ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL SANDOZ 70mg/5600UI comprimate - prospect medicament

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz 70 mg/5600 UI comprimate

Fiecare comprimat conține acid alendronic 70 mg (sub formă de alendronat de sodiu trihidrat) și colecalciferol 140 micrograme (echivalent cu 5600 IU vitamina D3) Excipient(ți) cu efect cunoscut: sucroză (9,8 mg)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Comprimat

Comprimate ovale, de culoare albă sau aproape albă, marcate pe o parte cu 714, cu dimensiuni aproximative de 12,6 x 6,6 x 5,2 mm.

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz este indicat pentru tratamentul osteoporozei în post-menopauză la femei cărora nu li se administrează suplimente de vitamină D şi prezintă risc de deficit de vitamină D. Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz reduce riscul de fracturi vertebrale şi de şold.

Doza recomandată este de un comprimat o dată pe săptămână.

Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz să ia un comprimat în dimineaţa următoare zilei în care şi-au amintit. Nu trebuie să utilizeze două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua pe care au ales-o.

Ca urmare a naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz este destinat utilizării pe termen îndelungat. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal de 5600 UI vitamină D3 ca urmare a administrării Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz şi administrarea zilnică de 800 UI vitamină D.

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă în profilele de eficacitate şi siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu este recomandat pacientelor cu insuficiență renală la care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/min, din cauza lipsei de experienţă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/min.

Siguranța și eficacitatea Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date disponibile pentru asocierea acid alendronic/colecalciferol. Datele disponibile în prezent pentru acidul alendronic la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1.

Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală) cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (inclusiv antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din zi. Este posibil ca alte băuturi (inclusiv apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimaliza riscul iritaţiei esofagiene şi al reacţiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):  Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz trebuie înghiţit doar după ridicarea din pat de dimineaţă, cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml),  Pacientele trebuie să înghită comprimatele de Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz doar întregi. Pacientele nu trebuie să sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

 Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de cel puţin 30 minute după ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz și până când nu au luat prima masă a zilei.

 Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.

 Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau akalazia.  Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 minute.  Hipocalcemie.

Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu probleme active ale tractului gastro-intestinal superior, cum sunt disfagia, boala esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) de boli gastro-intestinale severe, cum sunt ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte.

Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene și eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele care au primit alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană, precum disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală ori apariţia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a problemelor esofagiene.

În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză mandibulară

Osteonecroza mandibulară, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită), a fost raportată la pacienții cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament incluzând bifosfonaţi administraţi primar intravenos. Multora dintre acești pacienți li s-a administrat de asemenea chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza mandibulei a fost de asemenea raportată la pacientele cu osteoporoză cărora li s-au administrat bifosfonaţi pe cale orală.

Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a osteonecrozei mandibulei:  potenţa bifosfonatului (cea mai mare pentru acidul zolendronic), calea de administrare (vezi mai sus) şi dozele cumulative  cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul  antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare invazive şi protezele dentare incorect ajustate.

O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior tratamentului cu bifosfonaţi pe cale orală la pacientele cu o stare precară a dentiţiei.

În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive. În cazul pacientelor care dezvoltă osteonecroza mandibulei în timpul tratamentului cu bifosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba această afecțiune. Pentru pacientele care necesită proceduri dentare, nu sunt date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul osteonecrozei mandibulei. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacientă, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să menţină o bună igienă orală, să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea dentară, durerea sau edemul.

În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, asociate în special cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare cum sunt durere sau secreție sau infecții cronice ale urechii.

Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care iau bifosfonaţi. Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante(vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi medicament sau alt bifosfonat.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc- beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală la care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/min (vezi pct. 4.2).

Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol

Sandoz (vezi pct. 4.3). Alte tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul) trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz. Conţinutul de vitamina D din Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz.

Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează glucocorticoizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare ale hipocalcemiei simptomatice, care ocazional a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată pacienților cu boli asociate cu supraproducţie nereglată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoză). La acești pacienți trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului. Este posibil ca pacienții cu malabsorbție să nu aibă o absorbție adecvată a vitaminei D3.

Acest medicament conține sucroză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Dacă sunt luate în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală), suplimentele de calciu, antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.

Olestra, uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol) pot afecta absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D în funcţie de necesarul individual.

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz este indicat pentru utilizare doar de către femei în post- menopauză şi, de aceea, nu trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.

Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat la şobolani în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de către dozele mari de vitamină D (vezi pct. 5.3). Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alendronat nu trebuie utilizat pe parcursul alăptării. Colecalciferolul şi unii dintre metaboliţii săi activi trec în laptele matern.

Bifosfonaţii sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bifosfonaţi încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bifosfonaţi (vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă după încheierea unui ciclu de tratament cu bifosfonaţi. Nu a fost studiat impactul asupra riscului al variabilelor cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bifosfonaţi până la concepţie, tipul de bifosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu administrarea orală).

Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utillaje la pacientele care prezintă anumite reacţii adverse (de exemplu vedere înceţoşată, ameţeli şi durere severă la nivelul oaselor, muşchilor sau articulaţiilor (vezi pct. 4.8)).

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior, incluzând durere abdominală, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominală şi regurgitare acidă (> 1%).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului.

Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) Clasificare pe sisteme și Frecvență Reacții adverse organe

Tulburări ale Rare reacţii de hipersensibilitate, inclusiv sistemului urticarie şi angioedem imunitar

Tulburări metabolice Rare hipocalcemie simptomatică, adeseori şi de asociată cu afecţiuni predispozante§ nutriţie

Tulburări ale Frecvente cefalee, ameţeli† sistemului Mai puțin frecvente disgeuzie† nervos

Tulburări oculare Mai puțin frecvente inflamaţie oculară (uveită, sclerită

sau episclerită) Tulburări acustice şi Frecvente vertij† vestibulare Foarte rare Osteonecroza canalului auditiv extern

(reacții adverse corespunzătoare clasei bifosfonaților) Tulburări Frecvente durere abdominală, dispepsie, gastrointestinale constipaţie, diaree, flatulență, ulcer

esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitație acidă Mai puțin frecvente greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă†

Rare strictură esofagiană*, ulcerație orofaringiană*,

Leziuni ale tractului gastro-intestinal superior (perforație, ulcere, sângerare)§

Afecţiuni cutanate şi Frecvente alopecie†, prurit†

ale Mai puțin frecvente erupţie cutanată tranzitorie, eritem ţesutului subcutanat Rare erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care includ sindrom

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică‡

Tulburări Foarte frecvente durere musculo-scheletică (osoasă, musculo-scheletice şi musculară sau articulară) care este ale uneori severㆧ ţesutului conjunctiv Frecvente umflare a articulațiilor† Rare osteonecroza mandibulei‡§; fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor) Tulburări generale şi Frecvente astenie†, edem periferic† la Mai puțin frecvente simptome tranzitorii asemănătoare nivelul locului de celor din răspunsul din faza acută administrare (mialgie, stare de rău şi rareori febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului† §Vezi pct. 4.4 †Frecvența din timpul studiilor clinice a fost similară la grupul la care s-a administrat substanța activă şi la grupul care a utilizat placebo. *Vezi pct. 4.2 și 4.4 ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Hipocalcemia, hipofosfatemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale superioare cum ar fi disconfort la nivelul stomacului, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta în cazul producerii supradozajului oral.

Nu sunt disponibile informaţii despre tratamentul supradozajului cu alendronat. În cazul supradozajului cu Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz, trebuie administrat lapte sau antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentată în timpul tratamentului cronic al adulţilor aparent sănătoşi, la doze mai mici de 10000 UI/zi. Într-un studiu clinic efectuat la adulţi sănătoşi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamină D3/zi pe o perioadă de până la cinci luni nu a fost asociată cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, combinaţii, codul ATC: M05BB03

Comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz conține două substanțe active, alendronat sodic trihidrat și colecalciferol (vitamina D3).

Alendronatul sodic este un bifosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea şi ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.

Colecalciferol (vitamina D3)

Vitamina D3 este produsă în piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului în vitamină D3 de către radiaţiile ultraviolete. În absenţa unei expuneri adecvate la lumina solară, vitamina D3 este un element alimentar esenţial. Vitamina D3 este transformată în 25-hidroxivitamină D3 la nivel hepatic şi depozitată temporar până când este necesar. Conversia la nivel renal în forma activă de hormon care mobilizează calciul, 1,25-dihidroxivitamină D3 (calcitriol), este reglată strict. Principala acţiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creşte absorbţia intestinală atât a calciului, cât şi a fosfatului, precum şi de a regla concentraţia plasmatică a calciului, excreţia renală a calciului şi fosfatului, formarea osoasă şi resorbţia osoasă.

