RAPAMUNE 1mg tablets merkblatt medikamente

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 0,5 mg Sirolimus.

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 1 mg Sirolimus.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Jede überzogene Tablette enthält 2 mg Sirolimus.

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 215,7 mg Sucrose.

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 215,8 mg Sucrose.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Jede Tablette enthält 86,4 mg Lactose-Monohydrat und 214,4 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Überzogene Tablette (Tablette)

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift 'RAPAMUNE 0,5 mg“versehen ist

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Weiße, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift 'RAPAMUNE 1 mg“versehen ist.

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Gelbe bis beige, dreieckige, überzogene Tablette, die auf einer Seite mit der Aufschrift 'RAPAMUNE2 mg“ versehen ist.

Rapamune ist angezeigt bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einemgeringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamunesollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als

Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweiseabzusetzen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Rapamune ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit sporadischer

Lymphangioleiomyomatose mit mittelschwerer Lungenerkrankung oder abnehmender Lungenfunktion(siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Prophylaxe der Organabstoßung

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Transplantationsspezialisten eingeleitetwerden und unter dessen Leitung verbleiben.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach Transplantation)

Die übliche Dosis für Rapamune besteht aus einer einzelnen 6-mg-Initialdosis, die so bald wiemöglich nach der Transplantation gegeben wird, gefolgt von einmal täglich 2 mg, bis die Ergebnissedes therapeutischen Drugmonitoring vorliegen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und

Dosisanpassung). Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-

Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis). Die Behandlung mit

Rapamune sollte durch eine langsam ausschleichende Begleitbehandlung mit Steroiden und

Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin-

Talspiegelkonzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode) (siehe Abschnitt 4.5).

Um Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune bezogen auf Ciclosporin immer zur gleichen

Zeit, und zwar 4 Stunden nach der Ciclosporin-Gabe, sowie durchgängig entweder mit oder ohnegleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden, und die Rapamune-Dosis sollteso eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird(chromatographischer Nachweis; siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung).

Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden angewendet werden. Bei Patienten, bei denen das

Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, darf die Kombination von

Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation gegeben werden. Beidiesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderesimmunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.

Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung

Die Sirolimus-Vollblutspiegel sollten bei folgenden Populationen engmaschig überwacht werden:

(1) bei Patienten mit Leberfunktionsstörung(2) wenn Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glykoprotein (P-gp) gleichzeitigangewendet werden sowie nach deren Absetzen (siehe Abschnitt 4.5) und/ oder(3) wenn Ciclosporin deutlich dosisreduziert oder abgesetzt wurde, da bei diesen Patienten in der

Regel spezielle Dosierungsschemata erforderlich sind.

Das therapeutische Drugmonitoring sollte nicht die alleinige Grundlage für eine Anpassung der

Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/ Symptome, Gewebebiopsien und Laborparametersollten sorgfältig berücksichtigt werden.

Die meisten Patienten, die 2 mg Rapamune 4 Stunden nach Ciclosporin erhielten, wiesen Vollblut-

Talspiegel von Sirolimus innerhalb des Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml auf (bezogen aufchromatographische Werte). Für eine optimale Therapie ist ein routinemäßiges Monitoring dertherapeutischen Konzentration des Arzneimittels bei allen Patienten erforderlich.

Idealerweise sollte die Anpassung der Rapamune-Dosis auf nicht nur einem, sondern mehreren

Talspiegeln basieren, welche später als 5 Tage nach einer vorausgegangenen Dosisänderung bestimmtwurden.

Patienten können von der Rapamune-Lösung zum Einnehmen auf Tabletten im Dosisverhältnis 1:1(mg pro mg) umgestellt werden. Es wird empfohlen, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung auf eine andere

Tablettenstärke oder eine andere Darreichungsform Talspiegel zu bestimmen, um zu bestätigen, dasssich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.

Nach Absetzen der Ciclosporin-Therapie wird ein Zieltalspiegel von 12 bis 20 ng/ml empfohlen(chromatographischer Nachweis). Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der

Sirolimus-Spiegel, sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wirderhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis um das 4-Fache höher sein, um der Abwesenheit vonpharmakokinetischer Interaktion (Anstieg um das Doppelte) und den gesteigerten immunsuppressiven

Anforderungen in Abwesenheit von Ciclosporin (Anstieg um das Doppelte) Rechnung zu tragen. Die

Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmaß des Ausschleichens von

Ciclosporin entsprechen.

Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere

Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der

Grundlage eines einfachen Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x(Zielkonzentration/ derzeitige Konzentration). Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen

Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegelkonzentrationenvon Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3 x (neue Erhaltungsdosis -derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nichtüberschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mgüberschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegelkonzentrationen von

Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosenkontrolliert werden.

Die empfohlenen Bereiche der 24-Stunden-Talspiegelkonzentrationen für Sirolimus basieren aufchromatographischen Methoden. Es wurden unterschiedliche Nachweismethoden zur Messung der

Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die

Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus sowohl mittels chromatographischer als auchmittels immunologischer Methoden gemessen. Die mit diesen unterschiedlichen Methoden ermittelten

Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, diein dieser Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) angegeben sind,wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechendechromatographische Methoden umgerechnet. Angleichungen an den Zielbereich sollten entsprechendder Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die

Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändernkönnen, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter

Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden. Deshalb sollte der behandelnde

Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokalangewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiertwerden.

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S-LAM)

Die Behandlung sollte von einem entsprechend qualifizierten Spezialisten eingeleitet werden und unterdessen Leitung verbleiben.

Bei Patienten mit S-LAM sollte eine Initialdosis von 2 mg Rapamune pro Tag gegeben werden. Die

Vollblut-Talspiegel von Sirolimus sollten nach 10 bis 20 Tagen gemessen werden, wobei durch

Anpassung der Dosis Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml aufrechterhalten werden.

Bei den meisten Patienten können Dosisanpassungen auf der Grundlage eines einfachen

Dosisverhältnisses erfolgen: Neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/derzeitige

Konzentration). Häufige Anpassungen der Rapamune-Dosis aufgrund von Nicht-Steady-State-

Konzentrationen von Sirolimus können zu Über- oder Unterdosierung führen, da Sirolimus eine lange

Halbwertszeit hat. Nachdem die Erhaltungsdosis für Rapamune eingestellt wurde, sollte die neue

Dosis für die Erhaltungstherapie mindestens 7 bis 14 Tage lang fortgesetzt werden, vor einer weiteren

Dosisanpassung unter Konzentrationsüberwachung. Sobald eine stabile Dosis erreicht ist, solltemindestens alle 3 Monate ein therapeutisches Drugmonitoring erfolgen.

Daten aus kontrollierten Studien zur Behandlung von S-LAM über einen Zeitraum von mehr als einem

Jahr sind derzeit nicht verfügbar. Der Nutzen der Behandlung sollte während einer Langzeittherapiesomit wiederholt bewertet werden.

Schwarze Patienten

Es liegen in begrenztem Umfang Informationen (überwiegend von Afro-Amerikanern) vor, wonachschwarze Nierentransplantatempfänger höhere Sirolimus-Dosen und höhere Sirolimus-Talspiegelbenötigen, damit die gleiche Wirksamkeit wie bei nicht schwarzen Patienten erreicht wird. Dievorliegenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungenfür den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.

Klinische Studien mit Rapamune Lösung zum Einnehmen schlossen keine ausreichende Anzahl von

Patienten im Alter von über 65 Jahren ein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob dieseanders reagieren als jüngere Patienten (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die

Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-

Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe Therapeutisches Drugmonitoring und Dosisanpassung). Esist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines

Steady State infolge der verlängerten Halbwertszeit das Monitoring alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis3 aufeinanderfolgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus-

Konzentrationen anzeigen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Rapamune ist nur zum Einnehmen bestimmt.

