AIMOVIG 70mg/ml soluție injectabilă în seringă preumplută EUROPHARM - prospect medicament

Aimovig 70 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aimovig 140 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Aimovig 70 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Aimovig 140 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Aimovig 70 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține erenumab 70 mg.

Aimovig 140 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține erenumab 140 mg.

Aimovig 70 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține erenumab 70 mg.

Aimovig 140 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține erenumab 140 mg.

Erenumab este un anticorp monoclonal uman IgG2 complet, produs prin utilizarea tehnologiei

ADN-ului recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție)

Soluția este limpede până la opalescentă, incoloră până la galben deschis.

Aimovig este indicat pentru profilaxia migrenei la adulții care prezintă migrene de cel puțin 4 ori pe

lună.

Tratamentul trebuie inițiat de medici cu experiență în diagnosticarea și tratarea migrenei.

Tratamentul este destinat pacienților care la inițierea tratamentului cu erenumab prezintă minimum

4 zile de migrenă pe lună.

Doza recomandată de Aimovig este de 70 mg de erenumab la interval de 4 săptămâni. Unii pacienți

pot avea beneficii în urma administrării unei doze de 140 mg la interval de 4 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Fiecare doză de 140 mg este administrată fie sub forma unei injecții subcutanate a 140 mg, fie sub

forma a două injecții subcutanate a câte 70 mg.

Studiile clinice au demonstrat că cei mai mulți pacienți care au răspuns la tratament au prezentat

beneficii clinice în interval de 3 luni. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 3 luni de tratament. Se recomandă să se facă ulterior, regulat, o evaluare a necesității continuării tratamentului.

Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste)

Aimovig nu a fost studiat la pacienți vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece

farmacocinetica erenumab nu este influențată de vârstă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sau

insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Aimovig la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Aimovig este destinat administrării subcutanate.

Aimovig este destinat autoadministrării de către pacient după o instruire adecvată. Injecțiile pot fi, de

asemenea, administrate de o altă persoană care a fost instruită în mod adecvat în acest sens. Injecția poate fi administrată în abdomen, coapsă sau partea superioară exterioară a brațului (zona brațului trebuie utilizată numai dacă injecția este administrată de o altă persoană decât pacientul; vezi pct. 5.2).

Locurile de administrare a injecției trebuie schimbate și injecțiile nu trebuie administrate în zonele

unde pielea este dureroasă, învinețită, înroșită sau dură.

Trebuie injectat conținutul întreg al ambelor seringi preumplute Aimovig. Fiecare seringă preumplută

este numai pentru utilizare unică și concepută pentru a administra conținutul integral, fără nicio cantitate reziduală.

Sunt furnizate instrucțiuni detaliate de administrare în instrucțiunile de utilizare din prospect.

Stilou premplut

Trebuie injectat conținutul întreg al ambelor stilouri injectoare preumplute Aimovig. Fiecare stilou

injector preumplut este numai pentru utilizare unică și conceput pentru a administra conținutul integral, fără nicio cantitate reziduală.

Sunt furnizate instrucțiuni detaliate de administrare în instrucțiunile de utilizare din prospect.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului

medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții cu anumite boli cardiovasculare majore au fost excluși din studiile clinice (vezi pct. 5.1). Nu

sunt disponibile date de siguranță la acești pacienți.

După punerea pe piață, au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate

tranzitorii, angioedem și reacții anafilactice la administrarea erenumab. Aceste reacții pot apărea în decurs de câteva minute, cu toate că unele pot apărea la mai mult de o săptămână după tratament. În acest context, pacienții trebuie avertizați cu privire la simptomele asociate cu reacții de hipersensibilitate. Dacă apare o reacție gravă sau severă de hipersensibilitate, trebuie inițiat tratament adecvat și trebuie întrerupt tratamentul cu erenumab (vezi pct. 4.3).

Constipația

Constipația este o reacție adversă frecventă a erenumab și, de obicei, este ușoară până la moderată ca

intensitate. În majoritatea cazurilor, debutul a fost raportat după administrarea primei doze de erenumab; totuși, pacienții au prezentat constipație și mai târziu pe durata tratamentului. În cele mai multe cazuri, constipația a dispărut în decurs de trei luni. În experiența de după punerea pe piață, după administrarea erenumab a fost raportată constipație cu complicații grave. În unele dintre aceste cazuri, a fost necesară spitalizare, inclusiv au existat cazuri în care au fost necesare intervenții chirurgicale.

Constipația în antecedente sau utilizarea concomitentă de medicamente asociate cu motilitate

gastro-intestinală redusă poate crește riscul apariției constipației mai severe și potențialul apariției complicațiilor aferente constipației. Pacienții trebuie avertizați cu privire la riscul apariției constipației și sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care constipația nu dispare sau se agravează.

