ZYTIGA 500mg tablets merkblatt medikamente

ZYTIGA 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat entsprechend 446 mg Abirateron.

Jede Filmtablette enthält 253,2 mg Lactose-Monohydrat und 13,5 mg Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Altrosa, oval geformte Filmtabletten (20 mm lang und 10 mm breit), geprägt mit 'AA“ auf der einen

Seite und '500“ auf der anderen Seite.

ZYTIGA ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon:

- zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven

Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit

Androgenentzugstherapie (androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) beierwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der

Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie nochnicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

- zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nacheiner Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung eines metastasierten

Prostatakarzinoms hat, verschrieben werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 000 mg (zwei 500 mg Tabletten) als tägliche Einmalgabe, die nichtzusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf (siehe 'Art der Anwendung“ unten). Die

Einnahme der Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die systemische Exposition von

Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Beim mHSPC wird ZYTIGA mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Beim mCRPC wird ZYTIGA mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführtwerden.

Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlungalle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Kaliumund Flüssigkeitsretention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit einemerheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der

Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit

ZYTIGA eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von≥ 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme undandere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochenwerden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit

ZYTIGA soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder aufden Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von ZYTIGA, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlungam folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Falls Patienten während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der

Alaninaminotransferase [ALT] oder der Aspartataminotransferase [AST] über das 5-Fache der oberen

Grenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN]), soll die Behandlung unverzüglichunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswertedes Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine Tablette)einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollen die Serum-Transaminasenüber drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschließend einmal monatlich überwachtwerden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis von 500 mg täglich erneut auf, muss die

Behandlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von

Abirateron nach einer oralen Einmaldosis von 1 000 mg Abirateronacetat um das ungefähr 4-Fache(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen

Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden. Die

Anwendung von ZYTIGA soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen ein Nutzendeutlich das potenzielle Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2). ZYTIGA soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen

Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von ZYTIGA bei Kindern und Jugendlichen.

ZYTIGA ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen einmal täglich auf leeren Magen als Einzeldosis eingenommen werden. Zytigadarf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden und Nahrungsmittel dürfenfrühestens eine Stunde nach der Einnahme von Zytiga gegessen werden. Zytiga Tabletten müssenunzerteilt mit Wasser geschluckt werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6).

- schwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2)].

- ZYTIGA mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert.

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz infolge eines Mineralkortikoid-

Überschusses

ZYTIGA kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe

Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen

Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen verringert werden.

Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen

Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter Herzglykosiden), oder Flüssigkeitsretention(z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem

Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie beeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung).

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll ZYTIGA mit Vorsichtangewendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankungnachgewiesen durch Myokardinfarkt, arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten,schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse IIIoder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder mit einerkardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von der Phase-III-Studie mit ZYTIGA ausgeschlossen.

Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapiebenötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten miteiner linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-

Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV (Studien 3011und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive

Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wieischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion(z. B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit ZYTIGA soll eine

Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und

Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen

Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere

Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerungwurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer ZYTIGA-

Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eineentsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zuziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Absetzen der

Behandlung oder einer Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasenspiegelsollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichenauftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmtwerden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5-Facheder ULN kommt, soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen und die Leberfunktion engmaschigüberwacht werden. Eine erneute Behandlung kann erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte des Patienten und mit einer reduzierten Dosierung durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und die

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studienausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von ZYTIGA in dieser Populationstützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-

Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)vor. Die Anwendung von ZYTIGA soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denenein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). ZYTIGA soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitisvor, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen,wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit

ZYTIGA nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf Symptomeeines Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eineerhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte

Knochendichte auftreten. Die Anwendung von ZYTIGA zusammen mit einem Glucokortikoid könntediesen Effekt verstärken.

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könntengeringere Response-Raten auftreten.

Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der

Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn ZYTIGA mit Prednison/Prednisolon von

Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Repagliniderhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes beobachtetwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZYTIGA bei gleichzeitiger Anwendung mit einer zytotoxischen

Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Überempfindlichkeit gegen sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden. Dieses Arzneimittel enthält 27 mg (1,17 mmol) Natrium pro Dosis von zwei Tabletten,entsprechend 1,35% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Behandlung mit

ZYTIGA, können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten.

Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit ZYTIGA behandelten Patientenberichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf und waren nach

Absetzen von ZYTIGA reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit

Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiertsind.

Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateronwährend der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative(siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Abirateron und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zueiner erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem

Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der

Einnahme der letzten Dosis ZYTIGA in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von Abirateron erheblich. Die

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln wurde nicht nachgewiesen.

Daher darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit einemstarken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt voneiner Einzeldosis Abirateronacetat 1 000 mg, war die mittlere Plasma AUC∞ von Abirateron um 55%verringert.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin,

Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollen während der Behandlung vermiedenwerden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hattedie gleichzeitige Anwendung von Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8.

In einer Studie, die die Wirkung von Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Einzeldosis des

CYP2D6-Substrats Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition mit

Dextromethorphan (AUC) um etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den aktiven

Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert odermetabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite. Bei

Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine

Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiertwerden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol,

Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Arzneimittelbenötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In einer CYP2C8-Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von

Pioglitazon bei gleichzeitiger Gabe einer 1 000 mg Einzeldosis Abirateronacetat um 46% erhöht unddie AUCs von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% verringert.

Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität in Verbindung mit einem CYP2C8-Substrat mit engertherapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig angewendet wird. Beispiele für

Arzneimittel, die über CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon und Repaglinid (siehe

Abschnitt 4.4).

In vitro zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmungdes hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was infolgedessen zu einem Anstieg der

Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegenkeine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger

Anwendung von ZYTIGA mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, odermit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA(z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit ZYTIGA wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von ZYTIGA in der Schwangerschaft beim Menschen vor.

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom isterforderlich, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine anderezuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

ZYTIGA ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, dieschwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

ZYTIGA ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Abirateronacetat beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte warenjedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

ZYTIGA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase-III-Studien mit ZYTIGA zeigte folgende

Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, Hypertonie,

Harnwegsinfektion und Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Anstieg der

Aspartataminotransferase (AST). Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen,

Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis ein.

ZYTIGA kann als pharmakodynamische Folge seines Wirkmechanismus zu Hypertonie,

Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention führen. In Phase-III-Studien wurden die erwartetenmineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Abirateronacetatbehandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Gruppe: Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%,

Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) bei 23% gegenüber17%. Bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten gegenüber mit Placebo behandelten Patientenwurden bei 6% gegenüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei 7%gegenüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% gegenüber1% Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 beobachtet. Mineralkortikoide

Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich medizinisch behandelt werden. Die gleichzeitige

Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit einem

LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt wordenwar, wurde ZYTIGA in einer Dosierung von 1 000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungbeobachtet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungaufgetreten sind

Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Harnwegsinfektion

Häufig: Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypokaliämie

Häufig: Hypertriglyceridämie

Herzerkrankungen Häufig: Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris,

Vorhofflimmern, Tachykardie

Gelegentlich: andere Arrhythmien

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Selten: allergische Alveolitisa

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö

Häufig: Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferaseund/oder erhöhte Aspartataminotransferaseb

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Myopathie, Rhabdomyolyse

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Niere und der Häufig: Hämaturie

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: periphere Ödeme

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig: Frakturen**

Eingriffe bedingte Komplikationen

* Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion und verminderte

Ejektionsfraktion

** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen Frakturena Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführungb Erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase umfasst erhöhte ALT, erhöhte AST undabnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, diemit Abirateronacetat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harnwegsinfektion 2%, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3(Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hypertriglyceridämie und Angina Pectoris auf. Im

CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harnwegsinfektion, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz,

Vorhofflimmern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und

Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über

Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.

Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet(Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten miteinem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre).

