AMBRISENTAN AOP 5mg comprimate filmate AOPORPHPH - prospect medicament

C02KX02 ambrisentan

Medicamentul AMBRISENTAN AOP 5mg conține substanța ambrisentan , cod ATC C02KX02 - Sistemul cardiovascular | Alte antihipertensive | Antihipertensive pentru hiperteniune arterială pulmonară .

Date generale despre AMBRISENTAN AOP 5mg AOPORPHPH

Substanța: ambrisentan

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W67433001

Concentrație: 5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist perforate pentru eliberarea unei unitati dozate din pvc-pvdc/al x30x1 compr film

Tip produs: generic

Preț: 2613.58 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GENEPHARM S.A. - GRECIA

APP deținător: AOP ORPHAN PHARMACEUTICALS AG - AUSTRIA

Număr APP: 13688/2021/01

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru ambrisentan

10mg, 5mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu ambrisentan

Listele de compensare pentru AMBRISENTAN AOP 5mg AOPORPHPH

PNS 6.3 (C2) - Hipertensiunea pulmonară

Preț

Coplată

Plată pacient

2613.58 RON

2613.58 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul AMBRISENTAN AOP 5mg comprimate filmate AOPORPHPH

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ambrisentan AOP 5 mg comprimate filmate

Ambrisentan AOP 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ambrisentan AOP 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ambrisentan 5 mg.

Ambrisentan AOP 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ambrisentan 10 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Ambrisentan AOP 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține lactoză aproximativ 47,5 mg (sub formă de monohidrat), aproximativ

0,14 mg lecitină (soia) (E322) și aproximativ 0,02 mg de roşu Allura AC lac de aluminiu (E129).

Ambrisentan AOP 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conține lactoză aproximativ 95 mg (sub formă de monohidrat), aproximativ

0,21 mg lecitină (soia) (E322) și aproximativ 0,41 mg de roşu Allura AC lac de aluminiu (E129).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Ambrisentan AOP 5 mg comprimate filmate

Comprimat filmat convex, de culoare roz pal, pătrat, marcat cu '5” pe o parte și neted pe cealaltă

parte, cu lungimea/lățimea nominală de aproximativ 5,9 mm.

Ambrisentan AOP 10 mg comprimate filmate

Comprimat filmat biconvex, de culoare roz, alungit, marcat cu '10” pe o parte și neted pe cealaltă

parte, cu o lungime nominală de aproximativ 11,1 mm și o lățime nominală de aproximativ 5,6 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ambrisentan AOP este indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) clasele

funcţionale II şi III conform clasificării OMS la pacienţii adulţi, incluzând utilizarea în tratamentul asociat (vezi pct. 5.1).

Eficacitatea a fost demonstrată în HTAP idiopatică şi în HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în tratamentul HTAP.

Doze

Administrarea ambrisentan în monoterapie

Ambrisentan AOP se administrează pe cale orală, în doză de 5 mg o dată pe zi pentru iniţierea

tratamentului, doza putând fi crescută la 10 mg o dată pe zi, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitate.

Administrarea ambrisentan în asociere cu tadalafil

În cazul utilizării în asociere cu tadalafil, Ambrisentan AOP trebuie administrat în doză de 10 mg o

dată pe zi.

Într-un studiu clinic, pacienţilor li s-a administrat ambrisentan în doză de 5 mg o dată pe zi în primele

8 săptămâni înainte de a se creşte doza la 10 mg, în funcţie de tolerabilitate (vezi pct. 5.1). În cazul utilizării în asociere cu tadalafil, pacienţilor li s-a administrat iniţial o doză de 5 mg ambrisentan şi 20 mg tadalafil. În funcţie de tolerabilitate, doza de tadalafil a fost crescută la 40 mg după 4 săptămâni, iar doza de ambrisentan a fost crescută la 10 mg după 8 săptămâni. Aceste modificări ale dozei au fost efectuate la mai mult de 90% din pacienţi. Dozele pot fi scăzute, de asemenea, în funcţie de tolerabilitate.

Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu ambrisentan nu este asociată cu

agravarea HTAP prin mecanism de rebound.

Când este administrată concomitent cu ciclosporină A, doza de ambrisentan trebuie să fie limitată la

5 mg în priză unică zilnică, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenţie (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Experienţa privind

administrarea ambrisentan la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) este limitată; în cadrul acestui subgrup, terapia trebuie iniţiată cu prudenţă şi trebuie manifestată o atenţie deosebită dacă doza este crescută la 10 mg ambrisentan.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Ambrisentan nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (cu sau fără ciroză). Deoarece

principalele căi de metabolizare a ambrisentanului sunt glucuronoconjugarea şi oxidarea, cu eliminarea ulterioară pe cale biliară, ar putea fi de aşteptat ca insuficienţa hepatică să crească expunerea (Cmax şi ASC) la ambrisentan. Prin urmare, administrarea ambrisentan nu trebuie iniţiată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, sau cu transaminaze hepatice crescute semnificativ din punct de vedere clinic (mai mult de 3 ori Limita Superioară a Normalului (>3xLSN); vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ambrisentan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu

există disponibile date clinice (vezi pct. 5.3 privind datele disponibile la animalele tinere).

Mod de administrare

Se recomandă înghiţirea comprimatului întreg, cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie tăiate,

zdrobite sau mestecate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcina (vezi pct. 4.6).

Femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză) (vezi pct. 4.2).

Valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice (aspartat-aminotransferaza (AST) şi/sau alanin-

aminotransferaza (ALT)) >3xLSN (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară (vezi pct. 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Raportul beneficiu/risc al ambrisentan nu a fost studiat la un număr suficient de pacienţi cu HTAP

clasa funcţională I - conform clasificării OMS.

Eficacitatea ambrisentan ca monoterapie nu a fost stabilită în cazul pacienţilor cu HTAP clasa

funcţională IV - conform clasificării OMS. Dacă starea clinică se deteriorează, trebuie luat în considerare tratamentul recomandat în stadiile severe ale afecţiunii (de exemplu epoprostenol).

Funcţia hepatică

HTAP a fost asociată cu anomalii ale funcţiei hepatice. În cazul ambrisentan au fost observate cazuri

sugestive pentru hepatită autoimună, incluzând posibila exacerbare a hepatitei autoimune pre- existente, afectare hepatică şi creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, posibil legată de tratament (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Prin urmare, transaminazele hepatice (ALT şi AST) trebuie evaluate anterior iniţierii tratamentului cu ambrisentan şi tratamentul nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu valori iniţiale ale ALT şi/sau AST > 3 x LSN (vezi pct. 4.3).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de afectare hepatică şi se recomandă monitorizarea lunară

a valorilor ALT şi AST. Dacă pacienţii prezintă o creştere susţinută, inexplicabilă, semnificativă

clinic, a valorilor ALT şi/sau AST, sau dacă creşterea valorilor ALT şi/sau AST este însoţită de semne sau simptome de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu ambrisentan trebuie întrerupt.

În cazul pacienţilor care nu prezintă icter sau simptome clinice de afectare hepatică, poate fi luată în

considerare reluarea tratamentului cu ambrisentan, numai după ce anomaliile enzimelor hepatice s-au remis. Se recomandă efectuarea unui consult gastro-enterologic.

