ADEMPAS 1mg comprimate filmate BAYER - prospect medicament

C02KX05 riociguat

Medicamentul ADEMPAS 1mg conține substanța riociguat , cod ATC C02KX05 - Sistemul cardiovascular | Alte antihipertensive | Antihipertensive pentru hiperteniune arterială pulmonară .

Date generale despre ADEMPAS 1mg BAYER

Substanța: riociguat

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W63714001

Concentrație: 1mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 42

Prezentare produs: cutie cu blist din folie de al/pp x42 compr film

Tip produs: original

Preț: 3305.32 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: BAYER AG - GERMANIA

APP deținător: BAYER AG - GERMANIA

Număr APP: 907/2014/04

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru riociguat

0.5mg, 1.5mg, 1mg, 2.5mg, 2mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu riociguat

Listele de compensare pentru ADEMPAS 1mg BAYER

PNS 6.3 (C2) - Hipertensiunea pulmonară

Preț

Coplată

Plată pacient

3305.32 RON

3305.32 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ADEMPAS 1mg comprimate filmate BAYER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

Adempas 1 mg comprimate filmate

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

Adempas 2 mg comprimate filmate

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 0,5 mg.

Adempas 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1 mg.

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1,5 mg.

Adempas 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2 mg.

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 0,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,8 mg.

Adempas 1 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 1 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,2 mg.

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 1,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,8 mg.

Adempas 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 2 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,3 mg.

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat). * comprimate de 0,5 mg: comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu

crucea Bayer pe una din părţi şi cu 0,5 şi 'R“ pe cealaltă parte. * comprimate de 1 mg: comprimate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1 şi 'R“ pe cealaltă parte. * comprimate de 1,5 mg: comprimate de culoare galben-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1,5 şi 'R“ pe cealaltă parte.

* comprimate de 2 mg: comprimate de culoare portocaliu deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2 şi 'R“ pe cealaltă parte.

* comprimate de 2,5 mg: comprimate de culoare roşu-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2,5 şi 'R“ pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică (CTEPH - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS cu * CTEPH inoperabilă, * CTEPH persistentă sau recurentă după un tratament chirurgical, pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic (vezi pct. 5.1.) Hipertensiune arterială pulmonară (HAP)

Adulți

Adempas, administrat în monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor de endotelină, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic. Eficacitatea a fost demonstrată la pacienţi cu HAP inclusiv etiologii de HAP idiopatică sau ereditară sau HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Adempas este indicat pentru tratamentul HAP la pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani și cu greutatea corporală ≥ 50 kg cu clasa funcțională OMS (FC) II-III, în asociere cu antagoniști ai receptorilor de endotelină (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul CTEPH sau HAP.

Doze
Doza inițială

Doza iniţială recomandată este de 1 mg de 3 ori pe zi timp de 2 săptămâni. Comprimatele trebuie administrate de 3 ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 - 8 ore (vezi pct. 5.2).

Titrare

Pacienți adulți

Doza trebuie crescută cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi, la intervale de 2 săptămâni, până la maximum 2,5 mg de 3 ori pe zi, dacă tensiunea arterială sistolică este ≥95 mmHg, iar pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială. La unii pacienţi cu HAP, un răspuns adecvat cu privire la distanţa parcursă în interval de 6 minute (DP6M) poate fi atins în cazul administrării unei doze de 1,5 mg de 3 ori pe zi (vezi pct. 5.1). Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, doza trebuie menţinută, cu condiţia ca pacientul să nu prezinte niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, iar pacientul prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi.

Pacienți copii cu vârsta minimă 6 ani și adolescenți

Adempas este disponibil pentru utilizare la copii și adolescenți sub formă de comprimat pentru persoane cu greutatea corporală ≥ 50 kg.

Titrarea dozei de riociguat trebuie efectuată în funcție de tensiunea arterială sistolică a pacientului și de tolerabilitatea generală, la latitudinea medicului curant/furnizorului de asistență medicală. Dacă tensiunea arterială sistolică este ≥90 mmHg pentru grupa de vârstă cuprinsă între 6 și <12 ani sau ≥95 mmHg pentru grupa de vârstă cuprinsă între 12 și <18 ani, iar pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza trebuie crescută cu câte 0,5 mg o dată la 2 săptămâni până la o doză maximă de 2,5 mg de 3 ori pe zi. Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub aceste niveluri specificate, doza trebuie menţinută, cu condiţia ca pacientul să nu prezinte niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub nivelurile specificate, iar pacientul prezintă semne și simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută cu câte 0,5 mg de 3 ori pe zi. (Vezi mai jos pentru informații suplimentare privind alte indicații și alte grupe de vârstă) Doza de întreţinere

Doza individuală stabilită trebuie menţinută, cu excepţia cazului în care apar semne şi simptome de hipotensiune arterială.

Doza zilnică totală maximă este de 7,5 mg (de exemplu 2,5 mg de 3 ori pe zi) pentru adulți și pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 50 kg. Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform orarului de administrare. Dacă nu este tolerată, reducerea dozei trebuie avută în vedere în orice moment.

Întreruperea tratamentului

În cazul în care tratamentul trebuie întrerupt timp de 3 sau mai multe zile, tratamentul trebuie reînceput cu 1 mg de 3 ori pe zi, timp de 2 săptămâni, şi continuat cu schema de creştere treptată a dozei, conform descrierii de mai sus.

Tranziţia între inhibitori ai fosfodiesterazei tip 5 (PDE5) şi riociguat

Sildenafil trebuie întrerupt la adulți, adolescenți și copii cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea riociguat.

Tadalafil trebuie întrerupt cu cel puţin 48 ore la adulți și 72 ore la copii și adolescenți înainte de administrarea riociguat.

Riociguat trebuie întrerupt la adulți, adolescenți și copii cu cel puţin 24 ore înainte de administrarea unui inhibitor al PDE5.

Se recomandă monitorizarea semnelor şi simptomelor de hipotensiune arterială după orice tranziţie (vezi pct. pct. 4.3, 4.5 și pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Ajustarea treptată a dozei pentru fiecare pacient, la începutul tratamentului, permite ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh C) nu au fost studiaţi şi, prin urmare, administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh B) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). Se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Insuficienţă renală

Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 80 - 30 ml/minut) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Pacienți cu doze stabile de inhibitori puternici si multipli ai căii metabolice CYP/glicoproteina P (gp-P) și ai proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP) Administrarea concomitentă a riociguat cu inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP și gp- P/BCRP, cum sunt azolii antimicotici (de exemplu ketoconazol, itraconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) crește expunerea la riociguat (vezi pct. 4.5). Pentru inițierea tratamentului cu riociguat la pacienții care primesc doze stabile de inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP și gp-P/BCRP, luați în considerare o doză de început de 0,5 mg de 3 ori pe zi pentru a evita riscul de hipotensiune arterială. Monitorizați semnele și simptomele de hipotensiune arterială la inițiere și în timpul tratamentului. Luați în considerare reducerea dozei la pacienții cu doze de riociguat mai mari sau egale de 1,0 mg dacă pacientul dezvoltă semne sau simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4 și 4.5). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cărora li se administrează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP/gp-P și BCRP.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea riociguat nu au fost încă stabilite la următoarele grupe de copii și adolescenți: * Copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 4.1), din motive de siguranță. Datele non-clinice demonstrează reacții adverse nedorite asupra dezvoltării osoase (vezi pct. 5.3). * Copii cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani, cu tensiunea arterială sistolică <90 mmHg la începutul tratamentului (vezi pct. 4.3) * Copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, cu tensiunea arterială sistolică <95 mmHg la începutul tratamentului (vezi pct. 4.3) * Copii și adolescenți cu CTEPH, cu vârsta < 18 ani (vezi pct. 4.1).