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne eines

Myokardinfarktes, eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten, einerschweren oder instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301)oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder einer kardialen

Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase-III-Studien ausgeschlossen. Alleeingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten einebegleitende Androgenentzugstherapie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Analoga, die mit

Diabetes, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen und plötzlichem Herztod in Verbindunggebracht wird. Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei

Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placeboeingenommen haben, war wie folgt: Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%,

Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten

Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase-III-Studien wurde von

Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- oder AST-Anstieg von > 5-fach ULN oder Bilirubin-

Anstieg von > 1,5-fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn,bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Abirateronacetat erhielten. In Studie 3011 trat

Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit ZYTIGA behandelten Patienten auf. Bei zehn

Patienten, die ZYTIGA erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Behandlungsabbruch; bei zweilag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei lageine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von

Hepatotoxizität. In den klinischen Phase-III-Studien traten erhöhte Leberwerte eher bei den Patientenmit erhöhten ALT- oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen

Ausgangswerten. Wenn um > 5-fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3-fach ULNerhöhte Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oderabgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Leberwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diesezwei Patienten mit einer normalen Baseline-Leberfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder

AST-Werte um 15- bis 40-fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2- bis 6-fach ULN. Nach Absetzender Behandlung normalisierten sich die Leberwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneutbehandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei35 (6,5%) Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- oder

AST-Werte beobachtet. Erhöhungen der Aminotransferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patientenrückläufig (2 mit neuen multiplen Lebermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr3 Wochen nach der letzten Abirateronacetat-Dosis). In klinischen Phase-III-Studien wurde über ein

Absetzen der Behandlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST-Werte oder abnormaler

Leberfunktion bei 1,1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit

Placebo behandelten Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer

Ereignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten miteiner Hepatitis oder signifikanten Veränderungen der Leberwerte zu Beginn der Studie verringert. Inder Studie 3011 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5-fach ULN,

Bilirubinwerten von > 1,5-fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler Hepatitisoder chronischer Lebererkrankung, Aszites oder Blutgerinnungsstörungen infolge einer

Leberfunktionsstörung ausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- und

AST-Ausgangswerten von ≥ 2,5-fach ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5-fach ULN beivorhandenen Lebermetastasen ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Patienten mit Lebermetastasennicht eingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten ≥ 2,5-fach ULN wurdenausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen Studien abnormale Leberwerte auf,wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruch der Behandlung war erforderlichund eine erneute Behandlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Leberwerte wieder auf die

Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit erhöhten

ALT- oder AST-Werten > 20-fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die Sicherheit einer erneuten

Behandlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine Hepatotoxizität ist nichtbekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen zur Überdosierung von ZYTIGA beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung ausgesetzt undallgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überwachung von

Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsretention.

Auch die Leberfunktion soll untersucht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte

Mittel, ATC-Code: L02BX03

Abirateronacetat (ZYTIGA) wird in vivo zu Abirateron, einem Androgen-Biosynthese-Inhibitorumgewandelt. Abirateron inhibiert selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17).

Dieses Enzym wird in Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist für die

Androgen-Biosynthese erforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon bzw.

Progesteron in die Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α-Hydroxylierung und

Spaltung der C17,20-Bindung. Die CYP17-Inhibition führt außerdem zu einer erhöhten

Mineralkortikoid-Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

Androgensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Behandlung an.

Androgenentzugstherapien, wie eine Behandlung mit LHRH-Analoga oder eine Orchiektomie, senkendie Androgenproduktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den

Nebennieren oder im Tumor aus. Eine Behandlung mit ZYTIGA senkt den

Serum-Testosteron-Spiegel auf nicht nachweisbare Konzentrationen (bei Verwendung handelsüblicher

Tests), wenn es gemeinsam mit LHRH-Analoga gegeben wird (oder eine Orchiektomie vorgenommenwurde).