Concentraţia hemoglobinei

Administrarea de antagonişti ai receptorilor de endotelină (ARE), inclusiv ambrisentan, a fost asociată

cu reduceri ale concentraţiei hemoglobinei şi hematocritului. Majoritatea acestor reduceri au fost observate pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, şi în general, hemoglobina s-a normalizat ulterior. Scăderea medie a concentraţiilor hemoglobinei faţă de valorile iniţiale (limite cuprinse între 0,9 până la 1,2 g/dl) a persistat timp de până la 4 ani de tratament cu ambrisentan, în cadrul studiilor clinice ale inovativului, pivot, de fază III, de lungă durată, cu extensie deschisă. În perioada după punerea pe piaţă a inovativului, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de sânge (vezi pct. 4.8).

Nu se recomandă iniţierea tratamentului cu ambrisentan la pacienţii cu anemie semnificativă clinic. Se

recomandă măsurarea concentraţiilor hemoglobinei şi/sau hematocritului pe parcursul tratamentului cu ambrisentan, de exemplu la 1 lună, la 3 luni şi periodic în continuare, în concordanţă cu practica clinică. Dacă se observă o reducere semnificativă clinic a hemoglobinei sau a hematocritului, şi se exclud alte cauze ale apariţiei acestora, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Incidenţa anemiei a fost crescută atunci când ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil (frecvenţa de apariţie a acestei reacţii adverse fiind de 15%), comparativ cu incidenţa anemiei în cazul în care ambrisentan şi tadalafil au fost administrate ca monoterapie (7% şi, respectiv, 11%).

Retenţie lichidiană

După administrarea ARE, inclusiv ambrisentan, a fost observată apariţia edemului periferic. În studiile

clinice cu ambrisentan, cele mai multe cazuri de edem periferic au fost de severitate medie spre moderată, deşi pot să apară cu o frecvenţă şi severitate mai mare la pacienţii cu vârsta ≥65 de ani.

Edemul periferic a fost raportat cu o frecvenţă mai mare în cazul administrării dozei de 10 mg

ambrisentan în studiile clinice pe termen scurt (vezi pct. 4.8).

Cazurile de retenţie lichidiană raportate după punerea pe piaţă a medicamentului inovativ au apărut în

primele săptămâni după începerea tratamentului cu ambrisentan şi, în unele cazuri, au necesitat administrarea unui diuretic sau a spitalizării pentru tratamentul retenţiei lichidiene sau a insuficienţei cardiace decompensate. Dacă pacienţii au retenţie lichidiană pre-existentă, aceasta trebuie abordată şi tratată clinic corespunzător înainte de a începe tratamentul cu ambrisentan.

Dacă apare retenţie lichidiană semnificativă clinic, asociată sau nu cu creştere în greutate, trebuie

avută în vedere efectuarea unei noi evaluări pentru a determina cauza, şi anume fie administrarea de ambrisentan, fie o insuficienţă cardiacă preexistentă, şi posibila necesitate de a administra un tratament specific sau de a întrerupe tratamentul cu ambrisentan. Incidenţa edemelor periferice a fost crescută atunci când ambrisentan a fost administrat în asociere cu tadalafil (frecvenţa de apariţie a acestei reacţii adverse fiind de 45%), comparativ cu incidenţa edemelor periferice în cazul administrării ambrisentan şi tadalafil ca monoterapie (38% şi, respectiv, 28%). Incidenţa maximă a edemelor periferice a apărut în timpul primei luni de la iniţierea tratamentului.

Femei aflate la vârsta fertilă

Tratamentul cu Ambrisentan AOP nu trebuie iniţiat la femeile de vârstă fertilă, decât în cazurile în

care rezultatul testului de sarcină efectuat înainte de iniţierea tratamentului este negativ şi dacă sunt folosite metode contraceptive eficace. Dacă există orice dubiu asupra metodei contraceptive ce trebuie urmată de către o anumită pacientă, trebuie luată în considerare efectuarea unui consult ginecologic. În timpul tratamentului cu ambrisentan se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Boală pulmonară veno-ocluzivă

La pacienţii cu boală pulmonară veno-ocluzivă cărora li s-au administrat medicamente vasodilatatoare,

ca de exemplu ARE, au fost raportate cazuri de edem pulmonar. Prin urmare, dacă pacienţii cu HTAP dezvoltă edem pulmonar acut când li se administrează ambrisentan, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei bolii pulmonare veno-ocluzive.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

Pacienţii care primesc tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când încep tratamentul cu

rifampicină (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Excipienţi

Comprimatele de Ambrisentan AOP conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă

la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să ia acest medicament.

Comprimatele de Ambrisentan AOP conţin colorantul azoic roşu Allura AC lac de aluminiu (E129),

care poate determina reacţii alergice.

Comprimatele de Ambrisentan AOP conţin lecitină derivată din soia. Ambrisentan nu trebuie utilizat

dacă un pacient este hipersensibil la soia (vezi pct. 4.3).

Ambrisentan AOP comprimate conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu

conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În cadrul studiilor non-clinice efectuate in vitro şi in vivo, ambrisentanul nu inhibă şi nici nu induce

enzimele implicate în fazele I sau II ale metabolizării medicamentului, la concentraţii relevante clinic, sugerând prin aceasta un potenţial scăzut de afectare a profilului medicamentelor care sunt metabolizate pe aceste căi.

Potenţialul ambrisentanului de a induce activitatea CYP3A4 a fost studiat la voluntari sănătoşi;

rezultatele sugerează absenţa efectului inductor al ambrisentanului asupra izoenzimei CYP3A4.

Ciclosporină A

Administrarea ambrisentan la starea de echilibru concomitent cu ciclosporină A, a determinat o

creştere de 2 ori a expunerii la ambrisentan la voluntari sănătoşi. Aceasta se poate datora inhibării de către ciclosporina A a transportorilor şi a enzimelor metabolice implicate în farmacocinetica ambrisentan. De aceea doza de ambrisentan trebuie să fie scăzută la 5 mg în priză unică zilnică când este administrată concomitent cu ciclosporină A (vezi pct. 4.2). Doze multiple de ambrisentan nu au niciun efect asupra expunerii la ciclosporină A, şi nu este justificată nicio ajustare a dozei de ciclosporină A.

Rifampicină

Administrarea concomitentă de rifampicină (un inhibitor a polipeptidei transportoare a anionilor

organici [OATP - Organic Anion Transporting Polypeptide], un inductor puternic al CYP3A şi 2C19 şi inductor al gpP şi uridin-difosfo-glucuronoziltransferazelor [UGT]) a fost asociată cu o creştere tranzitorie (de aproximativ 2 ori) a expunerii la ambrisentan în urma administrării dozelor iniţiale la voluntari sănătoşi. Cu toate acestea, până la ziua 8, administrarea la starea de echilibru a rifampicinei nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ambrisentan. Pacienţii cărora li se administrează tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când iniţiază tratamentul cu rifampicină (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Inhibitori de fosfodiesterază

Administrarea concomitentă de ambrisentan şi un inhibitor de fosfodiesterază, fie sildenafil sau

tadalafil (amândouă substrat pentru CYP3A4) la voluntari sănătoşi, nu a afectat semnificativ farmacocinetica inhibitorilor de fosfodiesterază sau a ambrisentanului (vezi pct. 5.2).

