AIRFLUSAL 25mcg/125mcg suspensie inhalatorie presurizata SANDOZ - prospect medicament

R03AK06 salmeterol + fluticazonă

Medicamentul AIRFLUSAL 25mcg/125mcg conține substanța salmeterol+fluticazonă , cod ATC R03AK06 - Aparatul respirator | Adrenergice, inhalanți | Adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, fara anticolinergice .

Date generale despre AIRFLUSAL 25mcg/125mcg SANDOZ

Substanța: salmeterol+fluticazonă

Data ultimei liste de medicamente: 01-12-2017

Codul comercial: W63778001

Concentrație: 25mcg/125mcg

Forma farmaceutică: suspensie inhalatorie presurizata

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie x1 inhalator care este compus dintr-un flac din al cu valva dozatoare si un actuator din pp cu indicator al dozei x120 de doze masurate

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SALUTAS PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 10026/2017/01

Valabilitate: 3 ani; dupa prima deschidere a pungii-3 luni

Concentrațiile disponibile pentru salmeterol + fluticazonă

25mcg/125mcg, 25mcg/125mcg/doza, 25mcg/250mcg, 25mcg/250mcg/doza, 25mcg/50mcg, 25mcg/50mcg/doza, 50mcg/100mcg, 50mcg/250mcg, 50mcg/250mcg/doza, 50mcg/500mcg, 50mcg/500mcg/doza, 50mg/100mg, 50mg/250mg, 50mg/500mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul AIRFLUSAL 25mcg/125mcg suspensie inhalatorie presurizata SANDOZ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

AirFluSal 25 micrograme/125 micrograme suspensie de inhalat presurizată

AirFluSal 25 micrograme/250 micrograme suspensie de inhalat presurizată

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

AirFluSal 25 micrograme/125 micrograme suspensie de inhalat presurizată

Fiecare doză măsurată (eliberată prin valvă) conține salmeterol 25 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 125 micrograme. Corespunde la o doză eliberată (eliberată prin actuator) de salmeterol 21 micrograme și propionat de fluticazonă 110 micrograme.

AirFluSal 25 micrograme/250 micrograme suspensie de inhalat presurizată

Fiecare doză măsurată (eliberată prin valvă) conține salmeterol 25 micrograme (sub formă de xinafoat de salmeterol) și propionat de fluticazonă 250 micrograme. Corespunde la o doză eliberată (eliberată prin actuator) de salmeterol 21 micrograme și propionat de fluticazonă 220 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie de inhalat presurizată

Dispozitivul conține o suspensie albă, omogenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

AirFluSal este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic, în cazurile în care este adecvată utilizarea unei asocieri (β2- agonist cu durată lungă de acţiune și corticosteroid inhalator): - pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu corticosteroizi inhalatori asociaţi la nevoie cu β2- agonişti inhalatori cu durată scurtă de acţiune; sau - pacienţi care sunt deja controlaţi adecvat prin utilizarea atât a corticosteroizilor, cât şi a β2- agoniştilor cu durată lungă de acţiune.

AirFlusal Nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Cale de administrare: inhalatorie.

Pacienţii trebuie avertizaţi că AirFluSal trebuie utilizat zilnic, chiar şi atunci când sunt asimptomatici, pentru a obţine efectul optim.

Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic de către medic, astfel încât doza de AirFluSal pe care o utilizează să rămână optimă şi aceasta trebuie modificată numai la recomandarea medicului.

Trebuie utilizată doza minimă eficace la care este menţinut controlul asupra simptomelor. Când se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată de AirFluSal, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece la pasul următor şi anume, trecerea la un alt medicament cu administrare inhalatorie care conține salmeterol/fluticazonă, în doză mai mică (25 micrograme/50 micrograme).

Când se ajunge la menţinerea controlului asupra simptomelor cu cea mai mică doză recomandată din această asociere, în schema de administrare de două ori pe zi, se poate trece la pasul următor şi anume, un test de utilizare a unui corticosteroid inhalator în monoterapie Alternativ, scăderea treptată a dozei până la doza minimă eficace ar putea include administrarea

AirFluSal o dată pe zi, dacă medicul consideră necesară administrarea unui β2- agonist inhalator cu durată lungă de acţiune pentru controlul afecţiunii. În schema de administrare o dată pe zi, la pacienţii la care predomină simptomele nocturne, doza va fi administrată seara, iar în cazul în care predomină simptomele diurne, doza va fi administrată dimineaţa.

Pacienţii trebuie trataţi cu AirFluSal în concentraţia care conţine doza de propionat de fluticazonă adecvată severităţii afecţiunii. Dacă un anumit pacient necesită o asociere a dozelor diferită de cea disponibilă în medicamentul asociat inhalator, trebuie prescrise dozele corespunzătoare de β2-agonişti şi/sau corticosteroizi în medicamente separate.

Posologie

Adulţi - Două inhalări de 25 micrograme salmeterol şi 125 micrograme propionat de fluticazonă, de două ori pe zi. sau - Două inhalări de 25 micrograme salmeterol şi 250 micrograme propionat de fluticazonă, de două ori pe zi.

O administrare de probă a AirFluSal, de scurtă durată, poate fi luată în considerare ca şi tratament iniţial de întreţinere la adulţii cu astm bronşic persistent moderat (definiţi ca pacienţi cu simptome zilnice, utilizare zilnică a medicamentelor de urgenţă şi limitare moderată până la severă a fluxului de aer) pentru care controlul rapid al astmului bronşic este esenţial. În aceste situaţii doza iniţială recomandată este de două inhalări de 25 micrograme salmeterol şi 50 micrograme propionat de fluticazonă de două ori pe zi. Când se ajunge la menţinerea controlului asupra astmului bronşic, tratamentul trebuie reevaluat şi luată în considerare posibilitatea trecerii pacientului la administrarea unui glucocorticoid inhalator în monoterapie. Este important ca pacienţii cărora li s-a redus treptat doza să fie reevaluaţi periodic.