ZYTIGA senkt den Spiegel von Serum-Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, diegeringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Analoga oder eine Orchiektomieerreicht werden. Dies resultiert aus der selektiven Inhibition des für die Androgen-Biosyntheseerforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient als Biomarker bei Patienten mit Prostatakarzinom. In einerklinischen Phase-III-Studie an Patienten, die auf eine vorherige Chemotherapie mit Taxanen nichtmehr angesprochen hatten, wiesen 38% der Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, und10% der Patienten unter Placebo einen Rückgang des PSA-Werts um mindestens 50% gegenüber dem

Ausgangswert auf.

Die Wirksamkeit wurde in drei randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen, klinischen

Phase-III-Studien an Patienten mit mHSPC (Studie 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301)nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor

Randomisierung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefaktoren aufwiesen.

Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren:(1) Gleason-Score von ≥ 8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie;(3) Vorliegen von messbaren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven

Arm wurde ZYTIGA in einer Dosierung von 1 000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) gegeben.

Letztere entsprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und Placebofür sowohl ZYTIGA als auch Prednison. Die in der Studie 302 eingeschlossenen Patienten waren

Docetaxel-naïv; Patienten hingegen, die in der Studie 301 eingeschlossen waren, hatten zuvor

Docetaxel erhalten. Den Patienten wurde entweder ein LHRH-Analogon gegeben, oder es war zuvoreine Orchiektomie bei ihnen vorgenommen worden. Im aktiven Behandlungsarm wurde ZYTIGA ineiner Dosierung von 1 000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder

Prednisolon 5 mg zweimal täglich gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum allein sind nicht immer ein Hinweis auf einenklinischen Nutzen. Daher wurde in allen Studien empfohlen, die Studienbehandlungen der Patientenso lange beizubehalten, bis die weiter unten aufgeführten Abbruchkriterien der jeweiligen Studieerreicht wurden.

In allen Studien war die Anwendung von Spironolacton nicht erlaubt, da Spironolacton an den

Androgenrezeptor bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen kann.

Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1 199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. Die

Anzahl mit Zytiga behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 832 Kaukasier(69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz- oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 anderer ethnischer

Herkunft (6,7%), 13 unbekannter/nicht berichteter Herkunft (1,1%) und 3 mit indianischem oderalaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG-Performance-Status war bei 97% der Patienten 0 oder 1.

Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, unkontrollierter Hypertonie, klinisch relevanter

Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse II-IV warenausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation einesmetastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADToder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, diedurch Metastasen verursacht wurden. Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben(overall survial, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression freesurvival, rPFS). Der mediane Schmerzausgangswert, gemessen anhand des brief pain inventory-shortform (BPI-SF) betrug sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebo-Gruppe 2,0. Neben denco-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand folgender Faktoren beurteilt: Zeit bis zumnächsten skelettalen Ereignis (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des

Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und

Zeit bis zur PSA-Progression. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Widerrufder Einwilligung, zum Auftreten von inakzetabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum

Auftreten einer radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Radiographische Progression umfasste den Progressionsnachweis anhand einer Knochenszintigraphie(nach den modifizierten Kriterien der prostate cancer working group 2, PCWG2) oder den

Progressionsnachweis von Weichteilläsionen anhand von CT oder MRT (nach den Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren = response evaluation criteria insolid tumours, RECIST 1.1).

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe

Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2: Radiographisch progressionsfreies Überleben - Stratifizierte Analyse, Intent-To-

Treat-Population (Studie PCR3011)

AA-P Placebo

Randomisierte Patienten 597 602

Ereignis 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Zensiert 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Zeit bis Ereignis (in Monaten)

Median (95% KI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)

Bereich (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)p-Werta < 0,0001

Hazard Ratio (95% KI)b 0,466 (0,394, 0,550)

Hinweis: + = zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische Progressionund der Tod sind in der Definition des rPFS-Ereignisses berücksichtigt. AA-P = Patienten, die Abirateronacetatund Prednison erhielten.a p-Wert stammt aus einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) und viszeralen

Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden).b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 favorisiert AA-P.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens, Intent-To-

Treat-Population (Studie PCR3011)

Monate ab Randomisierung

Risiko-Patienten

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit einer 34%igen Reduktion des Risikos zuversterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p< 0,0001), (siehe Tabelle 3 und

Abbildung 2).