Pacienții trebuie să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă constipație severă. Constipația

trebuie tratată prompt după cum este clinic adecvat. Pentru constipație severă, trebuie avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului.

Persoane sensibile la latex

Capacul detașabil al acestui medicament conține cauciuc natural (latex). Poate provoca reacții alergice

severe.

Conținutul în sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

Pe baza căilor de metabolizare a anticorpilor monoclonali, nu se anticipează niciun efect asupra

expunerii la medicamentele administrate concomitent. Nu a fost observată nicio interacțiune cu contraceptivele orale (etinil estradiol/norgestimat) sau sumatriptan în studiile efectuate la voluntari sănătoși.

Datele provenite din utilizarea erenumab la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au

evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Aimovig în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă erenumab este excretat în laptele matern. Se știe că IgG umane sunt excretate în

laptele matern în primele zile după naștere, scăzând la concentrații reduse la scurt timp după aceea; ca urmare, nu poate fi exclus un risc pentru sugar în această perioadă scurtă de timp. Ulterior, administrarea Aimovig ar putea fi avută în vedere în timpul alăptării, numai dacă este necesară din punct de vedere clinic.

Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact asupra fertilității feminine sau masculine (vezi

pct. 5.3).

Se anticipează că Aimovig nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a

conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Un total de 2 500 pacienți (peste 2 600 pacienți ani) au fost tratați cu Aimovig în studiile de autorizare.

Dintre aceștia, peste 1 300 pacienți au fost expuși timp de minimum 12 luni și 218 pacienți au fost

expuși timp de 5 ani. Profilul general de siguranță al Aimovig a rămas același timp de 5 ani la pacienții aflați în tratament cronic, regim deschis.

Reacțiile adverse raportate pentru doza de 70 mg, respectiv doza de 140 mg au fost reacții la locul de

injectare (5,6%/4,5%), constipație (1,3%/3,2%), spasme musculare (0,1%/2,0%) și prurit (0,7%/1,8%).

Cele mai multe reacții au fost de severitate ușoară sau moderată. Mai puțin de 2% dintre pacienții din

aceste studii au întrerupt administrarea din cauza reacțiilor adverse.

Tabelul 1 prezintă toate reacțiile adverse care au apărut la pacienții tratați cu Aimovig în perioadele

controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, din studii, ca și după punerea pe piață. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt enumerate după frecvență, cele mai frecvente reacții adverse fiind menționate mai întâi. În fiecare categorie de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Suplimentar, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/00); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Lista reacțiilor adverse

Clasa de aparate, sisteme și organe Reacția adversă Categoria de frecvență

Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de Frecvente

hipersensibilitatea, inclusiv anafilaxie, angioedem, erupții cutanate tranzitorii, tumefiere/edem și urticarie Tulburări gastro-intestinale Constipație Frecvente

Ulcerații bucaleb Cu frecvență necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Pruritc Frecvente

subcutanat Alopecie Cu frecvență necunoscută Erupții cutanate

tranzitoriid Tulburări musculo-scheletice şi ale Spasme musculare Frecvente

ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul locului de Reacții la locul de Frecvente

administrare injectarea a Vezi pct. 'Descrierea reacțiilor adverse”

b Leziunile la nivelul cavității bucale includ stomatită, ulcerații bucale, vezicule la nivelul mucoasei

cavității bucale.

c Pruritul include termenii agreați de prurit generalizat, prurit și erupții cutanate pruriginoase.

d Erupția cutanată include erupție papulară, erupție exfoliativă, erupție eritematoasă, urticarie,

vezicule.

Descrierea reacțiilor adverse

În studiile integrate, controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, reacțiile la locul de administrare

au fost ușoare și, în general, tranzitorii. A existat un caz de întrerupere a tratamentului la un pacient care a administrat doza de 70 mg din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii apărute la locul de administrare. Cele mai frecvente reacții la locul de injectare au fost durere localizată, eritem și prurit.

Durerea la locul de injectare a dispărut în maximum 1 oră de la administrare.

Reacții cutanate și de hipersensibilitate

În faza integrată, controlată cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, din studii, au fost observate cazuri

non-grave de erupții cutanate tranzitorii, prurit și tumefiere/edem, care, în majoritatea cazurilor, au fost ușoare și nu au dus la întreruperea tratamentului.

După punerea pe piață, au fost observate cazuri de anafilaxie și angioedem.