Nu a fost stabilit un beneficiu terapeutic clar comparativ cu propionatul de fluticazonă în monoterapie în tratamentul de întreţinere iniţial, dacă lipsesc unul sau două criterii de severitate. În general, corticosteroizii inhalatori reprezintă tratamentul de primă intenţie pentru majoritatea pacienţilor. AirFluSal nu este recomandat în tratamentul iniţial al astmului bronşic uşor. Este important să se stabilească doza necesară de corticosteroid inhalator înainte de folosirea oricărei combinaţii fixe în tratamentul astmului bronşic sever.

Se poate utiliza un dispozitiv medical de tip spacer ca Volumatic sau AeroChamber Plus sau alte dispozitive (în funcție de ghidurile naționale). Datele farmacocinetice cu doză unică au demonstrat că expunerea sistemică la salmeterol și propionat de fluticazonă se poate modifica atunci când se utilizează dispozitive diferite (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect şi să întreţină inhalatorul, precum şi dispozitivul medical şi trebuie să le fie verificată tehnica de inhalare a dozei, pentru asigurarea administrării optime în plămâni a medicamentului inhalat. Pacienţii trebuie să continue să utilizeze acelaşi tip de dispozitiv medical de tip spacer, deoarece schimbarea dispozitivului medical poate duce la modificări ale dozei distribuite în plămâni (vezi pct. 4.4).

Dacă se doreşte utilizarea unui dispozitiv medical de tip spacer sau dacă acesta este schimbat cu un alt tip de dispozitiv, întotdeauna trebuie recalculată doza cea mai mică eficace (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

AirFluSal nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi.

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze corect dispozitivul inhalator (vezi instrucţiunile conţinute în prospect).

În timpul inhalării dozei, pacientul trebuie să stea în picioare sau aşezat. Dispozitivul inhalator a fost conceput pentru a fi utilizat în poziţie verticală.

Testarea inhalatorului

Înainte de prima utilizare se îndepărtează capacul de pe piesa bucală, prin apăsarea uşoară a părţilor laterale ale capacului, se agită bine inhalatorul, țineți între police şi celelalte degete, cu policele pe bază, sub piesa bucală şi eliberați 4 pufuri în aer, pentru a fi siguri că funcţionează. Inhalatorul ar trebui agitat imediat înainte de eliberarea fiecărui puf. Dacă inhalatorul nu a fost utilizat timp de o săptămână sau mai mult, se îndepărtează capacul de pe piesa bucală, se agită bine inhalatorul şi se eliberează două pufuri în aer.

Utilizarea inhalatorului:

1. Se îndepărtează capacul piesei bucale prin apăsarea uşoară a părţilor laterale ale capacului.

2. Se controleazǎ dispozitivul de administrare şi piesa bucală, în interior şi exterior, pentru a se asigura că nu sunt prezenţi corpi străini.

3. Se agitǎ puternic flaconul, pentru a ne asigura că eventualii corpi străini au fost înlăturaţi şi conţinutul flaconului a fost amestecat omogen.

4. Se ţine flaconul în poziţie verticală între police şi celelalte degete, cu policele pe bază, sub piesa bucală.

5. Pacienții trebuie să expire cât de mult se simte confortabil şi apoi se pune piesa bucală în gură, între dinţi, cu buzele strânse ferm în jurul piesei bucale. Pacienții trebuie instruiți să nu muște piesa bucală . 6. Imediat după ce pacientul începe să inspire pe gură, se apasă pe capătul superior al dispozitivului inhalator, pentru a elibera doza de AirFluSal, în timp ce inspiră calm şi profund.

7. În timp ce pacientul îşi ţine respiraţia, scoate dispozitivul din cavitatea bucală şi ia degetul de pe partea superioară a acestuia. Pacientul trebuie să continue să îşi ţină respiraţia, atât timp cât poate, fără a forţa.

8. Pentru a administra un al doilea puf, se păstrează flaconul în poziţie verticală şi se aşteaptă aproximativ o jumătate de minut, înainte de a repeta etapele de la 3 la 7.

9. Pacienții trebuie să reatașeze imediat capacul piesei bucale în poziția corectă prin apăsare fermă şi fixare în poziţie corectă. Acest lucru nu necesită o forță excesivă, capacul ar trebui să facă click la așezarea în poziție.

IMPORTANT

Pacientul nu trebuie să se grăbească la etapele 5, 6 şi 7. Este important ca pacientul să înceapă inspirul cât mai lent posibil, chiar înainte de a acţiona dispozitivul inhalator. Pacientul trebuie să exerseze la început, de câteva ori, în faţa unei oglinzi. Dacă observă o 'ceaţă” ieşind din capătul dispozitivului inhalator sau din colţurile gurii, trebuie să reînceapă administrarea de la etapa 3.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă şi să scuipe şi/sau să îşi perieze dinţii după fiecare administrare, pentru a minimiza riscul de apariţie a candidozei orofaringiene şi a răguşelii.

Trebuie avută în vedere înlocuirea dispozitivului inhalator, când indicatorul numărului de doze arată numărul 40, iar culoarea indicatorului se schimbă de la verde la roșu. Când fereastra arată cifra 0, dispozitivul inhalator trebuie înlocuit deoarece pufurile rămase în dispozitiv s-ar putea să nu fie suficiente pentru o doză completă.

A nu se încerca niciodată modificarea numerelor indicate de dispozitiv sau detaşarea dispozitivului indicator al numărului de doze din flacon. Dispozitivul indicator al numărului de doze nu poate fi resetat şi este în mod permanent ataşat de flacon.

Curăţare (detaliată, de asemenea, în prospect)

Flaconul trebuie curăţat cel puţin o dată pe săptămână.

