AMLESSA 4mg / 10mg comprimate prospect medicament

Amlessa 4 mg/5 mg comprimate

Amlessa 4 mg/10 mg comprimate

Amlessa 8 mg/5 mg comprimate

Amlessa 8 mg/10 mg comprimate

Amlessa 4 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent la perindopril 3,34 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessa 4 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg (echivalent cu perindopril 3,34 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessa 8 mg/5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Amlessa 8 mg/10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg (echivalent cu perindopril 6,68 mg) şi amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Amlessa 4 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, uşor biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “U1” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 7 mm.

Amlessa 4 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, în formă de capsulă, biconvexe, cu o linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatele sunt marcate cu “U” pe una dintre fețe și cu ”2” pe cealaltă față. Dimensiuni aproximative: 12,5 mm x 5,5 mm.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Amlessa 8 mg/5 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teşite, marcate cu “U3” pe una dintre fețe. Diametrul: aproximativ 9 mm.

Amlessa 8 mg/10 mg: comprimate de culoare albă sau aproape albă, rotunde, biconvexe, cu margini teşite şi cu o linie mediană pe una dintre feţe. Comprimatele sunt marcate cu “U” pe fața cu linia mediană de divizare în doze egale și cu ”4” pe cealaltă față. Diametrul: aproximativ 9 mm

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Amlessa este indicat ca terapie de substituţie în hipertensiunea arterială esenţială şi/sau boala coronariană stabilă, la pacienţi a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca terapie de iniţiere.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Amlessa poate fi administrat la pacienţi cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min şi nu se recomandă pacienţilor cu Clcr < 60 ml/min. La aceşti pacienţi, se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale pentru fiecare componentă în parte.

Modificările concentraţiei plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul afectării renale.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Nu s-a stabilit încă o schemă de administrare pentru pacienţii cu afectare hepatică. Prin urmare,

Amlessa trebuie administrat cu precauţie.

Nu au fost stabilite recomandări privind dozele la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată; prin urmare, alegerea dozei trebuie efectuată cu precauție și doza inițială trebuie să fie cât mai mică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru alegerea dozei inițiale optime și a dozei de întreținere la pacienții cu insuficiență hepatică, creșterea dozei trebuie efectuată individual, utilizând amlodipină și perindopril administrate separat. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Amlodipina trebuie inițiată la doza cea mai mică și este crescută lent la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Amlessa nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea perindoprilului în monoterapie sau în asociere cu amlodipina, nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA,

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA,

- Angioedem ereditar sau idiopatic,

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Administrare concomitentă cu sacubitril /valsartan. Amlessa nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratamente extracorporale care determină la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză bilaterală a arterelor renale semnificativă clinic sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

- Hipotensiune arterială severă,

- Hipersensibilitate la amlodipină sau la orice alte dihidropiridine,

- Şoc, inclusiv şoc cardiogen,

- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare),

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut.

Legate de Amlessa

Toate contraindicaţiile legate de fiecare componentă în parte, aşa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate în considerare, de asemenea, la combinaţia în doză fixă de Amlessa.

- Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

- Administrarea concomitentă a Amlessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu Amlessa trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor.

În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată, în general, fără tratament, cu toate că antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea de adrenalină şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.

Pacientul trebuie monitorizat medical atent, până la apariţia remisiunii complete şi susţinute a simptomelor.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al

ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografie abdominală sau abordare chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai EN (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai

ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au avut reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenopteră) au prezentat reacţii anafilactoide. La aceeaşi pacienţi, aceste reacţii au fost evitate când tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar întrerupt, dar acestea au reapărut după o readministrare inadecvată.

Neutropenia/agranulacitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atenţie la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră).

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic sunt tratați cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Disfuncția renală poate aparea numai și la modificări minore ale creatininei serice chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Pacienții cu hiperaldosteronism primar, în general, nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Inhibitorii ECA pot determina o scădere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arterială simptomatică este rară la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată şi apare, mai ales, la pacienţii cu depleţie volemică, de exemplu, în urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor sau la pacienţii cu hipertensiune arterială severă renin-dependentă (vezi pct. 4.5 şi 4.8). La pacienţii cu risc crescut de hipotensiune arterială simptomatică, tensiunea arterială, funcţia renală şi kaliemia trebuie atent monitorizate în timpul tratamentului cu Amlessa.

