ZYPADHERA 405mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer depot-injektionssuspension merkblatt medikamente

ZYPADHERA 210 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

ZYPADHERA 300 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

ZYPADHERA 405 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

ZYPADHERA 210 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Jede Durchstechflasche enthält Olanzapinpamoat 1 H2O entsprechend 210 mg Olanzapin. Nach

Zubereitung enthält 1 ml Suspension jeweils 150 mg Olanzapin.

ZYPADHERA 300 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Jede Durchstechflasche enthält Olanzapinpamoat 1 H2O entsprechend 300 mg Olanzapin. Nach

Zubereitung enthält 1 ml Suspension jeweils 150 mg Olanzapin.

ZYPADHERA 405 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Jede Durchstechflasche enthält Olanzapinpamoat 1 H2O entsprechend 405 mg Olanzapin. Nach

Zubereitung enthält 1 ml Suspension jeweils 150 mg Olanzapin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Pulver: gelber Feststoff

Lösungsmittel: klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie, die während einer akuten

Behandlung hinreichend mit oralem Olanzapin stabilisiert wurden.

ZYPADHERA 210 mg, 300 mg oder 405 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-

Injektionssuspension darf nicht mit Olanzapin 10 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungverwechselt werden.

Die Patienten müssen vor der Anwendung von ZYPADHERA zuerst mit oralem Olanzapin behandeltwerden, um Verträglichkeit und Ansprechen festzustellen.

Zur Ermittlung der ersten ZYPADHERA Dosierung für alle Patienten, sollte das Schema in Tabelle 1herangezogen werden.

Tabelle 1 Empfohlenes Dosierungsschema für ZYPADHERA im Vergleich zu oralem

Olanzapin

Zieldosis von oralem Empfohlene Anfangsdosis von Erhaltungsdosis nach 2 Monaten einer

Olanzapin ZYPADHERA ZYPADHERA Behandlung10 mg/Tag 210 mg/2 Wochen oder 405 mg/4 150 mg/2 Wochen oder 300 mg/4

Wochen Wochen15 mg/Tag 300 mg/2 Wochen 210 mg/2 Wochen oder 405 mg/4

Wochen20 mg/Tag 300 mg/2 Wochen 300 mg/2 Wochen

Die Patienten müssen während der ersten ein bis zwei Behandlungsmonate sorgfältig auf Anzeicheneines Rückfalles überwacht werden. Während einer antipsychotischen Behandlung kann es einige

Tage oder Wochen bis zur Verbesserung des klinischen Zustandes des Patienten dauern. Die Patientensollten während dieser Phase genau überwacht werden. Während der Behandlung kann die Dosierungauf Grundlage des individuellen klinischen Zustandes angepasst werden. Nach klinischer

Neubeurteilung kann die Dosis innerhalb des Bereiches 150 - 300 mg alle 2 Wochen oder 300 -405 mg alle 4 Wochen angepasst werden. (Tabelle 1)

Zusatzmedikation

Eine Zusatzmedikation mit oralem Olanzapin war in den doppelblinden klinischen Studien nichterlaubt. Wenn Zusatzmedikation mit oralem Olanzapin klinisch angezeigt ist, darf die addierte

Gesamtdosis der beiden Darreichungsformen die maximal zugelassene Dosis für orales Olanzapin von20 mg/Tag nicht überschreiten.

Umstellung auf andere Antipsychotika

Es existieren keine systematisch erfassten Daten speziell zur Umstellung von Patienten von

ZYPADHERA auf andere Antipsychotika. Das Olanzapinpamoatsalz sorgt für eine langsamekontinuierliche Freisetzung von Olanzapin. Aufgrund der langsamen Auflösung des

Olanzapinpamoatsalzes, ist bei Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum insbesondere in denersten 2 Monaten eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich und klinisch angemessen. Die

Freisetzung von Olanzapin ist nach ca. 6 bis 8 Monaten nach der letzten Injektion vollständig.

Ältere

ZYPADHERA wurde nicht systematisch bei älteren Patienten (> 65 Jahren) untersucht.

