ACCUZIDE FORTE 20mg/12.5mg comprimate filmate PFIZER - prospect medicament

C09BA06 quinapril + hidroclorotiazidă

Medicamentul ACCUZIDE FORTE 20mg/12.5mg conține substanța quinapril+hidroclorotiazidă , cod ATC C09BA06 - Sistemul cardiovascular | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, combinații | Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei și diuretice .

Date generale despre ACCUZIDE FORTE 20mg/12.5mg PFIZER

Substanța: quinapril+hidroclorotiazidă

Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2024

Codul comercial: W64844001

Concentrație: 20mg/12.5mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x3 blist al/pvc-al-opa x10 compr film

Tip produs: original

Preț: 35.67 RON

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMB - GERMANIA

APP deținător: PFIZER EUROPE MA EEIG - BELGIA

Număr APP: 11498/2019/01

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru quinapril + hidroclorotiazidă

10/12.5mg, 10mg/12.5mg, 20/12.5mg, 20/25mg, 20mg/12.5mg, 20mg/25mg

Listele de compensare pentru ACCUZIDE FORTE 20mg/12.5mg PFIZER

B - Sublista B cu 50% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

35.67 RON

17.84 RON

17.84 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ACCUZIDE FORTE 20mg/12.5mg comprimate filmate PFIZER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Accuzide 10 mg/12,5 mg comprimate filmate

Accuzide Forte 20 mg/12,5 mg comprimate filmate

Accuzide Forte Plus 20 mg/25 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Accuzide:

Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 10 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 32,348 mg.

Accuzide Forte:

Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 20 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 77,196 mg.

Accuzide Forte Plus:

Fiecare comprimat filmat conţine quinapril 20 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 64,696 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Accuzide 10 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, biconvexe, roz, prevăzute cu linie mediană pe ambele feţe şi inscripţionate

'PD 222” pe o faţă. Comprimatul filmat poate fi divizat în doze egale.

Accuzide Forte 20 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate triangulare, biconvexe, roz, prevăzute cu linie mediană pe o faţă şi inscripţionate

'PD 220” pe aceeaşi faţă. Comprimatul filmat poate fi divizat în doze egale.

Accuzide Forte Plus

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, roz, inscripţionate 'PD 223” pe o faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Combinaţia quinapril/HCTZ se recomandă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii pentru care este

indicată terapia de asociere a quinapril şi a unui diuretic (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pentru pacienţii care nu au în tratament un diuretic, indiferent dacă sunt sau nu în tratament cu

quinapril în monoterapie, doza de quinapril/HCTZ recomandată iniţial este de 10/12,5 mg (vezi pct.

4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). În continuare, doza poate fi crescută la 20/12,5 mg sau 20/25 mg, după caz.

Controlul eficient al tensiunii arteriale este atins de obicei, la doze între 10/12,5 mg şi 20/12,5 mg.

Intervalul de variaţie a dozelor în această combinaţie (quinapril/HCTZ), conferă flexibilitate prin

combinaţia în proporţie diferită a fiecărui component, în funcţie de indicaţiile clinice.

Pentru pacienţii trataţi în mod curent cu un diuretic, doza iniţială recomandată de quinapril este de 5

mg, pentru a reduce la minim riscul unei scăderi excesive a tensiunii arteriale (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). Dozele vor fi ajustate ulterior pentru a se obţine scăderea tensiunii arteriale până la valoarea dorită. Dacă prin ajustare se obţin doze similare de quinapril şi HCTZ cu cele din medicamentul combinat, se poate recurge la înlocuirea medicamentelor individuale cu combinaţia quinapril/HCTZ.

Ajustarea dozelor în insuficienţa renală: asocierea quinapril/HCTZ nu va fi utilizată ca terapie iniţială

la pacienţii cu afectarea funcţiei renale (clearance al creatininei <60 ml/min). În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 30-60 ml/min), tratamentul se începe cu 5 mg de quinapril, doza ajustându-se în funcţie de necesităţi.

La pacienţii care necesită adăugarea unui diuretic, dozele pot fi ajustate utilizându-se combinaţia

quinapril/HCTZ. Doza iniţială este de 10/12,5. Controlul tensiunii arteriale poate fi obţinut cu doze uzuale de quinapril/HCTZ.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (<30 ml/min) care necesită adăugarea unui diuretic, este de

preferat asocierea quinaprilului cu un diuretic de ansă, şi nu cu un diuretic tiazidic. În consecinţă, combinaţia quinapril/HCTZ nu este recomandată pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

Utilizarea la vârstnici

Efectele terapeutice par să fie similare la vârstnici (≥ 65 de ani) cu cele obţinute la adulţii tineri cărora

li se administrează aceleaşi doze zilnice, fără a se înregistra o creştere a incidenţei reacţiilor adverse.

Utilizarea la copii

Eficacitatea şi siguranţa administrării Accuzide la copii nu a fost încă stabilită.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Prezenţa în antecedente a angioedemului asociat cu tratamentul anterior cu un inhibitor ECA (enzima de conversie a angiotensinei),

- Angioedem ereditar sau idiopatic,

- Pacienţii aflaţi în tratament cu sacubitril/valsartan, din cauza riscului crescut de angioedem;

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Obstrucţia dinamică a fluxului sanguin din ventriculul stâng

- Anurie sau insuficienţă renală severă.

Administrarea concomitentă a Accuzide cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la

pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis:

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă, cum sunt hidroclorotiazidele, pot provoca o reacție

idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuității vizuale sau a durerii oculare și apar de obicei în câteva ore până la săptămâni de la inițierea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea vederii permanente. Tratamentul primar este întreruperea administrarii medicamentului cât mai rapid posibil. Tratamentele medicale sau chirurgicale rapide pot fi luate în considerare dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi închis pot include un istoric de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

Cancer cutanat de tip non-melanom

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu

expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să

își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

Asocierea quinapril/HCTZ trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii selectaţi cu stenoză aortică.

Reacţii de sensibilizare: Reacţiile de sensibilizare pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de

alergie sau astm bronşic, de exemplu, purpură, fotosensibilitate, urticarie, angeită necrozantă, detresă respiratorie, inclusiv pneumonită şi edem pulmonar, reacţii anafilactice.

Angioedem la nivelul capului şi gâtului: Au fost raportate cazuri de angioedem la pacienţii aflaţi în

tratament cu IECA, incluzând 0,1% din pacienţii trataţi cu quinapril. Dacă apar stridorul laringeal sau angioedemul feţei, limbii sau glotei, tratamentul cu quinapril/HCTZ trebuie întrerupt imediat; se va institui terapie adecvată de susţinere şi monitorizare atentă până la dispariţia edemului. În situaţia în care edemul este limitat la faţă şi la buze, acesta se remite de obicei fără tratament, pentru ameliorarea simptomelor putându-se administra antihistaminice. Angioedemul care evoluează cu afectare laringiană poate fi letal. Atunci când există afectarea limbii, glotei sau laringelui în măsură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată cu promptitudine terapia de urgenţă, care implică (dar nu este limitată la) injectarea subcutanată a unei soluţii de adrenalină (epinefrină) 1:1000 (0,3 până la 0,5 ml).

