ABIRATERONA MYLAN 500mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 500 mg, echivalent cu abirateronă 446 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine abirateronă acetat 1000 mg, echivalent cu abirateronă 893 mg.

Fiecare comprimat filmat de 500 mg conţine lactoză monohidrat 68 mg (vezi pct. 4.4).

Fiecare comprimat filmat de 1000 mg conţine lactoză monohidrat 136 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate ovale, de culoare brună, marcate cu '500” pe una dintre feţe, cu dimensiuni de 19 mm lungime x 10 mm lăţime.

Comprimate ovale, de culoare albă până la aproape albă, cu linie de rupere pe una dintre feţe şi netede pe cealaltă faţă, cu dimensiuni de 23 mm lungime x 11 mm lăţime. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Abirateronă Mylan este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în:

* tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbaţii adulţi, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT) (vezi pct. 5.1)

* tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, rezistent la castrare (mCRPC, metastatic castration resistant prostate cancer), la bărbaţii adulţi asimptomatici sau uşor simptomatici, după eşecul terapiei de deprivare androgenică şi la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1)

* tratamentul mCRPC la bărbaţii adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei scheme de tratament chimioterapic pe bază pe docetaxel.

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătăţii cu o specializare corespunzătoare.

Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg sau un comprimat de 1000 mg) ca doză unică zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos 'Mod de administrare”).

Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2).

Pentru mHSPC, Abirateronă Mylan se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.

Pentru mCRPC, Abirateronă Mylan se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.

La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Abirateronă Mylan, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.

La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu Abirateronă Mylan nu trebuie reiniţiat până la remiterea simptomelor toxicităţii la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Mylan, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (un comprimat) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu cancer de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A conform clasificării Child-Pugh.

S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă

Mylan trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Abirateronă Mylan nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Utilizarea Abirateronă Mylan nu este indicată la copii şi adolescenţi.

Abirateronă Mylan se administrează pe cale orală.

Comprimatul (comprimatele) trebuie administrate într-o singură doză o dată pe zi, pe stomacul gol.

Abirateronă Mylan trebuie administrat la cel puţin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puţin o oră după administrarea comprimatelor. Comprimatul (comprimatele) de 500 mg trebuie înghiţit(e) întreg(i), cu apă.

Abirateronă Mylan 1000 mg comprimate filmate pot fi divizate pentru a fi mai uşor pentru pacient să le înghită. Comprimatul (comprimatele) de 1000 mg trebuie înghiţite cu apă.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Femei care sunt sau ar putea fi gravide (vezi pct. 4.6)

* Insuficienţă hepatică severă [Clasa C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2)]

* Abirateronă Mylan în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicat pentru administrare concomitentă cu Ra-223.

Abirateronă Mylan poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor ale căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă), angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă.

Abirateronă Mylan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 şi 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 şi 302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform

NYHA (în studiile 3011 şi 302) (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace (de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă (de exemplu pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Mylan, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienţii care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu abirateronă a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic, evaluaţi funcţia cardiacă aşa cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiţi atitudinea medicală adecvată şi luaţi în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).

În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie.

Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu există date care să susţină utilizarea abirateronă la aceşti pacienţi.

Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării

Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă Mylan trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Abirateronă Mylan nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu

Abirateronă Mylan este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus).

La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat. Utilizarea Abirateronă Mylan în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.

Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abiraterona acetat a fost administrată concomitent cu prednison/prednisolon la pacienţii cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţii cu diabet zaharat.

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei acetat cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).

Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei aflaţi în tratament cu Abirateronă Mylan.

Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat.

Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă acetat. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima administrare a Abirateronă Mylan în asociere cu prednison/prednisolon.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Administrarea împreună cu alimente creşte în mod semnificativ absorbţia abirateronei. Eficacitatea şi siguranţa în contextul administrării împreună cu alimente nu au fost stabilite, prin urmare, acest medicament nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În cadrul unui studiu clinic privind interacţiunile farmacocinetice la subiecţi sănătoşi trataţi anterior cu un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, rifampicina, administrată în doză de 600 mg zilnic timp de 6 zile, urmată de o doză unică de acetat de abirateronă 1000 mg, valoarea plasmatică medie a ASC∞ pentru abirateronă a scăzut cu 55%.

În timpul tratamentului, se recomandă evitarea inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, fenobarbital, sunătoare [Hypericum perforatum]), cu excepţia cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică.

În cadrul unui studiu clinic separat privind interacţiunile farmacocinetice, efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii abirateronei.

Abiraterona este un inhibitor al enzimelor hepatice CYP2D6 şi CYP2C8 cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Într-un studiu pentru stabilirea efectelor abirateronei acetat (în asociere cu prednison) cu o doză unică de dextrometorfan, un substrat pentru CYP2D6, expunerea sistemică (ASC) la dextrometorfan a crescut de aproximativ 2,9 ori. ASC24 h pentru dextrorfan, metabolitul activ al dextrometorfanului, a crescut cu aproximativ 33%.

Se recomandă prudenţă la administrarea în asociere cu medicamente care sunt activate sau metabolizate de către CYP2D6, în special cu medicamente cu indice terapeutic îngust. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt metabolizate de

CYP2D6. Exemple de medicamente metabolizate de izoenzima CYP2D6 includ metoprolol, propranolol, desipramină, venlafaxină, haloperidol, risperidonă, propafenonă, flecainidă, codeină, oxicodonă şi tramadol (ultimele trei medicamente necesită CYP2D6 pentru a forma metaboliţii analgezici activi).

Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi pentru evaluarea interacţiunilor medicamentoase asupra

CYP2C8, ASC-ul pioglitazonei a crescut cu 46%, iar ASC-ul pentru M-III şi M-IV, metaboliţii activi ai pioglitazonei, a scăzut fiecare cu 10% atunci când pioglitazona a fost administrată împreună cu o doză unică de abirateronă acetat 1000 mg. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de toxicitate asociate unui substrat al izoenzimei CYP2C8 cu un indice terapeutic îngust dacă se utilizează concomitent. Printre medicamentele metabolizate de CYP2C8 se află pioglitazona şi repaglinida (vezi pct. 4.4).

In vitro, s-a demonstrat că metaboliţii principali abirateronă sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat inhibă transportorul recaptării hepatice OATP1B1 şi astfel poate rezulta o creştere a concentraţiei medicamentelor eliminate de către OATP1B1. Nu sunt disponibile date clinice care să confirme interacţiunea pe baza transportorului.

Deoarece tratamentul de deprivare de androgeni poate prelungi intervalul QT, se recomandă prudenţă în cazul administrării Abirateronă Mylan cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT sau cu medicamente ce pot induce torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină, disopiramidă) sau din clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) sau metadona, moxifloxacina, antipsihoticele, etc.

Spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile antigenului specific al prostatei (PSA). Nu este recomandată utilizarea împreună cu Abirateronă Mylan (vezi pct. 5.1).

Nu există date la om privind utilizarea abirateronă în timpul sarcinii şi acest medicament nu este destinat utilizării la femeile aflate la vârsta fertilă.

Nu se cunoaşte dacă abiraterona sau metaboliţii săi sunt prezenţi în materialul seminal. Se recomandă folosirea prezervativului dacă pacientul are contact sexual cu o gravidă. Dacă pacientul are contact sexual cu o femeie aflată la vârsta fertilă, este necesară folosirea prezervativului împreună cu o altă metodă contraceptivă eficace. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Mylan nu este destinat utilizării la femei şi este contraindicată la gravide sau femeile care pot fi gravide (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Abirateronă Mylan nu este destinat utilizării la femei.

Abiraterona acetat a afectat fertilitatea la masculii şi femelele de şobolani, dar aceste efecte au fost complet reversibile (vezi pct. 5.3).

Abirateronă Mylan nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cadrul unei analize a reacţiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abirateronă acetat, reacţiile adverse observate la ≥ 10% dintre pacienţi au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar şi creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei şi/sau aspartataminotransferazei. Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.

Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune abiraterona poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienţilor trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienţi, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi şi respectiv, retenţie de lichide (edeme periferice) gradele 3 şi 4 la 1% comparativ cu 1%, dintre pacienţi. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abiraterona a fost administrată în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcţie de indicaţie).

Reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă sunt enumerate mai jos pe categorii de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00); foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse identificate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme, organe Reacţii adverse şi frecvenţa

Infecţii şi infestări foarte frecvente: infecţii ale tractului urinar frecvente: sepsis

Tulburări ale sistemului imunitar cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice

Tulburări endocrine mai puţin frecvente: insuficienţă suprarenală

Tulburări metabolice şi de nutriţie foarte frecvente: hipopotasemie frecvente: hipertrigliceridemie

Tulburări cardiace frecvente: insuficienţă cardiacă*, angină pectorală, fibrilaţie atrială, tahicardie mai puţin frecvente: alte tipuri de aritmie cu frecvenţă necunoscută: infarct miocardic, prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Tulburări vasculare foarte frecvente: hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi rare: alveolită alergicăa mediastinale

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente: diaree frecvente: dispepsie

Tulburări hepatobiliare foarte frecvente: creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei şi/sau creştere a valorilor serice ale aspartataminotransferazeib rare: hepatită fulminantă, insuficienţă hepatică acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului frecvente: erupţii cutanate tranzitorii subcutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului mai puţin frecvente: miopatie, rabdomioliză conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor urinare frecvente: hematurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de foarte frecvente: edeme periferice administrare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de frecvente: fracturi** procedurile utilizate

* Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stânga şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng.

** Fracturile includ osteoporoza şi toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturii pe os patologic a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă b Creşterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei şi/sau aspartataminotransferazei include creşterea ALT, creşterea AST şi disfuncţie hepatică.

Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%); infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei şi/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 şi angina pectorală conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.

Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei şi/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.

O incidenţă mai mare a hipertensiunii arteriale şi a hipopotasemiei a fost observată în cazul populaţiei sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienţi în cazul populaţiei sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% şi 20,2% în studiul 301 şi, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populaţiei sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% şi 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.

Incidenţa şi severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupele de pacienţi cu Gradul 2 al statusului de performanţă ECOG la momentul iniţial şi, de asemenea, în cazul pacienţilor vârstnici (≥ 75 de ani).

Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 şi 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6% în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2%, şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.

La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 şi 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă s-a observat hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienţi cărora li s-a administrat abirateronă au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicităţii; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, şase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alţi doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicităţii. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuşi să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit.

În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 x LSVN şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor funcţiei hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din pacienţii trataţi cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.

În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011 au fost excluşi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN şi ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu afecţiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncţiei hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale

ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului şi permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa cu privire la cazurile de supradozaj cu abirateronă la om este limitată.

Nu există un antidot specific. În caz de supradozaj administrarea trebuie întreruptă şi se vor institui măsuri suportive generale, inclusiv monitorizare pentru apariţia aritmiilor, hipopotasemiei şi a semnelor şi simptomelor retenţiei de lichide. De asemenea, trebuie evaluată funcţia hepatică.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, alţi antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, codul

ATC: L02BX03

Abiraterona acetat este convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei androgenilor.