Nu sunt disponibile date din studii clinice. Prin urmare, utilizarea riociguat nu este recomandată la aceste grupe de pacienți.

Fumători

Persoanelor care fumează în mod curent trebuie să li se recomande oprirea fumatului din cauza riscului unui răspuns mai scăzut. Concentraţiile plasmatice de Adempas la fumători sunt scăzute comparativ cu nefumătorii. La pacienţii care fumează sau care încep să fumeze în timpul tratamentului poate fi necesară o creştere a dozei până la doza zilnică maximă de 2,5 mg de 3 ori pe zi (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). La pacienţii care încetează să fumeze poate fi necesară o scădere a dozei.

Mod de administrare
Administrare orală.
Alimente

Comprimatele pot fi în general luate cu sau fără alimente. Pentru pacienţii predispuşi la hipotensiune arterială, ca o măsură de precauţie, nu sunt recomandate modificările între perioadele de alimentaţie şi cele de post în timpul administrării riociguat, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de vârf ale riociguatului în perioada de post, comparativ cu perioada de alimentaţie (vezi pct. 5.2).

Comprimate zdrobite

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele Adempas pot fi zdrobite și amestecate cu apă sau alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înainte de utilizare și administrate pe cale orală (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

- Administrarea concomitentă cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). - Insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh C). - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6). - Administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa-numitele 'poppers”/droguri de petrecere (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile. - Inițierea tratamentului pentru

* copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < 12 ani cu tensiune arterială sistolică <90 mmHg, * pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani cu tensiune arterială sistolică <95 mmHg.

- Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) (vezi pct. 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Studiile cu riociguat au fost în principal efectuate în formele de HAP idiopatică sau ereditară şi HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv. Administrarea riociguat nu este recomandată în alte forme nestudiate de HAP (vezi pct. 5.1). În hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică, tratamentul de elecţie este endarterectomia pulmonară deoarece este o opţiune cu potenţial curativ. Conform practicii medicale standard, înainte de tratamentul cu riociguat, trebuie să se realizeze o evaluare din partea unui expert cu privire la o intervenţie chirurgicală.

Boală veno-ocluzivă pulmonară

Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP). Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. Dacă apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea de asociere a BVOP şi tratamentul cu riociguat trebuie întrerupt.

Hemoragie la nivelul tractului respirator

La pacienţii cu hipertensiune pulmonară există probabilitatea crescută de apariţie a hemoragiei la nivelul tractului respirator, în special la pacienţii cărora li se administrează tratament anticoagulant. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cărora li se administrează medicamente anticoagulante, conform practicii medicale uzuale. Riscul hemoragiilor grave şi letale la nivelul tractului respirator poate fi mai crescut în timpul tratamentului cu riociguat, în special în prezenţa factorilor de risc, cum sunt episoade recente de hemoptizie gravă, incluzând cele tratate prin embolizare arterială bronşică. Riociguat trebuie evitat la pacienţii cu hemoptizie gravă sau la care s-a efectuat embolizare arterială bronşică în antecedente. În cazul hemoragiilor la nivelul tractului respirator, medicul prescriptor trebuie să evalueze periodic raportul beneficiu-risc al continuării tratamentului.

Hemoragia gravă a apărut la 2,4% (12/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cu placebo. Hemoptizia gravă a apărut la 1% (5/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, incluzând un eveniment cu evoluţie letală. Evenimente hemoragice grave au inclus 2 pacienţi cu hemoragie vaginală, 2 cu hemoragie la locul cateterului, şi câte 1 cu hematom subdural, hematemeză, şi hemoragie intra-abdominală.

Hipotensiune arterială

Riociguat prezintă proprietăţi vasodilatatoare care pot determina scăderea tensiunii arteriale. Înainte de

a prescrie riociguat, medicii trebuie să evalueze atent dacă pacienţii cu anumite tulburări subiacente ar putea prezenta reacţii adverse din cauza efectelor vasodilatatoare (de exemplu pacienţii cărora li se administrează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială în condiţii de repaus, hipovolemie, obstrucţie severă a debitului sanguin la nivelul ventriculului stâng sau disfuncţie vegetativă). Riociguatul nu trebuie administrat la pacienţi cu tensiune arterială sistolică sub 95 mmHg (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu vârstă peste 65 ani prezintă un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare se impune prudenţă când se administrează riociguat la aceşti pacienţi.

Insuficienţă renală

Datele referitoare la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) sunt limitate, iar pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu au fost studiaţi, şi prin urmare riociguat nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată au fost incluşi în studiile pivot. Există o expunere crescută la riociguat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Există un risc mai mare de hipotensiune arterială la aceşti pacienţi, se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient.

Insuficienţă hepatică

Nu există experienţă la pacienţii adulți cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh C); administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Datele FC au arătat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh B) s-a observat o expunere mai mare la riociguat (vezi pct. 5.2). Se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient.

Nu există experienţă clinică privind administrarea riociguat la pacienţii cu concentraţii crescute ale aminotransferazelor hepatice (>3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) sau cu concentraţii crescute ale bilirubinei directe (>2 x LSVN) înainte de începerea tratamentului; administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Sarcină/contracepţie

Riociguat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Prin urmare, pacientele cu risc potenţial de sarcină trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie. Sunt recomandate teste lunare de sarcină.

Fumători

Concentraţiile plasmatice la fumători sunt reduse comparativ cu nefumătorii. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienţii care încep sau se opresc din fumat în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Administrarea concomitentă împreună cu alte medicamente

* Administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP şi gp-P/BCRP, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, posaconazol, itraconazol) sau cu inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir), duce la creşterea pronunţată a expunerii la riociguat (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

* Evaluați raportul beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, înainte de prescrierea riociguat pacienților care primesc doze stabile de inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP și gp-P/BCRP. Pentru a reduce riscul de hipotensiune arterială, luați în considerare reducerea dozei și monitorizarea semnelor și simptomelor de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 și 4.5).

* Pentru pacienții cu doze stabile de riociguat, nu este recomandată inițierea tratamentului cu inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP și gp-P/BCRP, deoarece nu poate fi estimată doza recomandată din cauza datelor limitate. Trebuie avute în vedere alternative de tratament.

* Administrarea concomitentă de riociguat împreună cu inhibitori puternici ai CYP1A1, cum este erlotinib, un inhibitor al tirozin kinazei, şi cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P)/proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP), cum este ciclosporina A, un medicament imunosupresor, poate creşte expunerea la riociguat (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2). Aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi trebuie avută în vedere scăderea dozei de riociguat.