Diferenţe etnice

S-a remarcat o incidenţă crescută a cazurilor de angioedem la pacienţii de culoare care primesc

tratament cu IECA, în comparaţie cu restul pacienţilor. Trebuie de asemenea remarcat că, în studiile clinice controlate, IECA au demonstrat un efect mai redus asupra tensiunii arteriale la pacienţii de culoare. Incidenţa angioedemului apărut în timpul terapiei cu quinapril la pacienţii de culoare şi la cei din celelalte rase, a fost calculată în două studii clinice deschise care au evaluat eficacitatea quinaprilului în controlul tensiunii arteriale. În unul dintre studii, care a cuprins 1656 pacienţi de culoare şi 10583 pacienţi din alte rase, incidenţa angioedemului, indiferent de terapia asociată quinaprilului, a fost de 0,3% la pacienţii de culoare şi de 0,39% la cei de alte rase. În alt studiu (1443 pacienţi de culoare şi 9300 pacienţi de alte rase), incidenţa angioedemului a fost de 0,55% la pacienţii de culoare şi de 0,17% la cei de alte rase.

Pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori de mTOR (de exemplu temsirolimus) sau cu

inhibitori de DPP-IV (de exemplu, vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Iniţierea tratamentului cu inhibitori de mTOR sau cu inhibitori de DPP-IV la un pacient aflat deja în tratament cu inhibitori ai ECA trebuie făcută cu precauţie.

Angioedem

Asocierea quinaprilului cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de

angioedem (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie să fie inițiat înainte de 36 de ore de la administrarea ultimei doze din terapia cu quinapril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este oprit, terapia cu quinapril nu trebuie inițiată timp de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) și inhibitorii ECA pot crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesară o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu quinapril.

Angioedemul intestinal: La pacienţii trataţi cu IECA a fost raportat angioedem intestinal. Aceşti

pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă şi vărsături); în anumite situaţii nu au existat antecendente de angioedem facial, iar concentraţiile esterazei C-1 au fost normale.

Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizată abdominală sau ultrasonografie

abdominală, sau cu ocazia intervenţiilor chirurgicale, iar simptomele s-au remis la oprirea administrării de IECA. Angioedemul intestinal trebuie avut în vedere în diagnosticul diferenţial la pacienţii în tratament cu IECA şi prezentând dureri abdominale.

Pacienţii cu antecedente de angioedem fără legătură cu terapia cu IECA, ar putea prezenta un risc

crescut de dezvoltare a angioedemului la administrarea unui IECA.

Reacţii anafilactoide:

Desensibilizare: Pacienţii care primesc tratament cu IECA în timpul terapiei de desensibilizare cu

venin de hymenoptere, pot dezvolta reacţii anafilactoide ce le pot pune viaţa în pericol. La aceşti pacienţi, aceste reacţii au fost evitate atunci când s-a întrerupt temporar tratamentul cu IECA şi au reapărut la readministrarea inadecvată a medicamentului.

Hemodializa și afereza LDL: Pacienții hemodializaţi cu ajutorul unor membrane pentru flux crescut

din poliacrilonitril (AN69) au o probabilitate crescută pentru a prezenta reacţii anafilactoide dacă sunt tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie. Astfel, acestă terapie asociată trebuie evitată, fie prin folosirea altor medicamente antihipertensive, fie a altor membrane pentru hemodializă.

Reacții similare au fost observate în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică cu dextransulfat.

Prin urmare, această metodă nu trebuie utilizată la pacienții tratați cu inhibitori ai enzimei de

conversie.

Hipotensiune arterială:

Quinapril/HCTZ poate determina hipotensiune arterială simptomatică, dar nu cu o frecvenţă mai mare

decât monoterapia cu fiecare medicament în parte. Hipotensiunea arterială simptomatică a fost raportată rar la pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată trataţi cu quinapril. La pacienții cu hipertensiune arterială trataţi cu quinapril, hipotensiunea arterială este mai probabil să apară dacă pacientul prezintă depleţie volemică, de exemplu, ca urmare a tratamentului cu diuretice, dietei hiposodate, dializei, diareei sau vărsăturilor, sau dacă prezintă hipertensiune severă și renin- dependență (vezi pct. 4.5).

Asocierea quinapril/HCTZ trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii care primesc tratament

concomitent cu alţi agenţi antihipertensivi. Componenta tiazidică a combinaţiei quinapril/HCTZ poate potenţa acţiunea altor antihipertensive, în mod special a ganglioplegicelor sau a blocantelor adrenergice periferice. Efectul antihipertensiv al tiazidelor ar putea fi de asemenea, amplificat la pacienţii cu status postsimpatectomie.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, cu sau fără insuficienţă renală asociată, terapia

antihipertensivă cu IECA poate determina o prăbuşire excesivă a tensiunii arteriale, care poate fi însoţită de oligurie, azotemie, şi rareori, de insuficienţă renală acută şi deces.

Terapia cu quinapril/HCTZ trebuie începută sub atentă supraveghere medicală. Pacienţii trebuie

urmăriţi riguros în primele două săptămâni de tratament şi de fiecare dată când se creşte doza.

Dacă survine hipotensiunea arterială ortostatică, pacientul trebuie plasat în clinostatism şi, la nevoie, i

se vor administra perfuzii cu ser fiziologic. O reacţie hipotensivă tranzitorie nu constituie o contraindicaţie pentru administrarea ulterioară; cu toate acestea, dacă survine un astfel de incident, trebuie avută în vedere diminuarea dozelor de quinapril sau orice tratament concomitent cu diuretice.

Neutropenia/agranulocitoza: La pacienţii cu hipertensiune arterială necomplicată, tratamentul cu IECA

s-a asociat rareori cu agranulocitoză sau supresie medulară; aceste reacţii sunt mai frecvente la pacienţii cu insuficienţă renală, mai ales dacă asociază o colagenoză vasculară cu utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor sau a altor medicamente care pot fi asociate cu neutropenia/agranulocitoza. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze prompt orice semn de infecţie (de exemplu durere în gât, febră) deoarece acesta poate reprezenta un semn de neutropenie (vezi pct. 4.5).

Agranulocitoza a fost raportată rar în timpul tratamentului cu quinapril. Ca şi în cazul celorlalţi IECA,

trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a numărului de leucocite la pacienţii trataţi cu quinapril care suferă de colagenoze vasculare şi/sau de boli renale.

Lupus eritematos sistemic: Diureticele tiazidice au fost incriminate în exacerbarea sau activarea

lupusului eritematos sistemic.

Sindromul Stevens-Johnson: Sindromul Stevens-Johnson a fost raportat la utilizarea tiazidelor.

Morbiditate şi mortalitate fetală/neonatală: vezi pct. 4.6.

