ACID ALENDRONIC/COLECALCIFEROL ACCORD 70mg/5600UI comprimate - prospect medicament

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/2800 UI comprimate

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/5600 UI comprimate

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/2800 UI comprimate

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg sub formă de alendronat sodic trihidrat şi colecalciferol (vitamină D3) 70 micrograme (2800 UI).

Fiecare comprimat conţine lactoză 90 mg şi sucroză 13,7 mg.

Fiecare comprimat conține sodiu 0,073 mmol (1,67 mg).

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/5600 UI comprimate

Fiecare comprimat conţine acid alendronic 70 mg sub formă de alendronat sodic trihidrat şi colecalciferol (vitamină D3) 140 micrograme (5600 UI).

Fiecare comprimat conţine lactoză 64 mg şi sucroză 27,5 mg.

Fiecare comprimat conține sodiu 0,073 mmol (1,67 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/2800 UI

Comprimate oblongi, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '2800” pe o față, cu dimensiuni de 12,3 mm ± 0,2 mm în lungime și 6,5 mm ± 0,2 mm în lățime.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/5600 UI

Comprimate de formă rectangulară modificată, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '5600” pe o față, cu dimensiuni de 11,4 mm ± 0,2 mm în lungime și 7,2 mm ± 0,2 mm în lățime.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord este indicat pentru tratamentul osteoporozei din postmenopauză la femei cu risc, pe baza insuficienței vitaminei D. Acesta reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold.

Doza recomandată este de un comprimat o dată pe săptămână.

Pacientele trebuie instruite ca în cazul omiterii unei doze de Acid alendronic/Colecalciferol Accord să ia un comprimat în dimineaţa următoare zilei în care şi-au amintit. Nu trebuie să utilizeze două comprimate în aceeaşi zi, dar trebuie să revină la administrarea o dată pe săptămână, aşa cum a fost iniţial programată, în ziua pe care au ales-o.

Din cauza naturii procesului patologic al osteoporozei, Acid alendronic/Colecalciferol Accord este destinat utilizării pe termen îndelungat. Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bisfosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării Acid alendronic/Colecalciferol Accord, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Pacientele trebuie să primească suplimente de calciu dacă aportul din alimentaţie este inadecvat (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual, ţinând cont de orice aport de vitamină D din produse care conţin vitamine sau suplimente nutritive.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/2800 UI comprimate

Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal de 2800 UI vitamină D3 ca urmare a administrării

Acid alendronic/Colecalciferol Accord şi administrarea zilnică de 400 UI vitamină D.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord 70 mg/5600 UI comprimate

Nu a fost studiată echivalenţa dintre aportul săptămânal de 5600 UI vitamină D3 ca urmare a administrării

Acid alendronic/Colecalciferol Accord şi administrarea zilnică de 800 UI vitamină D.

În studiile clinice nu au fost observate diferenţe determinate de vârstă ale profilelor de eficacitate şi siguranţă ale alendronatului. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacientele vârstnice.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală în care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/minut, din cauza lipsei de experienţă. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacientele cu clearance-ul creatininei mai mare de 35 ml/minut.

Siguranţa şi eficacitatea Acid alendronic/Colecalciferol Accord la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece nu există date disponibile pentru combinaţia în doză fixă acid alendronic/ colecalciferol. Datele disponibile în prezent pentru acidul alendronic la copii şi adolescenţi sunt descrise la pct. 5.1.

Pentru a permite absorbţia adecvată a alendronatului:

Acid alendronic/Colecalciferol Accord trebuie administrat doar cu apă (nu cu apă minerală) cu cel puţin 30 de minute înaintea primului consum de alimente, băuturi sau a primei administrări a altor medicamente (incluzând medicamente antiacide, suplimente de calciu şi vitamine) din zi. Este posibil ca alte băuturi (incluzând apa minerală), alimente sau anumite medicamente să reducă absorbţia alendronatului (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Următoarele instrucţiuni trebuie urmate cu exactitate pentru a minimiza riscul iritaţiei esofagiene şi al reacţiilor adverse asociate (vezi pct. 4.4):

- Acid alendronic/Colecalciferol Accord trebuie înghiţit doar cu un pahar plin cu apă (nu mai puţin de 200 ml), după trezirea de dimineaţă. - Pacientele trebuie să înghită doar comprimate întregi de Acid alendronic/Colecalciferol Accord.

Pacientele nu trebuie să sfărâme sau să mestece comprimatul sau să-l lase să se dizolve în gură, din cauza posibilităţii de apariţie a ulceraţiilor orofaringiene.

- Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism cel puţin 30 de minute după ce au luat Acid alendronic/Colecalciferol Accord şi până după prima masă a zilei.

- Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie administrat înainte de culcare sau dimineaţa înainte de ridicarea din pat.

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Anomalii ale esofagului sau alţi factori care întârzie golirea esofagiană, cum sunt strictura sau akalazia. - Imposibilitatea de a sta în ortostatism sau de a sta în şezut timp de cel puţin 30 de minute. - Hipocalcemie.

Alendronatul poate determina iritaţie locală a mucoasei tractului gastro-intestinal superior. Deoarece există posibilitatea de agravare a bolii existente, administrarea alendronatului trebuie făcută cu precauţie la pacientele cu afecţiuni active la nivel gastro-intestinal superior, cum ar fi disfagia, boala esofagiană, gastrita, duodenita, ulcerele, sau la cele cu antecedente recente (în cursul anului anterior) ale unei boli gastro-intestinale severe, cum ar fi ulcerul peptic, sângerarea gastro-intestinală activă sau intervenţia chirurgicală la nivelul tractului gastro-intestinal superior, alta decât piloroplastia (vezi pct. 4.3). La pacientele la care s-a stabilit diagnosticul de esofag Barrett, medicii curanţi trebuie să ia în considerare beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării alendronatului, pentru fiecare caz în parte.

Reacţiile esofagiene (uneori severe şi care necesită spitalizare), cum ar fi esofagita, ulcerele esofagiene sau eroziunile esofagiene, urmate rareori de strictura esofagiană, au fost raportate la pacientele cărora li s- a administrat alendronat. De aceea, medicii trebuie să fie atenţi la apariţia oricăror semne sau simptome care indică o posibilă reacţie esofagiană, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea de alendronat şi să se adreseze medicului în cazul în care prezintă simptome de iritaţie esofagiană, precum disfagia, durerea la deglutiţie sau durerea retrosternală ori apariţia de novo sau agravarea pirozisului (vezi pct. 4.8).

Riscul reacţiilor adverse esofagiene severe pare a fi mai mare la pacientele care nu iau corect alendronatul şi/sau care continuă să ia alendronat după apariţia simptomelor sugestive pentru iritaţia esofagiană. Este foarte important să fie furnizate informaţiile complete pentru administrare şi ca acestea să fie înţelese de către pacientă (vezi pct. 4.2). Pacientele trebuie să fie avertizate că nerespectarea acestor instrucţiuni le poate creşte riscul de apariţie a afecţiunilor esofagiene.

În timp ce nu a fost observat un risc crescut în studiile clinice extinse cu alendronat, au existat raportări rare (după lansarea pe piaţă) de ulcere gastrice şi duodenale, unele dintre acestea fiind severe şi cu complicaţii (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza maxilară, în general asociată cu extracţie dentară şi/sau infecţie locală (inclusiv osteomielită), a fost raportată la pacientele cu cancer cărora li s-au administrat regimuri de tratament incluzând bisfosfonaţi administraţi primar intravenos. Multora dintre aceste paciente li s-a administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Osteonecroza maxilarului a fost de asemenea raportată la pacientele cu osteoporoză cărora li s-au administrat bisfosfonaţi pe cale orală.

Următorii factori de risc trebuie luaţi în considerare la evaluarea riscului individual de apariţie a osteonecrozei maxilarului: - potenţa bisfosfonatului (cea mai mare pentru acidul zoledronic), calea de administrare (vezi mai sus) şi dozele cumulative; - cancerul, chimioterapia, radioterapia, corticosteroizii, inhibitorii angiogenezei, fumatul; - antecedentele de boli dentare, igiena orală deficitară, boala periodontală, procedurile dentare invazive şi protezele dentare incorect ajustate.

O examinare adecvată preventivă a dentiţiei de către stomatolog trebuie luată în considerare anterior tratamentului cu bisfosfonaţi pe cale orală la pacientele cu o stare precară a dentiţiei.

În timpul tratamentului, aceste paciente trebuie să evite, dacă este posibil, procedurile dentare invazive. În cazul pacientelor care dezvoltă osteonecroza maxilarului în timpul tratamentului cu bisfosfonaţi, chirurgia dentară poate exacerba această condiţie. Pentru pacientele care solicită proceduri dentare, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bisfosfonaţi reduce riscul osteonecrozei maxilarului. Raţionamentul clinic al medicului curant trebuie să ghideze planul de acţiune pentru fiecare pacientă, bazat pe evaluarea individuală risc/beneficiu.