Alte tratamente pentru HTAP

Eficacitatea şi siguranţa ambrisentan, administrat concomitent cu alte tratamente pentru HTAP (de

exemplu prostanoide şi stimulatori ai guanilat ciclazei solubile), nu a fost studiată în mod specific în studii clinice controlate efectuate la pacienţi cu HTAP (vezi pct. 5.1). Pe baza datelor cunoscute de metabolizare, nu sunt anticipate interacţiuni medicamentoase specifice cu stimulatori ai guanilat ciclazei solubile sau prostanoide (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii specifice de interacţiune medicamentoasă cu aceste medicamente. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente.

Contraceptive orale

Într-un studiu clinic la voluntari sănătoşi, administrarea ambrisentan 10 mg o dată pe zi, până la starea

de saturaţie, nu a afectat semnificativ farmacocinetica de doză unică a etinilestradiol şi noretindronă, componentele unui contraceptiv oral combinat (vezi pct. 5.2). Pe baza acestui studiu farmacocinetic, nu este de aşteptat ca ambrisentan să modifice semnificativ expunerea la contraceptive pe bază de estrogen sau progesteron.

Warfarină

Ambrisentanul nu a prezentat efecte asupra farmacocineticii la starea de echilibru şi asupra activităţii

anticoagulante a warfarinei în cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.2). De asemenea, nici warfarina nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii ambrisentanului. În plus, la pacienţi, ambrisentan nu a prezentat nici un efect global asupra dozei săptămânale de anticoagulant de tip warfarinic, asupra timpului de protrombină (PT) şi a raportului normalizat internaţional (INR).

Ketoconazol

Administrarea la starea de echilibru de ketoconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) nu a determinat

o creştere semnificativă clinic a expunerii la ambrisentan (vezi pct. 5.2).

Efectul ambrisentan asupra transportorilor xenobiotici

In vitro, ambrisentanul nu are efect inhibitor asupra transportorilor de origine umană la concentraţii

relevante din punct de vedere clinic, incluzând glicoproteina P (gpP), proteina rezistenţei în cancerul de sân (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein), forma 2 a proteinei de rezistenţă medicamentoasă multiplă (MRP2 - Multidrug Resistance related Protein 2), pompa de eflux a sărurilor biliare (BSEP - Bile Salt Export Pump), polipeptidele transportoare ale anionilor organici (OATP1B1 şi OATP1B3) şi

polipeptida co-transportoare a taurocolatului dependentă de sodiu (NTCP - Sodium-dependent Taurocholate Co-transporting Polypeptide).

Ambrisentan este un substrat pentru efluxul mediat de gpP.

De asemenea, studiile efectuate in vitro pe hepatocite de şobolan au arătat că ambrisentanul nu a indus

expresia proteinelor gpP, BSEP sau MRP2.

Administrarea de ambrisentan în doze repetate (până la atingerea stării de echilibru) la voluntari

sănătoşi nu a avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii digoxinei administrată în doză unică, un substrat pentru gpP (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Tratamentul cu ambrisentan nu trebuie iniţiat la femeile aflate la vârsta fertilă, decât în cazurile în care

rezultatul testului de sarcină efectuat înainte de iniţierea tratamentului este negativ şi dacă sunt folosite metode contraceptive eficiente. În timpul tratamentului cu ambrisentan se recomandă efectuarea lunară a testelor de sarcină.

Sarcina

Ambrisentan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Studiile la animale au evidenţiat că

ambrisentan este teratogen. Nu există experienţă la om.

Femeile care primesc tratament cu ambrisentan trebuie informate asupra riscului de afectare a fătului

şi trebuie iniţiate tratamente alternative în cazul în apare sarcina (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă ambrisentanul se excretă în laptele matern. Excreţia ambrisentanului în lapte nu a

fost studiată la animale. Prin urmare, alăptarea este contraindicată la pacientele care primesc tratament cu ambrisentan (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea masculină

Administrarea cronică de ARE, inclusiv ambrisentan, a fost asociată cu dezvoltarea atrofiei tubulare

testiculare la animale (vezi pct. 5.3). Cu toate că într-un studio clinic nu a fost observată nicio dovadă clară a efectului dăunător al expunerii pe termen lung la ambrisentan asupra numărului de spermatozoizi, administrarea cronică de ambrisentan a fost asociată cu modificări ale markerilor spermatogenezei. Au fost observate scăderea concentraţiei plasmatice de inhibină B, precum şi creşterea concentraţiei plasmatice de FSH. La om, nu se cunoaşte efectul asupra fertilităţii masculine, dar nu poate fi exclusă o afectare a spermatogenezei. În studiile clinice, administrarea cronică de ambrisentan nu a fost asociată cu modificări ale testosteronului plasmatic.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ambrisentan are influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Trebuie avute în vedere starea clinică a pacientului şi profilul reacţiilor adverse al ambrisentan (cum sunt hipotensiune arterială, ameţeală, astenie, oboseală) atunci când se ia în considerare capacitatea pacientului de a realiza activităţi care necesită judecată şi abilităţi motorii sau cognitive (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie să fie avertizaţi despre cum ar putea să fie afectaţi de ambrisentan înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa administrării ambrisentan în monoterapie şi/sau în asociere a fost evaluată în studii clinice la

mai mult de 1200 pacienţi cu HTAP (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse identificate din datele unui studiu clinic placebo controlat, cu durata de 12 săptămâni, sunt incluse mai jos în funcţie de clasa de aparate, sisteme sau organe şi în funcţie de frecvenţă. Mai jos sunt incluse, de asemenea, informaţii din studii clinice controlate altele decât cu placebo, cu durată mai lungă. Nu au fost observate reacţii adverse noi în urma tratamentului pe termen lung cu ambrisentan sau în asociere cu tadalafil. După o perioadă de monitorizare îndelungată în cadrul unor studii necontrolate (cu perioada medie de monitorizare de 79 săptămâni), profilul de siguranţă a fost similar cu cel observat în cadrul studiilor de scurtă durată. De asemenea, sunt prezentate date de farmacovigilenţă de rutină ale inovativului.

Edemele periferice, retenţia lichidiană şi cefaleea (inclusiv dureri sinusale, migrenă) au fost cele mai

frecvente reacţii adverse observate în urma administrării ambrisentan. Doza mai mare (10 mg) a fost asociată cu o incidenţă mai mare a acestor reacţii adverse, iar edemele periferice au avut tendinţa de a fi mai severe la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani în studiile clinice pe termen scurt (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Frecvenţele reacţiilor adverse sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10);

mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cazul reacţiilor adverse dependente de doză, categoria de frecvenţă reflectă doza mai mare de ambrisentan. Categoriile de frecvenţă nu iau în considerare şi alţi factori printre care durata variabilă a studiilor, afecţiunile pre- existente şi caracteristicile pacientului la iniţierea tratamentului. Categoriile de frecvenţă ale reacţiilor adverse desemnate în funcţie de experienţa rezultată din studiile clinice pot să nu reflecte frecvenţa reacţiilor adverse care apar în practica clinică. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Ambrisentan Ambrisentan Combinație cu

(analiză (studiu de tadalafil combinată a fazei combinație și 3 pivot și studii extensie) post- comercializare) Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie (hemoglobină scăzută, Frecvente1 Foarte frecvente Foarte frecvente

hematocrit scăzut) Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii de hipersensibilitate (de Mai puţin Frecvente Frecvente

exemplu angioedem, erupţie frecvente cutanată tranzitorie, prurit) Tulburări ale sistemului nervos

