ALGOXIB 100mg capsule ZENTIVA - prospect medicament

Algoxib 100 mg capsule

Algoxib 200 mg capsule

Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 100 mg.

Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine celecoxib 200 mg.

Algoxib 100 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 149,75 mg.

Algoxib 200 mg capsule: fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 49,75 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac şi corp de culoare albă, inscripţionate pe corp cu ”100” cu cerneală neagră, conţinând pulbere granulată de culoare albă până la aproape albă.

Capsule gelatinoase opace, de mărime 1, cu capac de culoare albă şi corp de culoare galbenă, inscripţionate pe corp cu ”200” cu cerneală neagră, conţinând pulbere granulată de culoare albă până la aproape albă.

- Algoxib este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. - Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a riscurilor globale pentru pacient (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece riscurile cardiovasculare (CV) ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii, trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Necesităţile pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu artroză (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Doza uzuală recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în 2 prize. La unii pacienţi, cu ameliorare insuficientă a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza iniţială recomandată este de 200 mg pe zi, administrată oral, în 2 prize. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg, de două ori pe zi. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza zilnică recomandată este de 200 mg, administrată o dată pe zi sau în 2 prize. La unii pacienţi, cu ameliorare insuficientă a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate duce la creşterea eficacităţii tratamentului. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.

Similar cu adulţii mai tineri, trebuie utilizată o doză iniţială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg, de două ori pe zi. Se recomandă precauţii speciale în cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală mai mică de 50 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.

Pacienţi cu activitate enzimatică de metabolizare lentă prin intermediul CYP2C9

La pacienţii care sunt cunoscuţi sau suspecți de activitate enzimatică de metabolizare lentă prin intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în considerare reducerea dozei la jumatate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. La astfel de pacienţi, experienţa clinică este limitată la cei cu ciroză hepatică (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Experienţa clinică în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată este limitată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi trebuie să se efectueze cu prudenţă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Capsula Algoxib trebuie înghițită întreagă, cu apă. Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Hipersensibilitate cunoscută la sulfonamide. - Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale (GI). - Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, angioedem, urticarie sau alte reacţii alergice la administrarea de acid acetilsalicilic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2.

- Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii la două specii de animale studiate (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Potenţial de risc asupra sarcinii la om nu este cunoscut şi nu poate fi exclus.

- Alăptare (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). - Disfuncţii hepatice severe (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10). - Pacienţi cu clearance estimat al creatininei < 30 ml/min. - Afecţiuni inflamatorii intestinale. - Insuficienţă cardiacă congestivă (clasă NYHA II-IV). - Afecţiune cardiacă ischemică confirmată, afecţiune arterială periferică şi/sau afecţiune vasculară cerebrală.

La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastrointestinal superior și inferior [perforaţii, ulcere gastrointestinale sau hemoragii], unele cu rezultat letal. Se recomandă precauţie la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale în urma tratamentului cu AINS, la pacienţii vârstnici care utilizează concomitent orice alt AINS sau medicamente antiplachetare (cum ar fi acid acetilsalicilic), glucocorticoizi, la pacienţii care consumă alcool sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulcerele sau hemoragiile gastro-intestinale.

La pacienţii la care se administrează celecoxib concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) există un risc crescut de reacţii adverse gastro-intestinale la celecoxib (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice de lungă durată nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între asocierea inhibitori selectivi ai COX-2 + acid acetilsalicilic şi asocierea AINS + acid acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă pentru tractul gastro-intestinal (vezi pct. 5.1).

Utilizare concomitentă a AINS

Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS altul decât acidul acetilsalicilic trebuie evitată.

În cadrul unui studiu de lungă durată, placebo controlat, la subiecți cu polipoză adenomatoasă sporadică trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi, s-a observat un număr crescut de evenimente CV grave, inclusiv infarct miocardic, , comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct 5.1).

Deoarece riscul CV al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei expunerii la medicament, trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă şi la cea mai mică doză eficace. Atunci când au fost administrate pe termen lung AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu un risc crescut de evenimente adverse CV şi trombotice. Severitatea exactă a riscului asociat cu administrarea unei singure doze nu a fost determinată şi nici durata exactă a tratamentului asociată cu riscul crescut. Necesităţile pacientului în ceea ce priveşte ameliorarea simptomatică şi răspunsul la tratament trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente adverse CV (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent pentru acidul acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor trombo-embolice CV, din cauza faptului că aceste substanţe nu au efecte antiplachetare . De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).

Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost observate fenomene de retenţie hidrosalină şi edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente de orice altă cauză, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrosalină. De asemenea, este necesară precauţie la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie prin alte mecanisme.

Similar tuturor AINS, celecoxib poate duce la apariţia de novo a hipertensiunii arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, fiecare dintre acestea putând contribui la creşterea incidenţei evenimentelor CV. De aceea, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape la iniţierea tratamentului cu celecoxib şi pe tot parcursul tratamentului.

Este mai probabil ca la vârstnici funcţiile renale sau hepatice să fie compromise şi, în special, să existe disfuncţie cardiacă; de aceea, la vârstnici, este necesară supraveghere medicală atentă.

AINS, inclusiv celecoxibul pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au arătat că efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei la care se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, precum şi persoanele vârstnice (vezi pct. 4.5). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe la administrarea de celecoxib, inclusiv hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroliză hepatică şi insuficiență hepatică (în unele cazuri letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul reacţiei adverse, cele mai multe reacţii adverse hepatice au apărut într-un interval de timp de cel mult o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu celecoxib.

Celecoxibul inhibă izoenzima CYP2D6. Deşi nu este un inhibitor puternic al acestei izoenzime, poate fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele a căror doză se stabileşte individual, metabolizate prin intermediul CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Pacienţii cunoscuţi cu un fenotip de activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul

CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).

Au fost raportate foarte rar, în asociere cu utilizarea de celecoxib, reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pentru pacienţi este precoce în cursul tratamentului: debutul acestor reacţii având loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (anafilaxie, angioedem şi erupţie cutanată tranzitorie cu eozinofilie şi simptome sistemice (aşa-numitul sindrom DRESS, sau sindrom de hipersensibilitate)) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice alergie medicamentoasă pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la primele semne de erupţie cutanată, leziune la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Date generale

Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină au fost raportate hemoragii severe, unele dintre acestea letale. S-a raportat un timp de protrombină (INR) crescut în cazul tratamentului concomitent. Prin urmare, acesta trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special la iniţierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de anticoagulante și AINS poate crește riscul de hemoragie. Se recomandă precauţie în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante noi (de exemplu apixaban, dabigatran și rivaroxaban).

Algoxib 100 mg capsule şi Algoxib 200 mg capsule conţin lactoză (149,75 mg şi, respectiv, 49,75 mg). Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Algoxib conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ' nu conţine sodiu”.

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice, în special în primele zile de la iniţierea tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece aceşti pacienţi au risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul de protrombină/INR, trebuie atent monitorizate, în special în primele zile de la iniţierea tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4). Au fost raportate hemoragii asociate cu creşterea timpului de protrombină, unele dintre acestea fiind letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor pentru angiotensină II, diuretice și beta blocante. Similar AINS, riscul de insuficienţă renală acută, care este de regulă reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu funcţie renală afectată (de exemplu: pacienţi deshidrataţi, tratați cu diuretice sau vârstnici) dacă inhibitorii ECA, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II și/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste administrări concomitente trebuie efectuate cu precauţie, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.

Într-un studiu clinic cu durata de 28 zile la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II, controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg, de două ori pe zi, nu a determinat creşteri semnificative din punct de vedere clinic, comparativ cu administrarea de placebo, ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, timp de 24 ore. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială diastolică la încheietura mâinii >90 mmHg fie prin creşterea tensiunii arteriale diastolice la încheietura mâinii > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.

Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus poate creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul este administrat concomitent cu oricare dintre aceste medicamente.

Celecoxibul poate fi utilizat concomitent cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un înlocuitor al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor CV. În studiile comunicate, similar altor AINS, a fost demonstrat un risc crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost administrat celecoxib în monoterapie (vezi pct. 5.1).