Aceleaşi consideraţii sunt valabile la pacienţii cu ischemie coronariană sau boală cerebrovasculară la care scăderea excesivă a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi, dacă este necesar, trebuie să i se administreze perfuzie intravenoasă cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un răspuns hipotensiv tranzitor nu reprezintă o contraindicaţie pentru dozele următoare, care pot fi administrate, de obicei, fără dificultate de îndată ce valorile tensionale au crescut după expansiunea volemică.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu stenoză de valvă mitrală şi obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng, cum sunt stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.

În caz de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), se recomandă stabilirea treptată a dozei individuale a fiecărei componente (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea de rutină a potasiului şi creatininei reprezintă o parte a practicii medicale normale pentru pacienţii cu insuficienţă renală. (vezi pct. 4.8).

La unii pacienţi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic, care au fost trataţi cu inhibitori ai ECA, s-a observat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei, reversibilă după întreruperea tratamentului. Aceasta este, în special, probabilă la pacienţi cu insuficienţă renală. Dacă hipertensiunea renovasculară este, de asemenea, prezentă, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Unii pacienţi hipertensivi fără boală renovasculară preexistentă aparentă au dezvoltat o creştere a uremiei şi creatininemiei, de obicei, minoră şi tranzitorie, în special când perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Această situaţie este mai posibil să apară la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare a angioedemului la pacienţii care aparțin rasei negre decât la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia care aparține rasei negre decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă care aparține rasei negre .

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. Tusea indusă de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerată ca parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

Intervenții chiururgicale/Anestezie:

La pacienţii la care urmează să li se efectueze intervenţii chirurgicale importante sau în timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, Amlessa poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Tratamentul trebuie întrerupt cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale. Dacă apare hipotensiune arterială şi se consideră că este din cauza acestui mecanism, aceasta poate fi corectată prin expansiune volemică.

Potasemie:

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, vârsta >70 ani, evenimente intercurente determinate de diabetul zaharat, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, sau la acei pacienți care iau alte medicamente care sunt asociate cu creșterea potasemiei plasmatice (de exemplu, heparină, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și, în special, antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Hiperpotasemia poate determina aritmii severe, uneori letale. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină trebuie utilizate cu prudență la pacienții la care se administrează inhibitori ECA și este necesară și monitorizarea potasemiei și a funcției renale (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu diabet zaharat trataţi cu antidiabetice orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Siguranța și eficacitatea amlodipinei în criza hipertensivă nu au fost stabilite.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit, iar valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; nu au fost încă stabilite recomandări cu privire la doze,

Prin urmare, amlodipina trebuie administrată iniţial în dozele cele mai scăzute şi este necesară precauţie atât în timpul tratamentului iniţial, cât şi la creşterea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea înceată a dozelor şi monitorizare atentă.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.

În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa

III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea incidenţei cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul cu administrare de placebo. Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.

La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doze normale. Modificările concentraţiilor plasmatice de amlodipină nu sunt corelate cu gradul insuficienţei renale. Amlodipina nu este dializabilă.

La vârstnici, creşterea dozelor trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.2. și pct. 5.2)

Legate de Amlessa

Toate atenționările legate de monocomponente, așa cum sunt descrise mai sus, se aplică și combinației în doză fixă din Amlessa.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă de Amlessa cu litiu, diuretice care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparină, agenți imunosupresori, cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim și combinații în doză fixă cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

La pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală crește riscul hiperkaliemiei, agravării funcției renale și morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamentele extracorporale care determină contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu, membrane de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, datorită riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă este necesar un astfel de tratament, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de antihipertensive.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată, deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibarea concomitentă a neprilisinei (NEP) și a enzimei de conversie a angiotensinei poate crește riscul de angioedem.