1. Se scoate capacul piesei bucale.

2. Nu se scoate flaconul din aluminiu din învelişul de plastic.

3. Se şterge interiorul şi exteriorul piesei bucale precum şi învelişul din plastic cu un şerveţel sau o bucată de material textil moale.

4. Se pune la loc capacul piesei bucale în poziţia corectă. Nu este necesară o forţă de apăsare prea mare, capacul va fi fixat după auzirea unui mic zgomot.

A NU SE PUNE FLACONUL DIN METAL ÎN APĂ.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre exipienţii enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

AirFluSal nu trebuie utilizat pentru tratamentul crizelor de astm bronşic, în acest caz fiind necesară administrarea unui bronhodilatator cu acţiune rapidă şi de scurtă durată. Pacienţii trebuie sfătuiţi să păstreze tot timpul asupra lor inhalatorul necesar pentru tratamentul crizei.

Tratamentul cu AirFluSal nu trebuie iniţiat pe parcursul unei crize sau în cazul deteriorării semnificative a astmului bronşic.

Pe parcursul tratamentului cu AirFluSal pot apare evenimente adverse grave aflate în legătură cu astmul bronşic. Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă simptomele astmului bronşic rămân de necontrolat sau se agravează după utilizarea AirFluSal.

Creşterea necesităţii de utilizare a medicaţiei de calmare a crizei (bronhodilatatoarelor cu durată scurtă de acţiune) sau diminuarea răspunsului la aceasta, indică deteriorarea controlului şi aceşti pacienţi trebuie reevaluaţi de către medic.

Agravarea bruscă şi progresivă a stării pacientului cu astm bronşic poate pune în pericol viaţa acestuia şi necesită consult medical imediat. Trebuie luată în considerare creşterea dozei de glucocorticoid.

Odată ce simptomele astmului bronşic sunt controlate trebuie acordată atenţie reducerii treptate a dozei de AirFluSal. La reducerea dozelor pacienţii trebuie evaluați periodic, acest fapt fiind important. Trebuie utilizată doza cea mai mică eficace de AirFluSal (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu AirFluSal nu trebuie întrerupt brusc la pacienţii cu astm bronşic datorită riscului de exacerbare a simptomatologiei. Dozele trebuie scăzute treptat sub supravegherea medicului.

Similar altor glucocorticoizi inhalatori, AirFluSal trebuie administrat cu precauţie în cazul pacienţilor cu tuberculoză pulmonară activă sau pasivă, infecţii fungice sau virale sau altfel de infecţii ale căilor respiratorii. Dacă este necesar, trebuie instituit imediat tratamentul adecvat.

Rar, AirFluSal în doze terapeutice mari determină aritmii cardiace, de exemplu tahicardie supraventriculară, extrasistole şi fibrilație atrială şi o reducere uşoară tranzitorie a concentraţiei plasmatice de potasiu. AirFluSal trebuie utilizat cu prudență la pacienţii cu tulburări cardiovasculare severe sau aritmii cardiace și la pacienții cu diabet zaharat, tireotoxicoză, hipokaliemie necorectată sau la pacienţi cu predispoziţie pentru hipopotasemie.

Au fost raportate foarte rar cazuri de creştere a glicemiei (vezi pct. 4.8) şi acest lucru trebuie avut în vedere în cazul prescrierii medicamentului la pacienţii cu antecedente de diabet zaharat.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal Forspiro trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Au fost raportate efecte ale β2-agonistilor precum tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Efectele sistemice pot să apară în cazul oricărui glucocorticoid administrat pe cale inhalatorie, în special la doze mari, prescrise pentru perioade lungi de timp. Probabilitatea apariţiei acestor reacţii este mult mai mică în cazul terapiei inhalatorii decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Reacţiile adverse sistemice care pot să apară includ: sindrom Cushing, manifestări cushingoide, supresie corticosuprarenală, scădere a densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom și mult mai rar un set de efecte psihologice și comportamentale care includ hiperactivitate psihomotorie, tulburări ale somnului, anxietate, depresie sau agresivitate (în special la copii şi adolescenţi). Astfel, este important ca pacientul să fie reevaluat periodic şi doza de glucocorticoid inhalator să fie scăzută până la doza cea mai mică, la care este menţinut controlul astmului bronşic.

Administrarea îndelungată de doze mari de glucocorticoizi cu administrare inhalatorie poate determina supresia funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută. De asemenea, au fost descrise cazuri foarte rare de apariţie a supresiei funcţiei corticosuprarenalei şi insuficienţă corticosuprarenală acută în timpul tratamentului cu propionat de fluticazonă în doze cuprinse între 500 - 1000 micrograme pe zi. Insuficienţa corticosuprarenală acută poate fi declanşată de anumite situaţii, incluzând: traumatisme, intervenţii chirurgicale, infecţii sau orice scădere rapidă a dozei. Tabloul clinic este în general atipic şi poate să includă: anorexie, dureri abdominale, scădere în greutate, fatigabilitate, cefalee, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, reducerea stării de conştienţă, hipoglicemie şi convulsii. În perioadele de stres sau în timpul intervenţiilor chirurgicale trebuie avut în vedere tratament suplimentar cu glucocorticoizi.

Absorbția sistemică a salmeterolului și a propionatului de fluticazonă este mare la nivel pulmonar.

Deoarece utilizarea unui spacer cu dispozitiv inhalator cu suspensie de inhalat presurizată poate să crească eliberarea medicamentului la nivel pulmonar trebuie ţinut cont că aceasta poate creşte riscul reacţiilor adverse sistemice. Date farmacocinetice cu o singură doză (spacer spălat în apă cu detergent și uscat înainte de utilizare) au demonstrat că expunerea sistemică la salmeterol şi propionat de fluticazonă poate fi crescută de până la două ori când dispozitivul spacer Volumatic este utilizat cu AirFuSal, comparativ cu dispozitivul spacer AeroChamber Plus (vezi pct. 5.2).