În timpul schemei de tratament dublu-orb din studiile clinice, incidența dezvoltării anticorpilor

anti-erenumab a fost de 6,3% (56/884) în rândul subiecților care au utilizat o doză de 70 mg de erenumab (dintre care 3 au prezentat activitate de neutralizare in vitro) și de 2,6% (13/504) în rândul subiecților care au utilizat o doză de 140 mg de erenumab (niciunul dintre aceștia nu a prezentat activitate de neutralizare in vitro). Într-un studiu deschis, cu până la 256 săptămâni de tratament, incidența dezvoltării anticorpilor anti-erenumab a fost de 11,0% (25/225) în rândul pacienților la care s-au administrat doar doze de 70 mg sau 140 mg, pe tot parcursul studiului (2 pacienți au prezentat activitate de neutralizare in vitro). Nu a existat niciun impact al dezvoltării anticorpilor anti-erenumab asupra eficacității sau siguranței erenumab.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice, nu au fost raportate cazuri de supradozaj.

Au fost administrate subcutanat doze de până la 280 mg în studiile clinice, fără a exista dovezi de

toxicitate care să limiteze doza.

În cazul supradozajului, pacientul trebuie tratat simptomatic și trebuie instituite măsuri de susținere

după cum este necesar.

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, preparate anti-migrenă, codul ATC: N02CD01

Erenumab este un anticorp monoclonal uman care se fixează de receptorul peptidic al genei

calcitoninei (CGRP). Receptorul CGRP este situat în situsuri care sunt relevante pentru fiziopatologia migrenei, de exemplu, ganglionul trigeminal. Erenumab concurează în mod potent și specific cu legarea CGRP și inhibă funcția acesteia la nivelul receptorului CGRP, neavând o activitate semnificativă împotriva altor receptori din familia calcitoninei.

CGRP este o neuropeptidă care modulează semnalizarea nociceptivă și un vasodilatator care a fost

asociat cu fiziopatologia migrenei. Spre deosebire de alte neuropeptide, s-a dovedit că valorile CGRP cresc semnificativ în timpul migrenei și revin la valori normale o dată cu ameliorarea cefaleei.

Perfuzia intravenoasă cu CGRP induce cefalee de tip migrenă (cefalee migrenoasă) la pacienți.

Teoretic, inhibarea efectelor CGRP ar putea atenua vasodilatarea compensatorie în bolile asociate

ischemiei. Un studiu a evaluat efectul unei singure doze Aimovig 140 mg administrate intravenos la subiecți cu angină pectorală stabilă, în condiții controlate de efort fizic. Aimovig a evidențiat o durată similară a efortului fizic, comparativ cu placebo și nu a agravat ischemia miocardică la acești pacienți.

Erenumab a fost evaluat pentru profilaxia migrenei în două studii pivot în spectrul migrenei, în

migrena cronică și episodică. În ambele studii, pacienții înrolați au prezentat un istoric de cel puțin 12 luni de migrene (cu sau fără aură), în conformitate cu criteriile de diagnosticare pentru Clasificarea Internațională a Tulburărilor Cefalalgice (ICHD-III). În intervalul de 12 luni anterior selecției, în

studiul privind migrena cronică au fost excluși pacienți vârstnici (>65 ani) și pacienții cu abuz de opioide, în studiul privind migrena episodică au fost excluși pacienții cu abuz de medicamente și, de asemenea, au fost excluși pacienții cu infarct miocardic preexistent, accident vascular cerebral, accidente vasculare ischemice tranzitorii, angină pectorală instabilă, intervenție chirurgicală de bypass coronarian sau alte proceduri de revascularizare. Pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată adecvat sau cu IMC >40 au fost excluși din Studiul 1.

Migrena cronică

Erenumab a fost evaluat ca monoterapie pentru profilaxia migrenelor cronice într-un studiu

randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, la pacienții diagnosticați cu migrenă cu sau fără aură (≥15 zile de cefalee pe lună, cu ≥8 zile de migrenă pe lună).

667 pacienți au fost randomizați în raport de 3:2:2 pentru a li se administra placebo (n = 286) sau doza de erenumab 70 mg (n = 191) sau doza de erenumab 140 mg (n = 190), fiind stratificați în funcție de prezența abuzului acut de medicație (prezent la 41% din totalul pacienților). În timpul studiului pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefaleea acută.

Datele demografice și caracteristicile de bază ale afecțiunii au fost echilibrate și comparabile între

brațele studiului. Pacienții au avut o vârstă mediană de 43 ani, 83% au fost femei și 94% au fost caucazieni. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 18 zile cu migrenă pe lună. În ansamblu, la 68% dintre pacienți au eșuat anterior unul sau mai multe tratamente farmacologice profilactice, din cauza lipsei eficacității sau a tolerabilității reduse, iar la 49% dintre pacienți au eșuat anterior două sau mai multe tratamente farmacologice profilactice, din cauza lipsei eficacității sau a tolerabilității reduse. Un total de 366 (96%) pacienți din brațele în care s-a administrat erenumab și 265 (93%) pacienți din brațul în care s-a administrat placebo au finalizat studiul (și anume, au finalizat evaluarea din Săptămâna 12).