% Patienten ohne Progression oder Tod

Tabelle 3: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder mit Placebos in

Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Gesamtüberleben ZYTIGA mit Prednison Placebos(N=597) (N=602)

Todesfälle (%) 275 (46%) 343 (57%)

Medianes Überleben (Monate) 53,3 36,5(95% KI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)

Hazard-Ratio (95% KI)1 0,66 (0,56; 0,78)

NE=nicht auswertbar1 Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio < 1 favorisiert

Zytiga mit Prednison.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in

Studie PCR3011

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Behandlung mit ZYTIGA aus. Der

Behandlungseffekt von AA-P in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten

Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit

Ausnahme der Subgruppe mit einem ECOG-Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend beobachtetwurde; hier können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen

Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.

Zusätzlich zu den beobachteten postiven Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und rPFS zeigte sichein Vorteil für ZYTIGA im Vergleich zur Placebo-Behandlung bezüglich aller prospektiv definiertensekundären Endpunkte.

In diese Studie waren Chemotherapie-naïve Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder mildsymptomatisch waren, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief

Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)-Score von 0-1 als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stundenwurde als asymptomatisch definiert und ein Score von 2-3 als mild symptomatisch.

Das mittlere Alter der in Studie 302 eingeschlossenen Patienten (n = 1 088) betrug 71 Jahre für die mit

ZYTIGA plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten und 70 Jahre für die mit Placebo plus

Prednison oder Prednisolon. Die Anzahl mit ZYTIGA behandelter Patienten betrug bezogen auf ihreethnische Herkunft 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze (2,8%), 4 Asiaten (0,7%) und 6 Patientenwaren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Die eingeschlossenen Patienten wiesen in beiden

Studienarmen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 bei76% und von 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der Patienten hatten nur Knochenmetastasen, weitere31% der Patienten hatten Knochen- und Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen und 19% der

Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen. Patienten mit viszeralen Metastasenwaren ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte waren Gesamtüberleben und radiographischprogressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde ein Vorteildurch Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen, Zeit bis zum Beginn einerzytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA-Progression nach den Kriterien der Prostate Cancer Working Group-2(PCWG2) beurteilt. Die Studienbehandlung wurde zum Zeitpunkt des eindeutigen klinischen

Progresses abgebrochen. Die Behandlung konnte nach Ermessen des Prüfarztes auch zum Zeitpunktdes bestätigten radiographischen Progresses beendet werden.

Das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde anhand sequentieller bildgebender

Verfahren nach Kriterien der PCWG2 (für Knochenläsionen) und modifizierter Kriterien zur

Bewertung des Ansprechens solider Tumore (für Weichteilläsionen, Response Evaluation Criteria In

Solid Tumours, RECIST) bestimmt. Zur Analyse des rPFS wurden zentral geprüfte Befunde desradiographischen Progresses verwendet.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse waren 401 Ereignisse eingetreten: 150 (28%) der mit

ZYTIGA behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten wiesen einenradiographischen Nachweis eines Progresses auf oder waren verstorben. Es wurde ein signifikanter

Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (Tabelle 4 und Abbildung 3).

Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandeltwurden

ZYTIGA Placebo(N=546) (N=542)

Radiographischprogressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod 150 (28%) 251 (46%)

Medianes rPFS in Monaten Nicht erreicht 8,3(95% KI) (11,66; NE) (8,12; 8,54)p-Wert* <0,0001

Hazard Ratio** (95% KI) 0,425(0,347; 0,522)

NE = nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von ZYTIGA

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von

Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden

AA=ZYTIGA

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt der zweiten Interimanalyse des Gesamtüberlebens (OS)hinaus gesammelt. Eine Sensitivitätsanalyse der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Einschätzungdes Prüfarztes ist in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben:271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlungmit Abirateronacetat reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im