Adempas conţine lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Adempas conţine sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Anvergura absolută a interacțiunilor la grupele de pacienți copii și adolescenți nu este cunoscută. Pentru grupele de pacienți copii și adolescenți trebuie luate în considerare datele privind interacțiunile obținute la adulți și atenționările de la pct. 4.4.

Interacţiuni farmacodinamice
Nitraţi

În cadrul unui studiu clinic, doza maximă de riociguat (comprimate de 2,5 mg de 3 ori pe zi) a potenţat efectul hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) la 4 până la 8 ore după administrare. Prin urmare, administrarea concomitentă a riociguat împreună cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa- numitele 'poppers”/droguri de petrecere, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai PDE 5

Studiile preclinice cu modele animale au demonstrat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale sistemice atunci când riociguat a fost asociat cu sildenafil sau cu vardenafil. În cazul creşterii dozelor, în unele cazuri s-au observat efecte suplimentare excesive asupra tensiunii arteriale sistemice. În cadrul unui studiu explorator, la care au participat 7 pacienţi cu HAP cărora li s-a administrat tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3/ ori pe zi), dozele unice de riociguat (0,5 mg şi ulterior 1 mg) au prezentat efecte hemodinamice suplimentare. Dozele de riociguat mai mari de 1 mg nu au fost investigate în cadrul acestui studiu.

S-a efectuat un studiu de asociere cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 18 pacienţi cu HAP şi cu tratament stabil cu sildenafil (20 mg de 3 ori pe zi) şi riociguat (1,0 mg până la 2,5 mg de 3 ori pe zi) comparativ cu sildenafil administrat în monoterapie. În partea de extensie pe termen lung a acestui studiu (necontrolat), administrarea concomitentă de sildenafil şi riociguat a dus la o frecvenţă crescută a întreruperilor tratamentului, în principal din cauza hipotensiunii arteriale. Nu au existat dovezi privind un efect clinic favorabil al acestei asocieri la grupul de pacienţi studiat. Administrarea concomitentă a riociguat împreună cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3). RESPITE a fost un studiu necontrolat de 24 de săptămâni care a investigat trecerea de la inhibitori ai PDE5 la riociguat la 61 pacienţi adulţi cu HAP, tratați cu doze stabile de inhibitori ai PDE5. Toţi pacienţii s-au ȋncadrat ȋn Clasa Funcţională III OMS şi la 82% le-a fost administrată terapie de bază cu un antagonist al receptorilor de endotelină (ARE). Pentru tranziţia de la inhibitori ai PDE5 la riociguat, timpul mediu de tratament fără sildenafil a fost de 1 zi şi de 3 zile pentru tadalafil. În general, profilul de siguranţă observat în studiu a fost comparabil cu cel observat în studiile pivot, fără reacţii adverse grave raportate în timpul perioadei de tranziţie. Şase pacienţi (10%) au experimentat cel puţin un eveniment de agravare a stării clinice, incluzând 2 decese, care nu au avut legătură cu medicamentul de studiu. Modificările faţă de momentul iniţial au sugerat efecte benefice la pacienţii selectaţi, de exemplu, îmbunătăţirea la DP6M (+31m), concentrațiile prohormonului N-terminal al peptidului natriuretic cerebral (NT-proPNC) (-347 pg/ml) şi Clasa Funcţională I/II/III/IV OMS, procentual (2/52/46/0), indexul cardiac (+0.3 l/minut/m2).

Stimulatori ai guanilat ciclazei solubile

Administrarea concomitentă a riociguat cu alți stimulatori ai guanilat ciclazei solubile este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Warfarină/fenprocumonă

Administrarea concomitentă de riociguat şi warfarină nu a modificat timpul de protrombină indus de către anticoagulant. Nu se anticipează ca administrarea concomitentă de riociguat împreună cu alţi derivaţi cumarinici (de exemplu fenprocumonă) să modifice timpul de protrombină. S-a demonstrat absenţa interacţiunilor farmacocinetice între riociguat şi substratul CYP2C9 al warfarinei in vivo.

Acid acetilsalicilic

Riociguat nu potenţează timpul de sângerare provocată prin administrarea de acid acetilsalicilic sau nu afectează agregarea plachetară la om.

Efectele altor medicamente asupra riociguat

Riociguat este eliminat în principal prin metabolizare oxidativă mediată pe calea citocromului P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreţie directă biliară/prin materii fecale a riociguat nemodificat şi excreţie renală a riociguat nemodificat prin filtrare glomerulară.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP și gp-P/BCRP

Terapie antiretrovirală puternic activă (HAART - Highly active antiretroviral therapy)

In vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat și elvitegravir au inhibat CYP1A1 și metabolismul riociguat, în ordinea enumerării, cu abacavir cel mai puternic inhibitor. Cobicistat, ritonavir, atazanavir și darunavir sunt clasificate suplimentar ca inhibitori CYP3A. În plus, ritonavir a arătat inhibarea gp-P.

Impactul HAART (inclusiv diferite combinații de abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabină, lamivudină, rilpivirină, ritonavir și tenofovir) asupra expunerii la riociguat a fost investigat într-un studiu dedicat, cu pacienți HIV. Administrarea concomitentă de combinații ale HAART a dus la o creștere a mediei ASC cu până la 160% și o creștere de aproximativ 30% a mediei Cmax. Profilul de siguranță observat la pacienții HIV luând o singură doză de 0,5 mg riociguat împreună cu diferite combinații de medicație HIV utilizate în HAART a fost în general comparabil cu cel al altor populații de pacienți.

Pentru a micșora riscul de hipotensiune arterială la inițierea tratamentului cu riociguat la pacienții cu doze stabile de inhibitori puternici și multipli ai căii metabolice CYP (în special CYP1A1 și CYP3A4) și ai gp-P/BCRP, de exemplu cum sunt cei din HAART, luați în considerare o doză de început redusă. Este recomandat să monitorizați acești pacienți pentru semne și simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Antifungice

In vitro, ketoconazolul, clasificat ca fiind un inhibitor puternic al CYP3A4 și al glicoproteinei P (gp-

P), s-a evidențiat ca fiind un inhibitor cu căi metabolice multiple al CYP și gp-P/proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP) pentru metabolizarea și excreția riociguat (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de 400 mg ketoconazol o dată pe zi a dus la o creștere de 150% (interval de până la 370%) a mediei ASC a riociguat și o creștere de 46% a mediei Cmax. Timpul de înjumătățire terminal a crescut de la 7,3 la 9,2 ore și clearance-ul corporal total a scăzut de la 6,1 la 2,4 L/h.