Scăderea numărului mediu a zilelor lunare cu migrenă, față de placebo, a fost observată într-o analiză

lunară din Luna 1 și, încă din prima săptămână de administrare, într-o analiză de monitorizare săptămânală, s-a observat debutul efectului efectului erenumab.

Figura 1 Modificare față de valoarea inițială a numărului de zile lunare cu migrenă, în timp,

în Studiul 1 (inclusiv criteriul final principal în Luna 3) Change in Monthly Migrane Days - Modificarea numărului de zile lunare cu migrenă

Tabelul 2 Modificarea față de valoarea inițială privind eficacitatea și rezultatele raportate de

pacienți în Săptămâna 12 în Studiul 1 Aimovig Aimovig Placebo Diferențe de valoare

(erenumab) (erenumab) (n = 281) tratament/p 140 mg 70 mg Risc relativ (n = 187) (n = 188) (IÎ 95%) Rezultate privind eficacitatea

MMD

Modificare medie -6,6 -6,6 -4,2 Ambele -2,5 Ambele

(IÎ 95%) (-7,5, -5,8) (-7,5; -5,8) (-4,9, -3,5) (-3,5, -1,4) <0,001 Valoare inițială (DS) 17,8 (4,7) 17,9 (4,4) 18,2 (4,7)

≥50% MMD respondenți Procentaja [%] 41,2% 39,9% 23,5% n/a Ambele

<0,001a,d ≥75% MMD respondenți n/ab Procentaj [%] 20,9% 17,0% 7,8% n/a

Zile lunare de medicație

specifice migrenei acute Modificare medie -4,1 -3,5 -1,6 70 mg: Ambele

(IÎ 95%) (-4,7, -3,6) (-4,0, -2,9) (-2,1, -1,1) -1,9 (-2,6, -1,1) <0,001a 140 mg:

- 2,6 (-3,3, -1,8) Valoarea inițială (DS) 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6)

Criterii privind rezultatele raportate de pacienți

HIT-6

Modificare mediec -5,6 -5,6 -3,1 70 mg: n/ab

(IÎ 95%) (-6,5, -4,6) (-6,5, -4,6) (-3,9, -2,3) -2,5 (-3,7, -1,2) 140 mg:

- 2,5 (-3,7, -1,2) MIDAS total

Modificare mediec -19,8 -19,4 -7,5 b 70 mg: n/a

(IÎ 95%) (-25,6, -14,0) (-25,2, -13,6) (-12,4, -2,7) -11,9 (-19,3, -4,4) 140 mg:

- 12,2 (-19,7, -4,8) IÎ = interval de încredere; MMD = zile lunare cu migrenă; HIT-6 = Headache Impact Test/Test privind impactul

cefaleei; MIDAS = Migraine Disability Assessment/Evaluarea handicapului determinat de migrene; n/a = nu se aplică.

a Pentru criteriile finale secundare, toate valorile p sunt raportate ca valori p neajustate și sunt semnificative

statistic după ajustare pentru comparații multiple.

b Pentru criterii finale exploratorii, nu este prezentată valoare p.

c Pentru HIT-6: Modificarea și scăderea față de valoarea inițială au fost evaluate în ultimele 4 săptămâni din

faza de tratament dublu-orb cu durata de 12 săptămâni. Pentru MIDAS: Modificarea și scăderea față de valoarea inițială au fost evaluate de-a lungul a 12 săptămâni. Pentru colectarea datelor, s-a utilizat o perioadă de 3 luni.

d Valoarea p a fost calculată pe baza riscurilor relative.

La pacienții la care anterior au eșuat unul sau mai multe tratamente profilactice de migrenă, diferența