Insuficienţa renală: Combinaţia quinapril/HCTZ trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boală

renală severă. În afecţiuni renale severe, tiazidele pot creşte azotemia iar în afecţiunile renale moderate (clearance-ul creatininei 10-20 ml/min) tiazidele sunt în general ineficiente la aceşti pacienţi, iar efectul dozelor repetate ar putea fi cumulativ.

Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <10 ml/min) este

insuficientă. Înainte de tratamentul cu IECA, trebuie exclusă existenţa stenozei arteriale renale la pacienţii cu transplant renal.

Insuficienţă cardiacă/Afecţiuni cardiace

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, modificările funcţiei renale ar

putea fi accelerate la indivizii susceptibili. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă severă, a căror funcţie renală ar putea depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu IECA poate determina oligurie şi/sau azotemie progresivă şi rareori, insuficienţă renală acută şi/sau

deces (vezi pct. 4.8).

Timpul de înjumătăţire plasmatică al quinaprilat este prelungit odată cu scăderea clearence-ului

creatininei. Pacienţii cu un clearence al creatininei < 60 ml/min necesită o doză iniţială de medicament mai scăzută (vezi pct. 4.2.). Dozele la aceşti pacienţi trebuie ajustate în funcţie de răspunsul terapeutic; funcţia renală va fi monitorizată cu atenţie, cu toate că studiile iniţiale nu au indicat că medicamentul ar produce o deteriorare suplimentară a acesteia.

Unii pacienţi, cu hipertensiune sau insuficienţă cardiacă, care aparent nu prezentau o afecţiune

vasculară renală preexistentă, au dezvoltat creşteri (>1,25 ori faţă de limita superioară a valorilor normale) ale azotului ureic sanguin şi ale creatininei serice, de obicei minore şi tranzitorii, mai ales când quinaprilul a fost administrat concomitent cu un diuretic.

Creşteri ale uremiei şi creatininei serice au fost observate la 2% şi respectiv 2% dintre pacienţii

hipertensivi aflaţi sub monoterapie cu quinapril şi la 4% şi respectiv 3% dintre pacienţii trataţi cu quinapril/HCTZ. Aceste evenimente apar mai frecvent la pacienţii cu afectare renală preexistentă.

Uneori este necesară reducerea dozelor şi/sau întreruperea unui diuretic şi/sau quinapril. Evaluarea

pacientului hipertensiv trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Studiile clinice care au urmărit pacienţi hipertensivi cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră

renală au evidenţiat la o parte din aceştia, o creştere a concentratiei plasmatice a azotului şi a creatininei în urma tratamentului cu IECA. Aceste creşteri au fost aproape întotdeauna reversibile la întreruperea terapiei cu un IECA şi/sau diuretic. La aceşti pacienţi, funcţia renală trebuie monitorizată în cursul primelor săptămâni de tratament (vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică: Combinaţia quinapril/HCTZ trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu

insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă, având în vedere că tratamentul cu tiazide poate determina alterări minore ale echilibrului hidroelectrolitic ce pot precipita coma hepatică. Quinaprilul se transformă rapid prin dezesterificare la quinaprilat, (principalul metabolit fiind quinapril diacid), care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei, conform studiilor la om şi animale. Metabolizarea quinaprilului în quinaprilat este dependentă în mod normal de esteraza hepatică. Concentraţiile de quinaprilat sunt diminuate la pacienţii cu ciroză alcoolică datorită dezesterificării deficitare a quinaprilului.

În cazuri rare, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează sub forma unui icter

colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă (în unele cazuri fatală). Pacienţii care, în timpul tratamentului cu IECA, prezintă icter sau valori ale enzimelor hepatice crescute în mod evident, trebuie să întrerupă tratamentul cu asocierea quinapril/HCTZ şi să primească îngrijire medicală corespunzătoare.

Modificări ale valorilor concentraţiei plasmatice a electroliţilor: Pacienţii care urmează tratament cu

quinapril/HCTZ trebuie monitorizaţi pentru semne de dezechilibru hidroelectrolitic indus de tiazide.

La aceşti pacienţi, este necesară determinarea periodică a concentraţiei plasmatice de electroliţi (în

special sodiu şi potasiu). Ca şi în cazul altor IECA, pacienţii aflaţi în tratament doar cu quinapril pot avea concentraţii plasmatice crescute ale potasiului. În studiile clinice, hiperkaliemia (potasiu plasmatic ≥ 5,8 mmol/l) a fost evidenţiată la aproximativ 2 % dintre pacienţii trataţi cu quinapril. În majoritatea cazurilor, valorile crescute ale potasiului plasmatic au fost izolate, ele normalizându-se în pofida continuării terapiei. Mai puţin de 0,1% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul datorită hiperkaliemiei. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, diabetul zaharat şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul, a suplimentelor de potasiu, a substituenţilor de sare care conţin potasiu sau a altor medicamente cunoscute pentru creşterea

kaliemiei. Nu se recomandă adăugarea unui diuretic care economiseşte potasiu la combinaţia quinapril/HCTZ, care conţine un diuretic.

Hipokaliemie: Pe de altă parte, tratamentul cu diuretice tiazidice se asociază cu hipokaliemie,

hiponatremie şi alcaloză hipocloremică. Aceste tulburări îmbracă uneori una sau mai multe din următoarele manifestări clinice: uscăciunea gurii, sete, slăbiciune, letargie, somnolenţă, agitaţie, dureri musculare sau crampe, oboseală musculară, hipotensiune arterială, oligurie, tahicardie, greaţă, confuzie, convulsii şi vărsături. Hipokaliemia ar putea de asemenea, să crească reactivitatea şi să exagereze răspunsul cardiac la efectele digitalelor. Riscul de hipokaliemie este cel mai crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la cei cu diureză forţată, la pacienţii care au aport oral inadecvat de electroliţi, precum şi la pacienţii care primesc concomitent tratament cu corticosteroizi sau corticotropină (ACTH) sau cu alte medicamente cunoscute pentru creşterea riscului de hipokaliemie indusă de diureticele tiazidice..

Hiperkaliemie: Medicamentele administrate concomitent care pot creşte concentraţia plasmatică de

potasiu trebuie evaluate cu atenţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu fără consultarea în prealabil a medicului curant (vezi pct.

4.5).

Quinapril reduce secreţia de aldosteron şi de aceea asocierea cu hidroclorotiazidă poate minimiza

hipokaliemia indusă de diuretic. Efectele antagoniste ale quinaprilului şi ale hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic se vor contrabalansa aproximativ la mulţi dintre pacienţi, astfel încât nu se va observa un efect net asupra potasiului plasmatic. La alţii însă, unul sau altul dintre efecte ar putea fi predominant. Este necesară evaluarea concentraţiei plasmatice a electroliţilor, iniţial şi ulterior periodic, la intervale adecvate, pentru a detecta un posibil dezechilibru electrolitic.

Deficitul de clor secundar tratamentului tiazidic este în general uşor şi necesită tratament specific

numai în circumstanţe speciale (de exemplu, în afecţiuni hepatice sau renale).

