AZITROMICINA ROMPHARM 500mg pulbere soluție perfuzabilă - prospect medicament

Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține azitromicină 500 mg (sub formă de azitromicină dihidrat).

Acest medicament conține sodiu 115 mg (5 mmol) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sterilă, albă sau aproape albă.

Azitromicină Rompharm este indicată la adulți pentru tratamentul infecțiilor provocate de microorganisme sensibile la azitromicină (vezi pct. 5.1), în afecțiunile enumerate mai jos: * pneumonie dobândită în comunitate cauzată de Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus aureus sau Streptococcus pneumoniae la pacienții care necesită inițial terapie intravenoasă; * boală inflamatorie pelvină (PID) cauzată de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae sau Mycoplasma hominis, la pacienții care necesită inițial terapie intravenoasă.

Trebuie avute în vedere ghidurile terapeutice oficiale cu privire la utilizarea adecvată a antibioticelor.

Adulți * Pneumonie dobândită în comunitate: 500 mg azitromicină în perfuzie intravenoasă o dată pe zi timp de cel puțin două zile; urmată de 500 mg azitromicină pe cale orală o dată pe zi. Întregul tratament durează între șapte și zece zile. * Boală inflamatorie pelvină (PID), inclusiv infecțiile urogenitale, cum ar fi endometrita și salpingita: 500 mg azitromicină în perfuzie intravenoasă o dată pe zi, timp de una până la două zile; urmată de 250 mg azitromicină pe zi, o dată pe zi, timp de cinci până la șase zile. Tratamentul durează șapte zile.

Trebuie să se urmeze ghidurile clinice adecvate atunci când se planifică schimbarea tratamentului de la terapia intravenoasă la cea orală (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici care necesită tratament cu azitromicină.

Deoarece la vârstnici pot apărea afecțiuni proaritmice, se recomandă o atenție deosebită datorită riscului de aritmii cardiace și de torsadă a vârfurilor (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFG 10 - 80 ml/minut). Este necesară prudență atunci când azitromicina este administrată la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG < 10 ml/minut) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, dar medicamentul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice semnificative (vezi pct. 4.4).

Eficacitatea și siguranța azitromicinei ca pulbere pentru soluție perfuzabilă pentru tratamentul infecțiilor la copii și adolescenți nu au fost stabilite.

Odată ce Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere este reconstituită și diluată se va administra prin perfuzie intravenoasă.

Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat după cum urmează: intravenos timp de 3 ore la o concentrație de 1 mg/ml sau timp de 1 oră la o concentrație de 2 mg/ml. Concentrațiile mai mari trebuie evitate deoarece reacțiile locale la locul perfuziei au apărut la toți pacienții care au primit concentrații mai mari de 2 mg/ml.

Se recomandă ca o doză de 500 mg de azitromicină sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă, preparată în conformitate cu instrucțiunile de reconstituire și diluare, să fie administrate ca perfuzie intravenoasă, timp de cel puțin 60 de minute. Azitromicină Rompharm 500 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau ca injecție intramusculară, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la azitromicină, eritromicină sau la oricare dintre antibioticele macrolide sau ketolide sau la oricare dintre excipienții medicamentului enumerați la pct. 6.1.

La fel ca în cazul eritromicinei și al altor macrolide, au fost raportate reacții alergice grave rare, inclusiv angioedem și anafilaxie (rareori letală), reacții dermatologice, inclusiv pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindromul Stevens-Johnson (SJS), necroliză epidermică toxică (NET) (rareori letală) și reacții adverse la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). Unele dintre aceste reacții asociate cu azitromicină au determinat simptome recurente și au necesitat o perioadă de observație și tratament mai îndelungată.

În cazul în care apare o reacție alergică, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul corespunzător. Medicii trebuie să fie conștienți că simptomele alergice pot să reapară la întreruperea tratamentului simptomatic.

Deoarece calea principală de eliminare a azitromicinei este cea hepatică, azitromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative. Cazuri de hepatită fulminantă au fost raportate în timpul utilizării azitromicinei, cu potenţial de insuficienţă hepatică cu risc vital (vezi pct. 4.8). S-ar putea ca unii pacienți să fi avut boli hepatice pre-existente sau să fi luat alte medicamente hepatotoxice.