între tratamente din perspectiva scăderii numărului lunar de zile cu migrenă (MMD), observată între doza de erenumab 140 mg și placebo, a fost de -3,3 zile (IÎ 95%: -4,6, -2,1) și între doza de erenumab 70 mg și placebo de -2,5 zile (IÎ 95%: -3,8,-1,2). La pacienții la care anterior au eșuat două sau mai multe tratamente profilactice de migrenă, diferența între tratamente a fost de -4,3 zile (IÎ 95%: -5,8; -2,8) între doza de erenumab 140 mg și placebo și de -2,7 zile (IÎ 95%: -4,2, -1,2) între doza de erenumab 70 mg și placebo. A existat, de asemenea, un procentaj mai mare de subiecți tratați cu erenumab care au obținut o scădere cu minimum 50% a MMD, comparativ cu placebo, la pacienții la care au eșuat unul sau mai multe tratamente profilactice (40,8% pentru doza de erenumab 140 mg, 34,7% pentru doza de erenumab 70 mg, față de 17,3% pentru placebo), cu un risc relativ de 3,3 (IÎ 95%: 2,0, 5,5) pentru doza de erenumab 140 mg și de 2,6 (IÎ 95%: 1,6, 4,5) pentru doza de erenumab 70 mg. La pacienții la care anterior au eșuat două sau mai multe tratamente profilactice de migrenă, procentajul a fost de 41,3% pentru doza de erenumab 140 mg și de 35,6% pentru doza de erenumab 70 mg, față de 14,2% pentru placebo, cu un risc relativ de 4,2 (IÎ 95%: 2,2, 7,9), respectiv 3,5 (IÎ 95%:

1,8, 6,6).

Aproximativ 41% dintre pacienții din studiu au abuzat de medicamente. Diferența de tratament

observată între doza de erenumab 140 mg și placebo și între doza de erenumab 70 mg și placebo pentru reducerea MMD la acești pacienți a fost de 3,10 zile (IÎ 95%: -4,81, -1,4) pentru ambele cazuri iar pentru scăderea numărului zilelor de medicație specifică pentru migrenă acută a fost de -2,8% (IÎ 95%: -4,2, -1,4) pentru doza de erenumab 140 mg și -3,3 (IÎ 95%: -4,7, -1,9) pentru doza de erenumab 70 mg. A existat o proporție mai mare de pacienți din grupul la care s-a administrat erenumab care a prezentat o scădere cu cel puțin 50% a MMD, comparativ cu placebo (34,6% pentru doza de erenumab 140 mg, 36,4% pentru doza de erenumab 70 mg, față de 17,7% pentru placebo), cu un risc relativ de 2,5 (IÎ 95%: 1,3, 4,9), respectiv 2,7 (IÎ 95%: 1,4, 5,2).

Eficacitatea a fost susținută timp de până la 1 an în extensia deschisă a Studiului 1 în care pacienții au

utilizat doza de erenumab 70 mg și/sau doza de erenumab 140 mg erenumab. 74,1% dintre pacienți au finalizat extensia de 52 săptămâmi. Centralizată în cele două doze, s-a observat o scădere de -9,3 MMD după 52 săptămâni pentru valoarea inițială din studiul principal. 59% dintre pacienții care au finalizat studiul au obținut un răspuns de 50% în ultima lună a studiului.

Migrena episodică

Erenumab a fost evaluat privind profilaxia migrenei episodice într-un studiu randomizat, multicentric,

dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, la pacienții diagnosticați cu migrenă, cu sau fără aură (4-14 zile de migrenă pe lună).

955 pacienți au fost randomizați în raport 1:1:1 pentru a li se administra doza de erenumab 140 mg (n = 319) sau doza de erenumab 70 mg (n = 317) erenumab sau placebo (n = 319). Pacienților li s-a permis să utilizeze tratamente pentru cefalee acută în timpul studiului.

Datele demografice și caracteristicile inițiale ale afecțiunii au fost echilibrate și comparabile între

brațele studiului. Pacienții au avut o vârstă mediană de 42 ani, 85% au fost femei și 89% au fost caucazieni. Frecvența medie a migrenelor la momentul inițial a fost de aproximativ 8 zile cu migrenă pe lună. Per total, la 39% dintre pacienți unul sau mai multe tratamente profilactice anterioare au eșuat, din cauza lipsei eficacității sau tolerabilității nefavorabile. Un total de 294 pacienți (92%) din grupul de tratament cu doza de erenumab 140 mg, 287 (91%) pacienți din grupul de tratament cu doza de erenumab 70 mg și 284 de pacienți (89%) din brațul placebo au finalizat faza dublu-oarbă.

Pacienții tratați cu erenumab au prezentat o scădere relevantă din punct de vedere clinic și

semnificativă din punct de vedere statistic față de valoarea inițială a frecvenței zilelor cu migrenă din Luna 4 până în Luna 6 (Figura 2), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Diferențele față de placebo au fost observate începând cu Luna 1.