Die Bioverfügbarkeit wurde nicht für Tabletten untersucht, nachdem sie zerdrückt, gekaut oder geteiltworden sind. Daher kann dieses Vorgehen nicht empfohlen werden.

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Rapamune durchgängig entweder mit oder ohne Nahrungeingenommen werden.

Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz für die 1-mg-Tablette oder anstelle anderer

Stärken eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei nierentransplantierten Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko wurde Rapamune nichtausreichend untersucht, daher wird die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei nierentransplantierten Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die

Wiederaufnahme der Nierenfunktion verzögern.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/ anaphylaktoider Reaktionen,

Angioödemen, exfoliativer Dermatitis und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von

Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Immunsuppressiva (nur bei nierentransplantierten Patienten)

Sirolimus wurde bisher in klinischen Studien zusammen mit folgenden Arzneimitteln angewendet:

Tacrolimus, Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroide und zytotoxische

Antikörper. Sirolimus wurde nicht ausführlich in Kombination mit anderen immunsuppressiven

Substanzen untersucht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rapamune und Ciclosporin muss die Nierenfunktion überwachtwerden. Bei Patienten mit erhöhten Serumkreatininspiegeln muss eine angemessene Anpassung desimmunsuppressiven Regimes in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei dergleichzeitigen Anwendung von anderen Substanzen, die bekanntermaßen eine schädigende Wirkungauf die Nierenfunktion haben.

Patienten, die mit Ciclosporin und Rapamune länger als 3 Monate behandelt wurden, wiesen höhere

Serumkreatininspiegel und niedrigere berechnete Raten der glomerulären Filtration auf als Patienten,die Ciclosporin und Placebo oder Azathioprin erhielten. Patienten, bei denen Ciclosporin erfolgreichabgesetzt wurde, wiesen im Vergleich zu Patienten, die weiterhin mit Ciclosporin behandelt wurden,niedrigere Serumkreatininspiegel und höhere berechnete Raten der glomerulären Filtration sowie einegeringere Malignominzidenz auf. Die fortgesetzte gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und

Rapamune zur Erhaltungstherapie kann nicht empfohlen werden.

Aufgrund von Daten aus späteren klinischen Studien wird bei nierentransplantierten De-novo-

Patienten die Anwendung von Rapamune, Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden in Kombinationmit IL-2-Rezeptor-Antikörper (IL2R Ab)-Induktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine regelmäßige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer

Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune beinierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen nach 6 bis24 Monaten der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet(siehe Abschnitt 5.1). Ein neu aufgetretenes nephrotisches Syndrom wurde in der Studie bei 2 % der

Patienten festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Auf Basis der Informationen aus einer offenen,randomisierten Studie war die Umstellung von dem Calcineurin-Inhibitor Tacrolimus auf Rapamunebei der Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten mit einem ungünstigen Sicherheitsprofilohne Nutzen hinsichtlich der Wirksamkeit verbunden und kann daher nicht empfohlen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Gabe von Rapamune mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für

Calcineurin-Inhibitor-induziertes hämolytisch-urämisches Syndrom/ thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/ thrombotische Mikroangiopathie (HUS/ TTP/ TMA) erhöhen.

In klinischen Studien zeigte die gleichzeitige Anwendung von Rapamune mit HMG-CoA-Reduktase-

Hemmern und/ oder Fibraten eine gute Verträglichkeit. Während der Rapamune-Behandlung mit oderohne Ciclosporin A sollten Patienten auf erhöhte Lipidwerte hin überwacht und Patienten, die einen

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und/ oder ein Fibrat erhalten, bezüglich der möglichen Entwicklungeiner Rhabdomyolyse und anderer Nebenwirkungen, wie in der entsprechenden Zusammenfassung der

Merkmale dieser Arzneimittel (Fachinformation) beschrieben, überwacht werden.

Cytochrom-P450-Isoenzyme und P-Glykoprotein

Die gleichzeitige Anwendung von Sirolimus mit starken Inhibitoren von CYP3A4 und/oder der

Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol,

Telithromycin oder Clarithromycin) kann zu einer Erhöhung der Sirolimus-Blutspiegel führen undwird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp (wie Rifampicin,

Rifabutin) wird nicht empfohlen.

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-gpunumgänglich ist, wird empfohlen, die Talspiegel von Sirolimus im Vollblut und den klinischen

Zustand des Patienten während der gleichzeitigen Anwendung dieser Wirkstoffe mit Sirolimus undnach deren Absetzen zu kontrollieren. Möglicherweise ist eine Anpassung der Sirolimus-Dosiserforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und ACE-Hemmern (Inhibitoren des Angiotensin-

Converting-Enzyms) führte zu angioneurotischen Ödemen. Erhöhte Sirolimus-Spiegel, zum Beispielaufgrund einer Wechselwirkung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (mit/ohne begleitende Gabe von

ACE-Hemmern), können ebenfalls verstärkt zu einem Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.5). Ineinigen Fällen bildete sich das Angioödem nach dem Absetzen oder einer Dosisreduktion von

Rapamune zurück.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus mit ACE-Hemmern wurden bei nierentransplantierten

Patienten erhöhte biopsiegesicherte, akute Abstoßungsraten (BCAR) beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die Sirolimus erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, falls sie gleichzeitig ACE-

Hemmer einnehmen.

Immunsuppressiva können die Impfantwort beeinflussen. Während einer Behandlung mit

Immunsuppressiva, wie z. B. Rapamune, kann eine Impfung weniger wirksam sein. Der Gebrauch von

Lebendimpfstoffen sollte während einer Behandlung mit Rapamune vermieden werden.

Eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie die Möglichkeit, Lymphome oder andere bösartige

Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln, können aus der Immunsuppression resultieren(siehe Abschnitt 4.8). Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs üblich, sollte die

Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter (UV-) Strahlung durch das Tragen schützender

Kleidung und das Benutzen von Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Eine übermäßige Suppression des Immunsystems kann ebenfalls die Anfälligkeit für Infektionen,einschließlich opportunistischer Infektionen (bakterielle, fungale, virale und Protozoen-Infektionen),tödliche Infektionen und Sepsis erhöhen.

Zu diesen Erkrankungen bei nierentransplantierten Patienten zählen die BK-Virus-Nephropathie unddie JC-Virus-assoziierte, progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML). Diese Infektionen gehenoft mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtbelastung einher und können schwere oder letale

Verläufe annehmen, welche die Ärzte bei der Differenzialdiagnostik von immunsupprimierten

Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen berücksichtigensollten.

Fälle einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie sind bei nierentransplantierten Patienten, die keineantimikrobielle Prophylaxe erhielten, beobachtet worden. Deshalb sollte während der ersten12 Monate nach Transplantation eine antimikrobielle Prophylaxe gegen Pneumocystis-carinii-

Pneumonie angewendet werden.

Es wird eine Zytomegalievirus (CMV)-Prophylaxe über einen Zeitraum von 3 Monaten nach einer

Nierentransplantation empfohlen, insbesondere für Patienten mit erhöhtem Risiko für eine CMV-

Erkrankung.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-

Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine

Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte eintherapeutisches Drugmonitoring nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einenverlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Lungen- und lebertransplantierte Populationen

Bei leber- oder lungentransplantierten Patienten sind die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamuneals immunsuppressive Therapie nicht nachgewiesen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen.