Concret, abiraterona inhibă selectiv enzima 17α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17). Această enzimă este exprimată şi este necesară pentru biosinteza hormonilor androgeni în testicule, suprarenale şi ţesuturile tumorale de la nivelul prostatei. CYP17 catalizează conversia pregnenolonei şi progesteronului la precursorii testosteronului, DHEA şi androstenediona, respectiv prin 17α-hidroxilarea şi clivajul legăturii C17,20. De asemenea, inhibarea CYP17 determină creşterea producţiei de mineralocorticoizi de către glandele suprarenale (vezi pct. 4.4).

Carcinoamele de prostată sensibile la androgeni răspund la tratamentul care scade concentraţiile de androgeni. Terapiile de deprivare androgenică, precum tratamentul cu analogi ai LHRH sau orhiectomia, scad producţia testiculară de androgen, dar nu influenţează producţia de androgeni de către glandele suprarenale sau la nivelul tumorii. Tratamentul cu abirateronă scade concentraţiile serice de testosteron la valori nedetectabile (folosind teste comerciale), atunci când se administrează în asociere cu analogi ai LHRH (sau orhiectomie).

Abiraterona acetat scade concentraţia serică a testosteronului şi a altor androgeni sub valorile obţinute prin utilizarea de analogi ai LHRH în monoterapie sau prin orhiectomie. Acest efect rezultă din inhibarea selectivă a enzimei CYP17 necesară pentru biosinteza de androgeni. PSA are rol de biomarker la pacienţii cu neoplasm de prostată. În cadrul unui studiu clinic de fază 3 la pacienţi la care chimioterapia anterioară cu taxani a eşuat, 38% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o scădere de minimum 50% din valoarea iniţială a valorilor PSA comparativ cu 10% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Eficacitatea a fost stabilită în trei studii clinice de fază 3, randomizate, controlate cu placebo, multicentrice (studiile 3011, 302 şi 301) care au inclus pacienţi cu mHSPC şi mCRPC. Studiul 3011 a înrolat pacienţi diagnosticaţi recent (în primele 3 luni de la randomizare) cu mHSPC, care prezentau factori de prognostic cu risc crescut. Prognosticul cu risc crescut a fost definit ca prezenţa a cel puţin 2 dintre următorii 3 factori de risc: (1) scor Gleason ≥ 8; (2) prezenţa a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă; (3) prezenţa unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici). În braţul de studiu cu tratament activ, abiraterona acetat a fost administrat în doze zilnice de 1000 mg, în asociere cu doze zilnice scăzute de 5 mg de prednison, pe lângă ADT (agonist al LHRH sau orhiectomie), ca standard terapeutic. Pacienţilor din grupul martor li s-au administrat ADT şi placebo, atât pentru abiraterona acetat, cât şi pentru prednison. Studiul 302 a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel, în timp ce studiul 301 a inclus pacienţi care au fost trataţi anterior cu docetaxel. Pacienţii au utilizat un analog al LHRH sau au fost trataţi anterior prin orhiectomie. În braţul de tratament activ, abiraterona acetat a fost administrat la o doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.

Pacienţilor din grupul de control li s-a administrat placebo şi doze mici de prednison sau prednisolon, de 5 mg de două ori pe zi.

Modificările concentraţiei serice de PSA luate independent nu oferă o predicţie de beneficiu clinic.

Prin urmare, în toate studiile s-a recomandat ca pacienţii să fie trataţi în continuare cu medicamentele din studiu până la întrunirea criteriilor de întrerupere a tratamentului, după cum este menţionat mai jos pentru fiecare studiu.

În toate studiile, utilizarea spironolactonei nu a fost permisă, din moment ce spironolactona se leagă de receptorul androgenic şi poate creşte valorile PSA.

Valoarea mediană a vârstei pacienţilor înrolaţi în studiul 3011 (n = 1199) a fost de 67 ani. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat în funcţie de rasă a fost de 832 caucazieni (69,4%), 246 asiatici (20,5%), 25 negri sau afro-americani (2,1%), 80 (6,7%) de altă rasă, 13 (1,1%) de rasă necunoscută/neraportată şi 3 (0,3%) amerindieni sau nativi din Alaska. Statusul de performanţă ECOG a fost 0 sau 1 pentru 97% dintre pacienţi. Au fost excluşi pacienţii cu metastaze cerebrale diagnosticate, hipertensiune arterială necontrolată, cardiopatie semnificativă sau insuficienţă cardiacă clasele II-IV NYHA. Pacienţii care au beneficiat anterior de tratament farmacologic, radioterapie sau tratament chirurgical pentru neoplasmul de prostată au fost excluşi din studiu, cu excepţia administrării de ADT timp de până la 3 luni sau 1 cură de radioterapie paliativă sau tratament chirurgical pentru a trata simptomele care apar ca urmare a bolii metastatice. Criteriile finale principale coroborate de evaluare a eficacităţii au fost supravieţuirea globală (SG) şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr). Valoarea mediană a scorului pentru durere la momentul iniţial, cuantificat cu ajutorul formei abreviate a Inventarului Prescurtat pentru Durere (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) a fost 2,0, atât în grupul cu tratament activ, cât şi în grupul cu placebo. În plus faţă de parametrii de cuantificare a criteriilor finale principale de evaluare coroborate, beneficiul a fost estimat şi din punct de vedere al intervalului de timp până la producerea evenimentului asociat sistemului osos (SRE, skeletal-related event), al intervalului de timp până la iniţierea terapiei subsecvente pentru neoplasmul de prostată, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei, al intervalului de timp până la progresia durerii şi al intervalului de timp până la progresia PSA. Tratamentul a continuat până la progresia bolii, retragerea consimţământului, atingerea unui nivel de toxicitate inacceptabil sau deces.