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această izoenzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib. Exemple de medicamente care sunt metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2D6 sunt: antidepresive (triciclice şi ISRS), neuroleptice, antiaritmice etc. Poate fi necesară reducerea dozelor substraturilor enzimei CYP2D6, a căror doză necesită stabilire individualizată, atunci când se iniţiază tratament concomitent cu celecoxib, sau creşterea dozelor la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a determinat creşteri de 2,6 ori şi 1,5 ori ale concentraţiilor plasmatice de dextrometorfan şi, respectiv, metoprolol (substraturi pentru CYP2D6). Aceste creşteri sunt cauzate de inhibarea metabolizării substraturilor pentru CYP2D6 de către celecoxib.

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin intermediul izoenzimei CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect observat in vitro. Exemple de medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C19 sunt diazepam, citalopram şi imipramină.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a influențat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de metotrexat, atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent.

La indivizi sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a Cmax cu 16% şi a ASC cu 18% pentru litiu. De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib.

Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (noretisteronă 1 mg /etinilestradiol 35 micrograme).

Celecoxibul nu influențează relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

La indivizii cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9,la care s-a demonstrat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP2C9, cum este fluconazolul poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de administrări concomitente trebuie evitate la indivizii cunoscuţi cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9 (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi prin intermediul izoenzimei CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumătate din doza recomandată la pacienţii trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg concomitent cu fluconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C9 în doză de 200 mg o dată pe zi, a dus la creşterea medie a Cmax cu 60% şi a ASC cu 130% pentru celecoxib. Administrarea concomitentă de inductori ai izoenzimei CYP2C9, cum sunt rifampicina, carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.

Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

Studiile la animale (şobolan şi iepure) au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3). Inhibitorii sintezei de prostaglandine pot afecta în mod negativ sarcina. Datele din studiile epidemiologice sugerează existenţa unui risc crescut de avort spontan după utilizarea de inhibitori ai sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Celecoxibul, similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, poate determina hipotonie uterină sau închidere prematură a canalului arterial, în cazul administrării în cursul ultimului trimestru de sarcină.

În timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină, AINS inclusiv celecoxib pot determina disfuncţie renală fetală care poate să ducă la scăderea volumului lichidului amniotic sau oligohidramnios în cazuri severe. Astfel de efecte pot să apară la scurt timp de la iniţierea tratamentului şi, de obicei, sunt reversibile.

Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.

Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.

Administrarea de celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat o trecere foarte mică a celecoxibului în laptele matern. Femeile tratate cu Algoxib nu trebuie să alăpteze.

Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea de AINS, inclusiv celecoxib, poate întârzia sau bloca ruperea foliculilor ovarieni, care a fost asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.

Pacienţii care prezintă ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu Algoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate în funcție de frecvenţă în

Tabelul 1, reflectând date din următoarele surse:

- Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu incidenţe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo, în cadrul a 12 studii clinice controlate cu placebo şi/sau cu comparator activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii suplimentare, utilizând AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele observate la pacienţii cu artroză şi poliartrită reumatoidă, enumerate în Tabelul 1.

- Reacţii adverse raportate cu incidenţe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţie a polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile de prevenţie a adenomului cu celecoxib - Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) şi profilaxia polipilor adenomatoși colorectali sporadici - Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)), vezi pct. 5.1 Siguranţa CV - studii pe termen lung implicând indivizi cu polipi adenomatoşi sporadici).

- Reacţiile adverse din perioada după punerea pe piaţă a medicamentului, raportate spontan într-o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Chiar dacă acestea au fost identificate ca reacţii adverse din raportările după punerea pe piaţă, datele din studiile clinice au fost consultate pentru a estima frecvenţa. Frecvenţele se bazează pe o meta-analiză cumulativă, cu punerea în comun a studiilor care reprezintă expunerea la 38102 de pacienţi.

Următorul tabel însumează reacţiile adverse la medicament pentru celecoxib, împărţite pe grupe conform terminologiei MedDRA, împreună cu frecvenţa lor de apariţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

Tabel 1. Reacţii adverse provenind din Studiile Clinice cu Celecoxib şi din Activitatea de

Farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA) 1,2

Clasificarea MedDRA pe Categoria de frecvenţă Reacţie adversă aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări frecvente Sinuzită, infecţii ale tractului

respirator superior, faringită, infecţii ale tractului urinar Tulburări hematologice şi mai puţin frecvente Anemie limfatice rare Leucopenie, trombocitopenie

foarte rare Pancitopenie4 Tulburări ale sistemului frecvente Hipersensibilitate imunitar foarte rare Şoc anafilactic4, reacţie

anafilactică4 Tulburări metabolice şi de mai puţin frecvente Hiperpotasemie nutriţie