In zwei klinischen Studien mit De-novo-Empfängern von Lebertransplantaten war die Anwendung von

Sirolimus zusammen mit Ciclosporin oder Tacrolimus mit einer Zunahme an Leberarterienthrombosenin Zusammenhang gebracht worden. Diese führten häufig zu Transplantatverlust oder Tod.

In einer klinischen Studie mit lebertransplantierten Patienten, die 6 bis 144 Monate nach

Lebertransplantation randomisiert entweder von einem Calcineurin-Inhibitor (CNI)-basierten auf ein

Sirolimus-basiertes Regime umgestellt oder weiterhin mit CNI behandelt wurden, konnte keine

Überlegenheit hinsichtlich der Baseline-adjustierten glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach12 Monaten (-4,45 ml/min bzw. -3,07 ml/min) gezeigt werden. Die Studie konnte ebenfalls keine

Nicht-Unterlegenheit der auf Sirolimus konvertierten Gruppe gegenüber der Gruppe mitkontinuierlicher CNI-Gabe bezüglich der kombinierten Rate an Transplantatverlusten, fehlenden

Überlebensdaten oder Tod zeigen. Die Todesfallrate war in der Sirolimus-konvertierten Gruppe höherals in der Gruppe, die kontinuierlich CNI erhielt, wobei sich die Raten nicht signifikant unterschieden.

Die Raten der vorzeitigen Studienabbrüche, der Nebenwirkungen insgesamt (insbesondere

Infektionen) und der bioptisch bestätigten akuten Lebertransplantat-Abstoßungsreaktionen nach12 Monaten waren alle in der auf Sirolimus umgestellten Gruppe signifikant höher als in derkontinuierlich mit CNI behandelten Gruppe.

Nach Gabe von Rapamune als Teil eines immunsuppressiven Therapieregimes wurde beilungentransplantierten De-novo-Patienten über Fälle von bronchialer Anastomoseninsuffizienzberichtet, meistens mit letalem Ausgang.

Systemische Auswirkungen

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte oder verzögerte Wundheilungberichtet, einschließlich Lymphozele bei nierentransplantierten Patienten und Wunddehiszenz.

Basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur können Patienten mit einem Body-Mass-Index(BMI) von mehr als 30 kg/m2 einem höheren Risiko für Wundheilungsstörungen unterliegen.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlichperipherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamischrelevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

Die Anwendung von Rapamune war mit einem Anstieg der Serumcholesterin- und -triglyceridspiegelverbunden, die behandlungsbedürftig sein können. Patienten, die Rapamune erhalten, sollten mittels

Labortests auf Hyperlipidämie hin überwacht werden. Falls eine Hyperlipidämie festgestellt wird,sollten Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. Ernährungsumstellung, körperliche Betätigung und die

Anwendung von lipidsenkenden Substanzen. Risiken und Nutzen müssen bei Patienten mitbestehender Hyperlipidämie sorgfältig abgewogen werden, bevor ein immunsuppressives Regime mit

Rapamune begonnen wird. Ebenso muss bei Patienten mit schwerer refraktärer Hyperlipidämie das

Risiko-Nutzen-Verhältnis einer fortgesetzten Rapamune-Therapie neu überdacht werden.

Sucrose und Lactose

Patienten mit einer seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder

Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-

Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sirolimus wird in beträchtlichem Umfang durch das CYP3A4-Isoenzym in der Darmwand und der

Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte

Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und die darauffolgende Elimination von Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteineeinwirken. CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder

Clarithromycin) verringern den Sirolimus-Metabolismus und erhöhen die Sirolimus-Spiegel.

CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) erhöhen den Sirolimus-Metabolismus undsenken die Sirolimus-Spiegel. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-

Inhibitoren oder -Induktoren zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin (CYP3A4-Induktor)

Nach einer Einzeldosis von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen führte die Verabreichungmehrerer Dosen von Rifampicin zu einer Erniedrigung der Sirolimus-Vollblutkonzentration.

Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. um das 5,5-Fache und verminderte AUC und Cmaxum etwa 82 % bzw. 71 %. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Rifampicin wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaßder Resorption sowie die Sirolimus-Exposition von Rapamune Lösung zum Einnehmen. Dies zeigendie Erhöhungen der Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-Werte auf das 4,4-Fache, 1,4-Fache bzw. 10,9-

Fache. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)

Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mitwiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im

Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus und

Voriconazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Diltiazem (CYP3A4-Inhibitor)

Die gleichzeitige orale Gabe von 10 mg Rapamune Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazembeeinflusste signifikant die Bioverfügbarkeit von Sirolimus. Die Sirolimus-Cmax-, -tmax- und -AUC-

Werte waren um das 1,4-Fache, 1,3-Fache bzw. 1,6-Fache erhöht. Sirolimus hatte keinen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Diltiazem oder seinen Metaboliten Desacetyldiltiazem und

Desmethyldiltiazem. Wird Diltiazem angewendet, sollten die Sirolimus-Blutspiegel überwachtwerden; evtl. ist eine Dosisanpassung notwendig.

Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die

Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2,3-Fache, 1,1-Fache bzw. 2,2-Fache erhöht. Die

Plasma-S (-)-Verapamil-Cmax- und -AUC-Werte waren beide um das 1,5-Fache erhöht und der tmax-

Wert um 24 % vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene

Dosisreduktion beider Arzneimittel sollte erwogen werden.

Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)

Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die

Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-

Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und

AUC-Werte von Erythromycin-Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-Fache erhöht. Die

Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden, und eine angemessene Dosisreduktion beider

Arzneimittel sollte erwogen werden.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Sirolimus wurden durch Ciclosporin A (CsA)signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus (5 mg), die zusammen mit sowie 2 Stunden (5 mg) bzw.4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca.183 %, 141 % bzw. 80 %. CsA bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenndie Sirolimus-Gabe 2 Stunden vor der CsA-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von

Sirolimus nicht beeinflusst. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die

Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit

Ciclosporin oder in einem 4-stündigen Abstand eingenommen wurde. Es wird empfohlen, Rapamune4 Stunden nach Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.

Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)

Es liegen Berichte über erhöhte Sirolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung mit

Cannabidiol vor. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von

Cannabidiol mit einem anderen oral verabreichten mTOR-Inhibitor aufgrund der Hemmung desintestinalen P-gp-Effluxes durch Cannabidiol zu einem Anstieg der Exposition gegenüber dem mTOR-

Inhibitor um etwa das 2,5-Fache (sowohl in Bezug auf Cmax als auch auf AUC). Eine gleichzeitige

Anwendung von Cannabidiol und Rapamune sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger

Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen. Die Sirolimus-Blutspiegel sind zu überwachen und die

Dosis ist bei Bedarf anzupassen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zwischen Rapamune Lösung zum Einnehmen und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol wurdekeine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer

Interaktionsstudie mit einer Einmaldosis eines oralen Kontrazeptivums auf das Fehlen einerpharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse nicht ausgeschlossenwerden, dass sich während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune möglicherweise diepharmakokinetischen Eigenschaften ändern, die dann unter Umständen die Wirksamkeit von oralen

Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Inhibitoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus verringern und die Sirolimus-

Blutspiegel erhöhen. Solche Inhibitoren umfassen bestimmte Antimykotika (z. B. Clotrimazol,

Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), bestimmte Antibiotika (z. B. Troleandomycin, Telithromycin,

Clarithromycin), bestimmte Proteasehemmer (z. B. Ritonavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir),

Nicardipin, Bromocriptin, Cimetidin, Danazol und Letermovir.

Induktoren von CYP3A4 können den Sirolimus-Metabolismus erhöhen und die Sirolimus-Blutspiegelsenken (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum], Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital,

Phenytoin).