Pentru a micșora riscul de hipotensiune arterială la inițierea tratamentului cu riociguat la pacienții cu doze stabile de inhibitori puternici cu căi metabolice multiple ai CYP (în special CYP1A1 și CYP3A4) și ai gp-P/BCRP, de exemplu ketoconazol, posaconazol sau itraconazol, luați în considerare o doză de început redusă. Este recomandat să monitorizați acești pacienți pentru semne și simptome de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Utilizare concomitentă cu alți inhibitori ai CYP și gp-P/BCRP

Administrarea medicamentelor care inhibă puternic gp-P/BCRP, cum este cliclosporina A cu acţiune imunosupresoare, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Inhibitorii pentru UDP-Glicoziltransferaza (UGT) 1A1 şi 1A9 pot creşte expunerea metabolitului M1 de riociguat, care este farmacologic activ (activitate farmacologică: 1/10 la 1/3 din activitatea riociguat). Pentru administrarea concomitentă a acestor substanţe urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2).

Dintre izoenzimele recombinante ale CYP investigate in vitro, CYP1A1 a catalizat în modul cel mai eficace, formarea metabolitului principal al riociguat. Clasa inhibitorilor tirozinkinazei a fost identificată ca fiind alcătuită din inhibitori puternici ai CYP1A1, erlotinib şi gefitinib prezentând potenţa inhibitorie maximă in vitro. Prin urmare, interacţiunile medicamentoase prin inhibarea CYP1A1 ar putea duce la o creştere a expunerii la riociguat, în special la fumători (vezi pct. 5.1). Inhibitorii puternici CYP1A1 trebuie utilizaţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Utilizare concomitentă cu medicamente care cresc pH-ul gastric

Riociguat prezintă o solubilitate scăzută la pH neutru faţă de mediul acid. Administrarea concomitentă

a medicamentelor care măresc pH-ul tractului gastrointestinal superior pot duce la o scădere a biodisponibilităţii orale.

Administrarea concomitentă de antiacide de tipul hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu a scăzut valorile medii ale ASC şi Cmax ale riociguat cu 34% şi, respectiv, cu 56% (vezi pct. 4.2). Administrarea riociguat şi a antiacidelor trebuie separată prin intervale de cel puţin 1 oră.

Utilizare concomitentă cu inductori ai CYP3A4

Bosentan, raportat drept inductor moderat al CYP3A4, a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice stabile de riociguat, la pacienţii cu HAP, cu 27%. (vezi pct. 4.1 și pct. 5.1). Pentru administrarea concomitentă a bosentan urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a riociguat cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de riociguat. Pentru administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A4 urmaţi recomandarea de ajustare treptată a dozei (vezi pct. 4.2).

Fumatul

La fumătorii de ţigări, expunerea la riociguat este redusă cu 50 - 60% (vezi pct. 5.2). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.2).

Efectele riociguat asupra altor substanţe

In vitro, riociguat şi metabolitul său principal sunt inhibitori puternici ai CYP1A1. Prin urmare, nu se pot exclude interacţiunile medicamentoase, relevante din punct de vedere clinic, cu medicamente care sunt eliminate în mod semnificativ prin metabolizare mediată de CYP1A1, cum sunt erlotinib sau granisetron.

Riociguatul şi metabolitul său principal nu sunt inhibitori sau inductori ai izoenzimelor majore ale

CYP (incluzând CYP3A4) sau a transportorilor (de exemplu gp-P/BCRP) in vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice.

Pacientele nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.3). Riociguat (2,5 mg de 3 ori pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra nivelelor plasmatice ale contraceptivelor orale combinate conţinând levonorgestrel şi etinilestradiol atunci când a fost administrat concomitent la subiecţii sănătoşi de sex feminin. Pe baza acestui studiu şi a faptului că riociguat nu este un inductor al niciunei enzime metabolice, nu se aşteaptă de asemenea, nicio interacţiune farmacocinetică cu alte contraceptive hormonale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepţie

Femeile și adolescentele cu potențial fertil trebuie să folosească mijloace contraceptive eficace în cursul tratamentului cu riociguat.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea de riociguat la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi transferului placentar (vezi pct. 5.3). Prin urmare, riociguat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Sunt recomandate teste lunare de sarcină.

Alăptarea

Nu sunt disponibile date privind utilizarea riociguat la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că riociguat se elimină în lapte. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, riociguat nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu riociguat la om pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan, s-a observat o scădere a greutăţii testiculare, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte relevanţa acestor date în ceea ce priveşte riscul la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Riociguat are influenţă moderată asupra capacităţii de a utiliza o bicicletă, de a conduce vehicule şi de

a folosi utilaje. S-au raportat ameţeli şi acestea pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct 4.8). Înainte de a utiliza o bicicletă, de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să cunoască modul în care reacţionează la acest medicament.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa riociguat la adulți a fost evaluată în cadrul unor studii de fază III, la care au participat 650 pacienţi cu CTEPH şi HAP, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de riociguat (vezi pct. 5.1). Cu observare pe termen lung în studii extinse, necontrolate, pe termen lung, profilul de siguranță a fost similar cu cel observat în studiile de fază III controlate placebo.

Majoritatea reacţiilor adverse sunt provocate de relaxarea celulelor musculare netede de la nivel vascular sau de la nivelul tractului gastrointestinal.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent, apărute la ≥ 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat (cel mult 2,5 mg de 3 ori pe zi), au fost cefalee, ameţeli, dispepsie, edem periferic, greaţă, diaree şi vărsături.

La pacienţii cu CTEPH sau HAP, cărora li s-a administrat tratament cu riociguat s-au observat hemoptizie gravă şi hemoragie pulmonară, incluzând cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă al Adempas la pacienţii cu CTEPH şi HAP a părut a fi similar, prin urmare reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de 12 şi 16 săptămâni sunt prezentate sub formă de frecvenţă cumulată în tabelul de mai jos (vezi tabelul 1).

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate în cazul Adempas sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (1/10.000 şi <1/1.000), foarte rare (<1/10.000) şi frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cazul administrării Adempas la pacienți adulți în studiile de fază III (date cumulate din studiile CHEST 1 ȘI PATENT 1) Clasificarea Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări Gastroenterită

Tulburări Anemie (inclusiv hematologice şi parametrii de laborator limfatice respectivi)

Tulburări ale Ameţeli, sistemului nervos Cefalee

Tulburări cardiace Palpitaţii

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială

Tulburări Hemoptizie, Hemoragie pulmonară* respiratorii, toracice Epistaxis, şi mediastinale Congestie nazală

Tulburări Dispepsie, Gastrită, gastrointestinale Diaree, Boală de reflux gastro-

Greaţă, esofagian,

Vărsături Disfagie,

Dureri gastrointestinale şi abdominale,

Constipaţie,

Distensie abdominală

Tulburări generale şi Edem periferic la nivelul locului de administrare

* în cadrul studiilor de extensie de lungă durată, necontrolate, s-a raportat hemoragie pulmonară letală Pacienți copii și adolescenți

Siguranța riociguatului a fost investigată la 24 pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, cu durata de 24 săptămâni (PATENT-CHILD) care a constat dintr-o fază de titrare individuală a dozei, începând de la 1 mg (ajustată în funcție de greutatea corporală) timp de 8 săptămâni și o fază de întreținere cu o durată de până la 16 săptămâni (vezi pct. 4.2), urmată de o fază opțională de extensie pe termen lung. Reacțiile adverse cele mai frecvente, inclusiv în faza de extensie pe termen lung, au fost hipotensiunea arterială și cefaleea, care au survenit la 4/24, respectiv 2/24 pacienți.