Beneficiile terapiei inhalatorii cu propionat de fluticazonă pot să reducă necesitatea administrării orale

a corticosteroizilor, însă pacienţii care sunt trecuţi de la tratamentul cu corticosteroizi forme orale pot rămâne cu riscul insuficienţei corticosuprarenaliene pentru o perioadă considerabilă de timp. Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați cu atenție, iar funcția suprarenală trebuie monitorizată regulat. Pacienţii care au necesitat în trecut terapie de urgenţă cu corticosteroizi în doze mari pot, de asemenea, prezenta un risc crescut. Posibilitatea unui răspuns corticosuprarenalian insuficient trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţiile de urgenţă şi în situaţii care pot declanşa o stare de stres, fiind necesară luarea în considerare a instituirii unui tratament adecvat cu corticosteroizi. Gradul afectării corticosuprarenaliene poate face necesară recomandarea medicului specialist.

Ritonavirul poate creşte mult concentraţiile plasmatice ale propionatului de fluticazonă. Ca urmare, administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă şi ritonavir trebuie evitată, cu excepţia cazului când beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru efecte adverse corticosteroidiene sistemice. Există, de asemenea, un risc crescut de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene la administrarea concomitentă de propionat de fluticazonă cu alţi inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A incluzând medicamente care conțin cobicistat (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu efectuat la pacienţi cu bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC), pe parcursul a 3 ani, cărora li s-a administrat combinaţia fixă propionat de fluticazonă/salmeterol comparativ cu placebo, a fost raportată o incidenţă crescută a infecţiilor tractului respirator inferior (în special pneumonii şi bronşite) (vezi pct. 4.8). În studiul BPOC pe parcursul a 3 ani, pacienţii în vârstă, pacienţii cu un index mic de masă corporală (<25 kg/m2) şi pacienţii cu afecţiune foarte severă (FEV1 <30% din valoarea prezisă), au prezentat un risc crescut de apariţie a pneumoniei indiferent de tratament. Medicii trebuie să fie atenţi în ce priveşte posibila apariţie a pneumoniei sau infecţiilor tractului respirator inferior la pacienţii cu BPOC, deoarece simptomele acestor infecţii şi exacerbările se suprapun frecvent. În cazul apariţiei pneumoniei la un pacient cu BPOC sever tratamentul cu salmeterol/fluticazonă trebuie reevaluat. Siguranţa şi eficacitatea AirFluSal nu a fost stabilită în cazul pacienţilor cu BPOC şi prin urmare AirFluSal nu este indicat în tratamentul pacienţilor cu BPOC.

Date provenite dintr-un studiu clinic de amploare (The Salmeterol Multi-Center Asthma Research

Trial, SMART) au arătat că pacienţii afro-americani prezintă un risc crescut de afecţiuni respiratorii grave sau letale în cazul utilizării de salmeterol comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Nu se cunoaşte dacă acest lucru se datorează factorilor farmacogenetici sau altor factori. De aceea, pacienţii cu strămoşi de rasă neagră de origine africană sau afro-caraibiană trebuie sfătuiţi să continue tratamentul, dar să ceară sfatul medicului dacă nu se mai realizează controlul astmului bronşic sau simptomele se agravează în timpul tratamentului cu AirFluSal.

Utilizarea concomitentă de ketoconazol sistemic a crescut semnificativ expunerea sistemică la salmeterol. Acest lucru poate duce la creşterea incidenţei reacţiilor adverse sistemice (de exemplu, prelungirea intervalului QTc şi palpitaţii). Tratamentul concomitent cu ketoconazol sau alţi inhibitori puternici ai izoenzimei 3A4 a citocromului P450 trebuie evitat, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

β-blocantele adrenergice pot reduce sau antagoniza efectul salmeterolului. Atât blocantele beta- adrenergice neselective, cât şi cele selective trebuie evitate, cu excepţia cazurilor în care utilizarea lor este absolut necesară. Terapia cu β2 agonişti are un potenţial efect de apariţie a unei hipokaliemii grave. Deoarece acest efect este potenţat de tratamentul concomitent cu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, este necesară precauţie în tratamentul astmului sever acut.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente β-adrenergice poate avea un efect aditiv potenţial.

Propionat de fluticazonă

În condiţii normale, după administrarea inhalatorie sunt atinse concentraţii plasmatice mici de propionat de fluticazonă, datorită metabolizării marcate la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic mare, mediat prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450, la nivel intestinal şi hepatic. Ca urmare, sunt improbabile interacţiuni medicamentoase semnificative clinic datorate propionatului de fluticazonă.

Într-un studiu privind interacţiunile medicamentoase efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea de propionat de fluticazonă intranazal şi ritonavir (un inhibitor cu potenţă foarte mare al izoenzimei 3A4 a citocromului P450) în doze de 100 mg de două ori pe zi, a crescut concentraţia plasmatică a propionatului de fluticazonă de câteva sute de ori, determinând scăderea marcată a cortizolemiei. Pentru propionatul de fluticazonă administrat inhalator, datele privind aceste interacţiuni lipsesc, dar este de aşteptat creşterea concentraţiei plasmatice a acestuia. Această asociere trebuie evitată cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul de reacţii adverse sistemice corticosteroidiene.

Într-un studiu restrâns efectuat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul, un inhibitor mai puţin potent al

CYP 3A4 a crescut cu 150% expunerea la propionat de fluticazonă după o singură administrare inhalatorie. Aceasta a determinat o scădere marcată a cortizolemiei comparativ cu administrarea propionatului de fluticazonă în monoterapie. Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a altor inhibitori potenţi ai CYP 3A4, cum este itraconazolul, și medicamente care conțin cobicistat și inhibitori moderați ai CYP 3A4, cum este eritromicina, să crească expunerea sistemică la propionat de fluticazonă şi riscul reacţiilor adverse sistemice corticosteroidiene. Asocierea trebuie utilizată numai în cazurile în care beneficiile depășesc riscurile în cazul reacţiilor adverse ale corticoizilor sistemici, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru aceste efecte.