Hiponatremia de diluţie poate să apară la pacienţii cu edeme expuşi temperaturilor ridicate;

tratamentul adecvat trebuie să fie mai degrabă restricţia hidrică decât administrarea de sare, cu excepţia rarelor cazuri în care hiponatremia pune în pericol viaţa. În depleţia de sare propriu-zisă, terapia de elecţie o reprezintă substituţia adecvată.

Tiazidele scad excreţia de calciu. La un număr mic de pacienţi trataţi prelungit cu tiazide au fost

observate modificări patologice ale glandelor paratiroide, cu hipercalcemie şi hipofosfatemie. Nu au fosr raportate complicaţii mai severe ale hiperparatiroidismului (litiază renală, resorbţie osoasă sau ulceraţii peptice).

Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înainte de efectuarea testelor de evaluare a funcţiei

paratiroidiene.

Tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, acest lucru putând determina hipomagneziemie (vezi pct.

4.5).

Alte tulburări metabolice: Diureticele tiazidice cresc valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului,

trigliceridelor şi acidului uric. Aceste efecte sunt de obicei minore, dar la pacienţii susceptibili s-ar putea declanşa un episod de gută sau diabet manifest.

Diabetul: Hiperglicemia indusă de tiazide poate compromite controlul glicemiei. Depleţia de potasiu

seric creşte intoleranţa la glucoză. Monitorizaţi valoarea glicemiei şi, dacă este necesar, administraţi suplimentar potasiu pentru a menţine o valoare adecvată a potasiului seric şi ajustaţi medicaţia antidiabetică în funcţie de necesităţi (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu IECA creşte sensibilitatea la insulină, aceştia fiind asociaţi cu hipoglicemie la pacienţii

diabetici aflaţi în tratament cu insulină sau cu hipoglicemiante orale. Controlul glicemic trebuie urmărit cu atenţie, în mod special în prima lună de tratament cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.5).

Tusea: Tusea este o reacţie adversă semnalată în tratamentul cu IECA, inclusiv pentru quinapril. În

mod caracteristic, această tuse nu este productivă, este persistentă şi se remite la întreruperea terapiei.

Tusea indusă de IECA trebuie luată în considerare atunci când se face diagnosticul diferenţial al tusei.

Chirurgie/Anestezie: Pacienţii care sunt supuşi unor intervenţii chirurgicale majore sau anesteziei

trebuie urmăriţi cu precauţie, deoarece inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei blochează formarea de angiotensină II secundară eliberării compensatorii de renină. Acest lucru ar putea duce la hipotensiune arterială care poate fi corectată prin expansiune volemică.

Litiu: În general, nu trebuie administrat litiu împreună cu diuretice. Medicamentele diuretice reduc

clearance-ul renal al litiului şi determină un risc crescut de intoxicaţie cu litiu (vezi pct. 4.5).

Miopie acută şi Glaucom cu unghi închis secundar: Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate provoca o

reacţie idiosincrazică ce determină miopie acută tranzitorie şi glaucom cu unghi închis. Simptomele includ debutul acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi de obicei apar într-un interval de ore până la săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul cu unghi închis acut netratat poate duce la pierderea definitivă a vederii. Tratamentul primar este întreruperea hidroclorotiazidei în cel mai scurt timp posibil. Dacă presiunea intraoculară rămâne incontrolabilă, trebuie luat în considerare un tratament prompt medical sau chirugical. Factorii de risc pentru apariţia glaucomului cu unghi închis acut pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA): Există dovezi că administrarea

concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai

sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu

nefropatie diabetică.

Informaţii pentru pacienţi

Sarcină: Tratamentul cu IECA nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În afară cazului în care terapia cu

IECA este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână însărcinate trebuie să urmeze

tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă cunoscut pentru utilizarea în timpul sarcinii. Dacă este diagnosticată sarcina, tratamentul cu IECA trebuie întrerupt imediat şi dacă este posibil trebuie instituită o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Angioedem: La inhibitorii enzimei de conversie, angioedemul, inclusiv edemul laringian, poate să

apară, mai ales după prima doză. Pacienţii trebuie preveniţi ca în cazul apariţiei oricăror semne şi simptome care sugerează angioedemul (edemul facial, al extremităţilor, la nivelul ochilor, buzelor sau limbii; dificultăţi în înghiţire sau respiraţie), să oprească imediat tratamentul cu quinapril/hidroclorotiazidă şi să consulte medicul.

Hipotensiune arterială: Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze ameţelile care apar în special în primele

zile de tratament cu quinapril/hidroclorotiazidă. Dacă apare sincopă, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul până la consultarea medicului.

Toţi pacienţii trebuie preveniţi că un consum redus de lichide, transpiraţiile excesive sau deshidratarea

pot duce la o scădere marcată a tensiunii arteriale, din cauza reducerii volemiei. Alte cauze care produc pierderea de lichide, cum sunt vărsăturile sau diareea, pot, de asemenea, duce la scăderea tensiunii arteriale; pacienţii trebuie sfătuiţi să consulte medicul.

Hiperkaliemie: Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu folosească suplimente de potasiu sau substituenţi de sare

cu potasiu, fără să consulte medicul.

Neutropenie: Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice semne de infecţie (de exemplu, dureri

în gât, febră), deoarece acestea pot constitui complicaţii ale neutropeniei.

Intervenţii chirurgicale/Anestezie: Pacienţii planificaţi pentru intervenţii chirurgicale şi/sau anestezie

trebuie sfătuiţi să informeze medicul dacă se află în tratament cu un inhibitor al enzimei de conversie.

NOTĂ: Ca şi în cazul altor medicamente, unele sfaturi pentru pacienţi trataţi cu

quinapril/hidroclorotiazidă sunt utile. Aceste informaţii sunt destinate utilizării în siguranţă şi cu eficacitate a medicamentului şi nu constituie o expunere a tuturor reacţiilor adverse sau efectelor terapeutice posibile.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

deficienţă de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tetracicline şi alte medicamente care influenţează nivelul de magneziu

Datorită prezenței carbonatului de magneziu în formularea farmaceutică, administrarea quinaprilulului

la voluntari sănătoși a redus absorbția tetraciclinei, în proporție de 28-37%, în cazul administrării concomitente. Se recomandă evitarea administrării concomitente cu tetraciclină. Această interacţiune trebuie avută în vedere atunci când se intenţionează un tratament concomitent cu quinapril şi tetraciclină.

Agenți care cresc nivelul de potasiu seric

Accuzide conține un diuretic tiazidic, care are tendința să crească excreția urinară a potasiului. De

asemenea, conține un IECA, care tinde să conserve potasiul prin scăderea nivelului de aldosteron. Prin urmare nu este recomandată asocierea cu diuretice economizoare de potasiu sau cu suplimente de potasiu, deoarece aceasta poate crește nivelul seric al potasiului.

Alte diuretice

Accuzide conține un diuretic. Folosirea concomitentă a altor diuretice poate avea un efect aditiv. De

asemenea, pacienții aflați în tratament cu diuretice, mai ales cu hipovolemie sau depletizați de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale la inițierea tratamentului sau la creșterea dozei de IECA.