Tulburări psihice frecvente Insomnie

mai puţin frecvente Anxietate, depresie, fatigabilitate rare Stare confuzională, halucinaţii4 Tulburări ale sistemului nervos frecvente Ameţeală, hipertonie, cefalee4

mai puţin frecvente Infarct cerebral1, parestezie, somnolenţă rare Ataxie, disgeuzie foarte rare Hemoragie intracraniană (inclusiv hemoragie intracraniană letală) 4, meningită aseptică4, epilepsie (inclusiv agravare a epilepsiei)4, ageuzie4, anosmie4 Tulburări oculare mai puţin frecvente Vedere înceţoşată, conjunctivită4

rare Hemoragie oculară4 foarte rare Ocluzie a arterei retiniene4, ocluzie a venei retinene4 Tulburări acustice şi mai puţin frecvente Tinitus, hipoacuzie1 vestibulare

Tulburări cardiace frecvente Infarct miocardic1

mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă, palpitaţii, tahicardie rare Aritmie4 Tulburări vasculare foarte frecvente Hipertensiune arterială1

(inclusiv agravare a hipertensiunii arteriale) rare Embolism pulmonar4, hiperemie facială tranzitorie4 foarte rare Vasculită4 Tulburări respiratorii, toracice frecvente Rinită, tuse, dispnee1 şi mediastinale mai puţin frecvente Bronhospasm4

rare Pneumonită4 Tulburări gastro-intestinale frecvente Greaţă4, dureri abdominale,

diaree, dispepsie, flatulenţă, vărsături1, disfagie1 mai puţin frecvente Constipaţie, gastrită, stomatită, inflamaţie gastrointestinală (inclusiv agravare a inflamaţiei gastrointestinale), eructaţii rare Hemoragie gastrointestinală4, ulcer duodenal, ulcer gastric, ulcer esofagian, ulcer intestinal, ulcer al intestinului gros; perforaţii intestinale, esofagită, melenă, pancreatită, colită4 Tulburări hepatobiliare mai puţin frecvente Disfuncţie hepatică, creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice (incluzând creşterea concentraţiilor serice ale TGO şi TGP) rare Hepatită4 foarte rare Insuficienţă hepatică4 (uneori letală sau care necesită transplant hepatic), hepatită fulminantă4 (în unele cazuri letală), necroză hepatică4, colestază4, hepatită colestatică4, icter4 Afecţiuni cutanate şi ale frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat prurit (include prurit

generalizat) mai puţin frecvente Urticarie, echimoze4 rare Angioedem4, alopecie, fotosensibilitate foarte rare Dermatită exfoliativă4, eritem polimorf4, sindrom Stevens- Johnson 4, necroliză epidermică toxică4, reacţie produsă de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)4 , pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA) 4, dermatită buloasă4 Tulburări musculo-scheletice şi frecvente Artralgie4 ale ţesutului conjunctiv mai puţin frecvente Spasme musculare (crampe la

nivelul membrelor inferioare) foarte rare Miozită4 Tulburări renale şi ale căilor mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, urinare creştere a concentraţiei

plasmatice a ureei rare Insuficienţă renală acută4, hiponatremie4 foarte rare Nefrită tubulo-interstiţială4, sindrom nefrotic4, glomerulonefrită cu leziuni minime4 Tulburări ale aparatului genital rare Tulburări menstruale şi ale sânului nespecificate4

cu frecvenţă necunoscută (din Infertilitate la femei (scădere a experienţă după punerea pe fertilităţii la femei)3 piaţă) Tulburări generale şi la nivelul frecvente Boală asemănătoare gripei, locului de administrare edeme periferice/retenţie

hidrică mai puţin frecvente Edem facial, dureri toracice4 Leziuni, intoxicaţii şi frecvente Rănire (leziuni accidentale) complicaţii legate de procedurile utilizate

1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.

2 De asemenea, următoarele reacţii adverse anterior necunoscute, au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angină pectorală, sindrom de intestin iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, corp flotant în vitros, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor inferioare, creştere a concentraţiilor sodiului în sânge.

