AGARTHA 50mg comprimate GEDEON RICHTER - prospect medicament

AGARTHA 50 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine vildagliptin 50 mg.

Fiecare comprimat conţine lactoză 47,82 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat.

Comprimate rotunde, plate, de culoare alb-gălbui spre gri deschis, cu margini teșite și diametrul de

8 mm, gravate pe o faţă cu 'AA3”.

Vildagliptin este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a

îmbunătăți controlul glicemic la adulții cu diabet zaharat de tip 2:

- în monoterapie la pacienţii la care metformina este inadecvată din cauza contraindicaţiilor sau intoleranţei.

- în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină, atunci când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferite asocieri).

Când se utilizează în monoterapie, în combinaţie cu metformină, în combinaţie cu tiazolidindionă, în

combinaţie cu metformină şi o sulfoniluree sau în combinaţie cu insulină (cu sau fără metformină), doza zilnică recomandată de vildagliptin este de 100 mg, administrată ca o doză de 50 mg dimineaţa şi o doză de 50 mg seara.

Când se utilizează în dublă asociere cu o sulfoniluree, doza recomandată de vildagliptin este de 50 mg

administrată o dată pe zi, dimineaţa. La această populaţie de pacienţi, doza zilnică de vildagliptin 100 mg nu s-a dovedit mai eficace decât doza de vildagliptin 50 mg administrată o dată pe zi.

Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de

sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Nu se recomandă doze mai mari de 100 mg.

În cazul în care se omite o doză de Agartha, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul îşi

aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării vildagliptin ca tratament oral triplu în

asociere cu metformină şi o tiazolidindionă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi şi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei

≥50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Agartha este de 50 mg, administrată o dată pe zi (vezi şi pct.

4.4, 5.1. și pct. 5.2).

Agartha nu trebuie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pretratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN), (vezi şi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu se recomandă utilizarea Agartha la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani). Siguranţa şi

eficacitatea administrării Agartha la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi şi pct. 5.1).

Agartha poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi şi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Agartha nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină. Agartha nu trebuie utilizat

la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Există experienţă limitată în rândul pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă. Prin urmare,

Agartha trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi şi pct. 4.2, 5.1 și pct. 5.2).

Agartha nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori

pretratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN (vezi şi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate cazuri rare de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au

fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Agartha pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Agartha funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după

aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Agartha.

Pacienţii la care apare icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă

administrarea Agartha.

După renunţarea la tratamentul cu Agartha şi normalizarea valorilor testelor funcţiei hepatice,

tratamentul cu Agartha nu trebuie reiniţiat.

Un studiu clinic cu vildagliptin administrat la pacienţi cu insuficiență cardiacă clasa funcţională I-III

New York Heart Association (NYHA), a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost

asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea insuficienţei cardiace congestive preexistente (ICC) comparativ cu placebo. Experienţa clinică la pacienţii cu clasa funcţională NYHA III trataţi cu vildagliptin este încă limitată, iar rezultatele sunt neconcludente (vezi pct. 5.1).

Nu există experienţă privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienţi cu clasa

funcţională NYHA IV şi, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la aceşti pacienţi.

Afecțiuni cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităților, la maimuțe, s-a raportat apariţia

de leziuni cutanate, incluzând formarea de vezicule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. În plus, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menţinerea monitorizării afecțiunilor cutanate, cum sunt pustule şi ulceraţii.

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie manifestată prudență la pacienţii cu antecedente de pancreatită acută.

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

Comprimatele Agartha conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece

vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Asocierea cu pioglitazonă, metformină şi gliburidă

Rezultatele studiilor efectuate asupra cu aceste antidiabetice cu administrare orală nu au indicat

interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic.

Digoxină (substrat Pgp), warfarină (substrat CYP2C9)

Studiile clinice efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din

punct de vedere clinic. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost stabilit în rândul populaţiei ţintă.