În mod global, datele privind siguranța sunt în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

La adulți s-au raportat cazuri de supradozaj accidental cu doze zilnice totale de riociguat cuprinse între 9 mg şi 25 mg, între 2 şi 32 zile. Reacţiile adverse au fost similare celor observate la doze mai mici (vezi pct. 4.8).

În caz de supradozaj, se impun măsuri de susţinere standard, după cum este necesar.

În caz de hipotensiune arterială pronunţată, poate fi necesar suport cardiovascular activ.

Pe baza legării intense de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguatul să fie dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive (antihipertensive pentru hipertensiunea arterială pulmonară)

Codul ATC: C02KX05

Mecanism de acţiune

Riociguatul este un stimulator al guanilat ciclazei solubile (GCs), enzimă a sistemului cardiopulmonar şi receptor al oxidului nitric (ON). Atunci când ON se leagă de GCs, enzima catalizează sinteza moleculei de semnalizare guanozin-monofosfatul ciclic (GMFc). GMFc intracelular are un rol important în procesele de reglare care influenţează tonusul vascular, proliferarea, fibroza şi inflamaţia. Hipertensiunea pulmonară este asociată cu disfuncţia endotelială, afectarea sintezei de ON şi stimularea insuficientă a căii ON-GCs-GMFc. Riociguat prezintă un mecanism dublu de acţiune. Acesta sensibilizează GCs la ON endogen prin stabilizarea legăturii ON-GCs. De asemenea, riociguatul stimulează direct GCs, independent de ON. Riociguatul restabileşte calea ON-GCs-GMFc şi determină o creştere a producţiei de GMFc.

Efecte farmacodinamice

Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc, determinând o ameliorare semnificativă a hemodinamicii vasculare pulmonare şi o creştere a capacităţii de efort fizic. Există o relaţie directă între concentraţia plasmatică de riociguat şi parametrii hemodinamici, cum sunt rezistenţa vasculară pulmonară şi sistemică, tensiunea arterială sistolică şi debitul cardiac.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea la pacienţii adulți cu CTEPH

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, placebo-controlat, de fază III (CHEST-1) la care au participat 261 pacienţi adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă (CTEPH) (72%) sau CTEPH persistentă sau recurentă după endarterectomie pulmonară (EAP; 28%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguatul a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de 3 ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 8 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a distanţei parcurse în decurs de 6 minute (DP6M), la ultima vizită (săptămâna 16). La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu riociguat a fost de 46 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 25 m până la 67 m; p<0,0001), comparativ cu placebo. Rezultatele au fost consistente în principalele subgrupuri evaluate (analiza IdT, vezi tabelul 2).

Tabelul 2: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul CHEST-1, la ultima vizită

Grup total de pacienţi Riociguat Placebo

(n=173) (n=88) Momentul iniţial (m) 342 356 [DS] [82] [75]

Modificarea medie faţă de 39 -6 momentul iniţial (m) [79] [84] [DS]

Diferenţa ajustată în funcţie de 46 placebo (m) 25 - 67 [<0,0001] 95% IÎ, [valoare p]

Grup de pacienţi CF III Riociguat Placebo

(n=107) (n=60) Momentul iniţial (m) 326 345 [DS] [81] [73]

Modificarea medie faţă de 38 -17 momentul iniţial (m) [75] [95] [DS]

Diferenţa ajustată în funcţie de 56 placebo (m) 29 - 83 95% IÎ

Grup de pacienţi CF II Riociguat Placebo

(n=55) (n=25) Momentul iniţial (m) 387 386 [DS] [59] [64]

Modificarea medie faţă de 45 20 momentul iniţial (m) [82] [51] [DS]

Diferenţa ajustată în funcţie de 25 placebo (m) -10 - 61 95% IÎ

Grup de pacienţi inoperabili Riociguat Placebo (n=121) (n=68)

Momentul iniţial (m) 335 351 [DS] [83] [75]

Modificarea medie faţă de 44 -8 momentul iniţial (m) [84] [88] [DS]

Diferenţa ajustată în funcţie de 54 placebo (m) 29 - 79 95% IÎ

Grup de pacienţi cu CTEPH Riociguat Placebo post-EAP (n=52) (n=20)

Momentul iniţial (m) 360 374 [DS] [78] [72]

Modificarea medie faţă de 27 1,8 momentul iniţial (m) [DS] [68] [73]

Diferenţa ajustată în funcţie de 27 placebo (m) 95% IÎ -10 - 63

Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici.

Tabelul 3: Efectele riociguat asupra rezistenţei vasculare pulmonare (RVP), asupra pro-hormonului

N-terminal al peptidei natriuretice cerebrale (NT -proPNC) şi asupra clasei funcţionale OMS, în studiul CHEST-1 la ultima vizită

Riociguat Placebo

RVP (n=151) (n=82)

Momentul iniţial (din·s·cm-5) 790,7 779,3 [DS] [431,6] [400,9]

Modificarea medie faţă de momentul -225,7 23,1 iniţial (din·s·cm-5) [DS] [247,5] [273,5]

Diferenţa ajustată în funcţie de -246,4 placebo (din·s·cm-5) 95% IÎ, [valoare p] -303,3 şi -189,5 [<0,0001]

NT-proPNC Riociguat Placebo (n=150) (n=73)

Momentul iniţial (ng/l) 1508,3 1705,8 [DS] [2337,8] [2567,2]

Modificarea medie faţă de momentul -290,7 76,4 iniţial (ng/l) [DS] [1716,9] [1446,6]

Diferenţa ajustată în funcţie de -444,0 placebo (ng/l) -843,0 şi -45,0 [<0,0001] 95% IÎ, [valoare p]

Modificarea în clasa funcţională Riociguat Placebo

OMS (n=173) (n=87)

Ameliorat 57 (32,9%) 13 (14,9%)

Stabil 107 (61,8%) 68 (78,2%)

Deteriorat 9 (5,2%) 6 (6,9%) valoare p 0,0026

RVP= rezistența vasculară pulmonară

Efectele adverse (EA), care au dus la întreruperea tratamentului, au apărut cu o frecvenţă similară în ambele grupe de tratament (ajustarea treptată a dozei individuale de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratament de lungă durată a CTEPH

Un studiu de extensie în regim deschis (CHEST-2) a inclus 237 pacienţi adulți, care au completat studiul CHEST-1. La sfârșitul studiului, modificarea medie (DS) a tratamentului în grupul total a fost 1285 (709) de zile și durata medie a fost 1174 zile (mergând de la 15 la 3512 zile). În total, 221 de pacienți (93,2%) au avut o durată a tratamentului de aproximativ 1 an (cel puțin 48 săptămâni), 205 de pacienți (86,5%) de aproximativ 2 ani (cel puțin 96 săptămâni) și 142 de pacienți (59,9%) de aproximativ 3 ani (cel puțin 144 săptămâni). Expunerea la tratament a fost de 834 persoane-ani în total. Profilul de siguranță în studiul CHEST-2 a fost similar cu cel observat în studiile pivot. După tratament cu riociguat, modificarea medie la DP6M s-a îmbunătățit în populația totală cu 53 m la 12 luni (n=208), 48 m la 24 luni (n=182) și 49 m la 36 luni (n=117) comparativ cu momentul inițial. Îmbunătăţirile la DP6M au persistat până la sfarșitul studiului. Tabelul 4 arată proporția de pacienți* cu modificări ale clasei funcționale OMS în timpul tratamentului cu riociguat, comparativ cu valoarea inițială.