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost definită ca intervalul de timp de la randomizare şi până la producerea progresiei radiologice sau a decesului din orice cauză.

Progresia radiologică a inclus progresia potrivit scintigrafiei osoase (în conformitate cu criteriile

PCWG2 - Prostate Cancer Working Group-2 modificate) sau progresia leziunilor de ţesuturi moi potrivit TC sau IRM (în conformitate cu criteriile RECIST 1.1).

A fost observată o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament din perspectiva SFPr (vezi

Tabelul 2 şi Figura 1).

Tabelul 2: Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică - analiză stratificată;

Populaţia în Intenţie de Tratament (Studiul PCR3011)

AA-P Placebo

Subiecţi randomizaţi 597 602

Eveniment 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Cenzurat 358 (60,0%) 248 (4 1,2%)

Intervalul de timp până la eveniment (luni)

Mediana (IÎ 95%) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)

Interval (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)

Valoarea pa < 0,0001

Indice de risc (IÎ 95%)b 0,466 (0,394, 0,550)

Notă: + = observaţie cenzurată, NE = nu s-a estimat. Progresia radiologică şi decesul sunt luate în considerare în definirea evenimentului SFPr. AA-P = subiecţi cărora li s-a administrat abirateronă acetat şi prednison. a Valoarea p este obţinută în cadrul unui test log-rank stratificat în funcţie de scorul PS ECOG (0/1 sau 2) şi cel al leziunilor viscerale (absent sau prezent). b Indice de risc (HR) provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc < 1 favorizează AA-P.

Figura 1: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică; Populaţia în Intenţie de Tratament (Studiul PCR3011)

O îmbunătăţirea semnificativă statistic a supravieţuirii globale, în favoarea AA-P plus ADT, a fost observată în condiţiile unei reduceri cu 34% a riscului de deces comparativ cu placebo plus ADT (HR = 0,66; IÎ 95%: 0,56; 0,78; p < 0,0001), (vezi Tabelul 3 şi Figura 2).

Tabelul 3: Supravieţuirea globală a pacienţilor trataţi cu abirateronă acetat sau placebo în

Studiul PCR3011 (analiză în Intenţie de Tratament)

Supravieţuirea globală Abirateronă acetat Placebo cu prednison (N = 602) (N = 597)

Decese (%) 275 (46%) 343 (57%)

Supravieţuirea mediană (luni) 53,3 36,5 (IÎ 95%) (48,2, NE) (33,5, 40,0)

Indice de risc (IÎ 95%)1 0,66 (0,56, 0,78)

NE = nu s-a estimat 1 Indicele de risc provine dintr-un model stratificat al riscului proporţional. Indice de risc  1 este în favoarea abirateronei acetat cu prednison.

Figura 2: Curba Kaplan Meier privind supravieţuirea globală; Populaţia în Intenţie de

Tratament (din analiza Studiului PCR3011)

Analizele subgrupelor favorizează în mod constant tratamentul cu abirateronă acetat. Efectul tratamentului AA-P asupra SFPr şi a supravieţuirii globale, la nivelul subgrupelor prespecificate, a fost favorabil pentru şi în concordanţă cu populaţia totală inclusă în studiu, cu excepţia subgrupului cu scor

ECOG egal cu 2, în care nu s-a observat nicio tendinţă către beneficiu terapeutic; totuşi, dimensiunea redusă a eşantionului (n=40) restricţionează obţinerea unei concluzii relevante.

Pe lângă îmbunătăţirile observate în supravieţuirea globală şi SFPr, s-a demonstrat existenţa unui beneficiu terapeutic aferent tratamentului cu abirateronă acetat, comparativ cu administrarea de placebo, din perspectiva tuturor parametrilor de cuantificare a criteriului secundar de evaluare definit prospectiv.

Acest studiu a inclus pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapie şi care au fost asimptomatici sau uşor simptomatici şi la care chimioterapia nu a fost indicată din punct de vedere clinic. Un scor de 0-1 în Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) de agravare a durerii în ultimele 24 de ore a fost considerat asimptomatic, iar un scor de 2-3 a fost considerat uşor simptomatic.

În studiul 302 (n = 1088), vârsta mediană a pacienţilor incluşi a fost de 71 de ani pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat plus prednison sau prednisolon şi de 70 de ani pentru pacienţii la care s-a administrat placebo plus prednison sau prednisolon. Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat în funcţie de grupul rasial a fost de 520 (95,4%) caucazieni, 15 (2,8%) negrii, 4 (0,7%) asiatici şi 6 (1,1%) altă rasă. Statusul de performanţă al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie (ECOG) a fost 0 pentru 76% dintre pacienţi şi 1 pentru 24% dintre pacienţii din ambele braţe de tratament. Cincizeci la sută dintre pacienţi prezentau numai metastaze osoase, un procent suplimentar de 31% dintre pacienţi prezentau metastaze osoase şi ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici, iar 19% dintre pacienţi aveau doar metastaze ale ţesuturilor moi sau ale ganglionilor limfatici. Pacienţii cu metastaze viscerale au fost excluşi. Obiectivele finale co-principale cu privire la eficacitate au fost supravieţuirea globală şi supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr). În plus faţă de evaluarea obiectivelor finale co-principale, beneficiul a fost de asemenea evaluat din punct de vedere al intervalului de timp până la utilizarea opioidelor pentru durerea din cancer, al intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice, al intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct şi al intervalului de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor

Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Tratamentele din studiu au fost întrerupte la momentul progresiei clinice confirmate. De asemenea, tratamentele puteau fi întrerupte la momentul progresiei radiologice confirmate, la discreţia investigatorului.