Utilizare concomitentă nerecomandată (vezi pct. 4.4):

La pacienții fără diabet zaharat sau insuficiență renală, crește riscul hiperkaliemiei, de agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Terapie concomitentă cu inhibitor ECA și blocant al receptorului angiotensinei:

În literatura de specialitate s-a constatat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor, tratamentul concomitent cu un inhibitor al ECA și cu blocant al receptorului angiotensinei este asociat cu o frecvență mai mare de hipotensiune, sincopă, hiperkaliemie și agravarea funcției renale (inclusiv insuficiența renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorului angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri individuale, dublată de monitorizarea strictă a funcției renale, a potasemiei și a tensiunii arteriale.

Risc de creştere a reacţiilor adverse, cum este angioedemul.

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacienții trataţi concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu

Deși potasiul seric rămâne, de obicei, în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu perindopril, în special în asociere cu insuficiență renală (efect hiperkaliemic aditiv) poate apărea hiperkaliemie (potențial letală). Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului plasmatic.

Utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă este descrisă mai jos.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Au fost raportate creșteri reversibile ale litemiei și ale toxicității acestuia (neurotoxicitate severă) în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA. Nu se recomandă combinarea perindoprilului cu litiul. Dacă se dovedește necesară asocierea, este recomandată monitorizarea atentă a litemiei (vezi pct. 4.4).

Utilizare concomitentă ce necesită o atenție deosebită:

Medicamente antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante):

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ACE și a medicamentelor antidiabetice (insulină, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Apariția acestui fenomen a fost mai probabilă în primele săptămâni de tratament combinat și la pacienții cu insuficiență renală.

Diuretice care nu economisesc potasiul:

Pacienții care utilizează diuretice și, în special, cei cu hipovolemie și/sau depleție salină, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA. Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu doze mici și progresive de perindopril.

În cazul hipertensiunii arteriale, când terapia diuretică anterioară poate să fi produs hipovolemie/depleție salină, diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării inhibitorului

ECA, caz în care poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiu sau inhibitorul

ECA trebuie inițiat cu o doză mică și crescut progresiv.

În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu diuretice, inhibitorul ECA trebuie inițiat cu o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu.

În toate cazurile, funcția renală (creatininemia) trebuie monitorizată în primele săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă):

Cu eplerenonă sau spironolactonă la doze de 12,5 mg până la 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA:

În tratamentul insuficienței cardiace clasa NYHA II-IV cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, riscul de hiperkaliemie, cu potențial letal, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind prescrierea aceastei combinații.

Înainte de a iniția asocierea, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale.

În prima lună de tratament se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatinemiei, la început

- o dată pe săptămână și, ulterior, lunar.

Racecadotril:

Se știe că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) pot determina angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când sunt utilizați concomitent cu racecadotril (utilizat împotriva diareei acute).

Inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacienții care iau concomitent inhibitori mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct.

4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic ≥ 3 g/zi

La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apărea o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.

Utilizare concomitentă care necesită precauție

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină):

Creșterea riscului de angioedem, datorită scăderii activității dipeptidil peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptină, la pacienții tratați concomitent cu inhibitor ECA.

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate rar la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă:

La animale, au fost observate fibrilație ventriculară letală și colaps cardiovascular în asociere cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil și dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante de calciu, cum ar fi amlodipina, la pacienții susceptibili la hipertermie malignă și în tratamentul hipertermiei maligne.

La utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderaţi ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem), pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, ceea ce creşte riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări farmacocinetice pot fi mai mari la vârstnici. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinică şi ajustarea dozelor.

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei trebuie luată în considerare atât în timpul, cât și după medicația concomitentă, în special cu inductorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunătoare - Hipericum perforatum).

Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare

Efectele hipotensive ale amlodipinei se adaugă efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietăţi antihipertensive

Există un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut. Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul.

Claritromicină

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților.

Inhibitori mTOR

Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus și everolimus, sunt substraturi ale CYP3A.

Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. În cazul utilizării concomitente a inhibitorilor mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienții cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

Administrarea concomitentă de doze multiple de amlodipină 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiilor simvastatinei, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, doza de simvastatină trebuie limitată la 20 mg pe zi.