În timpul tratamentului cu bisfosfonaţi, toate pacientele trebuie încurajate să menţină o bună igienă orală, să efectueze controale dentare de rutină şi să raporteze orice simptome orale, cum sunt mobilitatea dentară, durerea sau edemul.

În cursul tratamentului cu bisfosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacientele cărora li se administrează bisfosfonați, care prezintă simptome auriculare, cum sunt durerea sau secreția, sau infecții cronice ale urechii.

Durere musculo-scheletală

Durerea osoasă, articulară şi/sau musculară a fost raportată la pacientele care iau bisfosfonați. Conform experienţei de după punerea pe piaţă, aceste simptome au fost rareori severe şi/sau incapacitante (vezi pct. 4.8). Timpul până la debutul simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni după începerea tratamentului. La majoritatea pacientelor simptomele s-au ameliorat după oprirea tratamentului. Un subgrup a prezentat recurenţa simptomelor atunci când li s-a administrat acelaşi medicament sau alt bisfosfonat.

În timpul tratamentului cu bisfosfonați au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacientele care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unele paciente prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacientele tratate cu bisfosfonați la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacientele la care se suspicionează o fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bisfosfonați pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual. În timpul tratamentului cu bisfosfonați, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru o fractură femurală incompletă.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este recomandat pacientelor cu insuficienţă renală la care clearance-ul creatininei este mai mic de 35 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Trebuie avute în vedere şi celelalte cauze ale osteoporozei în afara deficitului estrogenic şi îmbătrânirii.

Hipocalcemia trebuie corectată înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord (vezi pct. 4.3).

Alte tulburări care afectează metabolismul mineral (cum ar fi deficitul vitaminei D şi hipoparatiroidismul) trebuie să fie, de asemenea, tratate eficient înaintea începerii tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord. Conţinutul de vitamină D al Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu este adecvat pentru corectarea deficitului vitaminei D. La pacientele cu aceste afecţiuni, trebuie monitorizate concentraţia plasmatică a calciului şi simptomele hipocalcemiei în timpul tratamentului cu Acid alendronic/Colecalciferol Accord.

Datorită efectelor pozitive ale alendronatului de creştere a mineralizării osoase, pot să apară scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului, în special la pacientele care utilizează glucocorticoizi, la care absorbţia calciului poate să fie scăzută. De obicei, acestea sunt de mică amploare şi asimptomatice. Totuşi, au existat raportări rare ale hipocalcemiei simptomatice, care, ocazional, a fost severă şi a apărut adeseori la pacientele cu afecţiuni predispozante (de exemplu: hipoparatiroidism, deficit al vitaminei D şi malabsorbţie a calciului) (vezi pct. 4.8).

Vitamina D3 poate creşte amploarea hipercalcemiei şi/sau hipercalciuriei atunci când este administrată pacientelor cu boli asociate cu supraproducţie neregulată de calcitriol (de exemplu: leucemie, limfom, sarcoidoză). La aceste paciente trebuie monitorizate concentraţiile urinare şi plasmatice ale calciului.

Absorbţia vitaminei D3 poate să nu fie adecvată la pacientele cu malabsorbţie.

Acest medicament conţine lactoză şi sucroză. Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp), sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic “nu conține sodiu”.

Dacă este luat în acelaşi timp, este posibil ca alimentele şi băuturile (inclusiv apa minerală), suplimentele de calciu, medicamentele antiacidele şi unele medicamente cu administrare orală să interfereze cu absorbţia alendronatului. De aceea, înainte de a lua alte medicamente cu administrare orală, pacientele trebuie să aştepte cel puţin 30 de minute după ce au luat alendronatul (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Deoarece utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se asociază cu iritaţie gastro-intestinală, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu alendronat.

Olestra, uleiurile minerale, orlistatul şi chelatorii acizilor biliari (de exemplu: colestiramină, colestipol) pot afecta absorbţia vitaminei D. Anticonvulsivantele, cimetidina şi tiazidele pot creşte catabolismul vitaminei D. Trebuie avută în vedere administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D, în funcţie de necesarul individual.

Acid alendronic/Colecalciferol Accord este indicat pentru utilizare doar de către femei în postmenopauză şi, de aceea, nu trebuie utilizat în perioada de sarcină sau de către femeile care alăptează.