Cefalee (inclusiv dureri Foarte frecvente2 Foarte frecvente Foarte frecvente

sinusale, migrenă) Ameţeli Frecvente3 Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări oculare

Vedere înceţoşată, afectare a Frecvenţă Frecvente Frecvente

vederii necunoscută4 Tulburări acustice şi vestibulare

Tinitus NR NR Frecvente

Pierderea bruscă a auzului NR NR Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Insuficienţă cardiacă Frecvente5 Frecvente Frecvente

Palpitaţii Frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări vasculare

Hipotensiune arterială Frecvente3 Frecvente Frecvente

Hiperemie facială tranzitorie Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Sincopă Mai puţin Frecvente Frecvente

frecvente3 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis Frecvente3 Frecvente Frecvente

Dispnee Frecvente3,6 Foarte frecvente Foarte frecvente

Congestia căilor respiratorii Frecvente7

superioare (de ex. nazală, a sinusurilor), sinuzită, nazofaringită, rinită Nazofaringită Foarte frecvente Foarte frecvente

Sinuzită, rinită Frecvente Frecvente

Congestie nazală Foarte frecvente Foarte frecvente

Tulburări gastrointestinale

Greaţă, vărsături, diaree Frecvente3

Greaţă Foarte frecvente Foarte frecvente

Vărsături Frecvente Foarte frecvente

Diaree Foarte frecvente Foarte frecvente

Dureri abdominale Frecvente Frecvente Frecvente

Constipaţie Frecvente Frecvente Frecvente

Tulburări hepatobiliare

Leziuni hepatice (vezi pct. 4.4) Mai puţin NR NR

frecvente3,8 Hepatită autoimună (vezi pct. Mai puţin NR NR

4.4) frecvente3,8 Valori crescute ale Frecvente3 NR NR

transaminazelor hepatice Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată tranzitorie NR Frecvente9 Frecvente9

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edeme periferice, retenţie Foarte frecvente Foarte frecvente Foarte frecvente

lichidiană Dureri toracice/disconfort Frecvente Frecvente Foarte frecvente

Astenie Frecvente3 Frecvente Frecvente

Oboseală Frecvente3 Foarte frecvente Foarte frecvente

NR - neraportate 1 Vezi pct. “Descrierea reacţiilor adverse selectate” 2 Frecvenţa cefaleei a fost mai mare în cazul administrării de ambrisentan 10 mg. 3 Date obţinute din farmacovigilenţa de rutină şi frecvenţa determinată pe baza studiilor clinice controlate placebo. 4 Date obţinute din farmacovigilenţa de rutină 5 Cele mai multe cazuri raportate de insuficienţă cardiacă au fost asociate cu retenţie hidrică în organism. Datele au fost obţinute din farmacovigilenţa de rutină, iar frecvenţa a fost determinată pe baza studiilor clinice controlate placebo. 6 La scurt timp după începerea tratamentului cu ambrisentan au fost raportate cazuri de agravare a dispneei cu etiologie neclară. 7 Incidenţa congestiei nazale a fost dependentă de doză pe parcursul tratamentului cu ambrisentan. 8 În timpul tratamentului cu ambrisentan au fost raportate cazuri de hepatită autoimună, incluzând cazuri de exacerbare a hepatitei autoimune şi cazuri de afectare hepatică. 9 Erupţie cutanată tranzitorie include erupţie cutanată eritematoasă, erupţie cutanată generalizată, erupţie papulară şi erupţie însoţită de prurit.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Scăderea valorilor hemoglobinei

În perioada ulterioară punerii pe piaţă a inovativului, au fost raportate cazuri de anemie care au

necesitat transfuzii de sânge (vezi pct. 4.4). Frecvenţa scăderii hemoglobinei (anemia) a fost mai mare în cazul administrării de ambrisentan 10 mg. Pe parcursul studiilor clinice de fază 3 controlate placebo, cu durata de 12 săptămâni, concentraţiile medii ale hemoglobinei au scăzut în cadrul grupurilor de pacienţi care au primit tratament cu ambrisentan, iar aceste reduceri au putut fi depistate încă din săptămâna 4 (-0,83 g/dl); modificările apărute faţă de valorile înregistrate iniţial, au părut a se stabiliza, în medie, în următoarele 8 săptămâni. În total, 17 pacienţi (6,5%) din cadrul grupurilor care au primit tratament cu ambrisentan au prezentat reduceri ale hemoglobinei cu ≥ 15% faţă de valorile iniţiale şi acestea au fost mai mici decât limita inferioară a valorilor normale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de ambrisentan în doze mai mari de 10 mg pe zi

la pacienţii cu HTAP. La pacienţii sănătoşi, dozele unice de 50 şi 100 mg (de 5 până la 10 ori doza maximă recomandată) au fost asociate cu cefalee, eritem facial tranzitoriu, ameţeli, greaţă şi congestie nazală.

Din cauza mecanismului său de acţiune, un supradozaj cu ambrisentan ar putea determina

hipotensiune arterială (vezi pct. 5.3). În caz de hipotensiune arterială marcată, pot fi necesare măsuri active de susţinere cardiovasculară. Nu este disponibil niciun antidot.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive, alte antihipertensive, codul ATC: C02KX02

Mecanism de acţiune

Ambrisentan este un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE), activ pe cale orală, care face parte

din clasa acizilor propanoici, selectiv pentru receptorul endotelinei A (ETA). Endotelina joacă un rol foarte important în fiziopatologia HTAP.

* Ambrisentan este un antagonist potent (constanta de inhibare Ki 0,016 nM) şi cu selectivitate mare pentru receptorii ETA (de aproximativ 4000 de ori mai selectiv pentru ETA decât pentru ETB).

* Ambrisentanul blochează subtipul de receptor ETA, localizat predominant la nivelul celulelor musculare netede vasculare şi la nivelul miocitelor cardiace. Aceasta previne activarea mediată de către endotelină a sistemului de mesageri secundari care determină vasoconstricţie şi proliferarea celulelor musculare netede.

* Selectivitatea acţiunii ambrisentanului asupra receptorului ETA comparativ cu ETB este de aşteptat să păstreze producţia de substanţe vasodilatatoare cum sunt oxidul nitric şi prostaciclina, mediată de receptorul ETB.

Eficacitate clinică şi siguranţă

Au fost efectuate două studii pivot, randomizate, dublu-orb, multicentrice, controlate placebo, de fază

3. Primul studiu a inclus 201 pacienţi şi a comparat ambrisentan administrat în doze de 5 mg şi 10 mg cu placebo. Al doilea studiu a inclus 192 pacienţi şi a comparat ambrisentan administrat în doze de 2,5 mg şi 5 mg cu placebo. În ambele studii, ambrisentan a fost adăugat unei medicaţii pre-existente suportive/de fond, care ar fi putut conţine o combinaţie de digoxină, anticoagulante, diuretice, oxigen şi vasodilatatoare (blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai ECA). Pacienţii incluşi aveau HTAP idiopatică sau HTAP asociată cu boli de ţesut conjunctiv (HTAP-BTC). Majoritatea pacienţilor aveau simptome aparţinând clasei funcţionale II (38,4%) sau clasei funcţionale III (55,0%) - conform clasificării OMS. Au fost excluşi pacienţii cu boală hepatică pre-existentă (ciroză sau transaminaze crescute semnificativ clinic) şi pacienţii care utilizau alte tratamente ţintă pentru HTAP (cum sunt prostanoide). În aceste studii nu au fost evaluaţi parametrii hemodinamici.

