Hiperglicemie - Foarte rare -

Hiperlipidemie Mai puţin - -

frecvente Hiperuricemie Mai puţin - -

frecvente Hipokalemie Frecvente - -

Hiponatremie Mai puţin - -

frecvente Tulburări psihice Depresie - Mai puţin -

frecvente Anxietate Rare - -

Insomnie/tulburări de somn - Mai puţin -

frecvente Schimbări de dispoziţie - Mai puţin -

frecvente Confuzie - Rare -

Tulburări ale sistemului Coordonare anormală Mai puţin - - nervos frecvente

Ameţeală Mai puţin Frecvente - frecvente

Ameţeală posturală Mai puţin - - frecvente

Disgeuzie - Mai puţin - frecvente

Tulburare extrapiramidală - Cu frecvenţă - necunoscută

Cefalee Frecvente Frecvente -

Hipertonie - Foarte rare -

Parestezie Mai puţin Mai puţin -

frecvente frecvente Neuropatie periferică, - Foarte rare - neuropatie

Somnolenţă Mai puţin Frecvente -

frecvente Sincopă - Mai puţin -

frecvente Tremor - Mai puţin -

frecvente Hipoestezie - Mai puţin -

frecvente Tulburări oculare Tulburare vizuală Rare Mai puţin -

frecvente Afectare vizuală Mai puţin Mai puţin -

frecvente frecvente Tulburări acustice şi Tinitus Rare Mai puţin - vestibulare frecvente

Vertij Mai puţin - Mai puţin frecvente frecvente

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Amlodipină/ Amlodipină Valsartan organe valsartan

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin Frecvente - frecvente

Sincopă Rare - -

Tahicardie Mai puţin - -

frecvente Aritmii (inclusiv - Foarte rare - bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială)

Infarct miocardic - Foarte rare -

Tulburări vasculare Înroşire trecătoare a feţei - Frecvente -

Hipotensiune arterială Rare Mai puţin -

frecvente Hipotensiune arterială Mai puţin - - ortostatică frecvente

Vasculită - Foarte rare Cu

frecvenţă necunoscută Tulburări respiratorii, Tuse Mai puţin Foarte rare Mai puţin toracice şi mediastinale frecvente frecvente

Dispnee - Mai puţin - frecvente

Durere faringolaringiană Mai puţin - - frecvente

Rinită - Mai puţin - frecvente

Tulburări gastrointestinale Disconfort abdominal, Mai puţin Frecvente Mai puţin durere în regiunea frecvente frecvente superioară a abdomenului Modificarea obiceiurilor - Mai puţin - intestinale frecvente Constipaţie Mai puţin - - frecvente Diaree Mai puţin Mai puţin -

frecvente frecvente Xerostomie Mai puţin Mai puţin -

frecvente frecvente Dispepsie - Mai puţin -

frecvente Gastrită - Foarte rare -

Hiperplazie gingivală - Foarte rare -

Greaţă Mai puţin Frecvente -

frecvente Pancreatită - Foarte rare -

Vărsături - Mai puţin -

frecvente Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor - Foarte rare* Cu

hepatice, inclusiv creşterea frecvenţă concentraţiei plasmatice a necunoscută bilirubinei Hepatită - Foarte rare -

Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Amlodipină/ Amlodipină Valsartan organe valsartan

Colestază intrahepatică, - Foarte rare - icter

Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie - Mai puţin - ţesutului subcutanat frecvente

Angioedem - Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Dermatită buloasă - - Cu frecvenţă necunoscută

Eritem Mai puţin - - frecvente

Eritem poliform - Foarte rare -

Exantem Rare Mai puţin -

frecvente Hiperhidroză Rare Mai puţin -

frecvente Reacţie de fotosensibilitate - Mai puţin -

frecvente Prurit Rare Mai puţin Cu

frecvente frecvenţă necunoscută Purpură - Mai puţin - frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin Mai puţin Cu frecvente frecvente frecvenţă

necunoscută Decolorare a pielii - Mai puţin -

frecvente Urticarie şi alte forme de - Foarte rare - erupţii cutanate tranzitorii