În cazul unor semne şi simptome de disfuncţie hepatică, cum sunt astenia rapid instalată asociată cu icter, urină închisă la culoare, tendinţă la sângerări sau encefalopatie hepatică, trebuie efectuate imediat investigaţiile/ testele funcţiei hepatice. Administrarea azitromicinei trebuie oprită dacă apare disfuncţia hepatică.

La pacienții tratați cu derivați de ergot, ergotismul a fost precipitat prin administrarea concomitentă a unor antibiotice macrolide. Nu există date cu privire la posibilitatea unei interacțiuni între azitromicină și ergot. Cu toate acestea, din cauza posibilității teoretice a apariţiei ergotismului, azitromicina şi derivații de ergot nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Prelungirea repolarizării cardiace și a intervalului QT, conferind un risc de a dezvolta aritmii cardiace și torsada vârfurilor, au fost observate în timpul tratamentului cu alte macrolide. Un efect similar al azitromicinei nu poate fi exclus în totalitate la pacienții cu risc crescut de repolarizare cardiacă (vezi pct. 4.8); prin urmare, este necesară prudență la tratarea pacienților: - Cu prelungirea intervalului QT, congenitală sau diagnosticată; - Cărora li se administrează tratament cu alte substanţe active care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice din clasa IA (chinidină și procainamidă) şi clasa III (dofetilid, amiodaronă și sotalol), cisapridă şi terfenadină; medicamente antipsihotice cum este pimozida; antidepresive cum este citalopramul; fluorochinolone cum sunt moxifloxacina și levofloxacina; - Cu tulburări ale echilibrului electrolitic, în special hipopotasemie şi hipomagneziemie; - Cu bradicardie relevantă din punct de vedere clinic, aritmie cardiacă sau insuficienţă cardiacă severă.

Similar administrării altor antibiotice, se recomandă observarea semnelor de apariţie a suprainfecţiei cu microorganisme rezistente, inclusiv fungi.

Diareea asociată cu Clostridium difficile (DACD) a fost raportată la utilizarea aproape a tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv azitromicina, şi poate evolua în severitate de la diaree uşoară la colita letală. Tulpinile de C. difficile produc hipertoxinele A și B care contribuie la dezvoltarea DACD. Tulpinile de C. difficile care produc hipertoxina determină creşterea morbidităţii şi mortalităţii, pentru că aceste infecţii pot fi rezistente la terapia antimicrobiană şi pot necesita colectomie. De aceea, DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree în timpul sau după administrarea oricăror antibiotice. O anamneză atentă este necesară atunci când DACD a fost raportată la mai mult de 2 luni după administrarea medicamentelor antibacteriene. Întreruperea tratamentului cu azitromicină şi administrarea unui tratament specific pentru C. difficile trebuie luate în considerare.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG < 10 ml/minut) s-a observat o creştere de 33% a expunerii sistemice la azitromicină (vezi pct. 5.2).

Exacerbarea simptomelor de miastenia gravis sau declanşarea unui sindrom de miastenia au fost raportate la pacienţi în tratament cu azitromicină (vezi pct. 4.8).

Siguranța și eficacitatea azitromicinei administrată în perfuzie intravenoasă pentru tratamentul infecțiilor la copii nu au fost stabilite.

Siguranța și eficacitatea pentru prevenirea sau tratamentul Complexului Mycobacterium avium la copii și adolescenți nu au fost stabilite.

Azitromicina (azitromicină sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă) trebuie reconstituită și diluată conform instrucțiunilor și trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de cel puțin 60 de minute.

Nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau ca injecție intramusculară (vezi pct. 4.2 și 6.6).