Obwohl Sirolimus in vitro das humane mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6und CYP3A4/5 der Leber hemmt, ist nicht zu erwarten, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser

Isoenzyme in vivo hemmt, da die für die Inhibition notwendigen Sirolimus-Konzentrationenwesentlich höher sind als diejenigen bei Patienten, die therapeutische Dosen von Rapamune erhalten.

Inhibitoren von P-gp können den Sirolimus-Efflux aus den Intestinalzellen senken und die Sirolimus-

Blutspiegel erhöhen.

Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Metabolismus und sollte daher vermiedenwerden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei Prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramidbeobachtet werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Sirolimusund irgendeiner der folgenden Substanzen beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Glibenclamid,

Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/ Sulfamethoxazol.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Während der Rapamune-Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige

Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine oder nur sehr begrenzt Daten zur Anwendung von Sirolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rapamune darf während der Schwangerschaftnicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Während der Rapamune-

Therapie sowie für 12 Wochen nach der Behandlung muss eine zuverlässige Verhütungsmethodeangewendet werden.

Nach Anwendung von radioaktiv markiertem Sirolimus wird Radioaktivität in die Milch vonlaktierenden Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sirolimus beim Menschen in die

Muttermilch übergeht. Aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen durch Sirolimus beigestillten Kindern sollte das Stillen während der Behandlung mit Rapamune unterbrochen werden.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogrammbeobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe

Abschnitt 5.3).

Rapamune hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nebenwirkungen bei Anwendung zur Prophylaxe der Organabstoßung bei Nierentransplantation

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (treten bei > 10 % der Patienten auf) sind

Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie,

Harnwegsinfektionen, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie,

Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung,

Übelkeit, Kopfschmerz, erhöhtes Serumkreatinin und erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studiensowie auf Berichten nach Markteinführung.

Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen unter den Überschriften für die

Häufigkeitsangabe (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion zu erwarteten ist) aufgelistet.

Dabei werden folgende Kategorien verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis  1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis  1/100); selten (≥ 1/10.000 bis  1/1.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in

Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt.

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis (≥ 1/1.000 bis (≥ 1/10.000 bekannt< 1/10) < 1/100) bis < 1/1.000) (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Infektionen Pneumonie, Sepsis, Clostridium-und parasitäre Pilzinfektion, Pyelonephritis, difficile-

Erkrankungen virale Zytomegalie- Kolitis,

Infektion, Virusinfektion, mykobakteriellbakterielle Herpes zoster, e Infektion

Infektion, ausgelöst durch (einschließlich

Herpes- das Varizella- Tuberkulose),simplex- Zoster-Virus Epstein-Barr-

Infektion, Virusinfektion

Harnwegs-infekt

Gutartige, Nicht- Lymphome*, Kutanesbösartige und Melanom- malignes neuroendo-unspezifische Hautkrebs* Melanom*, krines

Neubildungen lympho- Karzinom(einschließlich proliferative

Zysten und Erkrankung

Polypen) nach

Transplanta-tion

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis (≥ 1/1.000 bis (≥ 1/10.000 bekannt< 1/10) < 1/100) bis < 1/1.000) (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Erkrankungen Thrombo- hämolytisch- Panzytopenie,des Blutes und zytopenie, urämisches thrombotischedes Anämie, Syndrom, thrombo-

Lymphsystems Leukopenie Neutropenie zytopenische

Purpura

Erkrankungen Überempfindlicdes hkeit

Immunsystems (einschließlich

Angioödemen,ana-phylaktischerundanaphylaktoider

Reaktion)

Stoffwechsel- Hypokaliämie,und Hypophosphatä

Ernährungs- mie, Hyper-störungen lipidämie(einschließlich

Hyper-cholesterin-ämie), Hyper-glykämie,

Hyper-triglyceridämie,

Diabetesmellitus

Erkrankungen Kopfschmerz posterioresdes Nerven- reversiblessystems Enzephalo-pathie-

Syndrom

Herz- Tachykardie Perikardergüsseerkrankungen

Gefäß- Lymphozele, Venen- Lymphödemeerkrankungen Hypertonie thrombose(einschließlichtiefe Venen-thrombose)

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis (≥ 1/1.000 bis (≥ 1/10.000 bekannt< 1/10) < 1/100) bis < 1/1.000) (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Erkrankungen Lungenembolie, Lungen- Alveolar-der Atemwege, Pneumonitis*, blutung proteinosedes Pleuraerguss,

Brustraums Epistaxisund

Mediastinums

Erkrankungen Bauch- Pankreatitis,des Gastro- schmerzen, Stomatitis,intestinaltrakts Verstopfung, Aszites

Diarrhoe,

Übelkeit

Leber- und Anormale Leberversagen*

Gallenerkrank Leber-ungen funktionstests(einschließlicherhöhter

Alaninamino-transferase[ALT] underhöhter

Aspartat-amino-transferase[AST])

Erkrankungen Ausschlag, Dermatitis Hyper-der Haut und Akne exfoliativa sensitivitäts-des Unterhaut- vaskulitiszellgewebes

Skelett- Arthralgie Osteonekrosemuskulatur-,

Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtklasse (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis (≥ 1/1.000 bis (≥ 1/10.000 bekannt< 1/10) < 1/100) bis < 1/1.000) (Häufigkeitauf

Grundlagederverfügbaren Datennichtabschätzbar)

Erkrankungen Proteinurie nephrotischesder Nieren und Syndrom

Harnwege (siehe

Abschnitt 4.4),fokal-segmentale

Glomerulo-sklerose*

Erkrankungen Menstruations- Ovarialzystender störungen

Geschlechts- (einschließlichorgane und der Amenorrhoe

Brustdrüse und

Menorrhagie)

Allgemeine Ödeme,

Erkrankungen periphereund Ödeme, Fieber,

Beschwerden Schmerz,am Verab- Wundheilungs-reichungsort störungen*

Untersuchun- erhöhte Lactat-gen dehydrogenase(LDH),erhöhtes

Serum-kreatinin

*siehe Abschnitt unten.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Die Immunsuppression erhöht die Anfälligkeit, Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vorallem der Haut, zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Fälle von BK-Virus-Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressivmultifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich

Rapamune behandelt wurden, berichtet.

Über Leberschädigungen wurde berichtet. Das Risiko hierfür kann mit ansteigendem Sirolimus-

Talspiegel zunehmen. In seltenen Fällen wurde von tödlich verlaufenden Lebernekrosen berichtet, diemit erhöhten Sirolimus-Talspiegeln einhergingen.

Bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung mit Rapamune sind Fälle interstitieller

Lungenerkrankung aufgetreten (einschließlich Pneumonitis und selten BOOP [bronchiolitis obliteransorganising pneumonia] sowie pulmonale Fibrose), einige mit tödlichem Ausgang, wobei eineinfektiöse Genese ausgeschlossen wurde. In einigen Fällen heilte die interstitielle Lungenerkrankungnach Absetzen oder Dosisreduktion von Rapamune aus. Das Risiko für dieses Erkrankungsbild istmöglicherweise mit steigenden Sirolimus-Talspiegeln erhöht.

Über Wundheilungsstörungen einschließlich Fasziendehiszenz, Narbenhernie und

Anastomoseninsuffizienz (beispielsweise im Bereich der Wunde, der Gefäße, der Luftwege, der Ureterund der Gallenwege) nach Transplantationsoperationen wurde berichtet.

Bei einigen mit Rapamune behandelten Patienten wurden Veränderungen im Spermiogrammbeobachtet, die in den meisten Fällen nach Absetzen von Rapamune reversibel waren (siehe

Abschnitt 5.3).

Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion kann Sirolimus die Wiederaufnahme der

Nierenfunktion verzögern.

Die gleichzeitige Gabe von Sirolimus mit einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für

Calcineurin-Inhibitor-induziertes HUS/ TTP/ TMA erhöhen.

Über fokal-segmentale Glomerulosklerose wurde berichtet.

Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde ferner über Flüssigkeitsansammlungen, einschließlichperipherer Ödeme, Lymphödeme, Pleuraerguss und Perikardergüsse (einschließlich hämodynamischrelevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen), berichtet.

In einer Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Umstellung von Calcineurin-

Inhibitoren auf Sirolimus (Zielspiegel: 12 bis 20 ng/ml) in der Erhaltungstherapienierentransplantierter Patienten wurde der Einschluss in die Studie in der Subgruppe von Patienten(n = 90) gestoppt, deren glomeruläre Filtrationsrate einen Ausgangswert von weniger als 40 ml/minaufwies (siehe Abschnitt 5.1). Im Sirolimus-Behandlungsarm (n = 60; durchschnittliche Zeit nach

Transplantation: 36 Monate) bestand eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungeneinschließlich Pneumonie, akuter Abstoßung, Transplantatverlust und Tod.

Es wurde über Ovarialzysten und Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und

Menorrhagie) berichtet. Patientinnen mit symptomatischen Ovarialzysten sollten zur weiteren

Untersuchung überwiesen werden. Die Inzidenz von Ovarialzysten kann bei prämenopausalen Frauenhöher als bei postmenopausalen Frauen sein. In einigen Fällen bildeten sich die Ovarialzysten und die

Menstruationsstörungen nach Absetzen von Rapamune zurück.

Kontrollierte klinische Studien mit einer Dosis, die vergleichbar ist mit derjenigen, welchegegenwärtig zur Anwendung von Rapamune bei Erwachsenen angezeigt ist, wurden bei Kindern und

Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) nicht durchgeführt.

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht, in die nierentransplantierte

Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit als hoch eingeschätztem immunologischen Risiko, definiertals Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten Abstoßung eines allogenen

Transplantats und/ oder dem Auftreten einer chronischen Transplantatnephropathie in einem

Nierenbiopsat, aufgenommen wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Rapamune in

Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko füreine Verschlechterung der Nierenfunktion, Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenztauf erhöhte Serumtriglyceride und Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden. Dasuntersuchte Behandlungsschema (kontinuierliche Anwendung von Rapamune in Kombination miteinem Calcineurin-Inhibitor) ist für erwachsene oder pädiatrische Patienten nicht angezeigt (siehe

Abschnitt 4.1).

In einer weiteren Studie mit nierentransplantierten Patienten im Alter von 20 Jahren und darunter, diedazu vorgesehen war, die Sicherheit eines stufenweisen Absetzens von Kortikosteroiden (6 Monatenach Transplantation beginnend) aus einem bei der Transplantation begonnenen immunsuppressiven

Schema zu untersuchen, welches eine Immunsuppression mit Sirolimus sowie mit einen Calcineurin-

Inhibitor in jeweils nicht reduzierter Dosis in Kombination mit einer Basiliximab-Induktionbeinhaltete, wurde bei 274 eingeschlossenen Patienten berichtet, dass 19 (6,9 %) ein Post-

Transplantations-Lymphom (PTLD) entwickelten. Von 89 vor Transplantation als Epstein-Barr-Virus(EBV)-seronegativ bekannten Patienten wurde bei 13 (15,6 %) die Entwicklung eines PTLD berichtet.

Alle Patienten, die ein PTLD entwickelten, waren im Alter von unter 18 Jahren.

Es liegen nur unzureichende Erfahrungen für eine Empfehlung zur Anwendung von Rapamune bei

Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen bei Patienten mit S-LAM

Die Sicherheit wurde in einer kontrollierten Studie an 89 Patienten mit LAM bewertet, davon81 Patienten mit S-LAM von denen 42 mit Rapamune behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die bei

Patienten mit S-LAM beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofildes Arzneimittels für die Indikation Prophylaxe der Organabstoßung nach Nierentransplantationüberein. Hinzu kam die Nebenwirkung Gewichtsabnahme, die in der Studie mit höherer Inzidenz unter

Rapamune im Vergleich zu Placebo beobachtet wurde (häufig, 9,5 %, vs. häufig, 2,6 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zurzeit gibt es nur beschränkte Erfahrungen zur Überdosierung. Bei einem Patienten trat nachversehentlicher Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im

Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt 4.8aufgeführt sind. Allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen sollten bei jedem Fall von

Überdosierung eingeleitet werden. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Rapamune und derhohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaprotein ist anzunehmen, dass Rapamune nicht innennenswertem Ausmaß dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AH01.

Sirolimus hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es diecalciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert. Studienzeigten, dass seine Wirkungen durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der anders ist als der von

Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen. Experimentelle Befunde lassenvermuten, dass Sirolimus an das spezifische zytosolische Protein FKPB-12 bindet und dass der

FKPB-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des mammalian Target Of Rapamycin (mTOR), eineressenziellen Kinase für den Ablauf des Zellzyklus, hemmt. Die Hemmung von mTOR führt zu einer

Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden. Das Nettoergebnis besteht in der zur

Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.

Bei Tieren hat Sirolimus eine direkte Wirkung auf die T- und B-Zell-Aktivierung, wodurchimmunologisch vermittelte Reaktionen, wie z. B. die Abstoßung eines allogenen Transplantats,unterdrückt werden.

Bei LAM kommt es zu einer überschießenden Wucherung glatter Muskelzellen im Lungengewebe, dieinaktivierende Mutationen des Gens für die tuberöse Sklerose (TSC, Tuberous Sclerosis Complex)tragen (sogenannte LAM-Zellen). Durch den Funktionsverlust des TSC-Gens wird die mTOR-

Signalkaskade aktiviert, mit nachfolgender Zellproliferation und Freisetzung lymphangiogener

Wachstumsfaktoren. Sirolimus hemmt die aktivierte mTOR-Signalkaskade und somit die Proliferationvon LAM-Zellen.

Prophylaxe der Organabstoßung

Patienten mit einem geringen bis mäßig erhöhten immunologischen Risiko wurden in Phase-III-

Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetztwurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder von

Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen,deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte.

Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstoßungsreaktionen vom Banff-Grad 3entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert über 400 mol/l oder eine nichtadäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einemhohen immunologischen Risiko für einen Transplantatverlust wurden nicht in ausreichender Zahl in

Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapieeingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlenwerden.

Nach 12, 24 und 36 Monaten war das Transplantat- und Patientenüberleben in beiden Gruppenvergleichbar. Nach 48 Monaten ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim

Transplantatüberleben zugunsten der Behandlungsgruppe, in der Rapamune nach Absetzen von

Ciclosporin verabreicht wurde, im Vergleich zu derjenigen Gruppe, in der Rapamune mit Ciclosporinangewendet wurde (einschließlich und ausschließlich derer, die nicht nachverfolgt werden konnten).

Eine signifikant höhere biopsiebestätigte Abstoßungsrate in der Ciclosporin-Eliminierungsgruppe im

Vergleich zu der mit Ciclosporin weiterbehandelten Gruppe (9,8 % vs. 4,2 %) wurde in der Zeit bis12 Monate nach Randomisierung festgestellt. Danach war der Unterschied in beiden Gruppen nichtsignifikant.