Vergleich zu Placebo (HR=0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das mediane rPFS betrug16,5 Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandeltwurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS - Einschätzung des

Prüfarztes)

ZYTIGA Placebo(N=546) (N=542)

Radiographischprogressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod 271 (50%) 336 (62%)

Medianes rPFS in Monaten 16,5 8,3(95% KI) (13,80; 16.79) (8,05; 9,43)p-Wert* < 0,0001

Hazard Ratio** 0,530(95% KI) (0,451; 0,623)

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von ZYTIGA

Abbildung 4: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von

Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS -

Einschätzung des Prüfarztes)

AA=ZYTIGA

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 beobachteten Todesfällen durchgeführt.

Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der

Placebogruppe eine Behandlung mit ZYTIGA angeboten. Das Gesamtüberleben war unter ZYTIGAlänger als unter Placebo mit einer 25%-igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR =0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p=0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die

Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische Signifikanz(siehe Tabelle 6). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle beobachtetworden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent(354 von 546) der mit ZYTIGA behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit

Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OSzugunsten der ZYTIGA-Behandlungsgruppe wurde mit einer 19,4%-igen Reduktion des Risikos zuversterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p=0,0033) und einer Verbesserung des medianen OSvon 4,4 Monaten (ZYTIGA 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) gezeigt (siehe Tabelle 6 und

Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placeboarm ZYTIGAals Folgetherapie erhielten.

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder

Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analogaoder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

ZYTIGA Placebo(N=546) (N=542)

Interimsanalyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle (%) 147 (27%) 186 (34%)

Medianes Überleben (Monate) Nicht erreicht 27,2(95% KI) (NE; NE) (25,95; NE)p-Wert* 0,0097

Hazard Ratio** 0,752(95% KI) (0,606; 0,934)

Finale Analyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle 354 (65%) 387 (71%)

Medianes Gesamtüberleben in 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)

Monaten (95% KI)p-Wert* 0,0033

Hazard Ratio** (95% KI) 0,806 (0,697; 0,931)

NE= Nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von ZYTIGA

Abbildung 5: Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder

Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analogaoder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, finale Analyse

AA=ZYTIGA

Zusätzlich zu den beobachteten Verbesserungen im Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteilfür ZYTIGA im Vergleich zu Placebo hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie folgt:

Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progressionbetrug 11,1 Monate bei Patienten, welche ZYTIGA erhielten und 5,6 Monate bei Patienten, welche

Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur PSA-Progressionwurde unter der Behandlung mit ZYTIGA etwa verdoppelt (HR=0,488). Der Anteil an Patienten miteinem bestätigten PSA-Ansprechen war in der ZYTIGA-Gruppe größer als in der Placebo-Gruppe(62% gegenüber 24%; p < 0,0001). Bei Patienten mit messbarer Weichteilmanifestation zeigten sichunter der Behandlung mit ZYTIGA signifikant mehr Fälle vollständigen und partiellen Tumor-

Ansprechens.

Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrugdie mediane Zeit bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs 33,4 Monate bei

Patienten, welche ZYTIGA erhielten und 23,4 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten(HR=0,721; 95% KI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Beginn einerzytotoxischen Chemotherapie betrug 25,2 Monate bei Patienten, welche ZYTIGA erhielten und16,8 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt betrug 12,3 Monate bei Patienten,welche ZYTIGA erhielten und 10,9 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,821;95% KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Die folgenden Studienendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten einer

Behandlung mit ZYTIGA:

Objektives Ansprechen: Objektives Ansprechen war definiert als der Anteil der Patienten mitmessbarer Erkrankung, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen nach RECIST-Kriterienerreichten (um als Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, wurde ein Lymphknotendurchmesser zu

Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Der Anteil der Patienten mit messbarer Erkrankung zu

Beginn der Studie, welche ein objektives Ansprechen erreichten, betrug 36% in der ZYTIGA-Gruppeund 16% in der Placebo-Gruppe (p < 0.0001).