Acest medicament conține sodiu 115 mg (5 mmol) pe flacon, echivalent cu aproximativ 5,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Este necesară prudență atunci când azitromicina este administrată pacienților tratați cu alte medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu de farmacocinetică în care s-au evaluat efectele administrării simultane a antiacidelor cu azitromicina, nu a fost observat niciun efect asupra biodisponibilității totale, deși concentrațiile plasmatice maxime s-au redus cu aproximativ 25%. Administrarea de antiacide pe cale orală nu este considerată ca având un efect asupra azitromicinei administrată intravenos.

La voluntarii sănătoși, administrarea concomitentă timp de 5 zile a azitromicinei cu cetirizină 20 mg la starea de echilibru, nu a determinat nicio interacțiune farmacocinetică și nici modificări semnificative ale intervalului QT.

La șase subiecţi HIV pozitivi administrarea unei doze zilnice de 1200 mg azitromicină concomitent cu o doză zilnică de 400 mg didanozină nu a părut să influenţeze proprietăţile farmacocinetice ale didanozinei la starea de echilibru, comparativ cu placebo.

S-a raportat că administrarea concomitentă de antibiotice macrolide, inclusiv azitromicină, cu substraturi ale glicoproteinei-P cum sunt digoxina și colchicina, duce la creșterea concentrațiilor serice ale substraturilor glicoproteinei-P. Prin urmare, dacă azitromicina și substraturile glicoproteinei-P, precum digoxina, sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere posibilitatea de creștere a concentrațiilor serice ale digoxinei. În timpul tratamentului cu azitromicină și după întreruperea acestuia este necesară monitorizarea clinică și dacă e posibil, a concentrațiilor serice ale digoxinei.

Administrarea a 1000 mg azitromicină în doză unică și 1200 mg sau 600 mg azitromicină în doze repetate a avut un efect minor asupra farmacocineticii plasmatice sau asupra excreţiei urinare a zidovudinei sau a metabolitului său glucuronidat. Cu toate acestea, administrarea azitromicinei a crescut concentraţiile zidovudinei fosforilate, metabolit activ clinic, în celulele mononucleare din sângele periferic. Semnificaţia clinică a acestor date este incertă, dar poate fi în beneficiul pacienţilor.

Azitromicina nu interacţionează în mod semnificativ cu sistemul hepatic al citocromului P450. Se presupune că nu au loc interacţiunile farmacocinetice observate la eritromicină sau alte macrolide. În cazul azitromicinei nu are loc inducţia sau inactivarea citocromului P450 hepatic prin intermediul complexului citocrom-metabolit.

Derivații de ergot (Ergotamină)

Din cauza posibilității teoretice a apariției ergotismului, utilizarea concomitentă de azitromicină și derivați de ergot nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Au fost realizate studii farmacocinetice privind interacţiunea dintre azitromicină şi următoarele medicamente cunoscute pentru metabolizarea semnificativă mediată de citocromul P450.

Coadministrarea de atorvastatină (10 mg zilnic) şi azitromicină (500 mg zilnic) nu influențează concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (pe baza testului de inhibiţie a HMG CoA-reductazei). Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţi trataţi cu azitromicină şi statine.

Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, nu au fost observate efecte semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale carbamazepinei sau metabolitului său activ la pacienții care au utilizat concomitent azitromicină.

Nu au fost observate modificări în farmacocinetica azitromicinei, într-un studiu de farmacocinetică care a investigat efectele unei doze unice de cimetidină administrată cu 2 ore înainte de azitromicină asupra farmacocineticii azitromicinei.

Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, azitromicina nu a determinat modificarea efectului anticoagulant al unei doze unice de 15 mg warfarină, administrată la voluntari sănătoși. În perioada de după punerea pe piață au existat rapoarte de potențare a efectelor anticoagulante după administrarea concomitentă de azitromicină și anticoagulante orale de tip cumarinic. Cu toate că nu s-a putut determina o relație cauzală, trebuie luată în considerare creșterea frecvenței monitorizării timpului de protrombină atunci când se utilizează azitromicină la pacienții în tratament cu anticoagulante orale de tip cumarinic.