Alte asocieri:

În studiile clinice de interacţiune, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei, sau warfarinei.

Administrarea de amlodipină și grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, determinând creșterea efectului de scădere a tensiunii arteriale.

Asocieri legate de Amlessa

Utilizare care necesită prudenţă deosebită

Potenţarea efectului antihipertensiv. Monitorizare a tensiunii arteriale şi funcţiei renale şi, dacă este necesar, stabilirea treptată a dozei medicamentului antihipertensiv.

- Medicamente antihipertensive (cum sunt, beta-blocantele) şi vasodilatatoare:

Asocierea acestor medicamente poate intensifica efectul hipotensiv al perindoprilului şi amlodipinei.

Asocierea cu nitroglicerină şi alţi nitraţi sau alte medicamente vasodilatatoare poate scădea şi mai mult tensiunea arterială şi, prin urmare, trebuie abordată cu prudenţă.

- Corticosteroizi, tetracosactidă: scăderea efectului antihipertensiv (retenţie de sare şi apă datorită corticosteroizilor).

- Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): creşterea efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

- Amifostină: poate intensifica efectul antihipertensiv al amlodipinei.

- Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică.

Luând în considerare efectele componentelor individuale din asociere asupra sarcinii şi alăptării:

Amlessa nu este recomandat în primul trimestru de sarcină. Utilizarea Amlessa este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

Amlessa nu este recomandat în timpul alăptării. În funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu Amlessa.

Legat de perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct.

4.3 și pct. 4.4).

Rezultatele epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost diagnosticată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Legat de amlodipină

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Datele obţinute la un număr limitat de sarcini expuse nu au indicat nicio reacţie adversă a amlodipinei şi a altor antagonişti ai receptorilor de calciu asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, poate exista riscul întârzierii naşterii.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător la doze mari (vezi pct. 5.3).

Utilizarea în cursul sarcinii este recomandată numai în cazul în care nu există o alternativă mai sigură iar boala în sine reprezintă un risc foarte mare pentru mamă şi făt.

Legat de perindopril

Deoarece nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării, utilizarea

Amlessa nu este recomandată şi sunt de preferat tratamente alternative, cu profil de siguranţă mai bine stabilit pentru utilizarea pe perioada alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau prematur.

Legat de amlodipină

Amlodipina este excretată în laptele matern. Proporția dozei materne primite de către copil a fost estimată cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.

Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

Pentru perindopril

Nu au existat efecte asupra performanței reproductive sau fertilității.

Pentru amlodipină

Au fost raportate modificări biochimice reversibile în capul spermatozoizilor la unii pacienți tratați cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce privește efectul potențial al amlodipinei asupra fertilității. Într-un studiu la șobolani, s-au constatat efecte adverse asupra fertilității masculine (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală.

a. Rezumat al profilului de siguranță

Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate la perindopril și amlodipină administrate în monoterapie sunt: edem, somnolență, amețeli, cefalee (în special la începutul tratamentului), disgeuzie, parestezie, insuficiență vizuală (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitații, eritem facial trazitoriu, hipotensiune arterială (și efecte legate de hipotensiunea arterială), dispnee, tuse, durere abdominală, greață, vărsături, dispepsie, modificări ale tranzitului intestinal, diaree, constipație, prurit, erupție cutanată tranzitorie, exantem, edem articular (umflături articulare), spasme musculare, fatigabilitate, astenie.

Următoarele reacţii adverse au fost observate în timpul tratamentului cu perindopril sau amlodipină, administrate separat, şi clasificate conform convenţiei MedDRA în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi a următoarelor frecvenţe:

- foarte frecvente (≥1/10);

- frecvente (≥1/100 şi <1/10);

- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);

- rare (≥1/10000 şi <1/1000);

- foarte rare (<1/10000);

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

MedDRA Reacţii adverse Frecvenţă

Aparate, sisteme şi Amlodipină Perindopril organe

Infecţii şi infestări Rinită Mai puțin Foarte rare frecvente

Tulburări Eozinofilie - Mai puțin hematologice şi frecvente* limfatice Leucopenie/neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Agranulocitoză sau pancitopenie (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Anemie hemolitică la pacienții cu deficiență - Foarte rare congenitală de G-6PDH (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale Hipersensibilitate Foarte rare Mai puțin sistemului imunitar frecvente