Salmeterol

Inhibitori potenţi ai CYP3A4

Co-administrarea ketoconazolului (400 mg oral o dată pe zi) şi salmeterol (50 micrograme inhalator de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 7 zile a determinat o creştere semnificativă a expunerii plasmatice a salmeterolului (de 1,4 ori Cmax şi de 15 ori ASC). Aceasta poate determina o creştere a incidenţei altor reacţii adverse sistemice ale tratamentului cu salmeterol (de exemplu prelungirea intervalului QT şi palpitaţii) comparativ cu tratamentul cu salmeterol sau ketoconazol în monoterapie (vezi pct. 4.4).

Nu s-au observant efecte clinice semnificative ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac, glicemiei sau a potasemiei. Co-administrarea de ketoconazol nu a determinat creşterea timpului de înjumătăţire prin eliminare pentru salmeterol sau creşterea acumulării de salmeterol în cazul dozelor repetate.

Administrarea concomitentă de ketoconazol trebuie evitată, cu excepţia situaţiilor în care beneficiile depăşesc riscul potențial pentru reacţii adverse sistemice la tratamentul cu salmeterol. Este puţin probabil să existe un risc similar de interacţiune cu alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, telitromicină, ritonavir).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de eritromicină (500 mg oral de trei ori pe zi) şi salmeterol (500 micrograme inhalator de două ori pe zi) la 15 voluntari sănătoşi timp de 6 zile a determinat o creştere mică, dar semnificativă statistic a expunerii la salmeterol (de 1,4 ori Cmax şi de 1,2 ori ASC). Administrarea concomitentă cu eritromicină nu a fost asociată cu reacţii adverse grave.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Un număr redus de date referitoare la femeile gravide (între 300 şi 1000 sarcini) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă. Studiile la animale au arătat o toxicitate a reproducerii după administrarea de agonişti β2-adrenergici şi glucocorticoizi (vezi pct. 5.3).

Administrarea AirFluSal în timpul sarcinii trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul terapeutic matern depăşeşte orice risc potenţial la făt.

La gravide trebuie utilizată cea mai mică doză eficace de propionat de fluticazonă pentru a obţine controlul adecvat al astmului bronşic.

Alăptarea

La om, nu sunt disponibile date cu privire la excreţia salmeterolului şi propionatului de fluticazonă în laptele matern.

Studiile au arătat că la femelele de şobolan, atât salmeterolul şi propionatul, cât și metaboliții acestora sunt excretați în lapte.

Există un risc posibil pentru nou-născuţi/sugari care nu trebuie exclus. Trebuie luată decizia de a întrerupe alăptarea sau tratamentul cu AirFluSal, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi cele ale tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

La om nu sunt suficiente date. Oricum, studiile la animale nu au evidenţiat efecte ale salmeterolului

sau propionatului de fluticazonă asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

AirFluSal nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Deoarece AirFluSal conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă, sunt de aşteptat să apară aceleaşi reacţii adverse ca tip şi severitate ca pentru fiecare substanţă în parte. Nu au apărut reacţii adverse suplimentare după administrarea simultană a celor două substanţe active.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Evenimentele adverse asociate cu salmeterol/propionat de fluticazonă au fost enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite în felul următor: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și cu frecvenţă necunoscută (nu pot fi estimate din datele disponibile).

Frecvențele sunt rezultate din datele furnizate din studiile clinice. Nu a fost luată în considerare frecvenţa de apariţie a acestora la grupul placebo.

Aparate, sisteme, organe Reacții adverse Frecvenţă

Infecţii şi infectări Candidoză orală şi faringiană Frecvente

Pneunomie Frecvente 1,3

Bronşită Frecvente 1,3

Candidoză esofagiană Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Reacţii de hipersensibilitate cu următoarele manifestări:

Reacţii de hipersensibilitate cutanate Mai puţin frecvente

Angioedem (în principal edem facial şi Rare orofaringian)

Mai puţin

Simptome respiratorii (dispnee) frecvente

Simptome respiratorii (bronhospasm) Rare

Reacţii anafilactice incluzând şoc anafilactic Rare

Tulburări endocrine Sindrom Cushing, caracteristici de tip Rare4 cushingoid, supresie corticosuprarenală, întârziere a creşterii la copii şi adolescenţi, scădere a densităţii minerale osoase Tulburări metabolice şi de nutriţie Hipokaliemie Frecvente3

Hiperglicemie Mai puțin frecvente 4

Tulburări psihice Anxietate Mai puţin frecvente

Mai puţin

Tulburări ale somnului frecvente

Modificări de comportament, incluzând Rare hiperactivitate psihomotorie şi iritabilitate (predominant la copii)

Depresie, agresivitate (predominant la copii) Frecvență

necunoscută Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte

frecvente1 Tremor Mai puțin

frecvente Tulburări oculare Cataractă Mai puţin

frecvente Glaucom Rare4

Tulburări cardiace Palpitaţii Mai puţin frecvente

Tahicardie Mai puţin frecvente

Aritmii cardiace (incluzând tahicardie Rare supraventriculară şi extrasistole)

Fibrilație atrială Mai puţin frecvente

Angină pectorală Mai puţin

frecvente Tulburări respiratorii, toracice şi Rinofaringită Foarte mediastinale frecvente2,3

Iritare a gâtului Frecvente

Răguşeală/disfonie Frecvente

Sinuzită Frecvente1,3

Bronhospasm paradoxal Rare4

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Contuzii Frecvente1,3 subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale Crampe musculare Frecvente ţesutului conjunctiv

Fracturi traumatice Frecvente1,3

Artralgii Frecvente

Mialgii Frecvente

1 Reacţii adverse raportate frecvent cu placebo 2 Reacţii adverse raportate foarte frecvent cu placebo 3 Reacţii adverse raportate pe parcursul a 3 ani într-un studiu cu BPOC 4 Vezi pct. 4.4 Descrierea reacțiilor adverse selectate

Au fost raportate reacţii adverse asociate tratamentului cu β2 - agonişti, cum sunt: tremor, palpitaţii şi cefalee, dar acestea tind să fie tranzitorii şi să se reducă pe parcursul administrării regulate.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi scurtarea respiraţiei după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal cedează la administrarea unui bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune şi trebuie administrat imediat. În acest caz, administrarea AirFluSal trebuie imediat întreruptă, pacientul trebuie reevaluat şi dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă.