Die durchschnittliche berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) war nach 12, 24, 36, 48 und60 Monaten signifikant höher bei Patienten, die nach Absetzen von Ciclosporin Rapamune erhielten,als bei denen, die Rapamune zusammen mit Ciclosporin erhielten. Aufgrund der Auswertung der

Daten nach 36 Monaten und darüber hinaus, die einen zunehmenden Unterschied beim

Transplantatüberleben und der Nierenfunktion sowie einen signifikant niedrigeren Blutdruck in der

Ciclosporin-Eliminierungsgruppe ergaben, wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der

Rapamune mit Ciclosporin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war das

Auftreten von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, in der Patientengruppe, dieweiterhin Ciclosporin erhielt, signifikant höher im Vergleich zu der, in der Ciclosporin abgesetztwurde (8,4 % vs. 3,8 %). Die durchschnittliche Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen warsignifikant verlängert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune in der

Erhaltungstherapie nierentransplantierter Patienten (6 bis 120 Monate nach Transplantation) wurden ineiner randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bewertet, wobei eine Stratifizierung nachder berechneten GFR bei Studienbeginn erfolgte (20 bis 40 ml/min vs. über 40 ml/min). Diegleichzeitig verabreichten Immunsuppressiva schlossen Mycophenolatmofetil, Azathioprin und

Kortikosteroide mit ein. Der Einschluss von Patienten in die Subgruppe mit einer berechneten

Ausgangs-GFR von weniger als 40 ml/min wurde aufgrund des Ungleichgewichts beisicherheitsrelevanten Ereignissen gestoppt (siehe Abschnitt 4.8).

In der Patientengruppe mit einer berechneten Ausgangs-GFR von mehr als 40 ml/min ergab sichinsgesamt keine Verbesserung der Nierenfunktion. Die Raten der akuten Abstoßung, des

Transplantatverlusts und der Todesfälle waren nach 1 bzw. 2 Jahren vergleichbar. Diebehandlungsbedingten Nebenwirkungen traten häufiger innerhalb der ersten 6 Monate nach einer

Umstellung auf Rapamune auf. In der Subgruppe von Patienten mit berechneter Ausgangs-GFR vonmehr als 40 ml/min waren die durchschnittlichen und medianen Proteinwerte im Urin im Verhältniszum Kreatinin nach 24 Monaten signifikant höher bei den Patienten, die auf Rapamune umgestelltwurden, als bei den Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von neu aufgetretenem nephrotischen Syndrom wurden ebenfalls gemeldet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach 2 Jahren war die Rate der nicht melanomartigen malignen Hauterkrankungen in der

Patientengruppe, die auf Rapamune umgestellt wurde, im Vergleich zu der, die weiterhin Calcineurin-

Inhibitoren erhielt, signifikant geringer (1,8 % bzw. 6,9 %). In der Subgruppe von Patienten mit einem

Ausgangswert der GFR von mehr als 40 ml/min und einer normalen Proteinausscheidung im Urin wardie berechnete GFR nach 1 bzw. 2 Jahren bei denjenigen Patienten höher, die auf Rapamuneumgestellt wurden, als bei den entsprechenden Patienten, die weiterhin Calcineurin-Inhibitoren in der

Erhaltungstherapie erhielten. Die Raten der akuten Abstoßung, des Transplantatverlusts und der

Todesfälle waren vergleichbar, wobei jedoch die Proteinausscheidung im Urin in der Subgruppe von

Patienten, die Rapamune erhielten, erhöht war.

In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte

Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Sirolimus umgestelltoder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in

Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Sirolimus umgestellten Gruppe kam es im

Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99,2 % vs. 91,1 %,p = 0,002*) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26,7 % vs. 4,1 %,p < 0,001*). Die Inzidenz biopsiebestätigter akuter Abstoßungsreaktionen war bei Patienten in der

Sirolimus-Gruppe (11, 8,4 %) nach 2 Jahren höher (p = 0,020*) als in der Tacrolimus-Gruppe (2,1,6 %). Die meisten Abstoßungsreaktionen in der Sirolimus-Gruppe waren leichtgradig (8 von 9[89 %] T-Zell-vermittelte BCAR, 2 von 4 [50 %] Antikörper-vermittelte BCAR). Patienten mitsowohl Antikörper- als auch T-Zell-vermittelter Abstoßungsreaktion in derselben Biopsieprobewurden für beide Kategorien gezählt. Bei den auf Sirolimus umgestellten Patienten wurde häufigerneu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0,025*), definiert als ≥ 30 Tagekontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger

Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥ 126 mg/dl oder Nicht-

Nüchternglukose ≥ 200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Sirolimus-Gruppe kam es seltener zu

Plattenepithelkarzinomen der Haut (0 % vs. 4,9 %). *Hinweis: die p-Werte wurden für Mehrfachtestsnicht kontrolliert.

In zwei multizentrischen klinischen Studien wiesen nierentransplantierte De-novo-Patienten, die mit

Sirolimus, Mycophenolatmofetil (MMF), Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonistenbehandelt wurden, eine signifikant höhere akute Abstoßungsrate und eine zahlenmäßig höhere

Todesrate im Vergleich zu den Patienten auf, die mit einem Calcineurin-Inhibitor, MMF,

Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Die

Nierenfunktion war in den De-novo-Sirolimus-Behandlungsarmen ohne Calcineurin-Inhibitor nichtbesser. In einer der Studien wurde ein verkürztes Dosierungsschema von Daclizumab angewendet.

In einer randomisierten vergleichenden Untersuchung von Ramipril versus Placebo hinsichtlich der

Prävention von Proteinurie bei nierentransplantierten Patienten, die von Calcineurin-Inhibitoren auf

Sirolimus umgestellt wurden, wurde im Verlauf von 52 Wochen ein Unterschied in der Anzahl der

Patienten mit BCAR beobachtet [13 (9,5 %) bzw. 5 (3,2 %); p = 0,073]. Patienten, die zunächst mit

Ramipril 10 mg behandelt wurden, hatten eine höhere BCAR-Rate (15 %) als Patienten, die zunächstmit Ramipril 5 mg (5 %) behandelt wurden. Die meisten Abstoßungsreaktionen traten in den ersten6 Monaten nach der Umstellung auf und wiesen einen geringen Schweregrad auf; während der Studiewurden keine Transplantatverluste berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose (S-LAM)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rapamune zur Behandlung von S-LAM wurden in einerrandomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten Studie untersucht, in der Rapamune(Dosisanpassung auf 5 bis 15 ng/ml) über einen 12-monatigen Behandlungszeitraum mit Placeboverglichen wurde, gefolgt von einer 12-monatigen Beobachtungsphase bei Patienten mit TSC-LAModer S-LAM. In 13 Prüfzentren in den USA, Kanada und Japan wurden 89 Patienten in die Studieaufgenommen, davon 81 Patienten mit S-LAM. Von den Patienten mit S-LAM wurden 39 auf Placebound 42 auf Rapamune randomisiert. Wichtigstes Einschlusskriterium war eine Einsekundenkapazität(FEV1, forced expiratory volume in 1 second) nach Bronchodilatation von ≤ 70 % des Sollwertswährend des Baseline-Termins. In die Studie aufgenommene Patienten mit S-LAM wiesen eine mäßigfortgeschrittene Lungenerkrankung auf, mit einer FEV1 zu Baseline von 49,2 ± 13,6 %(Mittelwert ± SD) des Sollwerts. Primärer Endpunkt der Studie war der Unterschied zwischen den

Gruppen in Bezug auf die Rate der FEV1-Veränderung (Steigung der Kurve). Während der

Behandlungsphase bei Patienten mit S-LAM betrug die Steigung für die FEV1 (Mittelwert ± SE) in der

Placebo-Gruppe -12 ± 2 ml pro Monat und in der Rapamune-Gruppe 0,3 ± 2 ml pro Monat(p < 0,001). Die absolute Differenz zwischen den Gruppen in Bezug auf die mittlere Veränderung der

FEV1 während der Behandlungsphase betrug 152 ml bzw. etwa 11 % der mittleren FEV1 bei der

Aufnahme in die Studie.