Tabelul 4: CHEST-2: Modificări în clasa funcțională OMS

T abelul 4: CHEST-2: ModificăMri oîdni fcilcaăsrai îfnu nclcațsioa nfaulnăc țOioMnaSlă OMS

(n (%) de pacienți) Durata tratamentului în Îmbunătățit Stabil Înrăutățit

CHEST-2 1 an (n=217) 100 (46%) 109 (50%) 6 (3%) 2 ani (n=193) 76 (39%) 111 (58%) 5 (3%) 3 ani (n=128) 48 (38%) 65 (51%) 14 (11%) *Pacienții au participat în studiu până când medicamentul a fost aprobat și comercializat în țara lor.

Probabilitatea de supravieţuire a fost de 97% după 1 an, 93% după 2 ani, și 89% după 3 ani de tratament cu riociguat.

Eficacitatea la pacienți adulți cu HAP

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multi-naţional, placebo-controlat, de fază III (PATENT-1), la care au participat 443 pacienţi adulţi cu HAP (cu ajustare treptată a dozelor individuale de riociguat până la 2,5 mg de 3 ori pe zi: n=254, placebo: n=126, ajustarea treptată a dozei limită de riociguat până la 1,5 mg (la grupul cu doză de explorare, nu s-a efectuat testare statistică; n=63)). Pacienţii erau, fie fără tratament anterior (50%), sau cu tratament prealabil cu ARE (43%) sau cu un analog de prostaciclină (administrat pe cale inhalatorie (iloprost), orală (beraprost) sau subcutanată (treprostinil); 7%) şi fuseseră diagnosticaţi cu HAP idiopatică sau familială (63,4%), HAP asociată cu o boală de ţesut conjunctiv (25,1%) şi cardiopatie congenitală (7,9%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguat a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de 3 ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 4 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a DP6M la ultima vizită (săptămâna 12).

La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii la care s-a ajustat treptat doza de riociguat (ATD) a fost de 36 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 20 m până la 52 m; p0,0001), comparativ cu placebo. Pacienţii fără tratament anterior (n=189) au prezentat o îmbunătăţire de 38 m, iar pacienţii trataţi în prealabil (n=191) de 36 m (analiza IdT, vezi tabelul 5). O altă analiză exploratorie de subgrup a evidenţiat un efect terapeutic de 26 m, (IÎ95%: 5 m până la 46 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu ARE (n=167) şi un efect terapeutic de 101 m (IÎ 95%: 27 m până la 176 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu analogi de prostaciclină (n=27).

Tabelul 5: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul PATENT-1, la ultima vizită

Grup total de pacienţi ATD de Placebo Riociguat TC

Riociguat (n=126) (n=63) (n=254)

Momentul iniţial (m) 361 368 363 [DS] [68] [75] [67]

Modificarea medie faţă de momentul 30 -6 31 iniţial (m) [DS] [66] [86] [79]

Diferenţa ajustată în funcţie de 36 placebo (m) 95% IÎ, [valoare p] 20 - 52 [<0,0001]

Grup de pacienţi CF III ATD de Placebo Riociguat TC

Riociguat (n=58) (n=39) (n=140)

Momentul iniţial (m) 338 347 351 [DS] [70] [78] [68]

Modificarea medie faţă de momentul 31 -27 29 iniţial (m) [DS] [64] [98] [94]

Diferenţa ajustată în funcţie de 58 placebo (m) 95% IÎ 35 - 81

Grup de pacienţi CF II ATD de Placebo Riociguat TC

Riociguat (n=60) (n=19) (n=108)

Momentul iniţial (m) 392 393 378 [DS] [51] [61] [64]

Modificarea medie faţă de momentul 29 19 43 iniţial (m) [DS] [69] [63] [50]

Diferenţa ajustată în funcţie de 10 placebo (m) 95% IÎ -11 - 31

Grup de pacienţi fără tratament ATD de Placebo Riociguat TC anterior Riociguat (n=66) (n=32)

(n=123) Momentul iniţial (m) 370 360 347 [DS] [66] [80] [72]

Modificarea medie faţă de momentul 32 -6 49 iniţial (m) [DS] [74] [88] [47]

Diferenţa ajustată în funcţie de 38 placebo (m) 95% IÎ 14 - 62

Grup de pacienţi cu tratament ATD de Riociguat Placebo Riociguat TC prealabil (n=131) (n=60) (n=31)

Momentul iniţial (m) 353 376 380 [DS] [69] [68] [57]

Modificarea medie faţă de momentul 27 -5 12 iniţial (m) [DS] [58] [83] [100]

Diferenţa ajustată în funcţie de 36 placebo (m) 15 - 56 95% IÎ

Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare semnificativă a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra RVP si asupra NT-proPNC, la ultima vizită

ATD de Riociguat Placebo Riociguat TC

RVP (n=232) (n=107) (n=58)

Momentul iniţial (din·s·cm-5) 791 834,1 847,8 [DS] [452,6] [476,7] [548,2]

Modificarea medie faţă de RVP la -223 -8,9 -167,8 momentul iniţial (din·s·cm-5) [DS] [260,1] [316,6] [320,2]

Diferenţa ajustată în funcţie de -225,7 placebo (din·s·cm-5) 95% IÎ, [valoare p] -281,4 până la -170,1 [<0,0001]

NT-proPNC ATD de Riociguat Placebo Riociguat TC (n=228) (n=106) (n=54)

Momentul iniţial (ng/l) 1026,7 1228,189,7 [DS] [1799,2] [1774,9] [1404,7]

Modificarea medie faţă de momentul -197,9 232,4 -471,5 iniţial (ng/l) [DS] [1721,3] [1011,1] [913,0]

Diferenţa ajustată în funcţie de -431,8 placebo (ng/l) -781,5 până la -82,1 [<0,0001] 95% IÎ, [valoare p]

Modificarea în clasa funcţională ATD de Riociguat Placebo Riociguat TC

OMS (n=254) (n=125) (n=63)

Ameliorat 53 (20,9%) 18 (14,4%) 15 (23,8%)

Stabil 192 (75,6%) 89 (71,2%) 43 (68,3%)

Deteriorat 9 (3,6%) 18 (14,4%) 5 (7,9%) valoare p 0,0033

Pacienţii cărora li s-a administrat riociguat au prezentat o întârziere semnificativă a datei la care a apărut agravarea stării clinice, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (p = 0,0046; testul log-rank stratificat) (vezi tabelul 7).