ZYPADHERA wird für die Therapie bei älteren Patienten nicht empfohlen, außer eine gut verträglicheund wirksame Dosierung mit oralem Olanzapin wurde erreicht. Eine niedrigere Anfangsdosis (150mg/4 Wochen) ist nicht routinemäßig angezeigt, sollte aber für Patienten, die 65 Jahre oder älter sind,in Betracht gezogen werden, wenn weitere klinische Faktoren dies rechtfertigen. Es wird nichtempfohlen ZYPADHERA bei Patienten > 75 Jahren neu zu beginnen (siehe Abschnitt 4.4)

Beeinträchtigung der Nieren und/oder Leberfunktion

ZYPADHERA ist bei diesen Patienten nicht anzuwenden, es sei denn es besteht eine gut verträglicheund wirksame Dosierung mit oralem Olanzapin. Eine niedrigere Anfangsdosis (150 mg/4 Wochen)sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden. In Fällen mit einer mittelgradigen

Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh Klasse A oder B), sollte die Anfangsdosis 150 mg/4 Wochenbetragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.

Raucher

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise bei Nichtrauchern im Vergleich zu

Rauchern nicht verändert werden. Die Metabolisierung von Olanzapin kann durch Rauchen induziertwerden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen und eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis kann in

Betracht gezogen werden, falls dies notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Metabolismus verlangsamen kann (weibliches Geschlecht,höheres Alter, Nichtraucher), muss überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zubeginnen. Eine Dosiserhöhung muss, falls erforderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführtwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ZYPADHERA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

NUR ZUR INTRAMUSKULÄREN ANWENDUNG. NICHT INTRAVENÖS ODER

SUBKUTAN ANWENDEN. (Siehe Abschnitt 4.4)

ZYPADHERA darf nur durch tiefe intramuskuläre gluteale Injektion von medizinischem

Fachpersonal, das in der adäquaten Injektionstechnik geschult ist, angewendet werden. Die Injektionmuss in einer Einrichtung appliziert werden, in der eine Überwachung nach der Injektion und Zugangzu geeigneter medizinischer Behandlung im Falle einer Überdosierung sichergestellt werden kann.

Nach jeder Injektion müssen die Patienten in einer medizinischen Einrichtung von angemessenqualifiziertem Personal für mindestens 3 Stunden auf Anzeichen und Symptome einer Olanzapin-

Überdosierung beobachtet werden. Unmittelbar vor dem Verlassen der medizinischen Einrichtungmuss sichergestellt werden, dass der Patient wach, orientiert und frei von jeglichen Zeichen und

Symptomen einer Überdosierung ist. Wenn eine Überdosierung vermutet wird, muss eine eingehendemedizinische Überwachung und Kontrolle weitergeführt werden bis eine Untersuchung bestätigt, dassdie Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Symptomeeiner Olanzapin-Überdosierung entwickeln, muss der 3-stündige Beobachtungszeitraum solangeverlängert werden, wie es klinisch erforderlich ist.

Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.

Besondere Sorgfalt muss auf eine sachgerechte Injektionstechnik gerichtet werden, um eineunbeabsichtigte intravaskuläre oder subkutane Injektion zu vermeiden (siehe Abschnitt 6.6).

Anwendung bei Patienten in akut agitiertem oder schwer psychotischem Zustand

ZYPADHERA darf nicht zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie verwendet werden, die einakut agitiertes oder schwer psychotisches Zustandsbild aufweisen, bei dem eine unmittelbare

Symptomkontrolle angezeigt ist.