Criteriul final principal de evaluare definit pentru studiile de fază 3 a fost ameliorarea capacităţii de

efort, evaluată prin modificarea faţă de valorile iniţiale a distanţei parcurse în mers în 6 minute (DPM6), după 12 săptămâni de tratament. În ambele studii, tratamentul cu ambrisentan a determinat o ameliorare semnificativă a DPM6, pentru fiecare doză de ambrisentan.

În primul studiu şi respectiv al doilea, îmbunătăţirea DPM6 ajustată în funcţie de placebo în săptămâna

12, comparativ cu valorile iniţiale, a fost în medie de 30,6 m (IÎ 95%: 2,9 până la 58,3; p = 0,008) şi 59,4 m (IÎ 95%: 29,6 până la 89,3; p < 0,001), în cadrul grupului care a primit Ambrisentan AOP în doză de 5 mg. În primul studiu, îmbunătăţirea DPM6 ajustată în funcţie de placebo în săptămâna 12, a fost în medie de 51,4 m (IÎ 95%: 26,6 până la 76,2; p < 0,001), în cadrul grupului care a primit Ambrisentan AOP în doză de 10 mg.

A fost efectuată o analiză combinată pre-specificată a studiilor de fază 3 (ARIES-C). Îmbunătăţirea

DPM6 ajustată în funcţie de placebo, a fost în medie de 44,6 m (IÎ 95%: 24,3 până la 64,9; p < 0,001)

în cadrul grupului care a primit Ambrisentan AOP în doză de 5 mg şi 52,5 m (IÎ 95%: 28,8 până la 76,2; p<0,001) în cadrul grupului care a primit Ambrisentan AOP în doză de 10 mg.

În studiul al doilea (grupul care a primit doze combinate), ambrisentan a întârziat semnificativ

agravarea clinică a HTAP comparativ cu placebo (p<0,001), indicele de risc demonstrând o reducere de 80% (IÎ 95%: 47% până la 92%). Criteriile de evaluare au inclus: decesul, transplantul pulmonar, spitalizarea pentru HTAP, septostomie atrială, adăugarea altor medicamente pentru tratamentul HTAP şi criteriul iniţial de excludere. La grupul care a primit doză combinată a fost observată o creştere semnificativă statistic (3,41 ± 6,96) în scala de funcţionare fizică a Testului de Sănătate SF-36 comparativ cu placebo (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Tratamentul cu ambrisentan a determinat o îmbunătăţire semnificativă statistic a dispneei evaluată prin Indexul Borg al Dispneei (IBD) în săptămâna 12 (IBD ajustat cu placebo de -1,1 (IÎ 95%: -1,8 până la -0,4; p=0,019; grupul care a primit doză combinată)).

Date provenite din studii pe termen lung

Pacienţii înrolaţi în primul si al doilea studiu au fost consideraţi eligibili pentru a intra într-o extensie

deschisă a unui studiu pe termen lung ARIES-E (n=383). Expunerea medie cumulată a fost de aproximativ 145 ± 80 săptămâni, iar expunerea maximă a fost de aproximativ 295 săptămâni. Criteriile finale principale ale acestui studiu au fost incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse asociate cu expunerea pe termen lung la ambrisentan, incluzând teste serice pentru funcţia hepatică. Observaţiile referitoare la siguranţă obţinute în urma expunerii pe termen lung la ambrisentan în acest studiu au fost, în general, comparabile cu cele obţinute în studiile controlate placebo cu durata de 12 săptămâni.

Probabilitatea de supravieţuire observată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat ambrisentan

(grupul care a utilizat ambrisentan în doză combinată) a fost de 93% la 1 an, 85% la 2 ani şi 79% la 3 ani.

Într-un studiu deschis (studiul funcției hepatice test de siguranță), ambrisentan a fost administrat la 36

pacienţi pentru a evalua incidenţa creşterii concentraţiilor serice ale transaminazelor la pacienţii care întrerupseseră anterior un tratament cu un alt ARE datorită anomaliilor valorilor transaminazelor. Pe parcursul tratamentului cu ambrisentan cu durata medie de 53 săptămâni, niciunul dintre pacienţii incluşi nu a prezentat o concentraţie a ALT confirmată > 3 x LSN, care să necesite întreruperea definitivă a tratamentului. În această perioadă de timp, cincizeci la sută dintre pacienţi au crescut doza de ambrisentan de la 5 mg la 10 mg.

Incidenţa cumulată a valorilor anormale ale transaminazelor serice >3 x LSN, în toate studiile de fază

2 şi 3 (inclusiv extensiile corespunzătoare ale studiilor deschise) a fost de 17 din 483 de pacienţi pentru o durată de expunere medie de 79,5 săptămâni. Aceasta este o rată de 2,3 evenimente la 100 pacienţi-ani de expunere la ambrisentan. În cadrul extensiei deschise a studiului de lungă durată ARIES-E, riscul de creştere în 2 ani a aminotransferazelor serice >3xLSN la pacienţii trataţi cu

ambrisentan a fost de 3,9%.

Alte informaţii clinice

Într-un studiu clinic de fază 2 efectuat la pacienţi (n=29) cu HTAP, a fost observată o ameliorare a

parametrilor hemodinamici după 12 săptămâni de tratament. Tratamentul cu ambrisentan a determinat o creştere a indexului cardiac mediu, o scădere a presiunii arteriale pulmonare medii şi o scădere a rezistenţei vasculare pulmonare medii.

În timpul tratamentului cu ambrisentan, a fost raportată scăderea tensiunii arteriale sistolice şi a

tensiunii arteriale diastolice. În studiile clinice controlate placebo cu durata de 12 săptămâni, scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, de la valorile iniţiale până la terminarea tratamentului, a fost de 3 mm Hg şi, respectiv, 4,2 mm Hg. În cadrul extensiei deschise a studiului de lungă durată,

scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice a persistat până la 4 ani de tratament cu ambrisentan.

Niciun efect semnificativ clinic cu privire la farmacocinetica ambrisentanului şi sildenafilului nu a fost

observat în cadrul unui studiu de interacţiune medicamentoasă efectuat la voluntari sănătoşi, dar asocierea a fost bine tolerată. În studiile în studiul de extensie și în cel de siguranță al testului funcției hepatice, 22 pacienţi (5,7%), respectiv 17 pacienţi (47%) au primit tratament concomitent cu ambrisentan şi sildenafil. În cazul acestor pacienţi nu au fost identificate alte probleme de siguranţă.

Eficacitatea clinică în cazul asocierii cu tadalafil

A fost efectuat un studiu clinic de fază 3, multicentric, dublu-orb, cu comparator activ, bazat pe

evenimente (AMB112565/AMBITION) pentru a evalua eficacitatea asocierii iniţiale de ambrisentan cu tadalafil versus administrarea în monoterapie fie a ambrisentan, fie a tadalafil, la 500 de pacienţi cu HTAP la care nu se administrase tratament anterior, randomizaţi 2:1:1. La niciunul dintre pacienţi nu

s-a administrat doar placebo. Analiza principală a fost comparaţia între grupul la care s-a administrat asocierea de medicamente versus rezultatul global al grupurilor la care s-a administrat monoterapie.