Figura 2 Modificare față de valoarea inițială a numărului de zile lunare cu migrenă, în timp,

în Studiul 1 (inclusiv criteriul final principal în Lunile 4, 5 și 6) Change in Monthly Migrane Days - Modificarea numărului de zile lunare cu migrenă

Tabelul 3 Modificarea față de valoarea inițială a eficacității și rezultatelor raportate de

pacienți în Săptămânile 13-24 în Studiul 2 Aimovig Aimovig Placebo Diferențe de tratament valoare

(erenumab) (erenumab) (n = 316)/Risc relativ (IÎ 95%) p 140 mg 70 mg (n = 318) (n = 312) Rezultate privind eficacitatea

MMD

Modificare medie -3,7 -3,2 -1,8 70 mg: -1.4 (-1.9, -0.9) Ambele

(IÎ 95%) (-4,0, -3,3) (-3,6, -2,9) (-2,2, -1,5) 140 mg: -1,9 (-2,3, -1,4) <0,001a Valoare inițială 8,3 (2,5) 8,3 (2,5) 8,2 (2,5)

(DS) ≥50% MMD respondenți Ambele Procentaj [%] 50,0% 43,3% 26,6% n/a <0,001a,

d ≥75% MMD respondenți Procentaj [%] 22,0% 20,8% 7,9% n/a n/ab

Zile lunare de

medicație specifice migrenei acute 70 mg: -0,9(-1,2, -0,6) Modificare medie -1,6 -1,1 -0,2 140 mg: -1,4 (-1,7, -1,1) Ambele

(IÎ 95%) (-1,8, -1,4) (-1,3, -0,9) (-0,4, 0,0) <0,001a Valoarea inițială 3,4 (3,5) 3,2 (3,4) 3,4 (3,4)

(DS) Criterii privind rezultatele raportate de pacienți

HIT-6

Modificare mediec -6,9 -6,7 -4,6 n/ab 70 mg: -2,1 (-3,0, -1,1)

(IÎ 95%) (-7,6, -6,3) (-7,4, -6,0) (-5,3, -4,0) 140 mg: -2,3 (-3,2, -1,3) MIDAS

(modificat) total n/ab Modificare mediec -7,5 -6,7 -4,6 70 mg: -2,1 (-3,3, -0,9) (IÎ 95%) (-8,3, -6,6) (-7,6, -5,9) (-5,5, -3,8) 140 mg: -2,8 (-4,0, -1,7)

IÎ = interval de încredere; MMD = zile lunare cu migrenă; HIT-6 = Headache Impact Test/Test privind impactul

cefaleei; MIDAS = Migraine Disability Assessment/Evaluarea handicapului determinat de migrene; n/a = nu se aplică.

a Pentru criteriile finale secundare, toate valorile p sunt raportate ca valori p neajustate și sunt semnificative

statistic după ajustare pentru comparații multiple.

b Pentru criterii finale exploratorii, nu este prezentată valoare p.

c Pentru HIT-6: Modificarea și scăderea față de valoarea inițială au fost evaluate în ultimele 4 săptămâni

din faza de tratament dublu-orb cu durata de 12-săptămâni. Pentru MIDAS: Modificarea și scăderea față de valoarea inițială au fost evaluate de-a lungul a 24 săptămâni. Pentru colectarea datelor, s-a utilizat o perioadă de 1 luna.

d Valoarea p a fost calculată pe baza riscurilor relative.

La pacienții la care anterior au eșuat unul sau mai multe tratamente profilactice, diferența între

tratamente din perspectiva MMD observată între doza de erenumab 140 mg și placebo a fost de -2,5 (IÎ 95%: -3,4, -1,7) și între doza de erenumab 70 mg și placebo de -2,0 (IÎ 95%: -2,8, -1,2), A existat, de asemenea, un procentaj mai mare de subiecți tratați cu erenumab care au obținut o scădere cu minimum 50% a MMD, comparativ cu placebo (39,7% pentru doza de erenumab 140 mg și 38,6% pentru doza de erenumab 70 mg), cu un risc relativ de 3,1 [IÎ 95%: 1,7, 5,5], respectiv 2,9 [IÎ 95%:

1,6, 5,3].

Eficacitatea a fost susținută timp de până la 1 an în partea de re-randomizare activă a Studiului 2

Pacienții au fost re-randomizați în faza activă de tratament (ATP) pentru a utiliza doza de erenumab

70 mg sau doza de erenumab 140 mg. 79,8% au finalizat studiul în 52 săptămâni. Reducerea numărului de zile lunare cu migrenă, față de valoarea inițială, până în Săptămâna 52 a fost de -4,22 în grupul ATP cu doza de erenumab 70 mg și de -4,64 zile în grupul ATP cu doza de erenumab 140 mg.

În Săptămâna 52, procentajul de subiecți care au obținut o reducere ≥50% a MMD față de valoarea

inițială a fost de 61,0% în grupul ATP cu doza de erenumab 70 mg și de 64,9% în grupul ATP cu doza de erenumab 140 mg.