Postinjektionssyndrom

Während klinischer Studien vor der Zulassung, traten Ereignisse mit Symptomen passend zu einer

Olanzapin-Überdosierung bei < 0,1 % der Injektionen und ungefähr 2 % der Patienten auf. Diemeisten dieser Patienten entwickelten Symptome einer Sedierung (reichend von einem leichten

Schweregrad bis zum Koma) und/oder Delirium (einschließlich Verwirrtheit, Desorientiertheit,

Agitation, Angst und anderen kognitive Beeinträchtigungen). Andere berichtete Symptome warenextrapyramidale Symptome, Sprachstörungen, Ataxie, Aggression, Schwindel, Schwäche,

Hypertension und Krampfanfälle. In den meisten Fällen traten die initialen Anzeichen und Symptomedieser Ereignisse innerhalb 1 Stunde nach der Injektion auf. In allen Fällen wurde ein vollständiges

Abklingen der Symptome innerhalb von 24 - 72 Stunden nach der Injektion berichtet. Die Ereignissetraten selten (< 1 von 1.000 Injektionen) zwischen 1 und 3 Stunden und sehr selten (< 1 von 10.000

Injektionen) nach 3 Stunden auf. Bei jeder Gabe von ZYPADHERA müssen die Patienten immer überdieses potenzielle Risiko und die Notwendigkeit einer Nachbeobachtung von 3 Stunden in einermedizinischen Einrichtung informiert werden. Berichte zum Postinjektionssyndrom nach Zulassungund Markteinführung von ZYPADHERA stimmen grundsätzlich mit dem überein, was in klinischen

Studien beobachtet wurde.

Nach jeder Injektion müssen die Patienten in einer medizinischen Einrichtung durch angemessengeschultes Personal für mindestens 3 Stunden auf Anzeichen und Symptome passend zu einer

Olanzapin-Überdosierung beobachtet werden.

Unmittelbar vor dem Verlassen der medizinischen Einrichtung muss sichergestellt werden, dass der

Patient wach und orientiert ist und keine Symptome einer Überdosierung zeigt. Wenn eine

Überdosierung vermutet wird, muss eine eingehende medizinische Überwachung und Kontrolleweitergeführt werden, bis eine Untersuchung nachweist, dass die Symptome abgeklungen sind. Bei

Patienten, die Symptome einer Olanzapin-Überdosierung entwickeln, muss der 3-stündige

Beobachtungszeitraum solange verlängert werden, wie es klinisch erforderlich ist.

Die Patienten müssen nachdrücklich darauf hingewiesen werden für den Rest des Tages auf

Symptome einer Überdosierung infolge einer Injektionsnebenwirkung zu achten, und in der Lage zusein, wenn nötig Hilfe zu erhalten sowie kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen (siehe

Abschnitt 4.7).

Wenn parenterale Benzodiazepine für die Behandlung von Nebenwirkungen nach der Injektionerforderlich sind, wird ein sorgfältiges Abwägen der klinischen Situation bezüglich einer übermäßigen

Sedierung und kardiorespiratorischen Depression empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung an der Injektionsstelle war Schmerz. Der Schweregradder Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als 'leicht“ bis 'mäßig“ berichtet. Wenn eine Nebenwirkung ander Injektionsstelle auftritt, sollten angemessene Maßnahmen zur Behandlung getroffen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

Demenz-assoziierte Psychosen und/oder Verhaltensstörungen

Olanzapin wird für die Anwendung bei Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen und/oder

Verhaltensstörungen nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären

Zwischenfalls erhöht ist. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6-12 Wochen) bei älteren Patienten(Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenzkam es bei mit oralem Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten

Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5 % bzw. 1,5 %). Diehöhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis4,4 mg) oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit indieser Patientengruppe können Alter > 65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und

Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder diegleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit oralem Olanzapin behandelten Patientenwar die Inzidenz für Todesfälle unabhängig von diesen Risikofaktoren höher als bei mit Placebobehandelten Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden zerebrovaskuläre Nebenwirkungen (z.B. Schlaganfall,transitorische ischämische Attacken), einschließlich solcher mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei mitoralem Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufiger auf als beimit Placebo behandelten Patienten (1,3 % bzw. 0,4 %). Bei allen mit oralem Olanzapin oder Placebobehandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestanden bereits vorder Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im

Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter > 75 Jahre und eine Demenzvaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Die Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen

Studien nicht belegt.