Au fost realizate, de asemenea, comparaţii între grupul la care s-a administrat asocierea de

medicamente versus grupurile individuale la care s-a administrat monoterapie. Pacienţii cu anemie semnificativă, retenţie lichidiană sau afecţiuni rare ale retinei au fost excluşi din studiu, conform criteriilor investigatorilor. Au fost excluşi, de asemenea, pacienţii cu valori ale ALT şi AST > 2xLSN la înrolarea în studiu.

La înrolarea în studiu, la 96% dintre pacienţi nu fusese administrat anterior niciun tratament specific

pentru HTAP, iar timpul mediu de la diagnosticare la înrolarea în studiu a fost de 22 de zile.

Pacienţilor li s-a administrat iniţial o doză de 5 mg ambrisentan şi 20 mg tadalafil, doza fiind crescută

la 40 mg tadalafil în săptămâna 4 şi la 10 mg ambrisentan în săptămâna 8, cu excepţia cazurilor în care au fost probleme de tolerabilitate. Durata medie a tratamentului dublu-orb pentru tratamentul asociat a fost mai mare de 1,5 ani.

Criteriul primar final de evaluare a fost timpul până la prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă

cardiacă, definit ca:

- deces, sau

- spitalizare datorată agravării HTAP,

- progresia bolii,

- răspuns clinic nesatisfăcător pe termen lung.

Vârsta medie pentru întreg lotul de pacienţi a fost de 54 de ani (DS 15; vârste cuprinse între 18 şi 75

ani). La înrolarea în studiu pacienţii aveau HTAP clasa funcţională OMS II (31%) şi HTAP clasa funcţională III (69%). HTAP idiopatică sau congenitală a fost cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (56%), urmată de HTAP datorată tulburărilor de ţesutul conjunctiv (37%), HTAP asociată cu medicamente şi toxine (3%), HTAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (2%) şi HIV (2%). La înrolarea în studiu pacienţii cu HTAP clasele funcţionale OMS II şi III au avut o medie a DPM6 de 353 metri.

Rezultatele evaluării

Tratamentul cu terapia asociată a condus la o scădere cu 50% a riscului (rata riscului [RR] 0,502;

IÎ 95%: 0,348 până la 0,724; p=0,0002) pentru criteriul compozit final de evaluare a insuficienţei

cardiace până la consultul final de evaluare atunci când a fost comparat cu rezultatul global în grupul la care care s-a administrat monoterapie [Figura 1 şi Tabelul 1]. Efectul tratamentului a fost observat prin scăderea cu 63% a spitalizării în cazul administrării tratamentului asociat, s-a instalat precoce şi a fost stabil. Eficacitatea tratamentului asociat în ceea ce priveşte criteriul primar final de evaluare a fost constantă comparativ cu monoterapia individuală şi pentru toate subgrupele de vârstă, origine etnică, regiune geografică, etiologie (HTAP idiopatică/HTAP congenitală şi HTAP-BTC). Efectul a fost semnificativ pentru pacienţii cu HTAP din ambele clase funcţionale OMS II şi III.

Figura 1

Tabelul 1

Ambrisentan Rezultat Monoterapie cu Monoterapie

+ Tadalafil global ambrisentan cu (N=253) monoterapie (N=126) tadalafil (N=247) (N=121) Timpul până la prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă cardiacă (Obiectiv atins)

Insuficienţă cardiacă, nr. (%) 46 (18%) 77 (31%) 43 (34) 34 (28)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,502 0,477 0,528

(0,348; 0,724) (0,314; 0,723) (0,338; 0,827) Valoarea p, testul Log-rank 0,0002 0,0004 0,0045

Prima apariţie a unui eveniment de insuficienţă cardiacă separat pe evenimente (Obiectiv atins)

Deces (toate cauzele) 9 (4%) 8 (3%) 2 (2) 6 (5)

Spitalizare datorată agravării 10 (4%) 30 (12%) 18 (14) 12 (10)

HTAP

Progresia bolii 10 (4%) 16 (6%) 12 (10) 4 (3)

Răspuns clinic 17 (7%) 23 (9%) 11 (9) 12 (10)

nesatisfăcător pe termen lung Timpul până la prima spitalizare datorată agravării HTAP (Obiectiv atins)

Prima spitalizare, nr. (%) 19 (8%) 44 (18%) 27 (21%) 17 (14%)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,372 0,323 0,442

Valoarea p, testul Log-rank 0,0002 <0,0001 0,0124

Criteriile secundare finale de evaluare

Criteriile secundare finale de evaluare testate:

Tabelul 2

Criteriile secundare finale de Ambrisentan + Rezultat Diferenţă şi interval Valoarea

evaluare (modificare de la Tadalafil global de încredere p înrolare până în săptămâna monoterapie 24) NT-proBNP (% reducere) -67,2 -50,4 % diferenţă

- 33,8; IÎ 95%: p<0,0001

- 44,8, -20,7 % pacienți care au avut un Raportul şanselor răspuns clinic satisfăcător la 39 29 1,56; p=0,026 săptămâna 24 IÎ 95%: 1,05, 2,32 DPM6 (metri, modificare 49,0 23,8 22,75m; IÎ 95%: p<0,0001

medie) 12,00; 33,50 Fibroză pulmonară idiopatică

A fost iniţiat un studiu în care au fost incluşi 492 de pacienţi (ambrisentan N=329, placebo N=163) cu

fibroză pulmonară idiopatică (FPI), dintre care 11% aveau hipertensiune pulmonară secundară (Grupul 3 conform clasificării OMS), dar a fost discontinuat prematur în momentul în care s-a observat că obiectivul principal de evaluare a eficacităţii nu poate fi atins (studiul (ARTEMIS-IPF). În grupul de pacienţi la care s-a administrat ambrisentan au fost observate 90 de evenimente (27%) de progresie a FPI (incluzând spitalizări datorită afecţiunilor respiratorii) sau deces, comparativ cu 28 de evenimente

(17%) în grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo. Prin urmare, ambrisentan este contraindicat pentru utilizare la pacienţi cu FPI cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară (vezi pct. 4.3).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ambrisentan se absoarbe rapid la om. După administrarea pe cale orală, concentraţiile plasmatice

maxime ale ambrisentan (Cmax) au fost atinse, în general, după aproximativ 1,5 ore de la administrare, fie în condiţii de repaus alimentar, fie după ingestia de alimente. Cmax şi aria de sub curbă a concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu doza, pe întreg intervalul de doze terapeutice. Starea de echilibru este atinsă de obicei după 4 zile de administrare repetată.

Un studiu asupra efectului alimentelor, care a implicat administrarea de ambrisentan la voluntari

sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar şi cu o masă bogată în lipide, a indicat că Cmax a scăzut cu 12%, în timp ce ASC a rămas nemodificată. Această scădere a concentraţiei plasmatice maxime nu este semnificativă clinic şi, prin urmare, ambrisentan poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţia

Ambrisentan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. In vitro, ambrisentan se leagă în

medie de 98,8% de proteinele plasmatice şi independent de concentraţie pentru valori ale acesteia cuprinse între 0,2 şi 20 micrograme/ml. Ambrisentan se leagă în principal de albumină (96,5%) şi într- un procent mai mic, de glicoproteina acidă alfa1.