Într-un studiu de farmacocinetică realizat la voluntari sănătoşi la care s-a administrat pe cale orală o doză de 500 mg/zi azitromicină timp de 3 zile şi apoi o doză unică pe cale orală de 10 mg/kg ciclosporină, rezultatele parametrilor farmacocinetici Cmax şi ASC0-5 au fost semnificativ crescute. Ca urmare, se cere precauţie la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Dacă este necesară administrarea concomitentă, concentraţiile de ciclosporină trebuie monitorizate și se ajustează în mod corespunzător doza.

Administrarea zilnică a unei doze unice de 600 mg azitromicină concomitent cu 400 mg efavirenz timp de 7 zile nu a determinat nicio interacţiune farmacocinetică semnificativă clinic.

Coadministrarea unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a modificat farmacocinetica unei doze unice de 800 mg fluconazol. Expunerea totală şi timpul de înjumătăţire plasmatică ale azitromicinei au rămas neschimbate după coadministrarea fluconazolului; totuşi s-a observat o scădere nesemnificativă clinic a Cmax (18%) a azitromicinei.

Administrare concomitentă a unei doze unice de 1200 mg azitromicină nu a determinat efecte statistic semnificative asupra farmacocineticii indinavirului administrat în doză de 800 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5 zile.

Metilprednisolon

Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică la voluntari sănătoși, azitromicina nu a determinat efecte semnificative asupra farmacocineticii metilprednisolonului.

La voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg/zi timp de 3 zile nu a determinat modificări semnificative clinic asupra farmacocineticii și farmacodinamiei unei doze unice de 15 mg midazolam.

Administrarea concomitentă de azitromicină (1200 mg) şi nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) a determinat creşterea concentraţiilor azitromicinei la atingerea stării de echilibru. Nu au fost observate reacţii adverse clinic semnificative şi nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă de azitromicină şi rifabutină nu influențează concentraţia plasmatică a niciunuia dintre medicamente. La pacienţii trataţi concomitent cu azitromicină şi rifabutină a fost observată neutropenie. Deşi neutropenia a fost raportată cu utilizarea rifabutinei, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate la asocierea cu azitromicină (vezi pct. 4.8).

La voluntari sănătoși de sex masculin, nu a fost observat vreun efect al utilizării azitromicinei (500 mg pe zi timp de 3 zile) asupra ASC și Cmax pentru sildenafil sau metabolitul său circulant principal.

În studiile farmacocinetice nu s-au raportat interacțiuni între azitromicină și terfenadină. Au existat cazuri rare în care posibilitatea unei interacțiuni nu a putut fi complet exclusă; totuşi nu a existat o dovadă concretă că ar fi avut loc o astfel de interacţiune.

Nu s-a evidențiat vreo interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic la administrarea concomitentă de azitromicină și teofilină la voluntari sănătoși.

La 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă de azitromicină 500 mg în ziua 1 și 250 mg în ziua 2, împreună cu 0,125 mg triazolam în ziua 2, nu a determinat efecte semnificative a niciunui parametru farmacocinetic al triazolamului, comparativ cu grupul tratat cu triazolam și placebo.

Administrarea concomitentă de trimetoprim/sulfametoxazol de două ori pe zi (160 mg/800 mg) timp de 7 zile cu azitromicină 1200 mg administrată în ziua a 7-a, nu a avut efecte semnificative asupra concentrațiilor maxime, expunerii totale sau excreției urinare a trimetoprimului sau sulfametoxazolului. Concentrațiile serice ale azitromicinei au fost similare celor observate în alte studii.

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea de azitromicină la femeile gravide. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale, s-a demonstrat ca azitromicina traversează placenta, însă nu au fost observate efecte teratogene. Siguranța azitromicinei nu a fost confirmată în ceea ce privește utilizarea substanței active în timpul sarcinii. Prin urmare, azitromicina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul depășeste riscul.

Azitromicina trece în laptele matern, dar nu există studii adecvate şi bine controlate la femeile care alăptează, care să caracterizeze farmacocinetica azitromicinei în urma excreţiei în laptele matern.

Deoarece nu se cunoaște dacă azitromicina poate avea efecte adverse asupra nou-născutului, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu azitromicină.