Sindromul secreţiei inadecvate de hormon - Rare

Tulburări endocrine antidiuretic (SIADH)

Tulburări metabolice Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) - Mai puțin şi de nutriţie frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea - Mai puțin tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente*

Hiponatremie - Mai puțin frecvente*

Hiperglicemie Foarte rare -

Tulburări psihice Insomnie Mai puțin - frecvente

Modificări ale dispoziției (inclusiv anxietate) Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Depresie Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Tulburări ale somnului - Mai puțin frecvente

Tulburări ale Somnolență (în special la începutul Frecvente - sistemului nervos tratamentului)

Amețeli (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente

Cefalee (în special la începutul tratamentului) Frecvente Frecvente

Disgeuzie Mai puțin Frecvente frecvente

Tremor Mai puțin - frecvente

Hipoestezie Mai puțin - frecvente

Parestezie Mai puțin Frecvente frecvente

Sincopă Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Confuzie Rare Foarte rare

Hipertonie Foarte rare -

Neuropatie periferică Foarte rare -

Accident vascular cerebral, posibil secundar - Foarte rare hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc (vezi pct. 4.4)

Tulburări extrapiramidale Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări oculare Tulburări vizuale Frecvente Frecvente

Diplopie Frecvente -

Tulburări acustice şi Tinitus Mai puțin Frecvente vestibulare frecvente

Vertij - Frecvente

Tulburări cardiace Palpitații Frecvente Mai puțin frecvente*

Tahicardie - Mai puțin frecvente*

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii Foarte rare Foarte rare arteriale excesive la pacienții cu risc (vezi pct.

4.4)

Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Mai puțin Foarte rare ventriculară și fibrilație atrială) frecvente

Tulburări vasculare Eritem facial tranzitoriu Frecvente Rare Hipotensiune arterială (și efecte legate de Mai puțin Frecvente hipotensiune arterială) frecvente

Vasculită Foarte rare Mai puțin frecvente*

Sindrom Raynaud - Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Dispnee Frecvente Frecvente respiratorii, toracice Tuse Mai puțin Frecvente şi mediastinale frecvente

Bronhospasm - Mai puțin frecvente

Pneumonie cu eozinofile - Foarte rare

Tulburări gastro- Hiperplazie gingivală Foarte rare - intestinale Durere abdominală Frecvente Frecvente

Greață Frecvente Frecvente

Vărsături Mai puțin Frecvente frecvente

Dispepsie Frecvente Frecvente

Tulburări ale tranzitului intestinal Frecvente -

Xerostomie Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Diaree Frecvente Frecvente

Constipație Frecvente Frecvente

Pancreatită Foarte rare Foarte rare

Gastrită Foarte rare -

Tulburări Hepatită, icter Foarte rare - hepatobiliare Hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4) - Foarte rare

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale Foarte rare - enzimelor hepatice (mai frecvent însoțită de colestază)

Afecţiuni cutanate şi Edem Quincke Foarte rare - ale ţesutului Angioedem al feței, extremităților, buzelor, Foarte rare Mai puțin subcutanat mucoaselor, limbii, glotei și/sau laringelui (vezi frecvente pct. 4.4)

Erythema multiform Foarte rare Foarte rare

Alopecie Mai puțin - frecvente

Purpură Mai puțin - frecvente

Descolorare cutanată Mai puțin - frecvente

Hiperhidroză Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Prurit Mai puțin Frecvente frecvente

Rash, exantem Mai puțin Frecvente frecvente

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente

Reacții de fotosensibilitate Foarte rare Mai puțin frecvente*

Pemfigoid - Mai puțin frecvente*

Agravarea psoriazisului - Rare

Sindrom Stevens-Johnson Foarte rare -

Dermatită exfoliativă Foarte rare -

Necroliză epidermică toxică Cu frecvenţă - necunoscută

Tulburări musculo- Edeme articulare Frecvente - scheletice şi ale Artralgie Mai puțin Mai puțin ţesutului conjunctiv frecvente frecvente*