Datorită propionatului de fluticazonă, la unii pacienţi poate să apară disfonie şi candidoză orofaringiană și rar, a esofagului. La aceşti pacienţi, atât răguşeala cât şi incidenţa candidozei pot fi reduse prin clătirea cu apă a cavităţii bucale şi/sau periajul dinţilor după inhalarea medicamentului. În timpul tratamentului cu AirFluSal, candidoza simptomatică orală şi faringiană poate fi tratată cu antifungice topice.

Copii şi adolescenţi

Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, sindrom cushingoid, supresia corticosuprarenaliană, întârzieri ale creşterii la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4). Copiii pot prezenta de asemenea anxietate, tulburări ale somnului şi tulburări de comportament, incluzând hiperactivitate şi iritabilitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date din studii clinice despre supradozajul cu AirFluSal, cu toate acestea, date despre supradozajul pentru fiecare substanţă activă în parte sunt prezentate mai jos.

Semnele şi simptomele în supradozajul cu salmeterol sunt: ameţeală, creşterea tensiunii sistolice, tremor, cefalee şi tahicardie. Dacă terapia cu AirFluSal Forspiro trebuie întreruptă datorită supradozajului componentei beta-agoniste a medicamentului, trebuie avută în vedere administrarea de corticoterapie de substituţie adecvată. În plus, poate să apară hipokaliemie şi trebuie monitorizate valorile potasiului seric. Trebuie luată în considerare refacerea rezervei de potasiu.

Acut: Inhalarea acută a unor doze mai mari de propionat de fluticazonă decât cele recomandate poate determina inhibarea temporară a funcţiei corticosuprarenaliene. Aceasta nu necesită intervenţie de urgenţă, având în vedere că funcţia corticosuprarenalei revine la nivelul normal în câteva zile, lucru demonstrat prin măsurarea cortizolemiei.

Supradozajul cronic de propionat de fluticazonă inhalator: Trebuie monitorizată funcţia corticosuprarenalei și poate fi necesară inițierea tratamentului cu un corticosteroid sistemic. După stabilizare, tratamentul trebuie continuat cu un corticosteroid inhalator în doza recomandată. Vezi pct. 4.4-risc de supresie corticosuprarenaliană.

În cazul supradozajului cronic cât și acut cu propionat de fluticazonă, tratamentul cu AirFluSal poate fi continuat cu doze adecvate pentru controlul simptomatologiei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru boli obstructive ale căilor respiratorii; adrenergice în asociere cu corticosteroizi sau alte medicamente, excluzând anticolinergic, codul ATC: R03AK06.

Mecanism de acţiune și efecte farmacodinamice

AirFluSal conţine salmeterol şi propionat de fluticazonă cu moduri diferite de acţiune.

Mecanismele respective de acţiune ale ambelor medicamente sunt discutate mai jos:

Salmeterol

Salmeterol este un agonist β2-adrenergic selectiv cu durată lungă de acţiune (12 ore) cu un lanţ lung care se leagă de site-ul extern al receptorului.

Salmeterolul produce bronhodilataţie cu durată lungă de acţiune, de cel puţin 12 ore comparativ cu dozele recomandate convenţionale de agonști β2-adrenergici cu durată scurtă de acţiune.

Propionat de fluticazonă

Propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare în dozele recomandate are acţiune antiinflamatoare glucocorticoidă la nivel pulmonar, determinând reducerea simptomelor şi exacerbarea astmului bronşic, fără reacţiile adverse observate în cazul administrării sistemice a corticosteroizilor.

Eficacitatea și siguranța clinică

Studii clinice pentru astm bronșic

Un studiu cu durata de 12 luni (Obţinerea unui Control Optim al Astmului Bronşic - Gaining Optimal

Asthma ControL, GOAL) incluzând 3416 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic persistent a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării salmeterol/propionat de fluticazonă faţă de glucocorticoid inhalator (propionat de fluticazonă) administrat în monoterapie pentru a determina dacă au fost atinse obiectivele obţinerii controlului astmului bronşic. Dozele de tratament au fost crescute treptat, la intervale de 12 săptămâni până când s-a atins concentraţia care a realizat **controlul total sau până când s-a atins doza maximă admisă în studiu. Studiul GOAL a evidenţiat că mai mulţi dintre pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă au obţinut controlul simptomatologiei astmului bronşic comparativ cu pacienţii trataţi numai cu glucocorticoid inhalator şi acest control a fost atins la o doză mai mică de corticosteroid.

*Un control bun al astmului bronşic a fost atins mai rapid la pacienţii trataţi cu salmeterol/propionat de fluticazonă comparativ cu pacienţii trataţi numai cu corticosteroid inhalator administrat în monoterapie. Durata de tratament până la obţinerea primei săptămâni individuale bine controlate pentru 50% dintre subiecţi a fost de 16 zile pentru salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 37 zile pentru grupul tratat cu corticosteroid inhalator. În subgrupul de pacienţi astmatici netrataţi anterior cu steroizi, durata de tratament până la prima săptămână individuală bine controlată a fost de 16 zile în cazul tratamentului cu salmeterol/propionat de fluticazonă, comparativ cu 23 zile în cazul tratamentului cu corticosteroid inhalator.