Ambrisentan se distribuie puţin în interiorul hematiilor, având un raport mediu sânge:plasmă de 0,57

la bărbaţi, respectiv 0,61 la femei.

Metabolizarea

Ambrisentan este un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE) non-sulfonamidic (grupa acidului

propionic).

Ambrisentanul este glucuronoconjugat prin intermediul mai multor izoenzime UGT (UGT1A9S,

UGT2B7S şi UGT1A3S) la forma de ambrisentan glucuronoconjugat (13%). De asemenea,

ambrisentanul suferă o metabolizare oxidativă, în principal sub acţiunea CYP3A4 şi mai puţin sub acţiunea CYP3A5 şi CYP2C19 pentru a forma 4-hidroximetil ambrisentan (21%), care este în continuare glucuronoconjugat la forma de 4-hidroximetil ambrisentan glucuronoconjugat (5%).

Afinitatea de legare a 4-hidroximetil ambrisentanului pentru receptorul endotelinic uman este de 65 ori

mai scăzută comparativ cu cea a ambrisentanului. Prin urmare, la concentraţiile observate în plasmă (aproximativ 4% raportat la ambrisentanul parental), 4-hidroximetil ambrisentanul nu este de aşteptat să contribuie la activitatea farmacologică a ambrisentanului.

Datele obţinute in vitro indică faptul că ambrisentan administrat în doză de 300 μM a dus la inhibarea

cu mai puţin de 50% a enzimelor UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (până la 30%) sau a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (până la 25%). In vitro, ambrisentanul nu are efect inhibitor asupra transportorilor de origine umană la concentraţii relevante din punct de vedere clinic, incluzând gpP, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 şi NTCP. Mai mult, ambrisentan nu induce expresia proteinelor MRP2, gpP sau a BSEP în hepatocitele

de şobolani. Sintetizând, datele obţinute in vitro sugerează faptul că administrarea ambrisentan în concentraţii relevante clinic (Cmax plasmatică până la 3,2 μM) nu se aşteaptă să aibă un efect asupra enzimelor UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 sau a enzimelor citocromului P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 sau asupra transportului prin intermediul BSEP, BCRP, gpP, MRP2, OATP1B1/3 sau NTCP.

Efectele ambrisentan la starea de echilibru (10 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii şi

farmacodinamiei unei singure doze de warfarină (25 mg), măsurate prin intermediul Timpului de Protrombină (TP) şi Raportului Normalizat Internaţional (INR), au fost investigate la 20 de voluntari

sănătoşi. Ambrisentanul nu a prezentat nici un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei warfarinei. În mod similar, administrarea concomitentă de warfarină nu a afectat farmacocinetica ambrisentanului (vezi pct. 4.5).

Efectul administrării de sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) timp de 7 zile asupra farmacocineticii unei

singure doze de ambrisentan şi efectele administrării de ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) timp de 7 zile asupra farmacocineticii unei singure doze de sildenafil, au fost investigate la 19 voluntari sănătoşi. Cu excepţia unei creşteri de 13% a Cmax pentru sildenafil ca urmare a administrării concomitente de ambrisentan, nu au existat alte modificări ale parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului, N-des-metil-sildenafilului şi ambrisentanului. Această uşoară creştere a Cmax a sildenafilului nu este considerată relevantă clinic (vezi pct. 4.5).

Efectele ambrisentanului la starea de echilibru (10 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii

unei singure doze de tadalafil şi efectele tadalafilului la starea de echilibru (40 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii unei singure doze de ambrisentan, au fost investigate la 23 voluntari sănătoşi. Ambrisentanul nu a prezentat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii tadalafilului. În mod similar, administrarea concomitentă de tadalafil nu a afectat farmacocinetica ambrisentanului (vezi pct. 4.5).

Efectele administrării repetate de ketoconazol (400 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii

unei singure doze de 10 mg de ambrisentan au fost investigate la 16 voluntari sănătoşi. Expunerile la ambrisentan măsurate prin ASC(0-inf) şi Cmax au crescut cu 35%, respectiv 20%. Această modificare a expunerii este puţin probabil să fie relevantă clinic şi, prin urmare, ambrisentan poate fi administrat

concomitent cu ketoconazol.

Efectele administrării repetate de ciclosporină A (100 - 150 mg de două ori pe zi) asupra

farmacocineticii ambrisentan (5 mg în priză unică zilnică) la starea de echilibru şi efectele administrării repetate de ambrisentan (5 mg în priză unică zilnică) asupra farmacocineticii ciclosporinei A (100 - 150 mg de două ori pe zi) la starea de echilibru, au fost investigate la voluntari sănătoşi. Cmax şi ASC(0-τ) ale ambrisentan au crescut (48%, respectiv 121%) în prezenţa dozelor multiple de ciclosporină A. Pe baza acestor modificări, doza de ambrisentan trebuie să fie limitată la 5 mg în priză unică zilnică, când este administrată concomitent cu ciclosporină A (vezi pct. 4.2).

Totuşi, doze multiple de ambrisentan nu au avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra

expunerii la ciclosporină A, şi nu este justificată nicio ajustare a dozei de ciclosporină A.

Efectele administrării acute şi repetate de rifampicină (600 mg în priză unică zilnică) asupra

farmacocineticii ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) la starea de echilibru au fost investigate la voluntari sănătoşi. În urma administrării dozelor iniţiale de rifampicină, a fost observată o creştere tranzitorie a ASC(0-τ) (121% şi 116% după administrarea primei doze şi respectiv, a celei de a doua doze de rifampicină) probabil datorită unei inhibări a OATP mediate de rifampicină. Totuşi, în urma administrării de doze multiple de rifampicină, nu s-a observat niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ambrisentan până la ziua 8. Pacienţii care primesc tratament cu ambrisentan trebuie monitorizaţi atent când încep tratamentul cu rifampicină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Efectele administrării repetate de ambrisentan (10 mg) asupra farmacocineticii unei singure doze de

digoxină au fost studiate la 15 voluntari sănătoşi. Administrarea de doze repetate de ambrisentan a determinat creşterea uşoară a ASC0-last a digoxinei şi a concentraţiilor minime ale digoxinei, şi o creştere de 29% a Cmax a digoxinei. Creşterea expunerii la digoxină observată în prezenţa unor doze repetate de ambrisentan, nu a fost considerată relevantă clinic, şi, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de digoxină (vezi pct. 4.5).

Efectele administrării timp de 12 zile de ambrisentan (10 mg în priză unică zilnică) asupra

farmacocineticii unei singure doze de contraceptiv oral conţinând etinilestradiol (35 μg) şi noretindronă (1 mg), au fost studiate la voluntari sănătoşi de sex feminin. Valorile medii plasmatice ale Cmax şi ASC(0-∞) au fost uşor scăzute pentru etinilestradiol (8% şi respectiv 4%) şi uşor crescute pentru noretindronă (13% şi respectiv 14%). Aceste modificări în expunerea la etinilestradiol sau noretindronă au fost mici şi este puţin probabil să fie semnificative clinic (vezi pct. 4.5).

Eliminarea

Ambrisentan şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale biliară, după metabolizare hepatică

şi/sau extra-hepatică. După administrare orală, aproximativ 22% din doza administrată se regăseşte în urină, din care 3,3% este reprezentat de ambrisentan nemodificat. La om, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare variază între 13,6 şi 16,5 ore.