Datele provenite din utilizarea alendronatului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Alendronatul administrat la şobolan în perioada de gestaţie a determinat distocie asociată hipocalcemiei (vezi pct. 5.3). Studiile la animale au evidenţiat hipercalcemie şi efecte toxice asupra funcţiei de reproducere determinate de către dozele mari de vitamină D (vezi pct. 5.3). Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă alendronatul/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Colecalciferolul şi unii dintre metaboliţii săi activi trec în laptele matern. Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Bisfosfonații sunt încorporaţi în matricea osoasă, de la nivelul căreia sunt eliberaţi treptat de-a lungul anilor. Cantitatea de bisfosfonați încorporaţi în osul adult şi, prin urmare, cantitatea disponibilă pentru eliberare înapoi în circulaţia sistemică, este direct legată de doza şi durata administrării de bisfosfonați (vezi pct. 5.2). Nu există informaţii cu privire la riscul fetal la om. Cu toate acestea, există un risc teoretic de afectare fetală, predominant la nivelul scheletului, în cazul în care o femeie rămâne gravidă după încheierea unui ciclu de tratament cu bisfosfonați. Nu a fost studiat impactul asupra riscului variabilelor, cum sunt intervalul de timp de la oprirea tratamentului cu bisfosfonați până la concepţie, tipul de bisfosfonat administrat şi calea de administrare (administrarea intravenoasă comparativ cu administrarea orală).

Acid alendronic/Colecalciferol Accord nu are nicio influență sau are influență directă neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacientele pot prezenta anumite reacţii adverse [de exemplu vedere înceţoşată, ameţeli şi durere severă la nivelul oaselor, muşchilor sau articulaţiilor (vezi pct. 4.8)], care pot avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt cele la nivelul tractului gastro-intestinal superior, incluzând durere abdominală, dispepsie, ulcer esofagian, disfagie, distensie abdominală şi regurgitare acidă (>1%).

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice şi/sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă a alendronatului.

Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru combinaţia dintre alendronat şi colecalciferol.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţiile adverse sisteme şi organe

Tulburări ale sistemului Rare reacţii de hipersensibilitate, incluzând urticarie şi imunitar angioedem

Tulburări metabolice şi de Rare hipocalcemie simptomatică, adeseori asociată cu nutriţie afecţiuni predispozante§

Tulburări ale sistemului Frecvente cefalee, ameţeli† nervos Mai puţin frecvente disgeuzie†

Tulburări oculare Mai puţin frecvente inflamaţie oculară (uveită, sclerită sau episclerită)

Tulburări acustice şi Frecvente vertij† vestibulare Foarte rare osteonecroză a canalului auditiv extern (reacție

adversă specifică clasei bisfosfonaților) Tulburări gastro-intestinale Frecvente durere abdominală, dispepsie, constipaţie, diaree,

meteorism abdominal, ulcer esofagian*, disfagie*, distensie abdominală, regurgitaţie acidă Mai puţin frecvente greaţă, vărsături, gastrită, esofagită*, eroziuni esofagiene*, melenă†

Rare strictură esofagiană*, ulceraţie orofaringiană*, leziuni gastro-intestinale superioare (perforaţie, ulcere, sângerare)§

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente alopecie†, prurit† ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente erupţie cutanată tranzitorie, eritem

Rare erupţie cutanată tranzitorie cu fotosensibilitate, reacţii adverse cutanate severe care includ sindrom

Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică‡

Tulburări Foarte frecvente durere musculo-scheletică (osoasă, musculară sau musculo-scheletice şi ale articulară) care este uneori severㆧ ţesutului conjunctiv Frecvente edem la nivel articular† Clasificarea pe aparate, Frecvenţa Reacţiile adverse sisteme şi organe

Rare osteonecroză maxilar㇧; fracturi subtrohanterice şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bisfosfonaților) Tulburări generale şi la Frecvente astenie†, edem periferic† nivelul locului de Mai puţin frecvente simptome tranzitorii asemănătoare celor din administrare răspunsul din faza acută (mialgie, stare de rău şi, rareori, febră), în mod caracteristic asociate începutului tratamentului† §Vezi pct. 4.4. †În timpul studiilor clinice frecvenţa a fost similară la grupul la care s-a administrat medicamentul şi la grupul care a utilizat placebo. *Vezi pct. 4.2 și pct. 4.4. ‡Această reacţie adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa de reacţii adverse rare a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Hipocalcemia, hipofosfatemia şi reacţiile adverse gastro-intestinale superioare cum ar fi jena gastrică, pirozisul, esofagita, gastrita sau ulcerul pot rezulta în cazul producerii supradozajului oral.