3 Femeile care intenţionau să rămână gravide au fost excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date pentru aprecierea frecvenţei acestui eveniment nu a fost relevantă.

4. Frecvenţele se bazează pe meta-analiza cumulativă, cu punerea în comun a studiilor care reprezintă expunerea la 38102 de pacienți.

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zilnic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), frecvenţa în exces, comparativ cu placebo, pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o frecvenţă în exces, comparativ cu placebo, pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de până la 1200 mg celecoxib şi doze repetate de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate indivizilor sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere adecvate, de exemplu, evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, iniţierea unui tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, din cauza unei proporţii mari de legare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, coxibi, codul ATC:

M01AH01

Celecoxibul este un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) în cazul administrării orale în intervalul de doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evaluată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B2 [TXB2]).

Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două izoforme:

COX-1 şi COX-2. S-a arătat că activitatea izoformei COX-2 a enzimei este indusă de stimulii proinflamatori şi este considerată ca fiind în principal responsabilă de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, activitatea COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea funcţiilor renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţiile cognitive). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. Activitatea COX-2 a fost evidenţiată în ţesuturile din jurul leziunilor ulceroase gastrice la oameni, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.

Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor trombo-embolice. Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi cele endoteliale), fără afectarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril-substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide non-arilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), dar este diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxazolul şi alte antibiotice sulfonamidice).

La doze mari de celecoxib, a fost observată afectarea formării de TXB2, care este un efect dependent de doză. Totuşi, la indivizii sănătoşi, în studii cu doze repetate mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei ori cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul artrozei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante. Efectele celecoxibului au fost evaluate în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în cadrul studiilor controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200 mg - 400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau cu comparator activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg de două ori pe zi, 200 mg o dată pe zi, 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg o dată pe zi celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.

Au fost realizate 5 studii randomizate, dublu-orb, controlate, incluzând control endoscopic al tractului gastrointestinal superior, la aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat în doze de 50 mg - 400 mg de două ori pe zi). În studiile implicând investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg/zi) şi ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. În două dintre studiile cu durata de 12 săptămâni, procentul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu prospectiv de lungă durată privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienţi cu artroză şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au utilizat celecoxib 400 mg de două ori pe zi (de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate în artroză şi poliatrită reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de două ori pe zi (ambele la doze terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au utilizat concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie CV. În cazul criteriului de evaluare final principal- ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul cu ibuprofen sau diclofenac, considerate individual. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul tratat cu AINS (date combinate pentru AINS utilizate) nu a prezentat diferenţe semnificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul criteriului de evaluare secundar, ulcere complicate şi simptomatice, incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib, faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o frecvenţă de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa diminuării concentraţiei de hemoglobină care a fost clinic semnificativă (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul de tratament cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment pentru celecoxib s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Într-un studiu prospectiv, randomizat, pentru evaluarea siguranţei, cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (excluzând utilizatori de acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale hematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse de origine gastrointestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238), faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac cu eliberare modificată (SR) 75 mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru origine gastrointestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru origine gastrointestinală presupusă, p = 0,0001). Incidenţa de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic, precum perforaţie, obstrucţie sau hemoragie a fost foarte scăzută şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranţa cardiovasculară - studii de lungă durată la subiecți cu polipi adenomatoşi sporadici

Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecți cu polipi adenomatoşi sporadici, adică studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere dependentă de doză a criteriului de evaluare final compus privind decesul CV, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (determinat) în cazul administrării de celecoxib, faţă de placebo, pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus.

În cadrul studiului APC, riscurile relative, comparativ cu placebo, pentru un criteriu de evaluare final compus (determinat), incluzând deces CV, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi de 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Procentele cumulate pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 3,0% (20/671 indivizi) şi, respectiv, de 2,5% (17/685 indivizi), comparativ cu 0,9% (6/679 indivizi) pentru placebo. Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, au fost determinate în principal de incidenţa crescută a infarctului miocardic.

În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu de evaluare final compus (determinat) a fost de 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Frecvenţele cumulative pentru acest criteriu de evaluare final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (21/933 indivizi) şi, respectiv, 1,9% (12/628 indivizi). Incidenţa infarctului miocardic (determinat) a fost de 1,0% (9/933 indivizi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi de 0,6% (4/628 indivizi) pentru placebo.