În cadrul studiilor de fertilitate efectuate la șobolan, după administrarea azitromicinei, s-a observat scăderea ratei de fertilitate. Nu se cunoaşte relevanţa acestei observaţii la om.

Nu există dovezi care să demonstreze că azitromicina ar putea avea influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tabelul de mai jos enumeră reacţiile adverse observate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă, în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse posibile sau probabil asociate administrării azitromicinei, conform studiilor clinice şi după punerea pe piaţă:

Clasificare pe aparate, sisteme şi Frecvență Reacția adversă organe

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Candidoză

Infecție vaginală

Pneumonie

Infecție fungică

Infectie bacteriană

Faringită

Gastroenterită

Tulburare respiratorie

Rinită

Candidoză orală

Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă (vezi pct. 4.4)

Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Reacție anafilactică (vezi pct. 4.4)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Anorexie

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Nervozitate

Insomnie

Rare Agitație

Cu frecvenţă necunoscută Agresivitate

Anxietate

Delir

Halucinație

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente Amețeală

Somnolenţă

Disgeuzie

Parestezie

Cu frecvenţă necunoscută Sincopă, convulsii

Hipoestezie

Hiperactivitate psihomotorie

Anosmie

Ageuzie

Parosmie

Miastenia gravis (vezi pct. 4.4)

Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Afecțiuni ale urechii

Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Tulburări de auz, inclusiv surditate și/sau tinitus

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitații

Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4)

Aritmie (vezi pct. 4.4) incluzând tahicardie ventriculară

Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4)

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente Bufeuri

Cu frecvenţă necunoscută Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Dispnee mediastinale Epistaxis

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Frecvente Vărsături

Durere abdominală

Mai puţin frecvente Constipaţie

Flatulență

Dispepsie

Gastrită

Distensie abdominală

Xerostomie

Eructație

Ulcerații bucale

Hipersecreție salivară

Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită

Modificări de culoare a limbii

Tulburări hepatobiliare Rare Funcţie hepatică anormală

Icter colestatic

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică (care a condus în cazuri rare la deces), (vezi pct. 4.4)

Hepatită fulminantă

Necroză hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente Erupție cutanată tranzitorie

subcutanat Prurit Urticarie

Dermatită

Xerodermie

Hiperhidroză

Rare Reacție de fotosensibilitate

Pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)

Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson

Necroliză epidermică toxică

Eritem polimorf

Reacție adversă la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale Mai puţin frecvente Artroză ţesutului conjunctiv Mialgie

Durere de spate

Durere la nivelul gâtului

Cu frecvenţă necunoscută Artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Disurie

Durere de cauză renală

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală acută

Nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şi Mai puţin frecvente Metroragie ale sânului Tulburări testiculare

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Durerea la locul de injectare locului de administrare Inflamație la locul de injectare

Mai puţin frecvente Edem

Astenie

Stare generală de rău

Edem al feței

Durere toracică

Durere

Investigații diagnostice Frecvente Scădere a numărului de limfocite

Creștere a numărului de eozinofile

Scădere a concentraţiei plasmatice de bicarbonat

Creștere a numărului de bazofile

Creștere a numărului de monocite

Creștere a numărului de neutrofile

Mai puţin frecvente Aspartat aminotransferaza crescută

Alanil aminotransferaza crescută

Bilirubină crescută în sânge

Uree crescută în sânge

Creatinina crescută în sânge

Valori anormale ale potasiului în sânge

Fosfataza alcalină crescută în sânge

Creșterea clorului seric

Creșterea glucozei în sânge

Creșterea numărului de trombocite

Scăderea hematocritului

Bicarbonat crescut

Valori anormale ale sodiului

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puţin frecvente Complicație după procedura de legate de procedurile utilizate administrare

Reacții adverse posibil sau probabil legate de profilaxia sau tratamentul infecțiilor provocate de

Complexul Mycobacterium avium (MAC) bazate pe experiența acumulată din studiile clinice și din supravegherea după punerea pe piață. Aceste reacții adverse diferă de cele raportate la administrarea formelor farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită, fie din punct de vedere al tipului, fie din punct de vedere al frecvenței: Clasificare pe aparate, sisteme şi Frecvență Reacții adverse organe Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli

Parestezie

Disgeuzie

Mai puţin frecvente Hipoestezie

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere

Tulburări acustice şi vestibulare Frecvente Surditate

Mai puţin frecvente Afectare a auzului

Tinitus

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Palpitații

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Durere abdominală

Greaţă

Flatulenţă

Disconfort abdominal

Scaune moi

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie subcutanat Prurit

Mai puţin frecvente Sindrom Stevens-Johnson

Reacţie de fotosensibilizare

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente Artralgie ţesutului conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Fatigabilitate locului de administrare Mai puţin frecvente Astenie

Stare generală de rău

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Evenimentele adverse apărute la doze mai mari decât cele recomandate au fost similare cu cele observate la doze uzuale. Simptomele tipice ale supradozajului cu antibiotice macrolide includ pierderea reversibilă a auzului, greață severă, vărsături și diaree. În caz de supradozaj, sunt indicate după caz, măsuri generale simptomatice și de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, macrolide, codul ATC: J01FA10.

Azitromicina este un antibiotic macrolidic, din grupa azalidelor.

Molecula este constituită prin adăugarea unui atom de azot la inelul lactonic al eritromicinei A.

Denumirea chimică a azitromicinei este 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Greutatea moleculară este de 749,0. Prin legarea la subunitatea 50S ribozomală, azitromicina împiedică translocarea lanţurilor peptidice de la un capăt al ribozomului la celălalt. Drept consecinţă, la organismele susceptibile sinteza proteică ARN-dependentă este împiedicată.

Mecanismul rezistenței

Rezistenţa la azitromicină poate fi naturală sau dobândită. Există trei mecanisme principale de rezistenţă bacteriană: modificarea locului ţintă, modificarea transportului antibioticului şi modificări ale antibioticului.

Există rezistenţă completă încrucişată între: Steptococcus pneumoniae, streptococul beta-hemolitic de grup A, Enterococcus faecalis și Staphylococcus aureus, incluzând S. aureus meticilino-rezistent (SAMR) la eritromicină, azitromicină, alte macrolide şi lincosamide.

EUCAST (Comitetul European de Testare a Susceptibilităţii Antimicrobiene)

Valori critice ale CMI (mg/l)1

Patogeni Sensibile (mg/l) Rezistente (mg/l)

Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2

Streptococcus spp. (grup A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,5

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5

Haemophilus influenzae2 ≤ 0,12 > 4

Moraxella catarrhalis ≤ 0,5 > 0,5

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5 1 Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină). Macrolidele administrate intravenos sunt active împotriva Legionella pneumophila (CMI pentru eritromicină ≤ 1 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Macrolidele au fost utilizate în tratamentul infecţiilor cu Campylobacter jejuni (CMI pentru eritromicină ≤ 4 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic). Azitromicina a fost administrată în tratamentul infecţiilor cu S. typhi (CMI pentru eritromicină ≤ 16 mg/l pentru tulpinile izolate de tip sălbatic) şi Shigella spp.

2 Este o corelaţie slabă între CMI pentru macrolide a H. influenzae şi rezultatul clinic. De aceea, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost date pentru a caracteriza sensibilitatea tipului sălbatic al H. influenzae ca intermediar.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru specii selecţionate, astfel încât sunt de dorit informaţii locale despre rezistenţă, în special atunci când trebuie tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui expert atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură, încât utilitatea medicamentului, cel puţin în anumite tipuri de infecţii, este pusă sub semnul întrebării.

Tabel referitor la sensibilitate

Staphylococcus aureus meticilino-sensibil

Streptococcus pneumoniae penicilino-sensibil

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Clostridium perfringens

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Chlamydia trachomatis

Streptococcus pneumoniae - intermediar sensibil la penicilină și penicilino-rezistent

Organisme cu rezistență naturală

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus - MRSA, MRSE*

Grupul Bacteroides fragilis *Stafilococii meticilino-rezistenți prezintă o prevalenţă foarte mare pentru rezistenţa achiziţionată la macrolide şi au fost plasaţi în această categorie pentru că sunt foarte rar sensibili la azitromicină.

Tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate

Într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate, pacienților li s-a administrat azitromicină sub formă de perfuzie intravenoasă (timp de 2-5 zile) urmată de azitromicină pe cale orală (pentru a completa terapia de 7-10 zile). Rata de succes clinic (vindecare și îmbunătățire) la pacienții evaluabili a fost de 88% la 10-14 zile după terapie și de 86% după 4-6 săptămâni.

Într-un studiu deschis, randomizat, comparativ, nu s-a observat o diferență statistică a rezultatelor între azitromicină (perfuzie intravenoasă urmată de tratament oral) și cefuroximă (perfuzie intravenoasă urmată de tratament oral și eritromicină, când a fost necesar) pentru tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate.

Într-un studiu deschis, non-comparativ, pacienții cu pneumonie dobândită în comunitate diagnosticați ca pozitivi pentru Legionella pneumophila (serogrupul 1) au fost tratați cu perfuzie intravenoasă cu azitromicină, urmată de tratament oral. După 10-14 zile, 16 dintre cei 17 pacienți evaluați au fost clasificați ca fiind vindecați clinic și după 4-6 săptămâni, 20 din 20 de pacienți evaluați au fost clasificați ca fiind vindecați clinic.

Tratamentul bolii inflamatorii pelvine incluzând infecțiile urogenitale ca endometrita și salpingita

Rezultatele unui studiu deschis indică faptul că trei regimuri diferite de tratament (azitromicină comparativ cu azitromicină/metronidazol versus doxiciclină, metronidazol, respectiv cefoxitin și probenicid) au fost comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța la pacienții cu boală inflamatorie pelvină acută. Într-un studiu deschis, comparativ, care a inclus pacienți cu inflamație pelviană acută (salpingită, endometrită, etc.), pacienții au primit tratament fie cu azitromicină administrat oral/perfuzie intravenoasă, fie cu azitromicină administrat în perfuzie intravenoasă plus metronidazol administrat intravenos/oral, fie cu doxiciclină orală plus co-amoxiclav administrat intravenos/oral. Aceste regimuri de tratament au fost, de asemenea, comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța. Datele din aceste studii au arătat o rată generală de succes clinic, vindecare și îmbunătățire de ≥ 97% în toate grupurile de tratament la sfârșitul tratamentului, cu ≥ 96% din agenții patogeni eradicați. La examinarea de urmărire ≥ 90% din agenții patogeni au fost eradicați. Pacienții din studiile privind boala inflamatorie pelvină au primit 500 mg azitromicină pe zi sub formă de perfuzie intravenoasă (timp de maximum 3 zile) urmată de 250 mg azitromicină pe cale orală pe zi pentru o perioadă totală de tratament de până la 7 zile.

La pacienţii spitalizaţi cu pneumonie dobândită în comunitate, cărora li s-au administrat zilnic 500 mg azitromicină, în perfuzie intravenoasă timp de o oră, în concentraţie de 2 mg/ml, media Cmax ± DS realizată a fost de 3,63 ± 1,60 μg/ml, în timp ce cea mai mică concentrație (24 ore) a fost de 0,2 ± 0,15 μg/ml, iar ASC24 a fost de 9,6 ± 4,80 μg×h/ml. La voluntarii sănătoşi, cărora li s-au administrat 500 mg azitromicină, în perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, în concentraţie de 1 mg/ml, media Cmax ± DS, cea mai mică concentrație (24 ore) și ASC24 au fost de 1,14 ± 0,14 μg/ml, 0,18 ± 0,02 μg/ml, respectiv 8,03 μg×h/ml.

După administrarea orală, nivele considerabil mai mari de azitromicină au fost demonstrate în diferite țesuturi, de exemplu, plămân, amigdale sau prostată, unde concentrația de azitromicină este de până la 50 de ori mai mare decât în plasmă. Concentrațiile mari de azitromicină au fost înregistrate în țesutul ginecologic la 96 de ore după administrarea a 500 mg azitromicină pe cale orală ca doză unică.