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe gab es in der Sirolimus-Gruppe bei Patienten mit S-LAM eine

Verbesserung von Baseline bis Monat 12 in Bezug auf die Messwerte für die forcierte Vitalkapazität(-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml pro Monat, p < 0,001), VEGF-D im Serum (vascular endothelial growthfactor D, -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml pro Monat, p < 0,001), und Lebensqualität (Score auf der

Visual Analogue Scale - Quality of Life [VAS-QOL]: -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 pro Monat, p = 0,022)und funktionelle Leistungsfähigkeit (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 pro Monat, p = 0,044). Imuntersuchten Zeitraum wurde bei Patienten mit S-LAM keine signifikante Differenz zwischen den

Gruppen festgestellt in Bezug auf funktionelle Residualkapazität, 6-Minuten-Gehtest,

Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid und Score für das allgemeine Wohlbefinden.

Rapamune wurde in einer 36-monatigen kontrollierten klinischen Studie untersucht, in dienierentransplantierte Patienten im Alter von unter 18 Jahren mit einem als hoch eingeschätztenimmunologischen Risiko, definiert als Vorgeschichte mit einer oder mehreren Episoden einer akuten

Abstoßung eines allogenen Transplantats und/ oder Auftreten einer chronischen

Transplantatnephropathie in einem Nierenbiopsat, eingeschlossen wurden. Die Patienten erhieltenentweder Rapamune (Sirolimus-Zielkonzentrationen: 5 bis 15 ng/ml) in Kombination mit einem

Calcineurin-Inhibitor und Kortikosteroiden oder eine Calcineurin-Inhibitor-basierte

Immunsuppression ohne Rapamune. In der Rapamune-Gruppe konnte eine Überlegenheit gegenüberder Kontrollgruppe bezüglich des erstmaligen Auftretens einer bioptisch bestätigten akuten

Abstoßungsreaktion, Transplantatverlust oder Tod nicht gezeigt werden. In jeder Gruppe trat ein

Todesfall auf. Die Anwendung von Rapamune in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren und

Kortikosteroiden war mit einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion,

Serumlipidanomalien (einschließlich, aber nicht begrenzt auf erhöhte Serumtriglyceride und

Gesamtcholesterin) sowie Harnwegsinfektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.8).

Ein inakzeptabel häufiges Auftreten von PTLD wurde in einer pädiatrischen klinischen

Transplantationsstudie beobachtet, wenn Kindern und Jugendlichen Sirolimus in nicht reduzierter

Dosis zusätzlich zu Calcineurin-Inhibitoren in nicht reduzierter Dosis mit Basiliximab und

Kortikosteroiden gegeben wurde (siehe Abschnitt 4.8).

In einer retrospektiven Überprüfung der hepatischen Venenverschlusskrankheit (VOD) bei Patienten,die eine myeloablative Stammzelltransplantation in Verbindung mit Cyclophosphamid und einer

Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde bei mit Rapamune behandelten Patienten eine erhöhte

Inzidenz der Lebervenenverschlusskrankheit beobachtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendungvon Methotrexat.

Im Folgenden sind zunächst die allgemeinen pharmakokinetischen Informationen zusammengefasst,die zumeist auf der Rapamune Lösung zum Einnehmen basieren. Spezifische Informationen, die sichdirekt auf die Darreichungsform Tablette beziehen, sind in dem Abschnitt Tablette zum Einnehmenzusammengefasst.

Lösung zum Einnehmen

Nach Anwendung der Rapamune Lösung zum Einnehmen wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die

Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Einnahme einer Einzeldosis bei gesunden Probanden etwa1 Stunde und nach Anwendung oraler Mehrfachdosen bei stabilen nierentransplantierten Patientenetwa 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitigangewendetem Ciclosporin (Sandimmun) beträgt etwa 14 %. Bei wiederholter Anwendung ist diemittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabilenierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach mehrfacher oraler Anwendung62  16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer, und die mittleren Konzentrationen im

Steady State wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass

Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.

Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auchfür das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmaß über O-Demethylierung und/ oder

Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetaboliten, einschließlich Hydroxyl-, Demethyl- und

Hydroxydemethyl-Sirolimus, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der

Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90 % der immunsuppressiven

Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der größte Teil(91,1 %) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2 %) wurde mitdem Urin ausgeschieden.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahrenein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Diean 35 nierentransplantierten Patienten im Alter von über 65 Jahren beobachteten Sirolimus-Talspiegelwaren mit denjenigen Erwachsener zwischen 18 und 65 Jahren (n = 822) vergleichbar.

Bei pädiatrischen Dialysepatienten (30- bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate)zwischen 5 und 11 Jahren bzw. 12 und 18 Jahren war die mittlere auf das Körpergewicht normalisierte

CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten größer (580 ml/h/kg) als bei älteren pädiatrischen Patienten(450 ml/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 ml/h/kg). Die Individuen innerhalb der

Altersgruppen zeigten eine hohe Variabilität.

Die Sirolimus-Konzentrationen wurden in konzentrationskontrollierten Studien mit pädiatrischennierentransplantierten Patienten, welche außerdem Ciclosporin und Kortikosteroide erhielten,gemessen. Das Ziel für die Talspiegelkonzentrationen betrug 10 bis 20 ng/ml. Im Steady Stateerhielten 8 Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von12 bis 18 Jahren mittlere Dosen ± Standardabweichung von 2,79 ± 1,25 mg/Tag(0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2) erhielten. Die jüngeren Kinder hatten eine höhere auf das

Körpergewicht normalisierte CL/F (214 ml/h/kg) im Vergleich zu Jugendlichen (136 ml/h/kg). Diese

Daten deuten darauf hin, dass jüngere Kinder eventuell höhere körpergewichtsadjustierte Dosen als

Jugendliche und Erwachsene benötigen, um ähnliche Zielkonzentrationen zu erreichen. Die

Entwicklung solcher speziellen Dosierungsempfehlungen für Kinder bedarf jedoch noch weiterer

Daten, um definitiv bestätigt zu werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B)waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUC und -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden

Probanden um 61 % bzw. um 43 % erhöht und die CL/F um 33 % erniedrigt. Bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die Mittelwerte für die Sirolimus-AUCund -t1/2 im Vergleich zu normalen, gesunden Probanden um 210 % bzw. um 170 % erhöht und die

CL/F um 67 % erniedrigt. Die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachteten längeren

Halbwertszeiten verzögern das Erreichen des Steady State.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus waren in den verschiedenen Populationen mit

Nierenfunktionen von 'normal“ bis 'nicht mehr vorhanden“ (Dialysepatienten) ähnlich.

Tablette zum Einnehmen

Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0,5-mg-Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den1-mg-, 2-mg- und 5-mg-Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0,5-mg-Tabletten als Ersatz fürandere Stärken eingenommen werden.