Dermatită exfoliativă - Foarte rare -

Sindrom Stevens-Johnson - Foarte rare -

Edem Quincke - Foarte rare -

Necroliză epidermică Cu frecvenţă toxică necunoscută

Tulburări musculo- Artralgie Mai puţin Mai puţin - scheletice şi ale ţesutului frecvente frecvente conjunctiv Dureri de spate Mai puţin Mai puţin - frecvente frecvente Inflamare a articulaţiilor Mai puţin - -

frecvente Spasme musculare Rare Mai puţin -

frecvente Mialgie - Mai puţin Cu

frecvente frecvenţă necunoscută Edem la nivelul gleznei - Frecvente -

Senzaţie de greutate Rare - -

Tulburări renale şi ale Creşterea concentraţiilor - - Cu căilor urinare plasmatice ale creatininei frecvenţă

necunoscută Clasificarea MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă pe aparate, sisteme şi Amlodipină/ Amlodipină Valsartan organe valsartan

Tulburări de micţiune - Mai puţin - frecvente

Nicturie - Mai puţin - frecvente

Polachiurie Rare Mai puţin - frecvente

Poliurie Rare - -

Insuficienţă renală şi - - Cu afectare a funcţiei renale frecvenţă

necunoscută Tulburări ale aparatului Impotenţă - Mai puţin - genital şi ale sânului frecvente

Disfuncţie erectilă Rare - -

Ginecomastie - Mai puţin -

frecvente Tulburări generale şi la Astenie Frecvente Mai puţin - nivelul locului de frecvente administrare Disconfort,stare generală de - Mai puţin -

rău frecvente Fatigabilitate Frecvente Frecvente Mai puţin

frecvente Edem facial Frecvente - -

Înroşire trecătoare a feţei, Frecvente - - înroşire cu bufeuri

Durere toracică non- - Mai puţin - cardiacă frecvente

Edem Frecvente Frecvente -

Edem periferic Frecvente - -

Durere - Mai puţin -

frecvente Edem cu godeu Frecvente - -

Investigaţii diagnostice Creşterea concentraţiei - - Cu plasmatice a potasiului frecvenţă

necunoscută Creştere în greutate - Mai puţin -

frecvente Scădere în greutate - Mai puţin -

frecvente *în principal corelate cu colestază Informaţii suplimentare privind combinaţia în doză fixă

Edemul periferic, o cunoscută reacţie adversă a amlodipinei, a fost în general observat cu o incidenţă mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan, decât la cei cărora li s-a administrat amlodipină în monoterapie. În studiile clinice controlate, dublu-orb, incidenţa edemului periferic în funcţie de doză a fost după cum urmează:

% pacienţilor care au prezentat Valsartan (mg) edem periferic 0 40 80 160 320 Amlodipină (mg) 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9

2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 5 3,1 4,8 2,3 2,,4 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 Incidenţa medie a edemului periferic, simetric distribuită pentru toate dozele, a fost 5,1% pentru combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan.

Informaţii suplimentare privind componentele individuale

Amlodipină

Frecvente Somnolenţă, ameţeli, palpitaţii, dureri abdominale, greaţă, edem la nivelul

gleznelor.

Mai puţin frecvente Insomnie, modificări ale dispoziţiei (inclusiv anxietate), depresie, tremor,

disgeuzie, sincopă, hipoestezie, tulburări de vedere (inclusiv diplopie), tinitus, hipotensiune arterială, dispnee, rinită, vărsături, dispepsie, alopecie, purpură, modificări de culoare a pielii, hiperhidroză, prurit, exantem, mialgie, crampe musculare, durere, tulburări ale micţiunii, creştere a frecvenţei micţiunilor, impotenţă, ginecomastie, dureri toracice, stare generală de rău, creştere în greutate, scădere în greutate.