Nu sunt disponibile informaţii despre tratamentul supradozajului cu alendronat. În cazul supradozajului cu

Acid alendronic/Colecalciferol Accord, trebuie administrate lapte sau medicamente antiacide pentru a lega alendronatul. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie provocate vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Toxicitatea vitaminei D nu a fost documentată în timpul tratamentului cronic al adulţilor aparent sănătoşi, la doze mai mici de 10000 UI/zi. Într-un studiu clinic efectuat la adulţi sănătoşi, administrarea unei doze de 4000 UI vitamină D3/zi pe o perioadă de până la cinci luni nu a fost asociată cu hipercalciurie sau hipercalcemie.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bisfosfonați, combinaţii, codul ATC: M05BB03.

Alendronatul sodic este un bisfosfonat care inhibă resorbţia osoasă osteoclastică fără a avea efect direct asupra formării osoase. Studiile preclinice au arătat o localizare preferenţială a alendronatului la nivelul locurilor de resorbţie activă. Activitatea osteoclastelor este inhibată, dar recrutarea şi ataşarea osteoclastelor nu sunt afectate. Osul format în perioada tratamentului cu alendronat este de calitate normală.

Vitamina D3 este produsă în piele prin conversia 7-dehidrocolesterolului în vitamină D3 de către radiaţiile ultraviolete. În absenţa unei expuneri adecvate la lumina solară, vitamina D3 este un factor nutritiv esenţial. Vitamina D3 este transformată în 25-hidroxivitamină D3 şi depozitată temporar la nivel hepatic. Conversia la nivel renal în forma activă de hormon care mobilizează calciul, 1,25-dihidroxivitamină D3 (calcitriol), este reglată strict. Principala acţiune a 1,25-dihidroxivitaminei D3 este de a creşte absorbţia intestinală atât a calciului, cât şi a fosfatului, precum şi de a regla concentraţia plasmatică a calciului, excreţia renală a calciului şi fosfatului, formarea osoasă şi resorbţia osoasă.

Vitamina D3 este necesară pentru formarea normală a oaselor. Insuficienţa vitaminei D apare când atât expunerea la lumina solară, cât şi aportul dietetic sunt inadecvate. Insuficienţa este asociată cu balanţa negativă a calciului, pierdere de masă osoasă şi risc crescut de fracturi scheletale. În cazurile severe, deficitul conduce la hiperparatiroidism secundar, hipofosfatemie, slăbirea musculaturii proximale şi osteomalacie, ceea ce creşte şi mai mult riscul de căderi şi fracturi la pacientele cu osteoporoză. Suplimentele de vitamină D reduc aceste riscuri şi consecinţele acestora.

Osteoporoza este definită prin densitatea minerală osoasă (DMO) a coloanei vertebrale sau a şoldului cu 2,5 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie întâlnită la populaţia tânără normală sau prin antecedente de fractură pe os fragil, indiferent de valoarea DMO.

Studiile cu acid alendronic/colecalciferol

Efectul dozei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) asupra statusului vitaminei D a fost demonstrat într-un studiu multinaţional, desfăşurat pe durata a 15 săptămâni, în care au fost incluse 682 femei cu osteoporoză în postmenopauză (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la momentul inițial: medie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; interval 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Pacientelor li s-a administrat concentraţia mai mică (70 mg/2800 UI) a acid alendronic/colecalciferol (n=350) sau alendronat 70 mg (n=332) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost interzisă. După 15 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari (26%) în grupul acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (56 nmol/l [23 ng/ml]) faţă de cele ale grupului căruia i s-a administrat doar alendronat (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficienţă a vitaminei D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <37,5 nmol/l [<15 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 62,5% în cazul administrării acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) faţă de doar alendronat (12% faţă de, respectiv, 32%), până în săptămâna a 15-a. Procentul de paciente cu deficit al vitaminei D (concentraţii plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D <22,5 nmol/l [<9 ng/ml]) a fost redus semnificativ cu 92% în cazul administrării acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) faţă de doar alendronat (1% faţă de, respectiv, 13%). În acest studiu, valorile medii ale concentraţiei plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D la pacientele cu insuficienţă a vitaminei D la început (25-hidroxivitaminei D, 22,5-37,5 nmol/l [9 la <15 ng/ml]) au crescut de la 30 nmol/l (12,1 ng/ml) la 40 nmol/l (15,9 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=75) şi au scăzut de la 30 nmol/l (12 ng/ml) la început la 26 nmol/l (10,4 ng/ml) în săptămâna a 15-a la grupul căruia i s-a administrat doar alendronat (n=70). Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina din 24 ore între cele două grupuri de tratament.