Mialgie Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente*

Crampe musculare Frecvente Frecvente

Durere dorsală Mai puțin - frecvente

Tulburări renale şi Tulburări urinare, nocturie, polachiurie Mai puțin - ale căilor urinare frecvente

Insuficiență renală - Mai puțin frecvente

Insuficiență renală acută - Rare

Anurie/oligurie - Rare

Tulburări ale Disfuncție erectilă Mai puțin Mai puțin aparatului genital şi frecvente frecvente sânului Ginecomastie Mai puțin - frecvente

Tulburări generale şi Edem Foarte frecvente - la nivelul locului de Edeme periferice - Mai puțin administrare frecvente*

Fatigabilitate Frecvente -

Durere toracică Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente*

Astenie Frecvente Frecvente

Durere Mai puțin - frecvente

Indispoziție Mai puțin Mai puțin frecvente frecvente*

Febră - Mai puțin frecvente*

Investigaţii Creștere a greutății corporale, scădere a greutății Mai puțin - diagnostice corporale frecvente Creștere a uremiei - Mai puțin frecvente*

Creștere a creatininemiei - Mai puțin frecvente*

Creștere a bilirubinemiei - Rare

Creșterea concentrațiilor plasmatice ale - Rare enzimelor hepatice

Scăderea hemoglobinemiei și hematocritului - Foarte rare

Leziuni, intoxicaţii Cădere - Mai puțin şi complicaţii legate frecvente* de procedurile utilizate

* Frecvență calculată din studiile clinice pentru reacții adverse din rapoarte spontane

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Nu există informaţii în ceea ce priveşte supradozajul cu Amlessa la oameni.

În cazul amlodipinei, experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată. Supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi probabil prelungită. Orice hipotensiune arterială din cauza supradozajului cu amlodipină necesită monitorizarea cardiologică într-o unitate de terapie intensivă. Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Amlodipina nu este dializabilă.

Edemul pulmonar non-cardiogen a fost raportat rar ca o consecință a supradozajului cu amlodipină, care se poate manifesta cu un debut întârziat (24-48 ore după ingestie) și necesită suport ventilator.

Măsurile de resuscitare precoce (inclusiv supraîncărcarea cu lichide) pentru a menține perfuzia și debitul cardiac pot fi factori precipitanți.

În cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la oameni sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arterială, şoc circulator, tulburări electrolitice, insuficienţă renală, hiperventilaţie, tahicardie, palpitaţii, bradicardie, ameţeli, anxietate şi tuse.

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj constă în administrarea intravenoasă de soluţie de clorură de sodiu. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în decubit dorsal şi cu membrele inferioare ridicate. Atunci când se poate, poate fi, de asemenea, luată în considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensină II şi/sau administrarea intravenoasă de catecolamine.

Perindoprilul poate fi eliminat din circulaţia sistemică prin hemodializă (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui pacemaker este indicată pentru bradicardia rezistentă la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electroliţilor şi creatininemia trebuie monitorizate continuu.

Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de inhibitori ai ECA, inhibitori ai ECA şi blocante ale canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transformă angiotensina I în angiotensină II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidază care permite conversia angiotensinei I în angiotensină vasoconstrictoare II, determinând şi degradarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptidă inactivă. Inhibarea ECA determină o reducere a cantităţii de angiotensină II din plasmă, care conduce la creşterea activităţii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberării de renină) şi scade secreţia de aldosteron. Deoarece ECA inactivează bradikinina, inhibarea ECA determină, de asemenea, creşterea activităţii sistemului kalicreină-kinină circulant şi local (şi, astfel, activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism să contribuie la acţiunea inhibitorilor ECA de scădere a tensiunii arteriale şi să fie responsabil parţial pentru anumite reacţii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. In vitro, ceilalţi metaboliţi nu prezintă inhibarea activităţii ECA.

Hipertensiunea arterială:

Perindoprilul este activ în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată, severă; se observă o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, atât în clinostatism, cât şi în ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, determinând scăderea tensiunii arteriale. În consecinţă, creşte fluxul sanguin periferic, fără efect asupra frecvenţei cardiace.