Rezultatele globale din studii clinice demonstrează că:

Procentul de pacienţi care au obţinut nivelul de astm bronşic *bine controlat (BC) şi **controlat total (CT) pe o perioadă de 12 luni

Tratament anterior studiului Salmeterol/propionat Propionat de de fluticazonă fluticazonă

BC CT BC CT

Fără corticosteroid inhalator 78% 50% 70% 40% (numai cu BADSA)

Doze mici de corticosteroid inhalator (≤ 500 micrograme 75% 44% 60% 28%

DPB sau echivalentul dozei zilnice)

Doze medii de glucocorticoid inhalator (> 500 - 1000 62% 29% 47% 16% micrograme DPB sau echivalentul dozei zilnice)

Rezultatele globale din cele trei niveluri de tratament 71% 41% 59% 28%

*Astm bronşic bine controlat: dacă scorul simptomatic mai mare de 1 s-a menținut ≤ 2 zile (scor simptomatic 1 definit ca “simptome manifestate o perioadă scurtă în timpul zilei”), utilizarea SABA ≤ 2 zile și ≤ 4 manifestări/săptămână, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.

**Control total al astmului bronşic; fără simptome, fără utilizare SABA, mai mare sau egală cu 80% din valoarea expiratorie matinală maximă prezisă, fără treziri în timpul nopţii, fără exacerbări şi fără reacţii adverse care necesită o modificare a tratamentului.

Rezultatele acestui studiu sugerează că utilizarea de salmeterol/propionat de fluticazonă 50/100 micrograme de două ori pe zi poate fi luată în considerare ca tratament iniţial de întreţinere la pacienţii cu astm bronşic moderat persistent pentru care controlul rapid al astmului bronşic este considerat esenţial (vezi pct. 4.2).

Un studiu dublu-orb, randomizat, cu grupuri paralele, efectuat la 318 pacienţi cu astm bronşic persistent, cu vârsta ≥ 18 ani, a evaluat siguranţa şi toleranţa administrării a două inhalaţii de două ori pe zi (doză dublă) de salmeterol/propionat de fluticazonă timp de două săptămâni. Studiul a arătat că dublarea administrării inhalatorii cu fiecare concentraţie de salmeterol/propionat de fluticazonă, timp de până la 14 zile, a determinat o uşoară creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist (tremor; 1 pacient [1%] comparativ cu 0, palpitaţii; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%], crampe musculare; 6 [3%] comparativ cu 1 [<1%]) şi o incidenţă similară a reacţiilor adverse determinate de corticosteroidul administrat prin inhalare (de exemplu candidoză bucală; 6 [6%] comparativ cu 16 [8%], răguşeală; 2 [2%] comparativ cu 4 [2%]), prin comparaţie cu o inhalare de două ori pe zi. Uşoara creştere a reacţiilor adverse determinate de β-agonist trebuie luată în considerare dacă medicul analizează posibilitatea dublării dozei de salmeterol/propionat de fluticazonă la pacienţii adulţi care necesită un tratament suplimentar de scurtă durată (până la 14 zile) cu corticosteroizi administraţi prin inhalare.

Studiul Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

SMART reprezintă un studiu multi-centric, dublu-orb, placebo-controlat, pe grupuri paralele, randomizat, desfăşurat în Statele Unite ale Americii, pe o perioadă de 28 săptămâni, cu 13176 pacienţi trataţi cu salmeterol (50 micrograme de două ori pe zi), şi 13179 pacienţi trataţi cu placebo, ca terapie adăugată la terapia uzuală pentru astmul bronşic. Pacienţii erau înrolaţi dacă aveau vârsta ≥12 ani, aveau astm bronşic şi dacă utilizau medicaţie pentru astmul bronşic (cu excepţia LABA). CSI utilizaţi la intrarea în studiu, au fost înregistraţi, dar nu a fost o cerinţă obligatorie în studiu. Obiectivul primar al studiului SMART a urmărit numărul combinat de decese de cauză respiratorie şi evenimente ameninţătoare de viaţă de cauză respiratorie.

Rezultatele studiului SMART: obiectiv primar

Grupul de pacienți Numărul de evenimente - obiectiv Risc relativ primar/numărul de pacienți (95% interval de

salmeterol placebo încredere) Toți pacienții 50/13,176 36/13,179 1.40 (0.91, 2.14)

Pacienții care utilizează 23/6,127 19/6,138 1.21 (0.66, 2.23) steroizi inhalatori

Pacienții care nu utilizează 27/7,049 17/7,041 1.60 (0.87, 2.93) steroizi inhalatori

Pacienți afro-americani 20/2,366 5/2,319 4.10 (1.54, 10.90)

(Riscul trecut cu cifre îngroşate este semnificativ statistic la un procent de 95%) Rezultatele studiului SMART cu corticosteroizi inhalatori utilizaţi ca tratament de bază: obiectiv secundar

Numărul de evenimente - obiectiv Risc relativ primar/numărul de pacienți (95% interval de

salmeterol placebo încredere) Decese de cauză respiratorie

Pacienții care utilizează steroizi 10/6127 5/6138 2.01 (0.69, 5.86) inhalatori

Pacienții care nu utilizează steroizi 14/7049 6/7041 2.28 (0.88, 5.94) inhalatori

Număr combinat de decese determinate de astm bronşic şi evenimente care pun viaţa în pericol determinate de astm bronşic

Pacienții care utilizează steroizi 16/6127 13/6138 1.24 (0.60, 2.58) inhalatori

Pacienții care nu utilizează steroizi 21/7049 9/704.39 (1.10, pct. 5.22) inhalatori

Decese cauzate de astmul bronşic

Pacienții care utilizează steroizi 4/6127 3/6138 1.35 (0.30, 6.04) inhalatori

Pacienții care nu utilizează steroizi 9/7049 0/7041 * inhalatori

(*=nu pot fi calculate din cauza lipsei reacţiilor adverse în grupul placebo. Riscul trecut cu cifre îngroşate este semnificativ statistic la un nivel de 95%. Obiectivul secundar prezentat în tabelul de mai sus a arătat o diferenţă semnificativă statistic în întreaga populaţie.) Obiectivul secundar prezentat în tabelul de mai sus nu a arătat o diferenţă semnificativă statistic în întreaga populaţie între combinaţia de decese de orice cauză sau evenimente ameninţătoare de viaţă, decese de orice cauză sau spitalizările din orice cauză.