Studiu de monitorizare pe termen lung

În urma unui studiu controlat, 383 pacienți au continuat într-o fază deschisă de tratament, pe o

perioadă de 5 ani, li s-a administrat inițial erenumab 70 mg (expunere mediană: 2,0 ani), dintre care la 250 pacienți s-a crescut doza la 140 mg (expunere mediană: 2,7 ani). 214 a finalizat faza deschisă a tratamentului, cu durata de 5 ani. Dintre cei 383 pacienți, 168 (43,9%) au întrerupt administrarea, cele mai frecvente motive fiind la cererea pacienților (84 pacienți; 21,9%), evenimente adverse (19 pacienți; 5,0%), pierderea monitorizării (14 pacienți; 3,7%) și lipsa eficacității (12 pacienți; 3,1%).

Rezultatele indică faptul că eficacitatea a fost susținută timp de până la 5 ani în faza deschisă de

tratament a studiului.

Studiul 3: Studiu la pacienți cu eșec anterior sau incompatibilitate la 2 până la 4 farmacoterapii

profilactice pentru migrenă 246 pacienți adulți cu migrenă episodică au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie erenumab 140 mg (n = 121), fie placebo (n = 125), timp de 12 săptămâni. Trei pacienți (erenumab: 2, placebo: 1) au fost excluși din analiza primară din cauza faptului că nu au administrat tratamentul de studiu. În ultimele 4 săptămâni de tratament dublu-orb, 30,3% (36/119) dintre pacienții din grupul erenumab au obținut o scădere a MMD cu cel puțin 50% față de valoarea inițială comparativ cu 13,7% (17/124) din grupul placebo (p = 0,002).

Studiul 4: Studiu pentru evaluarea tolerabilității (obiectiv principall) și eficacității comparativ cu

topiramat 777 pacienți adulți cu migrenă episodică sau cronică au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra fie erenumab (70 mg sau 140 mg, n = 389), fie topiramat 50 până la 100 mg (n = 388) timp de 24 săptămâni (fază de tratament dublu-orb). Datele privind siguranța și eficacitatea au fost centralizate pentru pacienții cărora li s-au administrat doze de erenumab 70 mg și 140 mg și comparate cu cele pentru pacienții cărora li s-a administrat topiramat.

Erenumab a demonstrat tolerabilitate superioară față de topiramat pe baza ratei de întrerupere a

tratamentului din cauza evenimentelor adverse (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; obiectiv principal). În plus, 55,4% dintre pacienții din grupul erenumab au obținut, în ultimele 3 luni ale studiului, o scădere a MMD cu cel puțin 50% față de valoarea inițială, comparativ cu 31,2% în grupul topiramat (p <0,001).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Aimovig în prevenția cefaleei de tip migrenă la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Erenumab prezintă un profil cinetic neliniar, ca rezultat al legării la receptorul CGRP-R. Totuși, la

doze relevante din punct de vedere terapeutic, farmacocinetica erenumabului după administrarea subcutanată la interval de 4 săptămâni este predominant liniară, datorită saturației legării la CGRP-R.

Administrarea subcutanată a unei doze de 140 mg o dată pe lună la voluntari sănătoși și a unei doze de

70 mg o dată pe lună a determinat o Cmax medie (deviația standard [DS]) de 15,8 (4,8) µg/ml, respectiv 6,1 (2,1) µg/ml, și ASClast medie (DS) de 505 (139) zi*µg/ml, respectiv 159 (58) zi*µg/ml.

A fost observată o acumulare de mai puțin de 2 ori a concentrațiilor plasmatice minime după doze de

140 mg administrate subcutanat la interval de 4 săptămâni și concentrațiile plasmatice minime au atins starea de echilibru la 12 săptămâni de la administrare.

După administrarea subcutanată la adulți sănătoși a unor doze unice de erenumab 140 mg sau

erenumab 70 mg, concentrațiile plasmatice maxime mediane au fost atinse în 4 până la 6 zile, iar biodisponibilitatea absolută estimată a fost de 82%.

După administrarea intravenoasă a unei doze unice de erenumab 140 mg, volumul mediu de distribuție

(DS) în timpul fazei terminale (Vz) a fost estimat la 3,86 (0,77) l.

Au fost observate două faze de eliminare pentru erenumab. La concentrații plasmatice scăzute,

eliminarea este realizată predominant prin fixarea saturabilă la țintă (CGRP-R), în timp ce, la concentrații plasmatice mai mari, eliminarea erenumabului este, în mare parte, realizată printr-o cale proteolitică nespecifică. În perioada administrării dozelor, erenumabul este eliminat predominant printr-o cale proteolitică nespecifică, cu o durată de înjumătățire efectivă de 28 zile.

Pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min și 1,73 m2) nu au fost incluși în studii.

Analiza farmacocinetică populațională a datelor integrate din studiile clinice cu Aimovig nu a

evidențiat o diferență în farmacocinetica erenumabului la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, comparativ cu cei cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2).