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr) a fost evaluată utilizând studii de imagistică secvenţială după cum sunt definite de criteriile PCWG2 (pentru leziuni osoase) şi criteriile modificate RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (pentru leziuni ale ţesuturilor moi). Analiza SFPr a utilizat evaluarea radiologică a progresiei revizuită central.

La analiza planificată a SFPr au existat 401 evenimente, 150 (28%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 251 (46%) dintre pacienţii la care s-a administrat cu placebo prezentau dovezi radiologice ale progresiei sau decedaseră. S-a observat o diferenţă semnificativă între grupurile de tratament în ceea ce priveşte SFPr (vezi Tabelul 4 şi Figura 3).

Tabelul 4: Studiul 302: Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr)

Progresie sau deces 150 (28%) 251 (46%)

Mediana SFPr exprimată în luni Nu s-a atins 8,3 (IÎ 95%) (11,66 ; NE) (8,12; 8,54)

Valoarea p* < 0,0001

Indice de risc** (IÎ 95%) 0,425 (0,347; 0,522)

NE = Nu s-a estimat

* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)

** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 3: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară

AA = abirateronă acetat

Cu toate acestea, datele subiecţilor s-au colectat în continuare până la data celei de-a doua analize interimare privind supravieţuirea globală (SG). Analiza radiologică a SFPr efectuată de investigator ca analiză de urmărire a sensibilităţii este prezentată în Tabelul 5 şi Figura 4.

Şase sute şapte (607) subiecţi prezentau progresie radiologică sau decedaseră: 271 (50%) din grupul de tratament cu abirateronă acetat şi 336 (62%) din grupul placebo. cu placebo (HR = 0,530; IÎ 95%:

[0,451; 0,623], p < 0,0001). Mediana SFPr a fost de 16,5 luni în grupul de tratament cu abirateronă acetat şi de 8,3 luni la grupul placebo.

Tabelul 5: Studiul 302: Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG - analiza investigatorului)

Abirateronă Placebo acetat (N = 542) (N = 546)

Supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică (SFPr)

Progresie sau deces 271 (50%) 336 (62%)

Mediana SFPr exprimată în luni 16,5 8,3 (IÎ 95%) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)

Valoarea p* < 0,0001

Indice de risc** 0,530 (0,451; 0,623) (IÎ 95%)

* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)

** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 4: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea în absenţa semnelor de progresie radiologică la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară (la a doua analiză interimară a SG - analiza investigatorului)

AA = abirateronă acetat

O analiză interimară (AI) planificată privind SG s-a efectuat după ce au fost observate 333 de decese.

S-a renunţat la caracterul orb al studiului pe baza magnitudinii beneficiului clinic observat, iar pacienţilor din grupul placebo li s-a administrat tratament cu abirateronă acetat. Supravieţuirea globală a fost mai mare pentru abirateronă acetat decât pentru placebo, cu o reducere de 25% a riscului de deces (Rata de risc 0,752; IÎ 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), dar SG nu a fost matură şi rezultatele interimare nu au întrunit valoarea pre-specificată de oprire pentru semnificaţie statistică (vezi

Tabelul 4). A continuat să fie urmărită supravieţuirea şi după această AI.

Analiza finală planificată pentru SG s-a efectuat după ce au fost observate 741 decese (urmărirea mediană a fost de 49 luni). Au decedat 65% (354 din 546) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu 71% (387 din 542) dintre pacienţii trataţi cu placebo. A fost demonstrat un beneficiu semnificativ statistic al SG în favoarea grupului tratat cu abirateronă acetat printr-o reducere cu 19,4% a riscului de deces (Rata de risc = 0,806; IÎ 95%; [0,697; 0,931], p = 0,0033) şi o îmbunătăţire a SG mediane de 4,4 luni (34,7 luni pentru abirateronă acetat şi 30,3 luni pentru placebo) (vezi Tabelul 6 şi

Figura 5). Această îmbunătăţire a fost demonstrată chiar dacă la 44% dintre pacienţii din braţul placebo au primit abirateronă acetat ca tratament ulterior.

Tabelul 6: Studiul 302: Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară

Abirateronă acetat Placebo (N = 546) (N = 542)

Analiza interimară a supravieţuirii

Decese (%) 147 (27%) 186 (34%)

Supravieţuirea mediană (luni) Nu s-a atins 27,2 (IÎ 95%) (NE; NE) (25,95 ; NE)

Valoarea p* 0,0097

Indice de risc** (IÎ 95%) 0,752 (0,60 6; 0,934)

Analiza finală a supravieţuirii

Decese 354 (65%) 387 (71%)

Supravieţuirea globală mediană 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3) în luni (IÎ 95%)

Valoarea p* 0,0033

Indice de risc** (IÎ 95%) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = Nu s-a estimat

* Valoarea p este obţinută dintr-un test log-rank stratificat în funcţie de scorul ECOG la momentul iniţial (0 sau 1)

** Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat

Figura 5: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară, analiza finală

AA = abirateronă acetat

În plus faţă de îmbunătăţirile observate în ceea ce priveşte supravieţuirea globală şi SFPr, beneficiul abirateronei acetat a fost demonstrat în comparaţie cu tratamentul cu placebo pentru toate măsurile obiectivelor finale secundare, după cum urmează:

Durata de timp până la progresia PSA pe baza criteriilor PCWG2: Mediana intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 11,1 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi de 5,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,488; IÎ 95%:

[0,420; 0,568], p < 0,0001). Durata de timp până la progresia PSA a fost aproximativ dublă în cazul tratamentului cu abirateronă acetat (HR=0,488). Proporţia subiecţilor cu un răspuns confirmat PSA a fost mai mare în grupul abirateronă acetat în comparaţie cu grupul placebo (62% comparativ cu 24%; p < 0,0001). La subiecţii cu boală măsurabilă a ţesuturilor moi, valori semnificativ crescute ale răspunsurilor tumorale complete şi parţiale au fost observate în cazul tratamentului cu abirateronă acetat.