Bei gesunden Probanden liegt die mittlere Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach Anwendung einer

Tablette ungefähr 27 % höher als bei der Lösung zum Einnehmen. Der mittlere Cmax-Wert war um35 % erniedrigt und der mittlere tmax-Wert um 82 % erhöht. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeitwar unter Steady-State-Bedingungen bei nierentransplantierten Patienten geringer, die therapeutische

Gleichwertigkeit wurde in einer randomisierten Studie an 477 Patienten aufgezeigt. Wenn Patientenvon der Lösung zum Einnehmen auf Tabletten oder umgekehrt umgestellt werden, sollte die gleiche

Dosis eingenommen und der Sirolimus-Talspiegel 1 bis 2 Wochen später kontrolliert werden, um das

Erreichen des empfohlenen Zielbereichs zu gewährleisten. Es sollten ebenfalls Kontrollen der

Vollblut-Talspiegel durchgeführt werden, wenn eine Umstellung auf andere Tablettenstärken erfolgt.

Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, war ein

Anstieg der Cmax-, tmax- und AUC-Werte von 65 %, 32 % bzw. 23 % zu beobachten. Um die

Variabilität zu minimieren, sollten Rapamune Tabletten durchgängig entweder mit oder ohne Nahrungeingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus unddarf daher nicht verwendet werden.

Nach Einnahme von Rapamune Tabletten (5 mg) sind die Sirolimus-Spiegel bei gesunden Probandendosisproportional zwischen 5 und 40 mg.

Klinische Studien mit Rapamune schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahrenein, um eine Aussage darüber treffen zu können, ob diese anders reagieren als jüngere Patienten. Die

Ergebnisse, die nach der Verabreichung von Rapamune-Tabletten an 12 nierentransplantierte Patientenvon über 65 Jahren beobachtet wurden, waren mit denjenigen bei Erwachsenen zwischen 18 und65 Jahren (n = 167) vergleichbar.

Initialtherapie (für 2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Bei den meisten Patienten, die

Rapamune Tabletten mit einer Initialdosis von 6 mg und einer anschließenden täglichen

Erhaltungsdosis von 2 mg erhielten, erreichten die Sirolimus-Vollblut-Talspiegel rasch Steady-State-

Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs von 4 bis 12 ng/ml (Vollblut-Talspiegelbestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune

Tabletten, die 13 nierentransplantierte Patienten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion(4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden einnahmen, ergaben sich auf Grundlageder vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach Transplantation folgende pharmakokinetische

Parameter von Sirolimus: Cmin,ss: 7,39 ± 2,18 ng/ml; Cmax,ss: 15,0 ± 4,9 ng/ml; tmax,ss: 3,46 ± 2,40

Stunden; AUC,ss: 230 ± 67 ng-h/ml; CL/F/WT: 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnen sich aus

LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). In derselben klinischen Studie waren die entsprechenden

Ergebnisse für die Lösung zum Einnehmen Cmin,ss: 5,40  2,50 ng/ml; Cmax,ss: 14,4  5,3 ng/ml; tmax,ss:2,12  0,84 Stunden; AUC,ss: 194  78 ng-h/ml; CL/F/W: 173  50 ml/h/kg. Gemäß der Ergebnisseder LC-MS/MS-Untersuchung korrelierten die Sirolimus-Talspiegel im Vollblut signifikant mit dem

AUC,ss-Wert (r2 = 0,85).

Die mittleren Talspiegel (10., 90. Perzentile; bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen

Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 bis 13 ng/ml) bzw. 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg) (siehe Abschnitt 4.2).

Erhaltungstherapie: Von Monat 3 bis Monat 12 nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis betrugen diemittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (bezogen auf chromatographische Werte) und täglichen

Dosen 19 ± 4,1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8,2 ± 4,2 mg (3,6 mg bis 13,6 mg) (siehe Abschnitt 4.2).

Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen derpharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch dem erhöhtenimmunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2-facher Anstieg) Rechnung zu tragen.

Lymphangioleiomyomatose (LAM)

In einer klinischen Studie an Patienten mit LAM lag die mediane Vollblut-Talspiegelkonzentrationvon Sirolimus nach 3 Wochen Behandlung mit Sirolimus-Tabletten mit einer Dosis von 2 mg/Tag bei6,8 ng/ml (Interquartilbereich 4,6 bis 9,0 ng/ml; n = 37). Unter Konzentrationsüberwachung(Zielkonzentration 5 bis 15 ng/ml) betrug die mediane Sirolimus-Konzentration am Ende der12-monatigen Behandlung 6,8 ng/ml (Interquartilbereich 5,9 bis 8,9 ng/ml; n = 37).

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, aber bei Tieren nach Expositionim humantherapeutischen Bereich auftraten und als möglicherweise relevant für die klinische

Anwendung zu bewerten sind, waren wie folgt: Pankreasinselzell-Vakuolisierung, testikuläre

Tubulusdegeneration, gastrointestinale Ulzeration, Knochenfrakturen und Kallus, hepatische

Hämatopoese und pulmonale Phospholipidose.

Sirolimus war in vitro nicht mutagen in Ames-Tests, im Chromosomenaberrationstest in CHO-Zellenund im Maus-Lymphoma-Assay sowie in vivo im Maus-Mikronukleus-Test.

Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten zeigten ein gehäuftes Auftreten von Lymphomen(männliche und weibliche Mäuse), Leberzelladenomen und -karzinomen (männliche Mäuse) undgranulozytärer Leukämie (weibliche Mäuse). Bösartige Neubildungen (Lymphom) könnenbekanntermaßen aufgrund der chronischen Anwendung immunsuppressiver Substanzen auftreten undwurden bei Patienten in seltenen Fällen berichtet. Bei Mäusen stieg die Zahl der chronisch-ulzerativen

Hautläsionen an. Die Veränderungen basierten möglicherweise auf der chronischen

Immunsuppression. Testikuläre interstitielle Zelladenome bei Ratten deuten auf eine speziesabhängige

Antwort auf Spiegel des luteinisierenden Hormons hin, was aber allgemein als klinisch kaum relevantangesehen wird.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilitätbeobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Rattenüber einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichts und/ oderhistologische Läsionen (z. B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und ineiner Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zu Embryo-/

Fetotoxizität, die sich in Sterblichkeit und reduziertem Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter

Skelettossifikation) zeigte (siehe Abschnitt 4.6).

Lactose-Monohydrat

Macrogol

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

Macrogol

Glycerolmonooleat

Pharmazeutische Glasur (Schellack)

Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisenoxide und -hydroxide (E 172)

Poloxamer 188all-rac-alpha-Tocopherol

Povidon

Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol [E 1520], konzentrierte Ammoniaklösung,

Simeticon)

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

Macrogol

Glycerolmonooleat

Pharmazeutische Glasur (Schellack)

Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose

Titandioxid (E 171)

Poloxamer 188all-rac-alpha-Tocopherol

Povidon

Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol [E 1520], konzentrierte Ammoniaklösung,

Simeticon)

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

Macrogol

Glycerolmonooleat

Pharmazeutische Glasur (Schellack)

Calciumsulfat

Mikrokristalline Cellulose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisenoxide und -hydroxide (E 172)

Poloxamer 188all-rac-alpha-Tocopherol

Povidon

Carnaubawachs

Druckfarbe (Schellack, Eisen(III)-oxid, Propylenglycol [E 1520], konzentrierte Ammoniaklösung,

Simeticon)

Nicht zutreffend.

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten3 Jahre

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten3 Jahre

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Klare Polyvinylchlorid (PVC)/ Polyethylen (PE)/ Polychlorotrifluoroethylen (Aclar)-Aluminium-

Blisterpackungen in Packungen mit 30 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

Rapamune 0,5 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/013-014

Rapamune 1 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/007-008

Rapamune 2 mg überzogene Tabletten

EU/1/01/171/009-010

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. März 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.