Parkinsonsche Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger

Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. Inklinischen Prüfungen mit oralem Olanzapin wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine

Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Orales Olanzapin war dabei in der Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als

Placebo. In diesen Prüfungen war vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit derniedrigsten wirksamen Dosis von Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopaminagonist) stabil ist und die

Patienten während der gesamten Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Antiparkinson-

Arzneimittel behandelt werden. Die orale Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen undentsprechend der Beurteilung des Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Antipsychotikazusammenhängt. Seltene als MNS berichtete Fälle wurden auch im Zusammenhang mit oralem

Olanzapin erhalten. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur,

Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oderunklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS, müssen alle

Antipsychotika einschließlich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie und Diabetes

Eine Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wurdengelegentlich berichtet, mitunter begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler

Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichtsberichtet, was ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in

Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist ratsam, z.B. eine

Bestimmung der Blutglukose zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-

Behandlung und anschließend in jährlichen Abständen. Patienten, die mit antipsychotischen

Arzneimitteln einschließlich ZYPADHERA behandelt werden, sollten hinsichtlich Symptome einer

Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patientenmit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes sollten regelmäßigbezüglich einer Verschlechterung der Glukoseeinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollteregelmäßig kontrolliert werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der

Olanzapin-Behandlung und anschließend in vierteljährlichen Abständen.

Lipidveränderungen

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patientenunerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungensind zu behandeln, wie es klinisch erforderlich ist, insbesondere bei Patienten mit einer

Lipidstoffwechselstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer solchen.

Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich ZYPADHERA behandelt werden,sollten in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotikaregelmäßig hinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 12 Wochennach Beginn der Olanzapin-Behandlung und anschließend alle 5 Jahre.

Anticholinerge Wirkung

Obwohl Olanzapin in vitro eine anticholinerge Wirkung zeigte, wurde während der klinischen Prüfungmit oraler Anwendung eine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet.

Da aber die klinische Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen begrenzt ist, wird bei der

Verordnung für Patienten mit Prostatahypertrophie oder paralytischem Ileus und damitzusammenhängenden Zuständen zur Vorsicht geraten.

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT)wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT-und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patientenmit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehen,und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher

Vorsicht angebracht und Nachuntersuchungen sind durchzuführen. In Fällen, in denen eine Hepatitis(einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform)diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwertenjeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen bekannt ist, dass sie eine

Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter Knochenmarksdepression/toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepression bedingt durch eine

Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hypereosinophilen

Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung.

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenieberichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn orales Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (≥0,01% und <0,1%) akute

Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

QT-Intervall

In klinischen Prüfungen wurden bei mit oralem Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich (0,1 % -1 %) klinisch relevante QT-Verlängerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall[QTcF] ≥ 500 Millisekunden [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem

Ausgangswert QTcF < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten

Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen.

In klinischen Studien mit Olanzapin Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder mit

ZYPADHERA war die Anwendung von Olanzapin nicht mit einer persistierenden Verlängerung desabsoluten QT oder QTc-Intervalls verbunden.

Jedoch ist Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird,von denen bekannt ist, dass sie die QTc-Strecke verlängern, insbesondere bei älteren Patienten, bei

Patienten mit angeborener Verlängerung der QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens,

Kalium- oder Magnesiummangel im Blut.

Thromboembolien

Gelegentlich (≥ 0,1 % und < 1 %) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin-

Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhangzwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen.

Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolienentwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE wie z. B. Immobilisation festzustellen undentsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme vonanderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin invitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten oder indirekten

Dopamin-Agonisten abschwächen.

Olanzapin muss bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelleverändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auftreten von Krampfanfällen wurdegelegentlich bei mit Olanzapin behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden

Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In vergleichenden Studien von einer Dauer bis zu einem Jahr war die Behandlung mit Olanzapin miteiner statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesien assoziiert. Das Risiko einer

Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu. Wenn bei einem mit Olanzapinbehandelten Patienten Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, sollte daher überlegt werden, die

Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptome können sich zeitweiligverschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet.

Es wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmäßigen Abständen zu messen.