Intervalul de timp până la utilizarea opiaceelor pentru durerea din cancer: Mediana intervalului de timp până utilizarea opiaceelor pentru durerea asociată neoplasmului de prostată la momentul analizei finale a fost de 33,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat Abirateronă Mylan şi a fost de 23,4 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,721; IÎ 95%: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Intervalul de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice: Mediana intervalului de timp până la iniţierea chimioterapiei citotoxice a fost de 25,2 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi de 16,8 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%:

[0,487; 0,691], p < 0,0001).

Intervalul de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct: Mediana intervalului de timp până la deteriorarea scorului de performanţă ECOG cu ≥ 1 punct a fost de 12,3 luni pentru pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat şi de 10,9 pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,821; IÎ 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Următoarele obiective finale ale studiului au demonstrat un avantaj statistic semnificativ în favoarea tratamentului cu abirateronă acetat:

Răspuns obiectiv: Răspunsul obiectiv a fost definit ca procentul de subiecţi cu boală măsurabilă care au obţinut un răspuns complet sau parţial în conformitate cu criteriile RECIST (dimensiunea nodulilor limfatici la momentul iniţial trebuia să fie ≥ 2 cm pentru a fi consideraţi o leziune ţintă). Procentul de subiecţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial care au înregistrat un răspuns obiectiv a fost de 36% în grupul abirateronă acetat şi de 16% în grupul placebo (p < 0,0001).

Durere: Tratamentul cu abirateronă acetat a redus semnificativ riscul de progresie a mediei intensităţii durerii cu 18% în comparaţie cu placebo (p = 0,0490). Mediana intervalului de timp până la progresie a fost de 26,7 luni în grupul abirateronă acetat şi de 18,4 luni în grupul placebo.

Intervalul de timp până la scăderea scorului FACT-P (Scor total): Tratamentul cu abirateronă acetat a redus riscul de scădere a scorului FACT-P (scor total) cu 22% în comparaţie cu placebo (p = 0,0028).

Mediana intervalului de timp până la scăderea scorului FACT-P (scor total) a fost de 12,7 luni în grupul abirateronă acetat şi de 8,3 luni în grupul placebo.

Studiul 301 a inclus pacienţi la care a fost administrat anterior docetaxel. Nu a fost necesară demonstrarea progresiei bolii sub docetaxel, deoarece toxicitatea apărută în urma acestei chimioterapii ar fi putut determina întreruperea tratamentului. Pacienţii au continuat tratamentele din studiu până la înregistrarea unei progresii a valorilor PSA (creştere confirmată de 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului/limita inferioară), împreună cu progresia radiologică şi progresia simptomatică sau clinică definite prin protocol. Pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată au fost excluşi din acest studiu. Obiectivul final principal de evaluare a eficacităţii a fost supravieţuirea generală.

Vârsta mediană a pacienţilor incluşi în studiu a fost de 69 de ani (interval 39-95 ani). Numărul de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat în funcţie de grupul rasial a fost de 737 (93,2%) caucazieni, 28 (3,5%) de culoare, 11 (1,4%) asiatici şi 14 (1,8%) altă rasă. Unsprezece la sută dintre pacienţii incluşi în studiu au avut un scor de performanţă ECOG de 2; 70% au avut dovezi radiologice de progresie a bolii, cu sau fără progresie a PSA; la 70% s-a administrat anterior un singur regim de chimioterapie citotoxică iar la 30% s-au administrat două astfel de regimuri chimioterapice. Metastazele hepatice au fost prezente la 11% dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat.

Într-o analiză planificată efectuată după ce au fost constatate 552 de decese, 42% (333 din 797) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat decedaseră, comparativ cu 55% (219 din 398) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat s-a observat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale mediane (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Supravieţuirea generală la pacienţii la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai

LHRH sau cu orhiectomie anterioară

Abirateronă acetat Placebo (N = 797) (N = 398)

Analiza principală privind supravieţuirea

Decese (%) 333 (42%) 219 (55%)

Supravieţuirea globală mediană 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0) în luni (IÎ 95%)

Valoarea pa < 0,0001

Indice de risc (IÎ 95%)b 0,646 (0,54 3; 0,768)

Analiza actualizată privind supravieţuirea

Decese (%) 501 (63%) 274 (69%)

Supravieţuirea globală mediană 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1) în luni (IÎ 95%)

Indice de risc (IÎ 95%)b 0,740 (0,638; 0,859) a Valoarea p provine dintr-un test logaritmic stratificat în funcţie de scorul statusului de performanţă conform ECOG (0-1 faţă de 2), scorul pentru durere (absentă faţă de prezentă), numărul de tratamente chimioterapice anterioare (1 faţă de 2), şi tipul de progresie a bolii (numai PSA faţă de radiografică). b Indicele de risc provine dintr-un model de riscuri proporţionale stratificate. Indice de risc < 1 este în favoarea abirateronei acetat

La toate punctele din timp la care s-a realizat evaluarea după primele câteva luni de la iniţierea tratamentului, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat au rămas în viaţă, comparativ cu procentul de pacienţi la care s-a administrat placebo (vezi Figura 6).

Figura 6: Curbele Kaplan Meier privind supravieţuirea pacienţilor la care s-a administrat fie abirateronă acetat, fie placebo, în asociere cu prednison sau prednisolon plus tratament cu analogi ai LHRH sau cu orhiectomie anterioară

AA = abirateronă acetat

Analizele privind supravieţuirea pe subgrupe au demonstrat un beneficiu semnificativ privind supravieţuirea pentru tratamentul cu abirateronă acetat (vezi Figura 7).