Asocierea cu amlodipină, ramipril, valsartan sau simvastatină

La subiecţi sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu alte medicamente, și anume cu

amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul hipoglicemic al vildagliptin

poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, medicamente tiroidiene şi simpaticomimetice.

Nu există date adecvate privind utilizarea vildagliptin la femeile gravide. Studiile efectuate la animale

au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la administrarea de doze mari (vezi pct. 5.3).

Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Datorită lipsei de date privind administrarea la om,

Agartha nu trebuie administrată în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman. Studiile efectuate la animale au evidențiat

excreţia vildagliptin în lapte. Agartha nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu au fost efectuate studii pentru Agartha privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care prezintă ameţeală, ca reacţie adversă, trebuie să evite conducerea de vehicule sau

folosirea de utilaje.

Datele privind siguranţa au fost obţinute de la un total de 5451 pacienţi expuşi la vildagliptin, la o

doză zilnică de 100 mg (50 mg de două ori pe zi) în studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de minimum 12 săptămâni. Din aceşti pacienţi, la 4622 pacienţi s-a administrat vildagliptin ca monoterapie şi la 826 pacienţi s-a administrat placebo.

Majoritatea reacţiilor adverse în cadrul acestor studii au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat

întreruperea tratamentului. Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza zilnică. A fost raportată hipoglicemie la pacienții care au utilizat vildagliptin în asociere cu silfoniluree și insulină. A fost raportat risc de pancreatită acută în asociere cu utilizarea vildagliptin (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor dublu-orb

în monoterapie şi tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicaţie, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții care au utilizat vildagliptin în monoterapie sau

ca terapie adăugată în studii clinice controlate și în experiența de după punerea pe piață Aparate, organe și sisteme - reacție adversă Frecvență

Rinofaringită Foarte frecvente

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Hipoglicemie Mai puțin frecvente

Ameţeală Frecvente

Cefalee Frecvente

Tremor Frecvente

Vedere încețoșată Frecvente

Constipație Frecvente

Greață Frecvente

Boală de reflux gastro-esofagian Frecvente

Diaree Frecvente

Durere abdominală în partea superioară a abdomenului Frecvente

Vărsături Frecvente

Flatulență Mai puțin frecvente

Pancreatită Rare

Hepatită Cu frecvență necunoscută*

Hiperhidroză Frecvente

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Prurit Frecvente

Dermatită Frecvente

Urticarie Mai puțin frecvente

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv pemfigoid bulos Cu frecvență necunoscută*

Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută*

Artralgie Frecvente

Mialgie Frecvente

Tulburări ale sistemului reproducător și ale sânilor

Disfuncție erectilă Mai puțin frecvente

Astenie Frecvente

Edem periferic Frecvente

Fatigabilitate Mai puțin frecvente

Frisoane Mai puțin frecvente

Valori anormale ale testelor funcției hepatice Mai puțin frecvente

Creșteri în greutate Mai puțin frecvente

* Pe baza experienței de după punerea pe piață.

S-au raportat cazuri rare de disfucţie hepatică (inclusiv hepatită). În aceste cazuri, pacienţii au fost, în

general, asimptomatici, fără sechele clinice şi funcţia hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST ≥ 3 x LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0,2%, 0,3% şi 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi și, respectiv, toţi comparatorii.

Aceste creşteri ale valorilor transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, non-progresive ca

natură şi neasociate cu colestază sau icter.

S-au raportat cazuri rare de angioedem pentru vildagliptin, într-un procent similar cu medicamentele

de control. S-a raportat un procent mai mare de cazuri atunci când vildagliptin s-a administrat în asociere cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA). Majoritatea evenimentelor au fost uşoare în severitate şi au dispărut la continuarea tratamentului cu vildagliptin.

Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în

studii controlate comparative de monoterapie cu un comparator activ sau placebo (0,2%). Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când s-a adăugată terapia

cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr-un studiu privind

tolerabilitatea la creșterea dozelor, efectuat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la nivelul membrelor inferioare şi mâinilor şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul membrelor inferioare, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea medicamentului din cadrul studiului.