Efectul administrării dozei mai mici de acid alendronic/colecalciferol (alendronat 70 mg/vitamină D3 2800 UI) împreună cu 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional, pentru un total de 5600 UI (cantitatea de vitamină D3 în doza superioară de Acid alendronic/Colecalciferol Accord) o dată pe săptămână, a fost demonstrat într-o extensie de studiu, desfăşurată pe durata a 24 săptămâni, în care au fost incluse 619 femei cu osteoporoză în postmenopauză. Pacientelor din grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 2800 UI li s-a administrat acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) (n=299), iar pacientelor din grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 5600 UI li s-a administrat acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) împreună cu o doză de 2800 UI vitamină D3 administrată adiţional (n=309) o dată pe săptămână; administrarea adiţională a suplimentelor de vitamină D a fost permisă. După 24 săptămâni de tratament, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale 25-hidroxivitaminei D au fost semnificativ mai mari în grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 5600 UI (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) faţă de cele ale grupului cu utilizare de vitamină D3 în doză de 2800 UI (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Procentul de paciente cu insuficienţă a vitaminei D a fost 5,4% în grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 2800 UI faţă de 3,2% în grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 5600 UI, până în săptămâna 24 a extensiei. Procentul de paciente cu deficit al vitaminei D a fost de 0,3% în grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 2800 UI faţă de zero în grupul cu utilizare de vitamină D3 în doză de 5600 UI. Nu au existat diferenţe ale valorilor medii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului, fosfatului sau ale concentraţiei calciului în urina din 24 ore între cele două grupuri de tratament. Procentul de paciente cu hipercalciurie la sfârşitul celor 24 săptămâni ale extensiei nu a fost diferit din punct de vedere statistic între grupurile de tratament.

Echivalenţa terapeutică a administrării alendronatului în doză de 70 mg o dată pe săptămână (n=519) şi în doză de 10 mg pe zi (n=370) a fost demonstrată într-un studiu multicentric desfăşurat pe durata unui an la femei în postmenopauză cu osteoporoză. Creşterile medii faţă de valorile inițiale ale DMO a coloanei vertebrale lombare la un an au fost 5,1% (IÎ 95%: 4,8, 5,4%) la grupul căruia i s-a administrat 70 mg o dată pe săptămână şi 5,40% (IÎ 95%: 5, 5,8%) la grupul căruia i s-a administrat 10 mg pe zi. Creşterile medii ale DMO au fost de 2,3% şi 2,9% la nivelul colului femural şi 2,9% şi 3,1% la nivelul întregului şold la grupurile cărora li s-au administrat 70 mg o dată pe săptămână şi respectiv 10 mg pe zi. Cele două grupuri de tratament au fost, de asemenea, similare în ceea ce priveşte creşterile DMO ale altor zone scheletice.

Efectele alendronatului asupra masei osoase şi incidenţei fracturilor la femei în postmenopauză au fost examinate în două studii de eficacitate iniţială cu design identic (n=994), precum şi în studiul Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

În studiile de eficacitate iniţială, creşterile medii ale DMO observate în urma administrării dozei de 10 mg alendronat/zi comparativ cu placebo după trei ani de tratament au fost de 8,8%, 5,9% şi 7,8% la nivelul coloanei vertebrale, colului femural şi, respectiv, trohanterului. DMO a corpului ca întreg a crescut, de asemenea, semnificativ. A existat o scădere cu 48% (alendronat 3,2% faţă de placebo 6,2%) a proporţiei pacientelor tratate cu alendronat care au suferit una sau mai multe fracturi vertebrale faţă de cele tratate cu placebo. În extinderea de doi ani a acestor studii, DMO a coloanei vertebrale şi a trohanterului au continuat să crească, iar DMO a colului femural şi a corpului ca întreg au fost menţinute.

FIT a constat în două studii cu control placebo în care a fost utilizat zilnic alendronat (5 mg pe zi timp de doi ani şi 10 mg pe zi timp de unul sau doi ani suplimentari):

- FIT 1: Un studiu de trei ani care a inclus 2027 paciente care au avut la început cel puţin o fractură vertebrală (tasare). În acest studiu, administrarea zilnică a alendronatului a redus incidenţa a >1 fractură vertebrală nouă cu 47% (alendronat 7,9% faţă de placebo 15%). În plus, a fost observată o reducere semnificativă statistic a incidenţei fracturilor de şold (1,1% faţă de 2,2%, o reducere cu 51%).