Volumul mediu de distribuție este de aproximativ 30 l/kg. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 2-4 zile atât în plasmă cât și în țesut. Metabolizarea se efectuează prin demetilare, hidroxilare și hidroliză. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 10 ml/s. Azitromicina este excretată la nivel renal. Au fost găsite concentrații mari de substanță nemodificată în bilă împreună cu numeroși metaboliți inactivi din punct de vedere microbiologic. Aproximativ 12% din doza administrată intravenos se excretă neschimbată în urină în decurs de 3 zile de la administrare, partea principală în primele 24 de ore.

Nu există nicio diferență în ceea ce privește farmacocinetica azitromicinei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei > 40 ml/minut) comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Nu există date farmacocinetice cunoscute privind utilizarea azitromicinei la pacienții cu insuficiență renală severă.

Nu există nicio dovadă de modificare a farmacocineticii azitromicinei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

În testele efectuate la animale, fosfolipidoza a fost observată după administrarea intravenoasă a unor doze echivalente cu nivelurile ASC de până la de 4 ori mai mari decât nivelul clinic așteptat. Fosfolipidoza reversibilă a fost de asemenea observată în studiile cu administrare orală în doze echivalente cu concentrațiile de până la 40 de ori mai mari decât nivelul clinic așteptat. Nu există dovezi că aceste constatări au o relevanță pentru oameni în condiții normale de utilizare. Testele privind potențialul genotoxicologic al azitromicinei au fost negative.

Acid citric

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacon nedeschis: 30 de luni.

Stabilitatea soluției reconstituite (preparată conform instrucțiunilor de la pct. 6.6):

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/ reconstituire exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

Stabilitatea soluției reconstituite și diluate (preparată conform instrucțiunilor de la pct. 6.6):

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C și timp de 7 zile la 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția reconstituită și diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu vor fi mai lungi de 24 de ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, sau reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Flacon din sticlă transparentă, clasa hidrolitică I, închis cu un dop din cauciuc gri și capsă detașabilă din aluminiu cu disc protector din plastic alb.

Dimensiunile ambalajelor: 1 sau 5 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Prepararea soluției pentru perfuzie

Se adaugă 4,8 ml de apă pentru injecție în flaconul de azitromicină 500 mg pentru a reconstitui 5 ml de soluție inițială. Conținutul flaconului trebuie agitat până când toată pulberea este dizolvată. Un ml de soluție reconstituită conține azitromicină 100 mg. Soluția reconstituită este stabilă din punct de vedere chimic și fizic timp de 24 de ore, când este păstrată la 25°C.

Înaintea administrării, soluția reconstituită trebuie ulterior diluată.

O soluție care conține azitromicină 1,0 sau 2,0 mg/ml este obținută prin transferul a 5 ml de soluție inițială de azitromicină (100 mg/ml) în cantitatea corespunzătoare din oricare dintre diluanții enumerați mai jos: - soluție de clorură de sodiu 0,9% - soluție de glucoză 5%, sau - soluție Ringer.

Concentrația finală a soluției Cantitatea de diluant Durata perfuziei de perfuzat 1,0 mg/ml 500 ml 3 ore 2,0 mg/ml 250 ml 1 oră

Soluțiile diluate, preparate conform instrucțiunilor, sunt stabile din punct de vedere chimic și fizic timp de 24 de ore, la 25°C, sau timp de 7 zile dacă sunt păstrate la 2°C - 8°C.

Medicamentele cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru particule în suspensie înainte de administrare. Dacă particulele în suspensie sunt evidente în soluția reconstituită, aceasta trebuie aruncată.

Se recomandă administrarea unei doze de 500 mg azitromicină sub formă de pulbere pentru soluție perfuzabilă, diluată conform descrierii de mai sus, sub formă de perfuzie intravenoasă, timp de cel puțin 60 de minute.

Azitromicină Rompharm nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos sau injecţie intramusculară.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Str. Eroilor, nr. 1A, Otopeni, 075100, Jud. Ilfov

România

12979/2020/01-02

Data primei autorizări: Februarie 2020

Februarie 2020