În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere. Vildagliptin nu poate fi eliminat prin

hemodializă. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Terapia antidiabetică, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4), codul

ATC: A10BH02

Vildagliptin, membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv

al DPP-4.

Administrarea vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4, determinând

valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 (glucagon-like peptide 1, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ marker-ii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările

responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă în timpul mesei cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte și sensibilitatea celulelor alfa la

glucoză, determinând o secreţie mai mare de glucagon adecvată glucozei.

Creşterea îmbunătăţită a raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor

crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii hepatice de glucoză à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Peste 15000 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 au participat la studii clinice în dublu-orb, controlate cu

placebo sau cu tratament activ, cu o durată de tratament de până la peste 2 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat unui număr de peste 9000 pacienţi în doze zilnice de 50 mg o dată pe zi, 50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi. La peste 5000 pacienţi bărbaţi şi peste 4000 pacienţi femei s-a administrat vildagliptin 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic. Peste 1900 pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin 50 mg o dată pe zi sau 100 mg zilnic au avut vârsta ≥65 ani. În cadrul acestor studii, vildagliptin a fost administrat ca monoterapie la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 care nu mai utilizaseră medicamente sau în asociere la pacienţi cu diabet necontrolat în mod adecvat de alte medicamente antidiabetice.

În general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic când a fost administrat ca monoterapie sau când

a fost utilizat în asociere cu metformină, o sulfoniluree şi o tiazolidindionă, fapt demonstrat de

reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c la sfârşitul studiului faţă de valoarea iniţială (vezi tabelul 2).

În studiile clinice, gradul de reducere al HbA1c datorat vildagliptin a fost mai mare la pacienţii cu

valoarea iniţială a HbA1c mai mare.

Într-un studiu controlat, în dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi)

a redus valoarea iniţială a HbA1c cu -1% faţă de -1,6% în cazul metforminei (stabilită treptat la 2 g pe

zi), neobţinându-se non-inferioritatea statistică. Pacienţii trataţi cu vildagliptin au raportat incidenţe semnificativ mai mici ale reacţiilor adverse gastro-intestinale, comparativ cu cei trataţi cu metformină.

Într-un studiu controlat, în dublu-orb, cu durata de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi)

a fost comparat cu rosiglitazonă (8 mg o dată pe zi). Reducerile medii au fost de -1,20% pentru

vildagliptin şi de -1,48% pentru rosiglitazonă la pacienţii cu o valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,7%. Pacienţii trataţi cu rosiglitazonă au prezentat o creştere medie a greutății corporale (+1,6 kg), în timp ce pacienţii trataţi cu vildagliptin nu au prezentat creşteri în greutate (-0,3 kg). Incidenţa edemului periferic a fost mai mică în grupul tratat cu vildagliptin, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazonă (2,1% comparativ cu, respectiv, 4,1%).

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, administrarea de vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparată cu administrarea de gliclazidă (până la 320 mg/zi). După doi ani, reducerea medie a valorii HbA1c a fost de -0,5% pentru vildagliptin şi -0,6% pentru gliclazidă faţă de valoarea medie iniţială a

HBA1c de 8,6%. Nu s-a atins non-inferioritate statistică. Vildagliptin a fost asociat cu mai puţine

evenimente hipoglicemice (0,7%) decât gliclazida (1,7%).

Într-un studiu cu durata de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

pioglitazonă (30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugat la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la

metformină. S-a observat o creştere medie a greutăţii corporale de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi ˗ doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare medie iniţială a HbA1c de 7,3%. Modificările greutății corporale au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea corporală şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptin adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului de 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului de 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (IÎ 95% -0,11 - 0,20).