Alte medicamente antihipertensive

Accuzide poate avea un efect aditiv atunci când este coadministrat cu alte antihipertensive: nitrați sau

vasodilatatoare.

Chirurgie/anestezie

Deși nu sunt disponibile date care să indice o interacțiune între quinapril și anestezice hipotensoare,

asocierea trebuie făcută cu precauție la pacienții care urmează să fie supuși unor intervenții chirurgicale majore sau anesteziei, deoarece IECA blochează formarea angiotensinei II, secundar eliberării compensatorii de renină. Aceasta poate conduce la hipotensiune, corectabilă prin expansiune volemică (vezi pct. 4.4).

Tiazidele pot scădea răspunsul arterial la noradrenalină. În chirurgia de urgență, agenții preanestezici

și anestezici trebuie administrați în doze reduse. Tiazidele pot crește răspunsul la tubocurarine.

Litiu

În general, litiul nu va fi administrat în asociere cu diuretice. Diureticele reduc clearence-ul renal al

litiului și cresc riscul de toxicitate a acestuia. Creșterea nivelelor serice ale litiului și simptomele de toxicitate a litiului au fost raportate la pacienții care primesc o asociere de litiu și IECA, datorită pierderilor secundare de sodiu induse de acești agenți. Accuzide poate crește riscul de toxicitate cu litiu. Administrarea Accuzide impune precauție și se recomandă o monitorizare frecventă a nivelului seric al litiului.

Corticosteroizi, ACTH

A fost observată depleția electrolitică intensă, în special hipokaliemie.

Antiinflamatoare non-steroidiene (AINS)

AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 (COX2): La pacienții vârstnici, cu depleție

volemică (inclusiv cei aflați în tratament cu diuretice) sau la cei cu funcție renală compromisă, la coadministrarea cu IECA, inclusiv quinapril, poate genera o deteriorare a funcției renale, până la insuficiență renală acută. Aceste efecte sunt de obicei reversibile. La pacienții la care este necesară administrarea concomitentă de IECA și AINS este necesară monitorizarea periodică a funcției renale.

Efectul antihipertensiv al IECA, inclusiv quinapril, poate fi diminuat de AINS.

La unii pacienți, administrarea AINS poate scădea efectele diuretic, natriuretic şi antihipertensiv ale

diureticelor de ansă, ale diureticelor care economisesc potasiul sau ale celor tiazidice şi pot reduce efectul antihipertensiv al IECA. Prin urmare, când Accuzide este asociat cu un AINS, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape pentru a observa eficiența efectului Accuzide. Mai mult, a fost descris un efect aditiv asupra creşterii concentraţiei plasmatice a potasiului la administrarea AINS cu IECA, în timp ce funţia renală poate fi diminuată. Aceste fenomene sunt reversibile și apar mai ales la pacienții cu funcție renală compromisă.

Alte medicamente care cauzează angioedem: Pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori de

mTOR (de ex., temsirolimus) sau cu inhibitori de DPP-IV (de ex., vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de angioedem. Iniţierea tratamentului cu inhibitori de mTOR sau cu inhibitori de DPP-IV la un pacient aflat deja în tratament cu inhibitori ai ECA trebuie făcută cu precauţie.

Inhibitori NEP

Utilizarea concomitentă a quinaprilului cu combinaţia sacubitril/valsartan este contraindicată,

deoarece inhibarea concomitentă a neprilysin (NEP) și ACE poate crește riscul de angioedem.

Administrarea combinaţiei sacubitril/valsartan -nu trebuie începută înainte de 36 de ore de la

administrarea ultimei doze din terapia cu quinapril. Terapia cu quinapril nu trebuie începută înainte de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct 4.3 și 4.4). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) și quinapril poate crește, de asemenea, riscul de angioedem (vezi pct 4.4).

Allopurinol, citostatice, imunosupresoare, corticosteroizi sistemici şi procainamidă

Asocierea cu un IECA poate crește riscul de leucopenie.

Alcool, barbiturice şi narcotice

Poate apărea accentuarea hipotensiunii ortostatice.

Medicamente asociate cu torsada vârfurilor

Din cauza riscului potenţial de hipokaliemie, este necesară precauţie la coadministrarea

hidroclorotiazidei cu medicamente precum glicozidele digitalice sau medicamente asociate cu torsada vârfurilor.

Antiacide

Antiacidele pot scădea biodisponibilitatea Accuzide.

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale şi insulină)

La pacienţii diabetici, IECA pot creşte sensibilitatea la insulină şi se pot asocia cu hipoglicemie la

pacienţii care sunt în tratament cu antidiabetice orale sau insulină. Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie mai ales în prima lună de tratament cu IECA (vezi pct. 4.4).

Amine vasopresoare (de exemplu, norepinefrina): posibilă reducere a răspunsului la aminele presoare,

dar nu suficient pentru a exclude utilizarea lor.

Răşini schimbătoare de anioni: Absorbţia hidroclorotiazidei este diminuată în prezenţa rezinelor

schimbătoare de anioni, cum sunt colestiramina şi colestipolul. Doze unice din aceste rezine leagă hidroclorotiazida şi îi reduc absorbţia din tractul gastrointestinal cu până la 85%, respectiv 43%.

Alti agenti: Nu au apărut interacțiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, atunci

când quinaprilul a fost utilizat concomitent cu propranolol, hidroclorotiazidă, digoxină sau cimetidină.

Efectul anticoagulant al unei doze unice de warfarină (măsurat prin timpul de protrombină) nu a fost

modificat semnificativ de administrarea concomitentă de quinapril de două ori pe zi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:
Inhibitori ECA:

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA

este contraindicată în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenie ca urmare a expunerii la IECA în primul

trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În afară de cazul în care terapia cu IECA este considerată esenţială, pacientele care plănuiesc să rămână însărcinate trebuie supuse la tratamente antihipertensive alternative care au fost demonstrate a fi sigure pentru utilizarea în timpul sarcinii. Dacă este diagnosticată sarcina, tratamentul cu IECA

trebuie întrerupt imediat şi, în caz de nevoie, trebuie instituită o terapie alternativă.

Se cunoaşte că expunerea la terapia cu IECA în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de

sarcină induce fetotoxicitate (funcţie renală redusă, oligohidramnios, retardarea osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la IECA începând cu al doilea trimestru al sarcinii, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Sugarii ale căror mame au urmat tratament cu IECA trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă:

Experienţa cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii este limitată, mai ales în primul trimestru. Studiile la

animale nu sunt suficiente. Hidroclorotiazida trece prin bariera placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune a hidroclorotiazidei, utilizarea hidroclorotiazidei în al doilea şi al treilea trimestru poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate cauza efecte fetale şi neonatale, precum icter, tulburare a echilibrului electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată pentru edem gestaţional, hipertensiune arterială gestaţională sau preeclampsie din cauza riscului de volum plasmatic redus şi hipoperfuzie placentară, fără un efect benefic asupra cursului afecţiunii.