Figura 7: Supravieţuirea generală pe subgrupe: indice de risc şi interval de încredere 95%

AA = abirateronă acetat; BPI = brief pain inventory (formularul de evaluare a durerii); IÎ IÎ = interval de încredere; ECOG = scor de performanţă conform Eastern Cooperative Oncology Group; HR=indice de risc; NE = neevaluabil.

În plus faţă de îmbunătăţirea observată în ceea ce priveşte supravieţuirea globală, toate criteriile de evaluare finale secundare ale studiului au favorizat abiraterona acetat şi au fost semnificative statistic după ajustarea pentru teste multiple, după cum urmează:

Pacienţii cărora li s-a administrat abirateronă acetat au demonstrat o rată totală de răspuns a PSA (definită ca o reducere de ≥ 50% faţă de valoarea iniţială) semnificativ mai mare comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, 38% faţă de 10%, p < 0,0001.

Durata mediană de progresie a PSA a fost de 10,2 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 6,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,580; IÎ 95%: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Supravieţuirea mediană fără progresie radiologică a fost de 5,6 luni pentru pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi de 3,6 luni pentru pacienţii la care s-a administrat placebo (HR = 0,673; IÎ 95%:

[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Procentul de pacienţi care au resimţit ameliorarea durerii a fost semnificativ statistic mai mare în grupul tratat cu abirateronă acetat comparativ cu grupul placebo (44% faţă de 27%, p = 0,0002).

Pacienţii care au răspuns la tratament, adică la care durerea s-a ameliorat au fost definiţi ca pacienţi care au înregistrat în ultimele 24 ore o reducere de minimum 30% faţă de valoarea iniţială a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii, fără nicio creştere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. Numai pacienţii cu un scor de durere iniţial ≥ 4 şi cei cu cel puţin încă un scor de evaluare a durerii după valoarea iniţială (N = 512) au fost evaluaţi în ceea ce priveşte ameliorarea durerii.

La 6 luni (22% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 38%) şi 18 luni (35% faţă de 46%) un procent mai mic de pacienţi trataţi cu abirateronă acetat au înregistrat o progresie a durerii comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Progresia durerii a fost definită ca o creştere în ultimele 24 ore a celui mai mare scor BPI-SF de evaluare a intensităţii durerii ≥ 30% faţă de valoarea iniţială, fără nicio scădere a scorului de utilizare a analgezicelor, observată la două evaluări consecutive, sau o creştere ≥ 30% a scorului de utilizare a analgezicelor observată la două vizite consecutive. Timpul până la progresia durerii la percentila 25 a fost de 7,4 luni în grupul tratat cu abirateronă acetat, comparativ cu 4,7 luni în grupul placebo.

La un procent mai mic de pacienţi din grupul tratat cu abirateronă acetat s-au înregistrat evenimente osoase, comparativ cu grupul placebo la 6 luni (18% faţă de 28%), 12 luni (30% faţă de 40%) şi la 18 luni (35% faţă de 40%). Timpul până la primul eveniment musculo-scheletic la percentila 25 din grupul tratat cu abirateronă fost dublu faţă de grupul de control, şi anume 9,9 luni comparativ cu 4,9 luni. Un eveniment osos a fost definit ca fiind o fractură patologică, compresie medulară, radioterapie paleativă la nivelul osului, sau intervenţii chirurgicale la nivel osos.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine abirateronă acetat la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în neoplasm de prostată în stadiu avansat. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea de abirateronă acetat, farmacocinetica abirateronei a fost studiată la subiecţi sănătoşi, la pacienţi cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat şi la subiecţi fără neoplazii dar cu insuficienţă hepatică sau renală. Abiraterona acetat este rapid convertită in vivo în abirateronă, un inhibitor al biosintezei de androgeni (vezi pct. 5.1).

După administrarea orală de abirateronă acetat în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime de abirateronă este de aproximativ 2 ore.

Administrarea de abirateronă acetat împreună cu alimente, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar, are ca rezultat o creştere de până la de 10 ori (ASC) şi de până la de 17 ori (Cmax) a expunerii sistemice medii la abirateronă, în funcţie de conţinutul în grăsimi al alimentelor. Având în vedere variaţia normală a conţinutului şi compoziţiei alimentelor la o masă, administrarea de abirateronei acetat în timpul mesei poate determina expuneri foarte variabile. Prin urmare, Abirateronă

Mylan nu trebuie administrat împreună cu alimente. Abirateronă Mylan trebuie administrat într-o singură doză o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Mylan trebuie administrat la cel puţin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puţin o oră după luarea comprimatelor.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă (vezi pct. 4.2).

La om, legarea abirateronei marcată cu 14-C de proteinele plasmatice este de 99,8%. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 5 630 l, sugerând că abiraterona se distribuie în proporţie mare în ţesuturile periferice.

După administrarea orală de abirateronă acetat marcată cu 14-C, sub formă de capsule, abiraterona acetat este hidrolizată la abirateronă, care este supusă ulterior metabolizării, incluzând sulfatare, hidroxilare şi oxidare, în principal la nivel hepatic. Majoritatea radioactivităţii circulante (aproximativ 92%) se găseşte sub formă de metaboliţi ai abirateronei. Din 15 metaboliţi detectabili, doi metaboliţi principali, abiraterona sulfat şi N-oxidul abirateronei sulfat, fiecare reprezintă aproximativ 43% din radioactivitatea totală.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este de aproximativ 15 ore pe baza datelor provenite de la subiecţi sănătoşi. După administrarea orală a 1000 mg abirateronă acetat marcată cu 14-C, aproximativ 88% din doza radioactivă se regăseşte în materiile fecale şi aproximativ 5% în urină. Principalii compuşi prezenţi în materiile fecale sunt abiraterona acetat şi abiraterona nemodificate (aproximativ 55% şi, respectiv 22% din doza administrată).