Rare Confuzie.

Foarte rare Leucopenie, trombocitopenie, reacţii alergice, hiperglicemie, hipertonie,

neuropatie periferică, infarct miocardic, aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară şi fibrilaţie atrială), vasculită, pancreatită, gastrită, hiperplazie gingivală, hepatită, icter, creştere a valorilor enzimelor hepatice*, angioedem, eritem polimorf, urticarie, dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson, edem Quincke, fotosensibilitate.

Cu frecvenţă necunoscută Tulburare extrapiramidală. * în principal corelate cu colestază.

Valsartan

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea concentraţiei hemoglobinei, scăderea valorii hematocritului,

neutropenie, trombocitopenie, creşterea concentraţiei serice a potasiului, creşterea valorilor indicatorilor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea concentraţiei serice a bilirubinei, insuficienţă şi disfuncţie renală, creşterea concentraţiei serice a creatininei, angioedem, mialgie, vasculită, hipersensibilitate, inclusiv boala serului. Reacţiile adverse semnalate anterior pentru una dintre componentele individuale (amlodipină sau valsartan) pot constitui posibile reacţii adverse şi pentru combinaţia amlodipină /valsartan, chiar dacă nu au fost observate în timpul studiilor clinice sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptome

Nu există experienţă privind supradozajul cu combinaţia amlodipină/valsartan. Principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată însoţită de ameţeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. S-au raportat hipotensiune arterială sistemică posibil prelungită, până la şi inclusiv şoc cu evoluţie letală.

Tratament

Dacă ingestia a avut loc recent, se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingestia amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină. Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară intensivă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină eliminată. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Este puţin probabil ca valsartanul şi amlodipina să fie eliminate prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină; antagonişti ai angiotensinei II, combinaţii; antagonişti ai angiotensinei II şi blocanţi ai canalelor de calciu, codul ATC: C09DB01 Amlodipină/Valsartan Zentiva asociază doi compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, iar valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente în mod individual.

Amlodipină/Valsartan

Combinaţia în doză fixă de amlodipină şi valsartan produce o scădere aditivă a tensiunii arteriale, dependentă de doză, în cadrul intervalului său terapeutic de dozare. Efectul antihipertensiv al unei singure doze de combinaţie în doză fixă s-a menţinut timp de 24 ore.

Studii controlate cu placebo Peste 1400 pacienţi hipertensivi au fost trataţi cu combinaţia amlodipină/valsartan o dată pe zi în cadrul a două studii controlate cu placebo. Au fost incluşi în studiu adulţi cu hipertensiune arterială esenţială uşoară până la moderată, fără complicaţii (tensiune arterială diastolică medie măsurată când pacientul este aşezat ≥95 şi <110 mmHg). Au fost excluşi pacienţii cu risc cardiovascular crescut - insuficienţă cardiacă, diabet zaharat de tip 1 şi de tip 2 slab controlat şi cu antecedente de infarct miocardic sau accident vascular cerebral în decursul unui an.

Studii controlate activ, la pacienţi care nu au raspuns la monoterapie

Un studiu multicentric, randomizat, dublu orb, controlat-activ, pe grupuri paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiune arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu valsartan 160 mg, la 75% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg şi la 62% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 5 mg/160 mg, comparativ cu 53% dintre pacienţii care au continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg. Adăugarea amlodipinei 10 mg şi 5 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 6,0/4,8 mmHg şi, respectiv, cu 3,9/2,9 mmHg, în comparaţie cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu valsartan 160 mg.