Nu s-au efectuat studii la pacienții cu insuficiență hepatică. Erenumab, fiind un anticorp monoclonal

uman, nu este metabolizat de enzimele citocromului P450, iar clearance-ul hepatic nu este o cale majoră de eliminare pentru erenumab (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale

farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu privire la erenumab. Erenumab nu este activ din punct

de vedere farmacologic la rozătoare. Acesta are activitate biologică la maimuțele cynomolgus, dar această specie nu este un model adecvat pentru evaluarea riscului tumorigen. Potențialul mutagen al erenumab nu a fost evaluat; totuși, nu se anticipează ca anticorpii monoclonali să modifice ADN-ul sau cromozomii.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, nu s-au observat efecte adverse la maimuțele mature

sexual, la doze de până la 150 mg/kg, administrate subcutanat, de două ori pe săptămână, timp de până la 6 luni, la expuneri sistemice de până la 123 ori, respectiv 246 ori mai mari decât cele atinse după utilizarea clinică a dozei de 140 mg, respectiv 70 mg, la interval de 4 săptămâni, pe baza ASC plasmatic. De asemenea, în aceste studii, nu au existat efecte adverse asupra parametrilor surogat de fertilitate (patologie anatomică sau modificări histopatologice în organele aparatului genital).

Într-un studiu privind funcția de reproducere efectuat la maimuțe cynomolgus nu s-au observat efecte

asupra gestației, dezvoltării embrio-fetale sau postnatale (până la vârsta de 6 luni) atunci când erenumab a fost administrat în timpul gestației la valori de expunere de aproximativ 17 ori, respectiv 34 ori mai mari decât cele atinse la pacienții la care s-a administrat schema terapeutică cu doza de erenumab 140 mg, respectiv 70 mg, la interval de 4 săptămâni. Concentrațiile plasmatice măsurabile ale erenumab au fost observate la puii de maimuțe la naștere, confirmând faptul că erenumab, similar altor anticorpi IgG, traversează bariera placentară.

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid acetic glacial

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ţine seringile preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină.

După ce este scos din frigider, Aimovig trebuie utilizat în maximum 7 zile când este păstrat la

temperatura camerei (până la 25°C), sau eliminat. În cazul depozitării la o temperatură mai mare sau pentru o perioadă mai lungă, medicamentul trebuie eliminat.

Stilou injector preumplut

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ţine stilourile injectoare preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină.

După ce este scos din frigider, Aimovig trebuie utilizat în maximum 7 zile când este păstrat la

temperatura camerei (până la 25°C) sau eliminat. În cazul depozitării la o temperatură mai mare sau pentru o perioadă mai lungă, medicamentul trebuie eliminat.

Aimovig este furnizat într-o seringă preumplută (1 ml, sticlă tip I), cu ac din oțel inoxidabil și capac

pentru ac (latex cu conținut de cauciuc).

Aimovig este disponibil în ambalaje care conțin 1 seringă preumplută.

Stilou injector preumplut

Aimovig este furnizat într-un stilou injector preumplut (1 ml, sticlă tip I), cu ac din oțel inoxidabil și

capac pentru ac (latex cu conținut de cauciuc).

Aimovig este disponibil în ambalaje care conțin 1 stilou injector preumplut și în ambalaje colective

conținând 3 (3x1) stilouri injectoare preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual. Soluția nu trebuie injectată dacă este tulbure,

în mod evident de culoare galbenă sau conține flocoane sau particule.

Pentru a evita disconfortul la locul de injectare, seringa(ile) preumplută(e) trebuie lăsată(e) să ajungă

la temperatura camerei (până la 25°C) timp de minimum 30 minute înainte de injectare. De asemenea, trebuie protejată(e) împotriva luminii solare directe. Trebuie injectat conținutul integral al seringii(ilor) preumplute. Seringa(ile) nu trebuie încălzită(e) la o sursă de căldură, spre exemplu, apă fierbinte sau cuptor cu microunde, și nu trebuie agitată(e).

Stilou injector preumplut

Pentru a evita disconfortul la locul de injectare, stiloul(urile) injector(oare) preumplut(e) trebuie

lăsat(e) să ajungă la temperatura camerei (până la 25°C) timp de minimum 30 minute înainte de injectare. De asemenea, trebuie protejat(e) împotriva luminii solare directe. Trebuie injectat conținutul integral al stiloului(urilor) injector(oare) preumplut(e). Stilourile nu trebuie încălzite la o sursă de căldură, spre exemplu, apă fierbinte sau cuptor cu microunde, și nu trebuie agitate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

EU/1/18/1293/001-006

Data primei autorizări: 26 iulie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 februarie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.