Farmacocinetica abirateronei acetat a fost comparată la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal incluşi într-un program stabil de hemodializă cu farmacocinetica la subiecţii cu funcţie renală normală, incluşi în grupul de control. După administrarea unei doze orale unice de 1000 mg, expunerea sistemică la abirateronă nu a crescut la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care efectuează şedinţe de dializă. Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă, nu necesită reducerea dozei (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu cancer de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.

Farmacocinetica abirateronei acetat a fost studiată la subiecţi cu insuficienţă hepatică, uşoară sau moderată (Clasa A şi respectiv B conform clasificării Child-Pugh) preexistentă şi la subiecţii sănătoşi incluşi în grupul de control. Expunerea sistemică la abirateronă după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg a crescut cu aproximativ 11% şi 260% la subiecţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară şi, respectiv, moderată. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a abirateronei este prelungit la aproximativ 18 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la aproximativ 19 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.

În cadrul unui alt studiu clinic a fost evaluat profilul farmacocinetic al abirateronei la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă preexistentă (n = 8) (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) şi la 8 subiecţi sănătoşi, martori cu funcţie hepatică normală. ASC la abirateronă a crescut cu aproximativ 600%, iar fracţia liberă a medicamentului a crescut cu 80% la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă comparativ cu subiecţii care au prezentat funcţie hepatică normală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă. Utilizarea abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Abiraterona acetat nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului, poate fi necesară întreruperea tratamentului şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, concentraţiile de testosteron circulant au fost reduse semnificativ. Ca urmare, s-a observat scăderea în greutate a organelor şi modificări morfologice şi/sau histopatologice la nivelul organelor de reproducere şi al glandelor suprarenale, hipofizei şi glandei mamare. Toate modificările au demonstrat reversibilitate completă sau parţială.

Modificările la nivelul organelor de reproducere şi organelor sensibile la androgeni sunt în concordanţă cu farmacologia abirateronei. Toate modificările hormonale asociate tratamentului au dispărut ori s-au rezolvat după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni.

În cadrul studiilor pentru evaluarea fertilităţii atât la masculi cât şi la femele de şobolan, abiraterona acetat a avut un efect de reducere a fertilităţii, care a fost complet reversibil după 4-16 săptămâni de la oprirea tratamentului cu abiraterona acetat.

În cadrul unui studiu privind evaluarea toxicităţii asupra dezvoltării la şobolan, abiraterona acetat a afectat sarcina, inclusiv a redus greutatea fetală şi supravieţuirea. Cu toate că au fost observate efecte asupra organelor genitale externe, abiraterona acetat nu a fost teratogen.

În toate aceste studii privind toxicitatea asupra fertilităţii şi dezvoltării efectuate la şobolan, toate efectele au fost corelate cu activitatea farmacologică a abirateronei.

Cu excepţia modificărilor la nivelul organelor de reproducere observate în toate studiile privind evaluarea toxicităţii la animale, datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice convenţionale privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii şi a potenţialului carcinogen. Abiraterona acetat nu a prezentat un potenţial carcinogen într-un studiu cu durata de 6 luni la şoareci transgenici (Tg.rasH2). Într-un studiu privind carcinogenitatea cu durata de 24 luni la şobolan, abiraterona acetat a crescut incidenţa neoplasmelor celulelor interstiţiale de la nivelul testiculelor. Se consideră că acest rezultat este asociat cu acţiunea farmacologică a abirateronei şi specifică şobolanului. Abiraterona acetat nu a fost carcinogenă la femelele de şobolan.

Substanţa activă, abiraterona, prezintă un risc pentru mediul acvatic, în special pentru peşti.

Croscarmeloză sodică (E468)

Laurilsulfat de sodiu

Povidonă

Celuloză microcristalină (E460)

Lactoză monohidrat

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Polivinil alcool

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din Al-OPA/Al/PVC conţinând 56, 60 comprimate

Cutii cu blistere perforate doză unitară din Al-OPA/Al/PVC conţinând 56 x 1, 60 x 1 comprimate

Cutii cu blistere din Al-PVC/PE/PVDC conţinând 56, 60 comprimate

Cutii cu blistere perforate doză unitară din Al-PVC/PE/PVDC conţinând 56 x 1, 60 x 1 comprimate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu recipient cu absorbire de oxigen, închise cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 28, 30 comprimate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) închise cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând 28, 30 comprimate

Cutii cu blistere din Al-OPA/Al/PVC conţinând 28, 30 comprimate

Cutii cu blistere perforate doză unitară din Al-OPA/Al/PVC conţinând 28 x 1, 30 x 1 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pe baza mecanismului său de acţiune, acest medicament poate dăuna fătului în curs de dezvoltare; prin urmare, femeile care sunt gravide sau pot fi gravide trebuie să nu îl manipuleze fără protecţie, de exemplu mănuşi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Acest medicament poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 5.3)

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Irlanda

EU/1/21/1571/001

EU/1/21/1571/002

EU/1/21/1571/003

EU/1/21/1571/004

EU/1/21/1571/005

EU/1/21/1571/006

EU/1/21/1571/007

EU/1/21/1571/008

EU/1/21/1571/009

EU/1/21/1571/010

EU/1/21/1571/011

EU/1/21/1571/012

EU/1/21/1571/013

EU/1/21/1571/014

EU/1/21/1571/015

EU/1/21/1571/016

Data primei autorizări: 20 august 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.euError! Hyperlink reference not valid..