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ, pe grupuri paralele a evidenţiat normalizarea tensiunii arteriale (tensiunea arterială diastolică măsurată când pacientul este aşezat <90 mmHg la finalul studiului) la pacienţii a căror afecţiune nu a fost controlată în mod adecvat cu amlodipină 10 mg, la 78% dintre subiecţii trataţi cu amlodipină/valsartan 10 mg/160 mg, comparativ cu 67% dintre subiecţii care au fost trataţi doar cu amlodipină 10 mg. Adăugarea valsartanului 160 mg a avut ca rezultat o scădere mai accentuată a tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu 2,9/2,1 mmHg, comparativ cu pacienţii care au continuat tratamentul doar cu amlodipină 10 mg.

De asemenea, combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan a fost studiată în cadrul unui studiu controlat activ, efectuat la 130 pacienţi hipertensivi cu tensiune arterială diastolică medie în poziţia aşezat ≥110 mmHg şi <120 mmHg. În cadrul acestui studiu (valoarea tensiunii arteriale la momentul iniţial de 171/113 mmHg), tratamentul cu amlodipină/valsartan de 5 mg/160 mg crescut la 10 mg/160 mg a redus tensiunea arterială măsurată când pacientul este aşezat cu 36/29 mmHg, comparativ cu 32/28 mmHg în cazul unui tratament cu lisinopril/hidroclorotiazidă 10 mg/12,5 mg crescut la 20 mg/12,5 mg.

În cadrul a două studii de urmărire de lungă durată, efectul combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan s-a menţinut timp de peste un an. Întreruperea bruscă a tratamentului cu combinaţia amlodipină/valsartan nu a fost asociată cu o creştere rapidă a tensiunii arteriale.

Vârsta, sexul, rasa sau indicele de masă corporală (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nu au influenţat răspunsul la tratamentul cu combinaţia amlodipină/valsartan.

Combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan nu a fost studiată la nicio altă grupă de pacienţi, cu excepţia pacienţilor cu hipertensiune arterială. Valsartanul a fost studiat la pacienţi post infarct miocardic şi cu insuficienţă cardiacă. Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Amlodipină

Amlodipina din combinaţia în doză fixă amlodipină/valsartan inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu în musculatura netedă cardiacă sau vasculară. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale. Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice, cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării cronice.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri, cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale, creşterea vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu beta-blocante.

Amlodipina nu modifică funcţia nodului sinoatrial sau conducerea atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu beta- blocante pacienţilor care prezintă fie hipertensiune arterială fie angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină 2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia cu diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar pentru cardiopatia ischemică, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înrolare) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat de tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiografie (20,9%), status prezent de fumător (21,9%). Criteriul final principal de evaluare a fost compus din boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul final principal de evaluare între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR) 0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ 95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute de angiotensină II, ca urmare a blocării de către valsartan a receptorilor AT1, pot stimula receptorii de subtip AT2, care nu sunt blocaţi şi care tind să contrabalanseze efectul receptorilor AT1. Valsartanul nu a demonstrat o activitate agonistă parţială la nivelul receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorul AT2.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub denumirea de kininază II, care transformă angiotensina I în angiotensină II şi degradează bradikinina. Având în vedere că nu s-a constat existenţa unor efecte asupra ECA şi nici a potenţării bradikininei sau a substanţei P, este improbabilă asocierea antagoniştilor angiotensinei II cu tusea. În cadrul studiilor clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor al ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai scăzută (p <0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor al ECA (2,6% comparativ cu respectiv 7,9%). În cadrul unui studiu clinic la pacienţii cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA, 19,5% dintre subiecţii studiului care au fost trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei care fost trataţi cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05). Valsartanul nu se leagă de sau nu blochează alţi receptori hormonali sau alte canale de ioni cunoscute ca fiind importante pentru reglarea activităţii cardiovasculare.

Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta frecvenţa cardiacă.

La majoritatea pacienţilor, declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul tratamentului de lungă durată. Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiune arterială de rebound sau cu alte evenimente clinice adverse.

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Liniaritate

Amlodipina şi valsartanul prezintă o farmacocinetică liniară.