Modificările greutății corporale au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu

creșterea greutății corporale de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii la care nu s-a mai administrat anterior medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a determinat scăderea valorii HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu clinic, multicentric, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata

de 24 săptămâni pentru a evalua efectul tratamentului cu vildagliptin 50 mg administrat o dată pe zi comparativ cu placebo, la 515 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă renală moderată (N=294) sau insuficienţă renală severă (N=221). 68,8%, respectiv, 80,5% dintre pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă au fost trataţi cu insulină (doza medie zilnică de 56 unităţi și, respectiv, 51,6 unităţi) la momentul iniţial. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, vildagliptin a redus semnificativ valoarea HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,53%) faţă de valoarea medie iniţială de 7,9%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, vildagliptin a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de -0,56%) faţă de valoarea medie iniţială de 7,7%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrat în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea medie iniţială a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în dublu-orb, controlat cu placebo, la

449 pacienţi, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză stabilă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv, placebo. Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat creștere ponderală (+0,2 kg) în timp ce pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere ponderală (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 săptămâni, efectuat la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) la insulină, a fost statistic semnificativ mai mare decât la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Un studiu multicentric, randomizat, în dublu-orb, cu durata de 52 săptămâni, a fost efectuat la pacienţi

cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă congestivă (clasa funcţională NYHA I-III) pentru a se evalua efectul vildagliptin 50 mg administrat de două ori pe zi (N=128) comparativ cu placebo (N=126) asupra fracţiei de ejecţie de la nivelul ventriculului stâng (FEVS). Vildagliptin nu a fost asociat cu modificarea funcţiei ventriculului stâng sau cu agravarea ICC preexistente. Per total, evenimentele cardiace adjudecate au fost echilibrate. Au existat mai multe evenimente cardiace la pacienţii trataţi cu vildagliptin cu insuficienţă cardiacă NYHA clasa III, comparativ cu placebo. Cu toate acestea, au existat dezechilibre ale riscului cardiovascular iniţial care au favorizat placebo, iar numărul de evenimente a fost redus, ceea ce a împiedicat ajungerea la concluzii ferme. Vildagliptin a scăzut în mod semnificativ HbA1c comparativ cu placebo (diferenţă de 0,6%) faţă de valoarea iniţială medie de 7,8%, în săptămâna 16. În cadrul subgrupei de pacienţi cu NYHA clasa III, scăderea HbA1c comparativ cu placebo a fost mai mică (diferenţă 0.3%), dar această concluzie este limitată de numărul mic de pacienţi (n=44). Incidenţa hipoglicemiei la populaţia totală a fost de 4,7% şi 5,6% în grupurile cărora li s-au administrat vildagliptin, respectiv placebo.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, în dublu-orb

(VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptin și metformină (N=998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N=1003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru 'timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial” (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, la care nu s-a administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare adjudecate independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la peste 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii.

Criteriul final de evaluare compus al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM)

adjudecate, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (IÎ 95% 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienți tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită

spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95% 0,68-1,70).

Tabelul 2 Principalele rezultate privind eficacitatea vildagliptin în cadrul studiilor cu

monoterapie, controlate cu placebo şi în cadrul studiilor cu tratament adjuvant sau de asociere (eficacitatea principală în rândul populaţiei în analiza în intenţia de tratament - ITT) Studii cu Valoarea iniţială Modificare medie Modificare medie,

monoterapie, medie a HbA1c (%) faţă de valoarea corectată în funcţie controlate cu placebo iniţială a HbA1c (%) de placebo a HbA1c în săptămâna 24 (%) în săptămâna 24 (IÎ 95%) Studiul 2301: 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)

Vildagliptin 50 mg de

două ori pe zi (N=90) Studiul 2384: 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)

Vildagliptin 50 mg de

două ori pe zi (N=79)

*p < 0,05 pentru compararea cu placebo Studii cu tratament adjuvant/de asociere

Vildagliptin 50 mg de 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)

două ori pe zi + metformină (N=143) Vildagliptin 50 mg 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)

zilnic + glimepiridă (N=132) Vildagliptin 50 mg de 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)

două ori pe zi + pioglitazonă (N=136) Vildagliptin 50 mg de 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)

două ori pe zi + metformină + glimepiridă (N=152)