Schmerz: Die Behandlung mit ZYTIGA reduzierte signifikant das Progressionsrisiko der mittleren

Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis zur Progressionbetrug 26,6 Monate in der ZYTIGA-Gruppe und 18,4 Monate in der Placebo-Gruppe.

Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Punktzahl): die Behandlung mit ZYTIGA senktedas Risiko einer Verschlechterung des FACT-P (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich zu Placebo(p=0,0028). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Score) betrug12,7 Monate in der ZYTIGA-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie 301 (Patienten, welche eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten)

In der Studie 301 wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es warnicht erforderlich, dass die Patienten unter Docetaxel eine Krankheitsprogression zeigten, da die

Chemotherapie auch aufgrund resultierender Toxizität abgebrochen werden konnte.

Die Studienbehandlung der Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA-Progression (bestätigter

Anstieg um 25% gegenüber dem Ausgangswert/Nadir des Patienten) zusammen mit einer im Protokolldefinierten radiologischen Progression und symptomatischen oder klinischen Progression auftrat.

Patienten mit einer früheren Ketoconazol-Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms wurdenvon dieser Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre (zwischen 39 und95 Jahre). Die Anzahl mit ZYTIGA behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten waren andererethnischer Herkunft (1,8%). 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen einen ECOG-Performance-

Score von 2 auf. 70% zeigten im radiologischen Nachweis eine Progression der Erkrankung mit oderohne PSA-Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zweimal eine zytotoxische Chemotherapieerhalten. Lebermetastasen waren bei 11% der mit ZYTIGA behandelten Patienten vorhanden.

Aus einer geplanten Analyse, die nach 552 Todesfällen durchgeführt wurde, ging hervor, dass 42%(333 von 797) der mit ZYTIGA behandelten Patienten und 55% (219 von 398) der mit Placebobehandelten Patienten verstorben waren. Eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen

Gesamtüberlebens war bei Patienten zu beobachten, die mit ZYTIGA behandelt wurden (siehe

Tabelle 7).

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder Placebo in

Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga odervorheriger Orchiektomie behandelt wurden

ZYTIGA Placebo(n=797) (n=398)

Primäre Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 333 (42%) 219 (55%)

Medianes Überleben (Monate) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)(KI 95%)p-Werta  0,0001

Hazard Ratio (KI 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Aktualisierte Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 501 (63%) 274 (69%)

Medianes Überleben (Monate) 15,8 11,2(KI 95%) (14,8; 17,0) (10,4; 13,1)

Hazard Ratio (KI 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score (0-1 versus 2),

Schmerz-Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1 versus 2) und Typ der

Krankheitsprogression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde.

b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio  1 begünstigt ZYTIGA

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit

ZYTIGA behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten Patientenüberlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit ZYTIGA oder

Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analogaoder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA=ZYTIGA

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die

Behandlung mit ZYTIGA (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

KI

Ja

Nein

AA=ZYTIGA; BPI=Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI=Konfidenzintervall; ECOG=Performance-Score der Eastern

Cooperative Oncology Group; HR=Hazard Ratio; NE=nicht auswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkteder Studie für ZYTIGA und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant:

Patienten, die ZYTIGA erhalten hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf(definiert als ≥ 50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhaltenhatten: 38% gegenüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit ZYTIGA behandelten Patienten10,2 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI:[0,462; 0,728], p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit ZYTIGA behandelten

Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI:[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Schmerz

Der Anteil der Patienten mit einem Schmerzrückgang war in der ZYTIGA-Gruppe statistischsignifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder aufeine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score(BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden

Bewertungen im Abstand von vier Wochen beobachtet werden konnte. Nur Patienten mit einem

Schmerzausgangswert von ≥ 4 und mindestens einem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen

Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Ein geringerer Anteil der mit ZYTIGA behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zuplacebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30%gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als

Zunahme von  30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im

BPI-Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der Analgetika bei zweiaufeinander folgenden Besuchen oder einer Erhöhung der Analgetika um  30% bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der

ZYTIGA-Gruppe 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 Monate.

Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ein kleinerer Anteil der Patienten in der ZYTIGA-Gruppeskelettale Ereignisse nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), nach 12 Monaten (30% gegenüber 40%)und nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis in der25. Perzentile war in der ZYTIGA-Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten doppelt so hoch wie in der

Kontrollgruppe. Ein skelettales Ereignis was definiert als pathologische Fraktur,

Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZYTIGA eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in fortgeschrittenem

Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei gesunden Probanden,bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei Probanden ohne

Krebserkrankung mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung untersucht. Abirateronacetat wird in vivoschnell in den Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden.

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen

Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und bis zu17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen

Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von ZYTIGAzusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf ZYTIGA nichtzusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Zytiga Tabletten müssen einmal täglich aufleeren Magen als Einzeldosis eingenommen werden. Zytiga darf frühestens zwei Stunden nach dem

Essen eingenommen werden und Nahrungsmittel dürfen frühestens eine Stunde nach der Einnahmevon Zytiga gegessen werden. Die Tabletten müssen unzerteilt mit Wasser geschluckt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Plasma-Proteinbindung von 14C-Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Dasscheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5 630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron starkim peripheren Gewebe verteilt.

Nach oraler Gabe von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateronhydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Lebermetabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von

Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden

Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten

Radioaktivität aus.

Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden

Probanden etwa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1 000 mg 14C-Abirateronacetat werden etwa 88%der radioaktiven Dosis im Fäzes und etwa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Fäzes sindunverändertes Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der angewendeten Dosis).

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Probanden mit vorbestehender leichter(Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung und bei gesunden

Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler

Gabe von 1 000 mg bei Probanden mit einer vorbestehenden leichten Leberfunktionsstörung um etwa11% und bei Probanden mit einer vorbestehenden mäßigen Leberfunktionsstörung um 260% an. Diemittlere Halbwertzeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit einer leichten

Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Probanden mit einer mäßigen

Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden.

In einer weiteren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit vorbestehenderschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung (N=8) und bei 8 gesunden Kontrollprobandenmit normaler Leberfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mit normaler Leberfunktionstieg bei den Probanden mit einer schweren Leberfunktionsstörung die AUC von Abirateron um etwa600% an und der Anteil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Anwendung von Abirateronacetat soll bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältigüberprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat soll bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechungder Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz undfestem Hämodialyse-Programm gegenüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach dermatched-pair-Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaligeroraler Gabe von 1 000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht an.

Die Gabe bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Allerdingsliegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Einschränkungder Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel signifikantreduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oderhistopathologische Veränderungen an Reproduktionsorganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und

Brustdrüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise reversibel. Die

Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den Androgen-sensitiven Organen sind konsistentmit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden hormonellen

Veränderungen waren reversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochenrückläufig.

Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstudien an männlichenund weiblichen Ratten, welche sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Abirateronacetats vollständigzurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaftund führte zu reduziertem Faetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren

Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Veränderungen in

Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsorgane, die in allen tierexperimentellen

Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität undkarzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für

Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkungvon Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war

Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für

Fische.

Mikrokristalline Cellulose (Siliciumdioxid-beschichtet)

Croscarmellose-Natrium

Hypromellose 2910 (15 mPa.S)

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVdC/PE/PVC/Aluminium-Blisterpackung mit je 14 Filmtabletten in einer Kartonblisterkarte. Jeder

Umkarton enthält 4 Blisterkarten (56 Filmtabletten).

PVdC/PE/PVC/Aluminium-Blisterpackung mit je 12 Filmtabletten in einer Kartonblisterkarte. Jeder

Umkarton enthält 5 Blisterkarten (60 Filmtabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/11/714/002 - 56 Filmtabletten (4 Blisterkartenpackungen mit je 14)

EU/1/11/714/003 - 60 Filmtabletten (5 Blisterkartenpackungen mit je 12)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. September 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.