Hidroclorotiazida nu se va folosi pentru hipertensiune arterială esenţială la femeile gravide în afară de

situaţiile rare în care nu se pot folosi alte tratamente.

Alăptarea

Quinapril:

Datele limitate de farmacocinetică indică foarte mici concentraţii în laptele matern. Deşi aceste

concentraţii par să fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea combinaţiei Quinapril/HCTZ în timpul alăptării nu este recomandată pentru sugarii născuţi prematur, şi în primele săptămâni după naştere, din cauza riscului ipotetic de efecte cardiovasculare şi renale, precum şi din cauza faptului că nu există destule date clinice în acest sens.

În cazul sugarilor mai mari, utilizarea combinaţiei Quinapril/HCTZ de către mame care alăptează

poate fi luată în considerare în condiţiile în care acest tratament este necesar pentru mame, iar sugarii sunt monitorizaţi pentru apariţia reacţiilor adverse.

Hidroclorotiazidă:

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele în doze mari care cauzează

diureză intensă pot inhiba producerea laptelui. Nu se recomandă utilizarea Accuzide în timpul alăptării. Dacă Accuzide este utilizat în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la un nivel cât mai scăzut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Accuzide poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje mai ales la iniţierea

tratamentului.

4.8 Reacţii adverse

Combinaţia quinapril/HCTZ a fost evaluată din punct de vedere al siguranţei la 1571 de pacienţi, în

studii clinice controlate sau necontrolate. În studiile clinice cu combinaţia quinapril/HCTZ nu a fost depistată nici o reacţie adversă specifică combinaţiei. Evenimentele adverse apărute s-au limitat la cele observate anterior în tratamentul cu quinapril şi hidroclorotiazidă. În studiile controlate, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de cel puţin 1% dintre pacienţii cu toate tipurile de combinaţii quinapril/hidroclorotiazidă au fost cefalee (6,7%), ameţeli (4,8%), tuse (3,2%) şi oboseală (2,9%) Trebuie menţionat că de obicei, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite odată cu întreruperea

tratamentului. În general, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii, fără a se depista vreo legătură între acestea şi vârstă, sex, rasa pacientului sau durata terapiei. (vezi pct. 4.4, Angioedemul şi Hipotensiunea). Întreruperea tratamentului datorită reacţiilor adverse a fost necesară la aproximativ

2% dintre pacienţi. Cefaleea (0,5%) a fost cea mai frecventă cauză a întreruperii terapiei, urmată de tuse şi greaţă şi/sau vărsături. (0,2%). Reacţiile adverse care au apărut la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu quinapril/HCTZ în studiile controlate, sunt prezentate mai jos (N = 943).

Procentul de pacienţi din studiile controlate

Quinapril/HCTZ Placebo

N = 943 N = 100

Cefalee 6,7 30

Ameţeli 4,8 4

Tuse 3,2 2

Oboseală 2,9 3

Mialgii 2,4 5

Infecţii virale 1,9 4

Rinită 2 3

Greaţă şi/sau vărsături 1,8 6

Dureri abdominale 1,7 4

Dureri lombare 1,5 2

Diaree 1,4 1

Infecţii ale tractului respirator superior 1,3 4

Insomnie 1,2 2

Somnolenţă 1,2 0

Bronşită 1,2 1

Dispepsie 1,2 2

Astenie 1,

Faringită 1,

Vasodilataţie

Vertij

Durere toracică

Au fost observate şi raportate următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu combinaţia

quinapril/HCTZ, cu următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi ≤1/100); rare (≥1/10000 şi ≤1/1000); foarte rare (≤1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări:

Frecvente - bronşită, infecţia tractului respirator superior, faringită*, rinită*

Mai puţin frecvente - infecţie virală, infecţia tractului urinar, sinuzită

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Cu frecvență 'necunoscută”: Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom cu celule bazale și

carcinom cu celule scuamoase) $ Tulburări hematologice şi limfatice:

Cu frecvenţă necunoscută - agranulocitoză**, anemie hemolitică*∞, neutropenie**. trombocitopenie*,

eozinofilie* Tulburări ale sistemului imunitar:

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactoide*

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente - hiperkalemie**, gută*, hiperuricemie*

Mai puţin frecvente - intoleranţă la glucoză

Tulburări psihice:

Frecvente - insomnie*

Mai puţin frecvente - stare de confuzie*, depresie*, nervozitate*

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente - ameţeli*, dureri de cap*, somnolenţă*

Mai puţin frecvente - atac ischemic tranzitoriu*, sincopă*, parestezii*, disgeuzie*

Rare - tulburări de echilibru

Cu frecvenţă necunoscută - accident vascular cerebral*

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente - ambliopie*

Foarte rare - vedere înceţoşată*

Cu frecvenţă necunoscută - miopie acută şi glaucom acut cu unghi închis, efuziune coroidiană

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente - vertij*, tinitus*

Tulburări cardiace:

Frecvente - angină pectorală**, palpitaţii*, tahicardie*

Mai puţin frecvente - infarct miocardic*

Cu frecvenţă necunoscută - aritmie

Tulburări vasculare:

Frecvente - vasodilataţie*

Mai puţin frecvente -, hipotensiune arterială*

Cu frecvenţă necunoscută -, hipotensiune arterială posturală*,

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Frecvente - tuse*

Mai puţin frecvente - dispnee, *, gât uscat

Rare - pneumonie eozinofilică**, obstrucţia căilor respiratorii superioare prin angioedem (cu potenţial

letal)* Cu frecvenţă necunoscută - bronhospasm*

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente - vărsături*, diaree*, dispepsie*, dureri abdominale*, greaţă*

Mai puţin frecvente - xerostomie*, flatulenţă*,

Rare - constipaţie, glosită

Foarte rare - ileus*, angioedem al intestinului subţire

Cu frecvenţă necunoscută - pancreatită*

Tulburări hepato-biliare:

Cu frecvenţă necunoscută - hepatită*, icter colestatic*

Afecţiuni cutanate sau ale ţesutului subcutanat:

Mai puţin frecvente - alopecie*, reacţii de fotosensibilitate*, prurit*, erupţii cutanate tranzitorii*,

angioedem**, hiperhidroză** Rare - Afecţiunile cutanate pot fi asociate cu febră, dureri musculare şi articulare (mialgie, artralgie,

artrită), inflamaţie vasculară (vasculită), dermatită psoriaziformă* Foarte rare - urticarie*

Cu frecvenţă necunoscută - necroliză epidermică toxică*, eritem multiform*, dermatită exfoliativă*,

pemfigus*, purpură, sindrom Stevens-Johnson (HCTZ)* Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente - dureri de spate*, mialgie*

Mai puţin frecvente - artralgii*

Cu frecvenţă necunoscută - lupus eritematos sistemic

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Mai puţin frecvente - insuficienţă renală*, proteinurie

Cu frecvenţă necunoscută - nefrită tubulointerstiţială

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Mai puţin frecvente - disfuncţie erectilă*

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Frecvente - fatigabilitate *, astenie*, dureri la nivelul toracelui*

Mai puţin frecvente - edem generalizat**, pirexie*, edeme periferice*

Cu frecvenţă necunoscută - serozită

Investigaţii diagnostice:

Frecvente - creatinină serică crescută*, uremie crescută*†

Cu frecvenţă necunoscută - colesterolemie crescută *, nivel crescut al trigliceridelor în sânge*, hematocrit

scăzut*, enzimă hepatică crescută, bilirubină crescută în sânge, nivel crescut al anticorpilor antinucleari*, rată crescută a sedimentării hematiilor † Aceste creşteri sunt mai probabile la pacienţii supuşi la terapie diuretică concomitentă decât la pacienţii cărora li se administrează quinapril în monoterapie. Aceste creşteri observate sunt deseori reversibile în timpul terapiei continuate.