Amlodipină/valsartan

După administrarea orală a combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan, concentraţiile plasmatice maxime ale valsartanului şi amlodipinei se ating după 3 şi, respectiv, 6-8 ore. Viteza şi gradul de absorbţie al combinaţiei în doză fixă amlodipină/valsartan sunt echivalente cu biodisponibilitatea valsartanului şi amlodipinei când sunt administrate sub formă de comprimate individuale.

Amlodipina

Absorbţie

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.

Eliminare

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

Valsartan
Absorbţie

După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, cu toate că începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie a valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Metabolizare

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin materii fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al valsartanului este de 6 ore.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind administrarea la copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a observat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o afecţiune cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Trebuie să se manifeste prudenţă în privinţa pacienţilor cu afecţiune hepatică (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Amlodipină/Valsartan

Reacţiile adverse observate în cadrul studiilor la animale, cu o posibilă relevanţă din punct de vedere clinic, sunt următoarele:

S-au observat semne histopatologice de inflamaţie a stomacului glandular la şobolanii masculi expuşi la doze de aproximativ 1,9 (valsartan) şi 2,6 (amlodipină) ori mai mari decât dozele clinice, de 160 mg valsartan şi 10 mg amlodipină. În cazul unor expuneri mai mari, au apărut ulceraţii şi eroziuni ale mucoasei de la nivelul stomacului, atât la femele, cât şi la masculi. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică, de 160 mg valsartan).

S-a constatat o creştere a incidenţei şi o agravare a bazofiliei//hialinizării tubulare renale, a dilatării şi desprinderii, precum şi a inflamării limfocitare interstiţiale şi a hipertrofiei mediei arteriolare, la expuneri de 8-13 (valsartan) şi 7-8 (amlodipină) ori mai amri decât dozele clinice, de valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. S-au observat modificări similare şi la grupul tratat cu valsartan în monoterapie (expunere de 8,5-11,0 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan).

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolan, s-a observat creşterea incidenţei ureterelor dilatate, a malformaţiilor sternului şi ale falangelor de la membrele anterioare neosificate în cazul expunerii de aproximativ 12 (valsartan) şi 10 (amlodipine) ori mai mari decât dozele clinice, de valsartan 160 mg şi amlodipină 10 mg. De asemenea, s-au observat uretere dilatate şi la grupul tratat doar cu valsartan în monoterapie (expunere de 12 ori mai mare decât doza clinică de 160 mg valsartan). În cadrul acestui studiu, s-au observat doar semen minore de toxicitate maternă (reducere moderată a greutăţii corporale). Doza fără efect toxic observabil asupra dezvoltării s-a observat la o expunere de 3 (valsartan) şi 4 (amlodipină) ori mai mare decât expunerea clinică (pe baza ASC).

Pentru compuşii individuali, nu s-au identificat semne de mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

Amlodipină
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi şoarece au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Afectarea fertilităţii

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de până la 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolan, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenicitate

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină cu alimentaţia timp de doi ani, în

concentraţii calculate să asigure doze zilnice cu valori de 0,5 mg/kg şi zi, 1,25 mg/kg şi zi şi 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolan o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoarece, dar nu şi pentru şobolan. Studiile de mutagenicitate nu au evidenţiat efecte determinate de medicament la nivel genic sau cromozomial. *Pe baza unei greutăţi a pacienţilor de 50 kg.

Valsartan

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii, toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile non-clinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină silicifiată (Celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru)

Sorbitol (E 420)

Amestec carbonat de magneziu+ amidon pregelatinizat de porumb

Amidon pregelatinizat de porumb

Povidonă 25

Stearilfumarat de sodiu

Laurilsulfat de sodiu

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină

Film

Hipromeloză 2910/5

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-Aclar-PVC/Al 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10,

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8845/2016/01-07 8846/2016/01-07 8847/2016/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Aprilie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2018