Copii şi adolescenţi:

În studiul SAM101667, în care au fost incluşi 158 de copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani care sufereau de astm simptomatic, tratamentul de asociere cu salmeterol/propionat de fluticazonă s-a dovedit a fi la fel de eficient ca dublarea dozei de propionat de fluticazonă în ceea ce priveşte controlul simptomelor şi funcţia pulmonară. Acest studiu nu a fost conceput pentru a investiga efectul asupra exacerbărilor.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Clearance-ul renal al propionatului de fluticazonă este neglijabil. Mai puţin de 5% din doză se elimină în urină, în principal sub formă de metaboliţi. Cea mai mare parte din doză se elimină în materiile fecale, sub formă de metaboliţi şi de medicament în formă nemodificată. La administrarea în asociere a salmeterolului şi propionatului de fluticazonă pe cale inhalatorie proprietăţile farmacocinetice ale fiecărei componente în parte au fost similare cu cele observate când medicamentele au fost administrate separat. Datele de farmacocinetică ale celor două componente vor fi prezentate separat.

Salmeterol

Salmeterolul acţionează local la nivelul plămânilor şi, de aceea, concentraţiile plasmatice nu reprezintă un indiciu al efectelor terapeutice. În plus, sunt disponibile doar date limitate privind parametri farmacocinetici ai salmeterolului, din cauza dificultăţilor tehnice de analiză a medicamentului la nivel plasmatic, din cauza concentraţiilor plasmatice reduse (aproximativ 200 picograme/ml sau mai puţin) atinse după administrarea prin inhalare a dozelor terapeutice.

Propionat de fluticazonă

Biodisponibilitatea absolută a unei doze unice de propionat de fluticazonă administrate prin inhalare la subiecţii sănătoşi variază între aproximativ 5 şi 11% din doza nominală, în funcţie de dispozitivul de inhalare utilizat. La pacienţii cu astm bronşic s-a observat un grad mai redus de expunere sistemică la propionatul de fluticazonă administrat prin inhalare.

Absorbţia sistemică se realizează în principal la nivel pulmonar, este iniţial rapidă şi apoi prelungită. O cantitate din doza inhalată poate fi înghiţită, dar contribuie în măsură minimă la expunerea sistemică, datorită hidrosolubilităţii reduse şi metabolizării presistemice, ceea ce determină o disponibilitate orală sub 1%. Există o creştere liniară a expunerii sistemice, odată cu creşterea dozei inhalate.

Distribuţia propionatului de fluticazonă se caracterizează printr-un clearance plasmatic crescut (1150 ml/minut), un volum mare de distribuţie la starea de echilibru (aproximativ 300 l) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 8 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este de 91%.

Propionatul de fluticazonă se elimină foarte rapid din circulaţia sistemică. Principala cale o reprezintă metabolizarea într-un metabolit inactiv cu acid carboxilic, prin intermediul izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. De asemenea, au fost observaţi alţi metaboliţi neidentificaţi în materiile fecale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Singurele motive de îngrijorare în legătură cu siguranţa pentru utilizarea la om, obţinute din studiile efectuate la animale cu salmeterol şi propionat de fluticazonă administrate în monoterapie au fost efectele asociate cu acţiunile farmacologice exagerate.

În studiile efectuate la animale asupra funcţiei de reproducere, s-a demonstrat că glucocorticosteroizii induc malformaţii (palatoschizis, malformaţii la nivelul scheletului). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par să fie relevante pentru om, ţinând cont de dozele recomandate. Studiile la animale, efectuate cu salmeterol xinafoat, au demonstrat toxicitate embriofetală numai la valori mari de expunere. După administrarea concomitentă, s-au observat incidenţe crescute de transpoziţie a arterei ombilicale şi de osificare incompletă a osului occipital la şobolan, în cazul administrării de doze asociate cu anomaliile cunoscute induse de glucocorticoizi.

La o varietate largă de specii de animale, expuse zilnic, timp de 2 ani, propulsorul HFA134a, non-

CFC, administrat la concentraţii foarte mari, mult mai mari decât cele la care sunt expuşi pacienţii, nu

a dovedit potenţial toxic.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Propulsor: Norflurane (HFA 134a).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani Perioada de valabilitate după prima deschidere a pungii: 3 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Containerul metalic conține un lichid presurizat.

A nu se expune la temperaturi peste 50 ºC.

A nu se perfora flaconul.

A nu se perfora, sparge sau arde, chiar dacă flaconul este, aparent, gol.

A nu se păstra la frigider sau congela.

Similar celorlalte medicamente inhalatorii disponibile în flacoane presurizate, efectele terapeutice scad atunci când flaconul este rece.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Inhalatorul este compus dintr-un flacon din aluminiu cu valvă dozatoare și un actuator din polipropilenă cu indicator al dozei și capac împotriva prafului din polipropilenă (PP) sigilat într-o pungă din silicagel ambalată în cutie de carton.

Fiecare dispozitiv poate elibera 120 de doze măsurate.

Mărimi de ambalaj 1; 2; 2 (pachet ambalat 2x1); 3; 3 (pachet ambalat 3x1); 4; 5; 6; 10; 10 (pachet ambalat 10x1) x 120 pufuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu sunt necesare condiții speciale pentru eliminare reziduurilor.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A, 540472 Târgu Mureş

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10026/2017/01-10 10027/2017/01-10

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2017