* Reacţii adverse asociate cu componenta de quinapril, frecvenţa observată în timpul administrării combinaţiei quinapril/HCTZ.

** Reacţii adverse asociate cu componenta de quinapril, frecvenţa observată pentru quinapril, reacţiile adverse nu sunt asociate cu componenta quinapril/HCTZ.

∞ La pacienţii cu deficienţă congenitală de G-6-PDH, au fost raportate cazuri individuale de anemie hemolitică.

$ Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și

5.1).

Siguranţa tratamentului cu quinapril a fost evaluată la 4960 voluntari sănătoşi şi pacienţi, care au

tolerat bine acest medicament. Dintre aceştia, 3203 pacienţi, dintre care 655 vârstnici, au participat la studii clinice controlate. Siguranţa pe termen lung a quinaprilului a fost evaluată la peste 1400 de pacienţi trataţi pe o perioadă de minim un an.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului national de raportare (vezi detaliile de mai jos):

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există date disponibile referitoare la consecinţele supradozajului quinapril/HCTZ la om. DL50 a

combinaţiei quinapril/HCTZ se înscrie între 1063/664 şi 4640/2896 mg/kg la şoareci şi şobolani.

Cele mai probabile manifestări clinice pot fi simptomele provocate de supradozajul de quinapril în

monoterapie, cum sunt hipotensiunea arterială severă, care se tratează de obicei prin administrarea perfuziilor cu ser fiziologic.

Cele mai frecvente semne şi simptome asociate supradozajului cu hidroclorotiazidă în monoterapie

sunt cele datorate depleţiei electrolitice (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) şi deshidratării, consecinţă a diurezei excesive. Dacă s-a administrat anterior digitală, hipokaliemia poate accentua aritmiile cardiace.

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului quinapril/HCTZ.

Hemodializa şi dializa peritoneală au un efect redus asupra eliminării de quinapril şi de quinaprilat.

Tratamentul este simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale, conform normelor stabilite de asistenţă

medicală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Combinaţii de inhibitori ai ECA. Inhibitori ai ECA şi diuretice-combinaţii;

codul ATC: C09BA06.

Comprimatele cu quinapril/hidroclorotiazidă reprezintă o combinaţie fixă care asociază un inhibitor al

enzimei de conversie a angiotensinei, clorhidratul de quinapril, cu un diuretic, hidroclorotiazida (HCTZ).

În studiile clinice, administrarea concomitentă a quinaprilului şi hidroclorotiazidei a determinat o

reducere mai mare a tensiunii arteriale decât fiecare dintre agenţi în parte. Administrarea concomitentă a quinaprilului şi a hidroclorotiazidei nu are nici un efect asupra farmacocineticii fiecăruia dintre

medicamente.

Ca rezultat al efectului său diuretic, hidroclorotiazida creşte activitatea reninică plasmatică (ARP),

creşte secreţia de aldosteron, reduce potasiul plasmatic şi creşte pierderile urinare de potasiu.

Administrarea quinaprilului inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să atenueze

scăderea potasemiei indusă de hidroclorotiazidă.

Mecanism de acţiune

Quinaprilul este rapid deesterificat la quinaprilat (quinapril diacid, principalul metabolit), care în

studiile non-clinice şi clinice s-a dovedit a fi un puternic inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. Enzima de conversie a angiotensinei este o peptidil-dipeptidază care catalizează conversia angiotensinei I în angiotensina II cu proprietăţi vasoconstrictoare, care este implicată în funcţia şi controlul vascular prin mai multe mecanisme diferite, printre care şi stimularea secreţiei de aldosteron din corticala suprarenalei. Mecanismul de acţiune al quinaprilului la om şi animale este acela de a inhiba activitatea enzimei de conversie circulante şi tisulare, reducând în felul acesta activitatea vasopresoare şi secreţia de aldosteron. Anularea feed-back-ului negativ exercitat de angiotensina II asupra secreţiei de renină determină creşterea activităţii reninice plasmatice (ARP).

Cu toate că mecanismul principal al efectului antihipertensiv al quinaprilului este considerat a fi

acţiunea sa asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron, produsul îşi exercită acţiunile antihipertensive chiar şi la pacienţii cu nivel redus de renină. S-a dovedit că monoterapia cu quinapril are un efect antihipertensiv eficace la toate rasele studiate, deşi eficacitatea a fost oarecum mai redusă la populaţia de culoare (categorie în care predomină renina scăzută) decât la celelalte rase. Enzima de conversie a angiotensinei este identică cu kininaza II, o enzimă care degradează bradikinina, un peptid puternic vasodilatator; măsura în care nivele crescute ale bradikininei ar juca un rol în efectul terapeutic al quinaprilului rămâne a fi elucidat.

În studiile la animale, efectul antihipertensiv al quinaprilului a depăşit ca durată efectul inhibitor

asupra enzimei de conversie circulante, în timp ce inhibiţia enzimei de conversie tisulare a fost corelată mai strâns cu durata efectelor antihipertensive.

Administrarea de 10 până la 80 mg de quinapril pacienţilor cu hipertensiune arterială uşoară până la

severă a determinat diminuarea atât a tensiunii arteriale în clinostatism cât şi a celei ortostatice, cu un efect minim asupra frecvenţei cardiace. Acţiunea antihipertensivă începe după mai puţin de o oră, efectele maxime înregistrându-se după două până la patru ore de la administrare. Obţinerea eficienţei maxime de reducere a tensiunii arteriale poate necesita la unii pacienţi până la două săptămâni de tratament. La dozele recomandate, efectele antihipertensive se menţin la majoritatea pacienţilor, pe parcursul intervalului de 24 de ore dintre administrări şi continuă în timpul terapiei de lungă durată.

Evaluările hemodinamice efectuate la pacienţii cu hipertensiune indică faptul că reducerea tensiunii

arteriale produsă de quinapril este însoţită de reducerea rezistenţei totale periferice şi a rezistenţei vasculare renale, în timp ce frecvenţa cardiacă, indexul cardiac, fluxul sanguin renal, rata filtrării glomerulare şi fracţia de filtrare suferă modificări minime sau rămân constante.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat,

efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau

cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau

cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi

concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii

finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse.

Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în

cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Mecanismele care stau la baza acţiunii antihipertensive a diureticelor nu sunt cunoscute. În timpul

administrării cronice a acestor produse, rezistenţa vasculară periferică este redusă, dar acest lucru ar putea fi secundar modificărilor balanţei sodice.

Hidroclorotiazida este un diuretic care acţionează direct asupra rinichiului, crescând excreţia de sodiu

şi de clor, împreună cu un volum corespunzător de apă. De asemenea, hidroclorotiazida creşte eliminarea potasiului şi a bicarbonatului şi reduce eliminarea calciului. Tratamentul cronic cu hidroclorotiazidă creşte ARP de două până la şase ori.

După administrarea orală de hidroclorotiazidă, diureza începe în primele două ore, efectul este maxim

la aproximativ patru ore şi se menţine între şase şi douăsprezece ore. Hidroclorotiazida este eliminată nemodificată de rinichi. Atunci când se monitorizează valorile concentraţiei plasmatice pe o perioadă de 24 de ore, se observă un timp de înjumătăţire plasmatică care variază între 4 şi 15 ore. Cel puţin 61% din doza administrată pe cale orală este eliminată nemodificată în decurs de 24 de ore.

Hidroclorotiazida traversează placenta, dar nu şi bariera hemato-encefalică.

Tratamentul concomitent cu diureticele tiazidice determină o scădere a tensiunii arteriale superioară

celei produse de oricare dintre agenţii antihipertensivi administraţi separat.

Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a

fost observată o asociere între HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68-4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În urma administrării orale, concentraţiile maxime ale quinaprilului plasmatic sunt atinse în mai puţin

de o oră. Pe baza recuperării quinaprilului şi a metaboliţilor săi în urină, se apreciază că gradul de absorbţie este de aproximativ 60%. Absorbţia hidroclorotiazidei este puţin mai lentă (1 până la 2,5 ore) şi în proporţie mai mare (50-80%). 38% din quinaprilul administrat pe cale orală este disponibil la nivel sistemic sub formă de quinaprilat. Quinaprilul are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ o oră. Concentraţiile maxime de quinaprilat se ating la aproximativ două ore de la administrarea dozei orale de quinapril. Quinaprilatul este eliminat în principal, prin excreţie renală şi are un timp de înjumătăţire efectiv de acumulare de trei ore. Atât quinaprilul, cât şi quinaprilatul, circulă în plasmă legat de proteine în proporţie de 97%.

La pacienţii cu insuficienţă renală, timpul de înjumătăţire plasmatică al quinaprilatului creşte pe

măsură ce clearence-ul creatininei se reduce. Studiile farmacocinetice efectuate la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal cu hemodializă cronică sau cu dializă peritoneală continuă în ambulator, indică faptul că dializa are un efect redus în eliminarea quinaprilului şi a quinaprilatului. Eliminarea quinaprilatului este redusă şi la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani) şi se corelează bine cu nivelul funcţiei lor renale. (A se vedea secţiunea 4.2.) Studiile efectuate la şobolani arată că quinaprilul şi metaboliţii săi nu traversează bariera hemato-

encefalică.

Farmacocinetica la vârstnici

Pacienţii în vârstă au valori crescute ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp

(ASC) şi ale concentraţiei maxime ale quinaprilatului, în comparaţie cu valorile observate la pacienţii tineri; acest lucru pare a fi legat mai mult de scăderea funcţiei renale decât de vârsta propriu-zisă. Din numărul total de pacienţi care au primit quinapril/HCTZ în studiile clinice, 15% au avut vârste de 65 de ani sau mai mult, iar 1,5% au avut 75 de ani sau mai mult. Nu s-au observat diferenţe semnificative pe ansamblu între aceşti pacienţi şi cei mai tineri în ceea ce priveşte eficacitatea sau siguranţa terapiei.

Cu toate acestea, nu poate fi exclusă existenţa unei sensibilităţi individuale mai mari la unii dintre

vârstnici.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu s-au desfăşurat studii la animale care să cerceteze efectele carcinogene, mutagene sau cele asupra

funcţiei de reproducere pentru quinapril/HCTZ.

Clorhidratul de quinapril nu s-a dovedit carcinogen la şoarecii sau la şobolanii cărora li s-au

administrat doze de până la 75 sau chiar 100 mg/kg/zi (de 50, respectiv 60 de ori doza maximă zilnică admisă la oameni) timp de 104 săptămâni. Nici quinaprilul şi nici quinaprilatul nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene Ames cu sau fără activare metabolică. În următoarele studii de toxicologie genetică cu quinapril, rezultatele au fost negative: mutaţii punctiforme în celule de mamifere in vitro, transferul de cromatide pereche în culturile de celule de mamifere, testul micronucleilor la şoarece, aberaţii cromozomiale in vitro în culturile de celule pulmonare V79, precum şi în studiul citogenetic in vivo cu măduvă osoasă de şobolan. Nu s-au evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la şobolanii care au primit doze de până la 100 mg/kg şi zi (de 60 de ori doza maximă la oameni).

Nu au fost observate efecte fetotoxice sau teratogene la şobolanii care au primit doze de până la 300

mg/kg şi zi (de 180 de ori doza maximă zilnică la oameni), în ciuda toxicităţii materne la 150 mg/kg şi zi. Greutatea puilor a fost redusă în cazul şobolanilor cărora li s-au administrat în timpul gestaţiei tardive şi alăptării doze de 25 mg/kg şi zi sau mai mari. Quinaprilul nu a fost teratogen la iepure; cu toate acestea, după cum a fost remarcat şi la ceilalţi IEC, toxicitatea maternă şi embriotoxicitatea au fost observate la unii iepuri chiar şi la doze de 0,5 mg/kg şi zi , respectiv 1 mg/kg şi zi.

Hidroclorotiazida nu a fost mutagenă în testele microbiene Ames in vitro la o concentraţie maximă de

5 mg/placă, utilizându-se tulpini TA98 şi TA100. Eşantioanele de urină de la pacienţii trataţi cu hidroclorotiazidă nu au avut acţiune mutagenică în testele Ames. Hidroclorotiazida a indus transferul de cromatide pereche, dar nu şi aberaţii cromozomiale pe celulele ovariene de hamster chinezesc, cu sau fără activare metabolică. Hidroclorotiazida în concentraţii mari a indus mutaţii în celulele limfomatoase de şoarece. Capacitatea unui număr de medicamente de a induce non-disjuncţia şi fenomenul de crossing over a fost măsurată utilizând Aspergillus nidulans. Un mare număr de medicamente, printre care şi hidroclorotiazida, au indus non-disjuncţia.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

lactoză monohidrat, carbonat de magneziu greu, povidonă, crospovidonă, stearat de magneziu, Film

hipromeloză 3 cP, dioxid de titan (E 171), hidroxipropilceluloză, macrogol 400, hipromeloză 50 cP, oxid roşu de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172), ceară Candelilla.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al-OPA a câte 10 comprimate filmate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

PFIZER EUROPE MA EEIG,

Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accuzide

11497/2019/01 Accuzide Forte

11498/2019/01 Accuzide Forte Plus

11499/2019/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Martie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2023

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.