* p< 0,05 pentru compararea cu placebo + comparator Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține vildagliptin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid, cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%). Cu toate

acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât Agartha se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie

în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii

ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de metabolitul glucuronoconjugat (BQS867) şi produsele de hidroliză a amidei (4% din doză). Datele in vitro asupra microzomilor renali umani sugerează faptul că rinichiul poate fi unul dintre principalele organe care contribuie la hidroliza vildagliptin la metabolitul său principal inactiv, LAY151. DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptin după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă. În consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală de vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul total plasmatic şi renal al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Cmax a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut

într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptin între

subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi) a

crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii sănătoşi tineri (18-40 ani). Totuși, aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Efectul funcţiei hepatice deficitare asupra farmacocineticii vildagliptin a fost studiat la pacienţi cu

insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, pe baza scorurilor Child-Pugh (variind de la 6 pentru forma uşoară până la 12 pentru forma severă), în comparaţie cu subiecţii sănătoşi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, după o singură doză, expunerea la vildagliptin a fost redusă (20%, respectiv 8%), în timp ce pentru pacienţii cu insuficienţă severă expunerea la vildagliptin a crescut cu 22%. Variaţia maximă (creştere sau reducere) a expunerii la vildagliptin este de ~30% şi nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic. Nu a existat nicio corelare între severitatea bolii hepatice şi variaţiile expunerii la vildagliptin.

A fost efectuat un studiu clinic, deschis, cu doze multiple, pentru a evalua farmacocinetica dozei

terapeutice mai mici de vildagliptin (50 mg o dată pe zi), la pacienţii cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, definită de clearance-ul creatininei (uşoară: 50 până la <80 ml/min, moderată: 30 până la <50 ml/min şi severă: <30 ml/min) comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei, ca grup de control.

ASC a vildagliptin a crescut, în medie, de 1,4, 1,7 şi 2 ori la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară,

moderată, respectiv severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu valori normale ale Cl creatininei. ASC a metaboliţilor LAY151 şi BQS867 a crescut, în medie, de aproximativ 1,5, 3 şi 7 ori la pacienţii cu

insuficienţă renală uşoară, moderată, respectiv severă. Datele limitate provenite de la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST) indică faptul că expunerea la vildagliptin este similară cu cea a pacienţilor cu insuficienţă renală severă. Concentraţiile LAY151 au fost de aproximativ 2-3 ori mai mari decât la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Vildagliptin a fost eliminat prin hemodializă într-o măsură limitată (3% în timpul unei sesiuni de

hemodializă de 3-4 ore începând la 4 ore de la administrarea dozei).

Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptin.

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză fără efect

toxic de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om pe baza Cmax).

S-a observat acumularea de macrofage alveolare spongioase în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om pe baza ASC) şi la şoareci de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special scaune moi, scaune mucoide, diaree şi,

la doze mai mari, scaune cu sânge. Nu a fost stabilit un nivel fără efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de

afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a coastelor ondulate, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepuri, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală a fost efectuat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu cu durata de de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şobolani, cu doze orale de

până la 900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptin.

Un alt studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea a fost efectuat la şoareci, cu doze orale de

până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a adenocarcinoamelor şi hemangiosarcoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoareci nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptin şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care a fost observată apariţia tumorilor.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni, efectuat la maimuţe cynomolgus, s-au

înregistrat leziuni cutanate la doze ≥5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la nivelul extremităţilor (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunerea ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile, în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii, cu modificări histopatologice asociate, au fost observate la doze ≥20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg). Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.

Cutii cu 28, 30, 56, 60, 112, 120 sau 180 comprimate, ambalate în blistere din OPA/Al/PVC//Al și

câte un prospect.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105

540306 Târgu-Mureş România

13215/2020/01-07

Data primei autorizări: Mai 2020

August 2024