- FIT 2: Un studiu de patru ani care a inclus 4432 paciente cu masă osoasă diminuată, dar fără fractură vertebrală la început. În acest studiu, în analiza subgrupului de femei cu osteoporoză (37% din populaţia generală care corespunde definiţiei de mai sus a osteoporozei) a fost observată o diferenţă semnificativă a incidenţei fracturilor de şold (alendronat 1% faţă de placebo 2,2%, o reducere cu 56%) şi a incidenţei de >1 fractură vertebrală (2,9% faţă de 5,8%, o reducere cu 50%).

În studiile clinice, scăderile asimptomatice, uşoare şi tranzitorii ale concentraţiilor plasmatice ale calciului şi fosfatului au fost observate la aproximativ 18% şi, respectiv, 10% dintre pacientele care au utilizat alendronat 10 mg/zi comparativ cu aproximativ 12% şi, respectiv, 3% dintre cele cărora li s-a administrat placebo. Totuşi, incidenţa scăderii concentraţiei plasmatice a calciului la < 8 mg/dl (2 mmol/l) şi a concentraţiei plasmatice a fosfatului la < 2 mg/dl (0,65 mmol/l) au fost similare la ambele grupuri de tratament.

Alendronatul sodic a fost studiat la un număr mic de pacienți cu osteogeneză imperfectă cu vârsta sub 18 ani. Rezultatele sunt insuficiente pentru a susține utilizarea alendronatului sodic la copii şi adolescenţi cu boala osteogenesis imperfecta.

Comparativ cu doza de referinţă administrată intravenos, biodisponibilitatea orală medie a alendronatului la femei a fost de 0,64% pentru dozele cuprinse între 5-70 mg atunci când a fost administrat după post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înainte de micul-dejun standardizat. Biodisponibilitatea a scăzut în mod similar la o valoare estimată de 0,46% şi 0,39% atunci când alendronatul a fost administrat cu o oră sau o jumătate de oră înainte de micul-dejun standardizat. În studiile de osteoporoză, alendronatul a fost eficace atunci când a fost administrat cu cel puţin 30 de minute înaintea primului consum din zi de alimente sau băuturi.

Alendronatul din cadrul asocierii conţinute în comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Accord (70 mg/2800 UI) și comprimatul Acid alendronic/Colecalciferol Accord (70 mg/5600 UI) este bioechivalent cu cel din comprimatul care conţine doar 70 mg alendronat.

Biodisponibilitatea a fost neglijabilă dacă alendronatul a fost administrat cu, sau cu până la două ore după, micul-dejun standardizat. Administrarea concomitentă a alendronatului cu cafea sau suc de portocale a redus biodisponibilitatea cu aproximativ 60%.

La subiecții sănătoşi, prednisonul administrat oral (20 mg de trei ori pe zi timp de cinci zile) nu a determinat o modificare semnificativă clinic a biodisponibilităţii orale a alendronatului (o creştere medie cuprinsă între 20%-44%).

Studiile la şobolan arată că alendronatul se distribuie temporar la nivelul ţesuturilor moi după administrarea intravenoasă a 1 mg/kg, dar este apoi redistribuit rapid la nivel osos sau excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie, exceptând cea osoasă, la starea de echilibru, este de cel puţin 28 litri. Concentraţiile plasmatice ale alendronatului după administrarea dozelor orale terapeutice sunt prea mici pentru decelare analitică (< 5 ng/ml). La om, procentul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 78%.

Nu există date conform cărora alendronatul este metabolizat la animale sau la om.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de [14C] alendronat, aproximativ 50% din radioactivitate a fost excretată în urină în decurs de 72 ore, iar în materiile fecale radioactivitatea a fost decelată în cantitate foarte mică sau absentă. După administrarea intravenoasă a unei singure doze de 10 mg, clearance-ul renal al alendronatului a fost de 71 ml/minut, iar clearance-ul sistemic nu a depăşit 200 ml/minut. Concentraţiile plasmatice au scăzut cu peste 95% în decurs de şase ore după administrarea intravenoasă. La om, timpul de înjumătăţire terminal este estimat la peste zece ani, ceea ce ilustrează eliberarea alendronatului de la nivelul scheletului. La şobolan, alendronatul nu este excretat prin intermediul sistemelor renale de transport al acizilor sau bazelor şi, de aceea, nu se aşteaptă să interfereze la om cu excreţia prin intermediul acestor sisteme a altor medicamente.