Grupuri speciale de pacienţi

Pe baza rezultatelor unei analize farmacocinetice populaţionale efectuată la voluntari sănătoşi şi la

pacienţi cu HTAP, farmacocinetica ambrisentanului nu a fost influenţată semnificativ de sex sau vârstă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa renală

Metabolizarea sau eliminarea (clearance) renală a ambrisentanului nu sunt semnificative. Într-o analiză

farmacocinetică populaţională, clearance-ul creatininei a fost descoperit a fi o co-variantă semnificativă statistic care afectează clearance-ul oral al ambrisentanului. Amplitudinea scăderii clearance-ului oral este modestă (20 - 40%) la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi, prin urmare, este puţin probabil să aibă vreo relevanţă clinică. Cu toate acestea, la pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie luate măsuri de precauţie (vezi pct. 4.2).

Insuficienţa hepatică

Principalele căi de metabolizare ale ambrisentanului sunt glucuronoconjugarea şi oxidarea, cu

eliminarea ulterioară pe cale biliară, astfel încât ar putea fi de aşteptat ca insuficienţa hepatică să crească expunerea (Cmax şi ASC) la ambrisentan. Într-o analiză farmacocinetică populaţională, s-a demonstrat că scăderea clearance-ului oral a fost corelată cu o creştere a concentraţiilor plasmatice de bilirubină. Cu toate acestea, amplitudinea efectului bilirubinei este minoră (comparativ cu un pacient standard cu o concentraţie a bilirubinei de 0,6 mg/dl, un pacient cu o concentraţie mare a bilirubinei de 4,5 mg/dl ar avea un clearance oral al ambrisentanului cu aproximativ 30% mai scăzut).

Farmacocinetica ambrisentanului la pacienţii cu insuficienţă hepatică (cu sau fără ciroză hepatică) nu a

fost studiată. Prin urmare, tratamentul cu ambrisentan nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu valori ale transaminazelor hepatice crescute (>3 x LSN) semnificativ clinic (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datorită efectului farmacologic primar de clasă, o doză unică mare de ambrisentan (de exemplu o

supradoză) poate scădea tensiunea arterială şi poate determina hipotensiune arterială şi simptome legate de vasodilataţie.

Ambrisentan nu s-a dovedit a avea un efect inhibitor al transportului acizilor biliari sau un efect

hepatotoxic evident.

La rozătoare, după administrarea cronică de ambrisentan la valori de expuneri mai mici decât dozele

terapeutice utilizate la om, s-au observat inflamaţie şi modificări ale epiteliului cavităţii nazale. La câini, au fost observate răspunsuri de natură inflamatorie de intensitate mică, în urma administrării cronice de ambrisentan în doze mari, la expuneri de 20 de ori mai mari decât cele observate la pacienţii umani.

În cavitatea nazală a şobolanilor trataţi cu ambrisentan s-a observat hiperplazia osoasă a cornetelor

etmoidale, la valori de expunere de 3 ori mai mari decât ASC clinică. Hiperplazia osului nazal nu a fost observată la administrarea ambrisentan la şoareci sau câini. La şobolan, hiperplazia osoasă a cornetelor etmoidale este recunoscută ca o consecinţă a inflamaţiei nazale, pe baza experienţei cu alte substanţe.

Ambrisentan a avut efect clastogen atunci când a fost testat în concentraţii mari pe celule de mamifere

in vitro. Ambrisentan nu a prezentat efecte mutagene la bacterii şi nici genotoxicitate la rozătoare în două studii in vivo.

Nu au existat dovezi ale potenţialului carcinogen în urma administrării orale în cadrul unor studii cu

durata de 2 ani, efectuate la şobolan şi şoarece. A fost observată o uşoară creştere a incidenţei fibroadenomului mamar, o tumoră benignă, la şobolonii masculi doar în urma administrării celei mai mari doze. Expunerea sistemică la ambrisentan la şobolanii masculi pentru această doză (pe baza ASC la starea de echilibru) a fost de 6 ori mai mare decât cea obţinută cu doza clinică de 10 mg/zi.

S-a observat atrofie testiculară tubulară, asociată ocazional cu aspermie, în cadrul unor studii de

toxicitate şi fertilitate, efectuate cu doze orale repetate, fără marjă de siguranţă, la masculii de şobolan şi şoarece. Modificările testiculare nu au fost întotdeauna complet reversibile în timpul perioadelor de evaluare fără tratament. Cu toate acestea, nu s-au observat modificări testiculare în cadrul studiilor efectuate la câini, cu o durată a expunerii de până la 39 săptămâni şi un nivel de expunere de 35 ori mai mare decât cel observat la om, pe baza ASC. La şobolonii masculi, nu s-a observat niciun efect al ambrisentan asupra motilităţii spermei în cazul tuturor dozelor testate (până la 300 mg/kg şi zi). S-a observat o uşoară scădere (<10%) a procentului de spermă normală din punct de vedere morfologic în urma administrării dozelor de 300 mg/kg şi zi, dar aceasta nu a fost observată în cazul dozelor de 100 mg/kg şi zi (expunere >9 ori decât expunerea clinică în cazul dozei de 10 mg/zi). La om, nu se cunoaşte efectul ambrisentanului asupra fertilităţii masculine.

S-a evidenţiat că ambrisentanul are efect teratogen la şobolan şi iepure. Anomalii ale mandibulei,

limbii şi/sau palatului au fost observate la toate dozele testate. În plus, în cadrul studiului efectuat la şobolan a fost observată o incidenţă crescută a defectelor septale interventriculare, defectelor trunchiurilor vasculare, anomaliilor tiroidei şi timusului, osificării bazi-sfenoidale şi localizarea arterei ombilicale în partea stângă a vezicii urinare în loc de localizare pe partea dreaptă. Efectul teratogen este suspicionat a fi un efect de clasă al ARE.

Administrarea ambrisentanului la femele de şobolan aflate în faze târzii ale gestaţiei sau care alăptează

a determinat reacţii adverse asupra comportamentului matern, scăderea ratei de supravieţuire a puilor

şi scăderea capacităţii de reproducere a descendenţilor (cu observarea unor fragmente mici la necropsie), la o expunere de 3 ori ASC la doza maximă recomandată la om.

La șobolanii tineri la care li s-a administrat ambrisentan pe cale orală o dată pe zi în timpul zilei

postnatale de la 7 până la 26, 36 sau 62, s-a observat o scădere a greutății creierului (-3% până la -8%), fără modificări morfologice sau neurocomportamentale după sunete de respirație, apnee și hipoxie.

Aceste efecte au apărut la expuneri de aproximativ 1,8 până la 7 ori expuneri pediatrice la om la 10 mg

(cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani), pe baza ASC. Relevanța clinică a acestei constatări la populația pediatrică nu este pe deplin înțeleasă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Stearat de magneziu (E470b)

Film

Alcool polivinilic (parţial hidrolizat)

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Lecitină (din soia) (E322)

Roşu Allura AC lac de aluminiu (E129)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blister alb din PVC-PVdC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra

în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Blister transparent din PVC-PE-PVdC/Al: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PVdC/Al sau blistere din PVC-PE-PVdC/Al.

Cutie cu blistere cu doză unitară de 30 x 1 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu există cerințe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Viena Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13688/2021/01-02 13689/2021/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Ianuarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2022