Datele de la un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory

Prevention Trial) nu au arătat un risc CV semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi, comparativ placebo. Riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru un criteriu de evaluare final compus similar (deces CV, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost de 1,14 (IÎ 95% 0,61- 2,15) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost de 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi de 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.

Evaluarea randomizată prospectivă a siguranței integrate a Celecoxib față de Ibuprofen sau Naproxen (PRECISION)

Studiul PRECISION a fost un studiu dublu-orb cu privire la siguranța cardiovasculară la pacienții cu artroză sau poliartrită reumatoidă, cu risc crescut de boli cardiovasculare sau având boli cardiovasculare, care a comparat administrarea de celecoxib (200-400 mg zilnic) cu utilizarea de naproxen (750-1000 mg zilnic) și ibuprofen (1800-2400 mg zilnic). Criteriul principal de evaluare, Colaborarea Cercetărilor Antiplachetare (APTC), a fost un criteriu compus, determinat independent, format din deces cardiovascular (inclusiv moarte prin hemoragie), infarct miocardic non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Studiul a fost planificat cu o potenţă de 80% pentru evaluarea non-inferiorităţii. Tuturor pacienților din studiul deschis le-a fost prescris esomeprazol (20-40 mg) pentru protecția gastro-intestinală. Pacienților care luau doze mici de acid acetilsalicilic li s-a permis continuarea tratamentului, la momentul inițial, aproape jumătate dintre subiecți erau tratați cu acid acetilsalicilic. Doza medie administrată a fost de 209 ± 37 mg/zi pentru celecoxib, 2045 ± 246 pentru ibuprofen și 852 ± 103 pentru naproxen. În ceea ce privește criteriul principal de evaluare, celecoxibul, în comparație fie cu naproxenul, fie cu ibuprofenul, a întrunit toate cele patru cerințe prestabilite de non-inferioritate, vezi Tabelul 2.

Alte criterii secundare și terțiare, testate în mod independent, au inclus rezultate cardiovasculare, gastrointestinale și renale. În plus, a existat un sub-studiu de 4 luni, concentrat pe efectele celor trei medicamente asupra tensiunii arteriale măsurate prin monitorizarea ambulatorie (ABPM).

Tabelul 2. Analiza primară a criteriului principal de evaluare compus determinat APTC

Analiza Intenţie-de-tratament (ITT, până la luna 30)

Celecoxib 100-200 mg de Ibuprofen 600-800 mg de Naproxen 375-500 mg de două ori pe zi trei ori pe zi două ori pe zi

N 8072 8040 7969

Subiecţi cu evenimente 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)

Comparaţie în perechi Celecoxib cu Naproxen Celecoxib cu Ibuprofen Ibuprofen cu Naproxen

RR (95% IÎ) 0,93 (0,76, 1,13) 0,86 (0,70, 1,04) 1,08 (0,89, 1,31)

Analiza Intenţie-de-tratament-modificată (mITT, sub tratament până la luna 43)

Celecoxib 100-200 mg de Ibuprofen 600-800 mg de Naproxen 375-500 mg de două ori pe zi trei ori pe zi două ori pe zi

N 8030 7990 7933

Subiecţi cu evenimente 134 (1,7%) 155 (1,9%) 144 (1,8%)

Comparaţie în perechi Celecoxib cu Naproxen Celecoxib cu Ibuprofen Ibuprofen cu Naproxen

RR (95% IÎ) 0,90 (0,72, 1,14) 0,81 (0,64, 1,02) 1,12 (0,889, 1,40)

Rezultatele au fost în general similare numeric în grupurile de tratament cu celecoxib și comparator pentru criteriile secundare și terțiare și nu au existat, în general, rezultate neașteptate în ceea ce privește siguranța.

Luate împreună datele din studiul PRECISION indică faptul că celecoxibul, la doza cea mai mică aprobată de 100 mg de două ori pe zi, nu este inferior ibuprofenului administrat în intervalul 600 mg - 800 mg de trei ori pe zi sau naproxenului administrat în intervalul 375 mg - 500 mg de două ori pe zi, cu privire la efectele adverse cardiovasculare. Riscurile cardiovasculare ale clasei AINS, inclusiv coxibii, sunt dependente de doză, prin urmare, rezultatele pentru celecoxib 200 mg zilnic pentru criteriul final compus cardiovascular nu pot fi extrapolate la schemele terapeutice cu doze mai mari de celecoxib.