De regulă, fluxul sanguin renal creşte, în timp ce rata de filtrare glomerulară (RFG) este, de obicei, neschimbată.

Efectul antihipertensiv este maxim după 4-6 ore de la o doză unică şi este susţinut pe o perioadă de cel puţin 24 ore: efectul antihipertensiv înainte de doza următoare este de 87-100% din efectul maxim.

Scăderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă într-o lună şi este menţinută fără apariţia tahifilaxiei.

Întreruperea tratamentului nu determină efect de rebound.

Perindopril reduce hipertrofia ventriculară stângă.

S-a demonstrat că la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Ameliorează elasticitatea arterelor mari şi scade raportul medie/lumen din arterele mici.

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, internaţional, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat pe o durată de 4 ani.

Doisprezece mii două sute optsprezece (12218) pacienţi cu vârstă peste 18 ani au fost randomizaţi cu 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) (n=6110) sau cu placebo (n=6108).

Populaţia inclusă în studiu prezintă dovezi de boală coronariană fără niciun semn clinic de insuficienţă cardiacă. În general, 90% dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi/sau revascularizare coronariană. La majoritatea pacienţilor s-a administrat medicaţia de studiu alături de terapia convenţională, incluzând antiagregante plachetare, hipolipemiante şi beta-blocante.

Principalul criteriu de evaluare a eficacităţii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculară, infarctul miocardic non-letal şi/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril terţ-butilamină (echivalentul a 10 mg perindopril arginină) o dată pe zi a determinat o reducere absolută semnificativă a obiectivului final cu 1,9% (reducere a riscului relativ cu 20%, IÎ 95% [9,4; 28,6] - p<0,001).

La pacienţii cu antecedente de infarct miocardic şi/sau revascularizare, s-a observat o reducere absolută de 2,2% corespunzător la RRR de 22,4% (IÎ 95% [12,0; 31,6]-p<0,001) a criteriului de evaluare final comparativ cu placebo.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular.

Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni:

1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen.

2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.

La pacienţi cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Un studiu numit “Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -

ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă uşoară spre moderată. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.

Într-un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani până la 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.

Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.

Proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului şi amlodipinei din Amlessa nu sunt semnificativ diferite de proporţia şi durata absorbţiei perindoprilului, respectiv, amlodipinei din formulările comprimatelor individuale.

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în curentul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare biodisponibilitatea, Prin urmare, perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi concentraţia sa plasmatică.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

Vârstnici, insuficiență cardiacă, insuficiență renală

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Prin urmare, urmărirea medicală obişnuită va include monitorizarea frecventă a creatininei şi potasiului.

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Farmacocinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al moleculei parentale este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Absorbție, distribuție, legarea de proteinele plasmatice

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg.

Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente.

Metabolizare, eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.

Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10% ca amlodipină nemodificată.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Creșterile ASC și timpului de înjumătățire prin eliminare la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă au fost conform așteptărilor pentru grupul de vârstă studiat.

Există date clinice foarte limitate privind administrarea amlodipinei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Pacienții cu insuficiență hepatică au clearance-ul amlodipinei la un nivel scăzut, ducând la un timp de înjumătățire prin eliminare mai lung și o creștere a ASC de aproximativ 40-60%.

În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci. Fertilitatea nu a fost afectată nici la masculii și nici la femelele de șobolan.

Carcinogeneza, mutageneza, afectarea fertilităţii

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial.

Studiile asupra funcţiei de reproducere au arătat că antagoniştii de calciu induc efecte embriotoxice şi/sau teratogene la mai multe specii de animale, manifestate în principal ca malformaţii scheletice distale.

Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală).

Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.

*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg.

Hidrogencarbonat de sodiu

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon de porumb pregelatinizat

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu (E470b)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

Blister din OPA/Al/PVC/Al: cutie cu 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

10889/2018/01-11 10890/2018/01-11 10891/2018/01-11 10892/2018/01-11

Data primei autorizări: Decembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2018

Mai 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/.