Tabelul 7: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra evenimentelor de agravare clinică

Evenimente de agravare a stării ATD de Riociguat Placebo Riociguat TC clinice (n=254) (n=126) (n=63)

Pacienţi cu orice agravare a stării 3 (1,2%) 8 (6,3%) 2 (3,2%) clinice

Deces 2 (0,8%) 3 (2,4%) 1 (1,6%)

Spitalizare cauzată de HP 1 (0,4%) 4 (3,2%) 0

Scăderea DP6M cauzate de HP 1 (0,4%) 2 (1,6%) 1 (1,6%)

Înrăutăţire persistentă a Clasei 0 1 (0,8%) 0 funcţionale din cauza HP

Începerea unui nou tratament pentru 1 (0,4%) 5 (4,0%) 1 (1,6%)

HP

Pacienţii trataţi cu riociguat au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a scorului de dispnee Borg CR 10 (modificarea medie faţă de momentul iniţial (DS): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Efectele adverse (EA) care au condus la întreruperea tratamentului au apărut mai puţin frecvent în ambele grupe de tratament cu riociguat, comparativ cu grupul cu placebo (ajustarea treptată a dozei de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 3,1%; riociguat TC 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratament de lungă durată a HAP

Un studiu de extensie în regim deschis (PATENT-2) a inclus 396 pacienţi adulți care au completat anterior studiul PATENT-1.

În studiul PATENT-2, modificarea medie (DS) a duratei tratamentului în grupul total (neincluzând expunerea în PATENT-1) a fost 1375 (772) de zile și durata medie a fost 1331 zile (mergând de la 1 la 3565 zile). În total, expunerea la tratament a fost de aproximativ 1 an (cel puțin 48 de săptămâni) pentru 90%, 2 ani (cel puțin 96 săptămâni) pentru 85% și 3 ani (cel puțin 144 săptămâni) pentru 70% dintre pacienți. Expunerea la tratament a fost de 1491 persoane-ani în total. Profilul de siguranță în studiul PATENT-2 a fost similar cu cel observat în studiile pivot. După tratament cu riociguat, modificarea medie la DP6M s-a îmbunătățit în populația totală cu 50 m la 12 luni (n=347), 46 m la 24 luni (n=311) și 46 m la 36 luni (n=238) comparativ cu momentul inițial. Îmbunătăţirile la DP6M au persistat până la sfarșitul studiului. Tabelul 8 arată proporția de pacienți* cu modificări ale clasei funcționale OMS în timpul tratamentului cu riociguat, comparativ cu valoarea inițială.

Tabelul 8: PATENT-2: Modificări în clasa funcțională OMS

T able 4: CHEST-2: ModificăriM îno cdliafiscaă rfiu înnc cțiloasnaa lfău nOcțMioSn ală OMS

(n (%) de pacienți) Durata tratamentului în Îmbunătățit Stabil Înrăutățit

PATENT-2 1 an (n=358) 116 (32%) 222 (62%) 20 (6%) 2 ani (n=321) 106 (33%) 189 (59%) 26 (8%) 3 ani (n=257) 88 (34%) 147 (57%) 22 (9%) *Pacienții au participat în studiu până când medicamentul a fost aprobat și comercializat în țara lor.

Probabilitatea de supravieţuire de 97% după 1 an, 93% după 2 ani, și 88% după 3 ani de tratament cu riociguat.

Eficacitate la pacienți copii și adolescenți cu HAP

Pacientul pediatric

Siguranța și toleranța riociguatului de 3 ori pe zi timp de 24 săptămâni au fost evaluate în cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, efectuat la 24 pacienți copii și adolescenți cu HAP, cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani (mediana 9,5 ani). Au fost înrolați numai pacienți cărora li se administrau doze stabile de ARE (n=15, 62,5%) sau ARE + analog de prostaciclină (APC) (n=9, 37,5%), iar aceștia au continuat tratamentul pentru HAP pe parcursul studiului. Principalul criteriu final exploratoriu al studiului, de evaluare a eficacității a fost reprezentat de capacitatea de exercițiu fizic (6MWD). HAP avea următoarele etiologii: idiopatică (n=18, 75,0%), HAP congenitală persistentă în pofida închiderii șuntului (n=4, 16,7%), ereditară (n=1, 4,2%) și hipertensiune pulmonară asociată cu anomalii de dezvoltare (n=1, 4,2%). Au fost incluse două grupe de vârstă distincte (de la ≥6 până la <12 ani [n=6] și de la >12 până la <18 ani [n=18]). La momentul inițial, majoritatea pacienților se încadrau în clasa funcțională OMS II (n=18, 75%), un pacient (4,2%) se încadra în clasa funcțională OMS I și cinci pacienți (20,8%) de încadrau în clasa funcțională OMS III. Valoarea 6MWD la momentul inițial a fost 442,12 m. Perioada de tratament de 24 săptămâni a fost finalizată de 21 pacienți, iar 3 pacienți s-au retras din studiu din cauza evenimentelor adverse. Pentru pacienții cu evaluări la momentul inițial și în săptămâna 24:

* modificarea medie a 6MWD față de momentul inițial +23,01 m (AS 68,8) (n=19) * clasa funcțională OMS a rămas stabilă față de momentul inițial (n=21). * modificarea mediană a NT-proBNP a fost -12,05 pg/ml, n=14 Doi pacienți au fost spitalizați pentru insuficiență cardiacă dreaptă.

Au fost generate date pe termen lung de la 21 pacienți care au finalizat primele 24 săptămâni de tratament în studiul PATENT-CHILD. Tuturor pacienților li s-a administrat în continuare riociguat în asociere cu ARE sau ARE + APC. Durata medie globală a expunerii la tratamentul cu riociguat a fost 109,79 ± 80,38 săptămâni (până la 311,9 săptămâni), cu 37,5% (n=9) dintre pacienți tratați timp de cel puțin 104 săptămâni și 8,3% (n=2) timp de cel puțin 208 săptămâni. În timpul fazei de extensie pe termen lung (ETL), ameliorările sau stabilizarea valorilor 6MWD s-au menținut la pacienții care urmau tratament, cu modificări medii observate față de momentul inițial (înainte de începerea tratamentului [PATENT-CHILD]) de +5,86 m în luna 6, -3,43 m în luna 12; +28,98 m în luna 18 și -11,80 m în luna 24. Majoritatea pacienților au rămas stabili în ceea ce privește clasa funcțională OMS II între momentul inițial și luna 24. S-a observat o agravare clinică la 8 (33,3%) subiecți în total, ceea ce a inclus faza principală. Spitalizarea pentru insuficiență cardiacă dreaptă a fost raportată la 5 (20,8%) subiecți. Nu a survenit niciun deces în perioada de observație.

Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII)

A fost încheiat prematur un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II (RISE-IIP) destinat evaluării eficacității și siguranței riociguatului la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară simptomatică asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII), din cauza unei creșteri a riscului de mortalitate și reacţiilor adverse grave la pacienţii trataţi cu riociguat şi a lipsei eficacităţii. Mai mulţi pacienţi care au luat riociguat au decedat (11% faţă de 4%) şi au avut reacţii adverse grave (37% faţă de 23%) în timpul fazei prinicipale. În extensia pe termen lung, mai mulţi pacienţi care au trecut de la grupul placebo la grupul cu riociguat au decedat (21%) faţă de cei care au continuat în grupul riociguat (3%).