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi) întârzie absorbţia celecoxibului cu aproximativ 1 oră, determinând un Tmax de aproximativ 4 ore şi creşte biodisponibilitatea cu aproximativ 20%.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, iar medicamentul nu se leagă preferenţial de eritrocite.

Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 izoenzima 2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi inactivi din punct de vedere al inhibării COX- 1 sau COX-2, anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia.

Activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P450 este redusă la indivizii cu polimorfism genetic, cum ar fi homozigoţi cu polimorfism CYP2C9*3, fapt care duce la scăderea activităţii enzimatice.

Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax şi ASC0-24 ale celecoxibului în ziua 7 au fost de aproximativ 4 ori mai mari şi, respectiv, de 7 ori mai mari, la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparativ cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC0-24 pentru doza unică a crescut de aproximativ 3 ori, faţă de cea observată la metabolizatorii normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3-1,0% între diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care sunt cunoscuţi sau suspicionaţi cu activitate enzimatică lentă de metabolizare prin intermediul izoenzimei CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între persoanele vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.

Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de ani).

Faţă de indivizii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au Cmax mai mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea metabolică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost desfăşurate studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.

Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat în cazul insuficienţei renale severe.

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este excretată sub formă neschimbată în urină. Variabilitatea inter-individuală în ceea ce priveşte expunerea la celecoxib prezintă un factor de aproximativ 10. În cazul administrării de doze situate în intervalul dozelor terapeutice, celecoxibul prezintă o farmacocinetica independentă de doză şi timp. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă în 5 zile de tratament.

Pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, mutagenicitate sau carcinogenitate, datele de siguranţă non-clinice nu au identificat nici un risc potenţial pentru om, cu excepţia celor deja menţionate la pct. 4.4, pct. 4.6 și pct. 5.1 ale RCP.

Administrat pe cale orală la doze 150 mg/kg/zi (aproximativ de 2 ori expunerea la om la doza de 200 mg de două ori pe zi, măsurată pe baza ASC0-24), celecoxibul a determinat o creștere a incidenţei defectelor septale ventriculare, un eveniment rar, și modificări fetale, cum sunt coaste sudate, sternebre sudate și sternebre diforme atunci când a fost utilizat la iepuri în perioada organogenezei. O creștere a incidenţei herniilor diafragmatice dependentă de doză a fost observată atunci când la șobolani s-a administrat oral celecoxib la doze 30 mg/kg/zi (aproximativ de 6 ori expunerea la om la doza de 200 mg de 2 ori pe zi, pe baza ASC0-24) în perioada organogenezei. Aceste efecte sunt de așteptat ca urmare a inhibării sintezei de prostaglandine. La șobolani, expunerea la celecoxib în timpul dezvoltării embrionare precoce a rezultat în pierderi pre-implantare și post-implantare, și în reducerea supravieţuirii embrio/fetale.

Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal la şobolan, au fost observate fenomene toxice la pui.

Într-un studiu de toxicitate cu durata de 2 ani, la șobolanii masculi trataţi cu doze mari a fost observată creşterea frecvenţei trombozei, cu altă localizare decât la nivelul glandei medulosuprarenale.

Excipienţi pentru capsula de 100 mg:

Lactoză monohidrat

Povidonă 40

Croscarmeloză sodică

Docusat sodic

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Cerneală de inscripţionare - shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E172)

Excipienţi pentru capsula de 200 mg:

Lactoză monohidrat

Povidonă 40

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneală de inscripţionare - shellac, propilenglicol, soluţie concentrată de amoniac, hidroxid de potasiu, oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blister transparent din PVC-PVdC/Al.

Algoxib 100 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule

Algoxib 200 mg capsule: 10, 20, 30, 40, 50, 60 şi 100 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Zentiva k.s.

U kabelovny 130, Dolní Mĕcholupy, 102 37, Praga 10,

Republica Cehă

13614/2020/01-07 13615/2020/01-07

Data primei autorizări: Decembrie 2013

Data reînnoirii autorizaţiei: Decembrie 2020

Decembrie 2020