Vitamina D3 este necesară pentru formarea normală a oaselor. Insuficiența de vitamina D apare când atât expunerea la lumina solară, cât şi aportul dietetic sunt inadecvate. Insuficienţa este asociată cu balanţa negativă a calciului, pierdere de masă osoasă şi risc crescut de fracturi scheletale. În cazurile severe deficitul determină hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slăbiciune a musculaturii proximale şi osteomalacie, ceea ce creşte şi mai mult riscul de căderi şi fracturi la pacientele cu osteoporoză. Suplimentele de vitamină D reduc aceste riscuri şi consecinţele acestora.

Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) la nivelul coloanei vertebrale sau al şoldului cu 2,5 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală sau prin antecedente de fractură de fragilitate, indiferent de valoarea DMO.

Studii alendronat/vitamina D3

Efectul dozei mai mici de alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat într-un studiu multinaţional, desfăşurat pe durata a 15 săptămâni, în care au fost înrolate 682 femei cu osteoporoză în post-menopauză (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la început: medie, 56 nmol/l [22,30 ng/ml]; interval 22,50-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientele au primit concentraţia mai mică (70 mg/2800 UI) alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o dată pe săptămână; administrarea suplimentară de vitamina D a fost interzisă. După 15 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25- hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26%) în grupul cu alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI (56 nmol/l [23 ng/ml]) față de grupul la care s-a administrat doar alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficienţă a vitaminei D (concentraţii plasmatice ale 25- hidroxivitaminei D < 37,50 nmol/l [< 15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 62,5% în cazul administrării de alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI față de administrarea doar de alendronat (12% față de 32%), până în săptămâna 15. Procentul de paciente cu deficit de vitamină D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D < 22,50 nmol/l [< 9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 92% în cazul administrării de alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI față de administrarea doar de alendronat (1 % față de 13 %). În acest studiu, valorile medii ale concentraţiei plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la pacientele cu insuficienţă a vitaminei D la momentul inițial (25-hidroxivitaminei D, 22,50- 37,50 nmol/l [9 la < 15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,10 ng/ml) la 40 nmol/l (15,90 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul cu alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI (n=75) şi au scăzut de la 30 nmol/l (12,0 ng/ml) la momentul inițial până la 26 nmol/l (10,4 ng/ml) în săptămâna 15 la grupul la care s-a administrat doar alendronat (n=70). Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina din 24 ore între cele două grupuri de tratament.

Efectul unei doze mai mici de acid alendronic + Vitamina D3 (alendronat 70 mg/vitamina D3 2800 UI) plus o doză adițională de 2800 UI Vitamina D3 pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamina D3 în cea mai mare doză) o dată pe săptămână a fost demonstrat într-un studiu extins cu durata de 24 săptămâni, în care au fost înrolate 619 femei cu osteoporoză în post-menopauză. Pacientele din grupul cu doza de 2800 UI Vitamina D3 au primit acid alendronic 70 mg/Vitamina D3 2800 UI) (n=299) și pacientele din grupul cu doza de 5600 UI Vitamina D3 au primit acid alendronic 70 mg/Vitamina D3 2800 UI) plus o doză adițională de 2800 UI vitamina D3 (n=309) o data pe săptămână; a fost permisă administrarea suplimentară de vitamina D. După 24 sătămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari în grupul cu doza de 5600 UI Vitamina D3 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) față de grupul cu doza de 2800 UI Vitamina D3 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficiență de vitamina D a fost 5,4 % în grupul cu doza de 2800 UI Vitamina D3 comparativ cu 3,2 % în grupul cu doza de 5600 UI Vitamina D3 pe parcursul perioadei de 24 săptămâni. Procentul de paciente cu deficit de vitamina D a fost de 0,3 % în grupul cu doza de 2800 UI Vitamina D3 comparativ cu zero în grupul cu doza de 5600 UI Vitamina D3. Nu au existat diferenţe între valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina pe 24 ore între cele două grupuri de tratament. Procentul pacientelor cu hipercalciurie la sfârșitul celor 24 de săptămâni nu a fost diferit din punct de vedere statistic între cele două grupuri de tratament.

Echivalenţa terapeutică a administrării alendronatului în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat pe durata unui an la femei în post-menopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile de la început ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,1% (IC 95%: 4,8, 5,4%) la grupul care a primit 70 mg o dată pe săptămână şi 5,4% (IC 95%: 5,0, 5,8%) la grupul care a primit 10 mg pe zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,3% şi 2,9% la nivelul colului femural şi 2,9% şi 3,10% la nivelul întregului şold la grupurile care au primit 70 mg o dată pe săptămână şi, respectiv, 10 mg pe zi. Cele două grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce priveşte creşterile DMO la nivelul altor zone scheletice.

Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei în post-menopauză au fost examinate în două studii iniţiale de eficacitate cu design identic (n=994), precum şi în studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

În studiile de eficacitate iniţiale, creşterile medii ale DMO observate în urma administrării dozei de 10 mg alendronat/zi comparativ cu placebo după trei ani de tratament au fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi respectiv trohanterului. De asemenea, DMO a întregului corp a crescut în mod semnificativ. A existat o scădere cu 48% (alendronat 3,2% faţă de placebo 6,2%) a proporţiei pacientelor tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale faţă de cele care au primit placebo. În extinderea de 2 ani a acestor studii DMO a coloanei vertebrale şi a trohanterului au continuat să crească, iar DMO a colului femural şi a întregului corp au fost menţinute.

FIT a constat în două studii controlate cu placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani şi 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):

 FIT 1: Un studiu cu durata de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la momentul inițial cel puţin o fractură vertebrală (tasare). În acest studiu, administrarea zilnică a alendronatului a redus incidenţa a ≥ 1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9% faţă de placebo 15,0%). În plus, a fost observată o reducere semnificativă statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,1 % faţă de 2,2 %, o reducere cu 51%).

 FIT 2: Un studiu cu durata de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă redusă, dar fără fractură vertebrală la momentul inițial. În acest studiu, la analiza subgrupului de femei cu osteoporoză (37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1,0% faţă de placebo 2,2%, o reducere cu 56%) şi a incidenţei de ≥ 1 fractură vertebrală (2,9% faţă de 5,8%, o reducere cu 50%).

În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18% şi, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12% şi, respectiv, 3% dintre cele cărora li s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului la < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienți cu osteogeneză imperfectă cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susține utilizarea alendronatului sodic la copii şi adolescenţi cu osteogeneză imperfectă.

Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 minute înaintea primului consum de alimente sau băuturi din zi.

Alendronatul din cadrul asocierii conţinute în comprimatul de Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz (70 mg/5600 UI) este bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu, sau cu până la două ore după micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

La voluntarii sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere medie cuprinsă între 20%-44%).

Studiile la şobolani arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de [14C] alendronat, approximativ 50 % din radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore, iar în materiile fecale radioactivitatea a fost decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/min, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/min. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolani, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se aşteaptă să interfereze la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

La voluntarii adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării Acid alendronic/Colecalciferol

Sandoz 70 mg/5600 UI după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 490,2 ng*h/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,2 ng/ml, iar durată mediană de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 10,6 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamină D3 din Acid alendronic/Colecalciferol Sandoz este similară cu cea a dozei de 5600 UI vitamină D3 administrată singură.

După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3, principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3 de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie. Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.

Vitamina D3 este rapid metabolizată la nivelul ficatului prin hidroxilare la 25-hidroxivitamina D3, și ulterior metabolizat în rinichi la 1,25-dihidroxivitamina D3, care reprezintă forma activă biologic. Înainte de eliminare au loc hidroxilări suplimentare. Un mic procent de vitamina D3 este glucuronoconjugată înainte de eliminare.

Atunci când vitamina D3 radioactivă a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei urinare a radioactivităţii după 48 ore a fost de 2,4%, iar valoarea medie a radioactivităţii din materiile fecale după 4 zile a fost de 4,9%. În ambele cazuri, radioactivitatea excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi ai medicamentului iniţial. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a vitaminei D3 după administrarea orală a unei doze de acid alendronic și vitamina D3 (70 mg/2800 UI) este de approximativ 24 ore.

Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină.

La animale, nu s- au găsit dovezi de saturare a captării osoase după administrare cronică intravenoasă de doze cumulative de până la 35 mg/ kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi de aşteptat o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen. Studiile la şobolani au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie la femele în timpul naşterii care a fost determinată de către hipocalcemie. În studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.

În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om.

Celuloză microcristalină PH 112

Crospovidonă Tip A

Stearat de magneziu

Trigliceride cu lanț mediu

Amidon de porumb modificat

Sucroză α-tocoferol racemic total

Ascorbat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

18 luni.

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi ferit de umiditate și lumină.

Blistere Alu/Alu

Mărimi de ambalaj: cutii ce conțin 2, 4, 6 sau 12 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni Nr. 7A 540472 Târgu Mureș,

România

9332/2016/01-04

Data primei autorizări - Septembrie 2016

Iunie 2017