Prin urmare, riociguatul este contraindicat la pacienții cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (vezi pct. 4.3).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Adulți

Biodisponibilitatea absolută a riociguat este crescută (94%). Riociguat este absorbit rapid cu concentraţii maxime (Cmax) care apar la 1 - 1,5 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimentele reduce uşor ASC a riociguat, Cmax a scăzut cu 35%. Biodisponibilitatea (ASC și Cmax) este comparabilă pentru riociguat administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau în apă, comparativ cu comprimatul întreg (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Copiilor și adolescenților li s-au administrat comprimate de riociguat cu sau fără aport de alimente.

Modelarea de FC populațională a evidențiat că riociguatul se absoarbe rapid la copii și adolescenți, ca și la adulți, după administrarea orală.

Distribuţie
Adulți

Legarea de proteinele plasmatice la adulți este crescută la aproximativ 95%, componentele principale de legare fiind albumina serică şi alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul de distribuţie este moderat, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 30 l.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind legarea riociguatului de proteinele plasmatice, specifică copiilor. Vss estimat prin intermediul modelării de FC populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 26 l.

Metabolizare
Adulți

N-demetilarea, catalizată prin intermediul CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP2J2, este calea principală de metabolizare a riociguat, care conduce la formarea metabolitului activ circulant principal al acestuia, M-1 (activitate farmacologică: 1/10 - 1/3 faţă de cea a riociguat), care este metabolizat ulterior la N-glucuronidul inactiv din punct de vedere farmacologic. CYP1A1 catalizează formarea metabolitului principal al riociguat în ficat şi plămâni şi se cunoaşte faptul că poate fi indus prin intermediul hidrocarburilor aromatice policiclice prezente, de exemplu, în fumul de ţigară.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind metabolizarea, specifice copiilor.

Eliminare
Adulți

Riociguat total (compusul de origine şi metaboliţii) se excretă atât pe cale renală (33 - 45%) cât şi pe cale biliară/prin materii fecale (48 - 59%). Aproximativ 4 - 19% din doza administrată a fost excretată sub formă de riociguat nemodificat prin rinichi. Aproximativ 9 - 44% din doza administrată a fost regăsită sub formă de riociguat nemodificat în materii fecale. Pe baza datelor in vitro, riociguatul şi metabolitul principal al acestuia sunt substraturi ale proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina P) şi BCRP (proteina de rezistenţă la cancerul de sân). Având un clearance sistemic de aproximativ 3 - 6 l/oră, riociguat poate fi clasificat ca un medicament cu clearance scăzut. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 7 ore la subiecţii sănătoşi şi de aproximativ 12 ore la pacienţi.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile studii de echilibru de masă și date privind metabolizarea, specifice copiilor. CL estimat prin intermediul modelării de FC populațională la copii (cu vârsta cuprinsă între 6 și <18 ani) după administrarea orală de riociguat este în medie de 2,48 l/oră. Valorile mediilor geometrice pentru timpii de înjumătățire plasmatică (t1/2) estimați prin intermediul modelării de FC populațională au fost de 8,24 ore.

Linearitate

Farmacocinetica riociguat este lineară pentru doze cuprinse între 0,5 şi 2,5 mg. Variabilitatea interindividuală (CV) a expunerii la riociguat (ASC) pentru toate dozele este de aproximativ 60%. Profilul FC la copii și adolescenți este similar cu cel de la adulți.

Grupe speciale de pacienţi
Sex

Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte sexul cu privire la expunerea la riociguat.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, cu valori ale ASC medii cu aproximativ 40% mai mare la vârstnici, în principal din cauza clearance-ului scăzut (aparent) total şi renal.

Diferenţe interetnice

Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe interetnice relevante.

Categorii de greutate diferite

Datele farmacocinetice la adulți nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte greutatea cu privire la expunerea la riociguat.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii adulți cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificare

Child Pugh A) ASC medie a riociguat a crescut cu 35% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control, care se află în intervalul de variabilitate intra-individual normal. La pacienţii cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică moderată (clasificare Child Pugh B) ASC medie a riociguat a crescut cu 51% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh C). Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Nu au fost studiaţi pacienţii cu valori ale ALT >3 LSVN şi valori ale bilirubinei >2 LSVN (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

În general, valorile medii ale expunerii la riociguat, normalizate în funcţie de doză şi greutate corporală, au fost mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare pentru metabolitul principal au fost mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi. La subiecţii nefumători cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 80 - 50 ml/minut), moderată (clearance-ul creatininei <50 - 30 ml/minut) sau severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale riociguat (ASC) au fost crescute cu 53%, 139% sau, respectiv, cu 54%. Datele la pacienţii cu un clearance al creatininei <30 ml/minut sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Pe baza legării crescute de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguatul să fie dializabil. Nu sunt disponibile date clinice la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, fototoxicitatea, genotoxicitatea şi carcinogenicitatea.

Efectele observate în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate au fost în principal cauzate de activitatea farmacodinamică intensă a riociguat (efecte hemodinamice şi relaxante ale musculaturii netede).

La şobolanii în etapa de creştere, tineri şi adolescenţi, s-au observat efecte asupra formării osului. La şobolanii tineri, modificările au constatat în îngroşarea osului trabecular şi hiperostoza şi remodelarea metafizelor şi diafizelor osoase, în timp ce la şobolanii adolescenţi s-a observat o creştere generală a masei osoase la doze de 10 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută. Aceste efecte nu au fost observate la şobolani tineri la doze ≤ 2 ori mai mari decât ASC nelegată la copii și adolescenți sau la șobolani adulţi. Nu au fost identificate organe țintă noi.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolan, s-au observat scăderi ale greutăţii testiculare la expuneri sistemice de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele. S-a observat un transfer moderat prin bariera placentară. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au arătat toxicitatea riociguatului asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, s-a observat o frecvenţă crescută a malformaţiilor cardiace şi o frecvenţă scăzută a gestaţiilor din cauza resorbţiei precoce la expuneri sistemice materne de aproximativ 8 ori mai mari comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori pe zi). La iepure s-au observat avorturi şi toxicitate fetală începând de la o expunere sistemică de aproximativ 4 ori mai mare comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de 3 ori pe zi).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

celuloză microcristalină crospovidonă (tip B) hipromeloză 5 cP stearat de magneziu lactoză monohidrat laurilsulfat de sodiu Înveliş filmat:

hidroxipropilceluloză hipromeloză 3 cP propilenglicol (E 1520) dioxid de titan (E 171) oxid galben de fer (E 172) (numai în comprimatele de 1 mg, 1,5 mg, 2 şi 2,5 mg) oxid roşu de fer (E 172) (numai în comprimatele de 2 şi 2,5 mg)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din folie de aluminiu/PP.

Mărimile de ambalaj: 42, 84, 90 sau 294 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 martie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 ianuarie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.