La subiecții adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării comprimatelor acid alendronic/colecalciferol 70 mg/2800 UI după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-120 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 296,4 ng*oră/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 5,9 ng/ml, iar valoarea mediană a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 12 ore. Biodisponibilitatea dozei de 2800 UI vitamină D3 din acid alendronic/colecalciferol este similară celei din forma farmaceutică care conține 2800 UI vitamină D3 administrată singură.

La subiecții adulţi sănătoşi (bărbaţi şi femei), în urma administrării acid alendronic/colecalciferol 70 mg/5600 UI după un post alimentar pe durata nopţii şi cu două ore înaintea mesei, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-80 ore) a vitaminei D3 (neajustată în funcţie de valorile vitaminei D3 endogene) a fost de 490,2 ng*oră/ml. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a vitaminei D3 a fost de 12,2 ng/ml, iar valoarea mediană a timpului de atingere a concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 10,6 ore. Biodisponibilitatea dozei de 5600 UI vitamină D3 din acid alendronic/colecalciferol este similară celei din forma farmaceutică care conține 5600 UI vitamină D3 administrată singură.

După absorbţie, vitamina D3 intră în sânge ca parte a chilomicronilor. Vitamina D3 este distribuită rapid în cea mai mare parte la nivel hepatic unde este metabolizată la 25-hidroxivitamină D3, principala formă de depozit. Cantităţi mai mici sunt distribuite la nivelul ţesutului adipos şi ţesutului muscular şi depozitate aici sub formă de vitamină D3 de unde sunt eliberate ulterior în circulaţie. Vitamina D3 circulantă este legată de proteina de legare a vitaminei D.

Vitamina D3 este metabolizată rapid prin hidroxilare hepatică la 25-hidroxivitamină D3 şi apoi metabolizată la nivel renal la 1,25-dihidroxivitamină D3, care reprezintă forma activă biologic. Alte hidroxilări au loc ulterior, înainte de eliminare. Un mic procent de vitamină D3 suferă glucuronidare înainte de eliminare.

Atunci când vitamina D3 radioactivă a fost administrată la subiecţi sănătoşi, valoarea medie a excreţiei urinare a radioactivităţii după 48 ore a fost de 2,4%, iar valoarea medie a radioactivităţii din materiile fecale după 4 zile a fost de 4,9%. În ambele cazuri, radioactivitatea excretată a fost aproape exclusiv sub formă de metaboliţi direcţi ai medicamentului iniţial. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a vitaminei D3 după administrarea orală a unei doze de acid alendronic/colecalciferol (70 mg/2800 UI) este de aproximativ 24 ore.

Studiile preclinice arată că alendronatul care nu este depozitat la nivel osos este excretat rapid în urină. Nu au fost descoperite dovezi ale saturării captării osoase după administrarea cronică la animale a dozelor intravenoase cumulative de până la 35 mg/kg. Deşi nu sunt disponibile informaţii clinice, este probabil ca, la fel ca la animale, eliminarea alendronatului pe cale renală să fie redusă la pacientele cu insuficienţă renală. De aceea, poate fi aşteptată o acumulare oarecum mai mare a alendronatului la nivel osos la pacientele cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu asocierea dintre alendronat şi colecalciferol.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogenetic. Studiile la şobolan au arătat că tratamentul cu alendronat în perioada de gestaţie a fost asociat cu distocie la femele în timpul naşterii care a fost determinată de către hipocalcemie. În studii, şobolanii cărora li s-au administrat doze mari au prezentat o incidenţă crescută a osificării fetale incomplete. Nu este cunoscută relevanţa la om.

În studiile la animale a fost observată toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la doze cu mult mai mari decât dozele terapeutice utilizate la om.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Ulei de floarea soarelui rafinat

Butilhidroxitoluen (BHT)-E321

Gelatină

Amidon de porumb

Silicat de aluminiu şi magneziu (E554)

Nu este cazul.

2 ani.

A se păstra în blisterul original pentru a fi protejat de umiditate şi lumină.

Blistere din PA-Al-PVC/Al, în cutie de carton conținând 4 sau 12 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677 Warszawa

Polonia

11487/2019/01-02 11488/2019/01-02

Data primei autorizări: Martie 2019.

Martie 2019