Plötzlicher Herztod

In Berichten nach Markteinführung wurde das Ereignis eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit

Olanzapin berichtet. In einer retrospektiven beobachtenden Kohortenstudie hatten Patienten, die mit

Olanzapin behandelt wurden, ein ungefähr zweifach erhöhtes Risiko eines vermuteten plötzlichenkardialen Todes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten. In der Studie wardas Risiko von Olanzapin vergleichbar einer gepoolten Analyse von atypischen Antipsychotika.

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Studien bei Patientenim Alter von 13-17 Jahren zeigten verschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme,

Veränderungen metabolischer Parameter und Erhöhung der Prolaktin-Spiegel (siehe Abschnitte 4.8und 5.1).

Anwendung bei Älteren (> 75 Jahre)

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von ZYPADHERA bei Patienten > 75 Jahre vor.

Aufgrund biochemischer und physiologischer Veränderungen und einer Reduktion der Muskelmasse,wird diese Formulierung in dieser Patientensubgruppe nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält nach Rekonstitution weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro

Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die eine Hypotonie oder Sedierungverursachen können.

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses

Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2

Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurchkann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen. Beobachtet wurde nur eine leichte bismäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahrscheinlich gering,es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der

Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hemmung von CYP 1A2

Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des

Olanzapin-Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin Cmax nach

Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54 % und bei männlichen Rauchern 77 %. Diedurchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Bei Patienten, die

Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere

Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosismuss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnenwird.

Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder

Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin invitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durchin vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffegefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg),

Warfarin (CYP2C9), Theophylin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Die therapeutische Überwachung der Valproat-Blutspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat-Dosisangepasst werden muss, nachdem mit der gleichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.

Allgemeine Wirkung auf das Zentralnervensystem

Bei Patienten, die Alkohol konsumieren bzw. Arzneimittel mit einer das Zentralnervensystemdämpfenden Wirkung erhalten, ist Vorsicht angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten mit

Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

QTc-Intervall

Vorsicht ist angebracht, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sindoder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei

Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dermögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika(einschließlich Olanzapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlichextrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nachder Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten

Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

In einer Studie mit oralem Olanzapin mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in der

Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg)wurde im Steady State mit ca. 1,8 % der mütterlichen Olanzapin-Dosis bestimmt. Den Patientinnensollte geraten werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

Die Auswirkungen auf die Fertilität sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3 zu präklinischen Daten).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann,muss der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Führen von

Kraftfahrzeugen.

Die Patienten müssen nach jeder Injektion aufgrund der Möglichkeit eines Postinjektionssyndroms,das zu Symptomen wie bei einer Olanzapin-Überdosierung führt, darauf hingewiesen werden, dass siefür den restlichen Tag nach jeder Injektion kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen dürfen.(siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die mit Olanzapinpamoat beobachtet wurden

Postinjektionssyndrome sind mit ZYPADHERA aufgetreten und führen zu Symptomen wie bei einer

Olanzapin-Überdosierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Klinische Symptome waren u.a.: Symptomeeiner Sedierung (reichend von einem leichten Schweregrad bis zum Koma) und/oder Delirium(einschließlich Verwirrtheit, Desorientiertheit, Agitation, Angst und andere kognitive

Beeinträchtigungen). Andere berichtete Symptome waren extrapyramidale Symptome,

Sprachstörungen, Ataxie, Aggression, Schwindel, Schwäche, Hypertension und Krampfanfälle.

Andere Nebenwirkungen, die bei mit ZYPADHERA behandelten Patienten beobachtet wurden, warenähnlich denen, die unter Behandlung mit oralem Olanzapin berichtet wurden. In klinischen Studienmit ZYPADHERA war Sedierung die einzige Nebenwirkung, die mit einer statistisch signifikanthöheren Inzidenz in der ZYPADHERA-Gruppe als in der Placebo-Gruppe berichtet wurde(ZYPADHERA 8,2 %, Placebo 2,0 %). Bei allen mit ZYPADHERA behandelten Patienten, wurde

Sedierung bei 4,7 % der Patienten berichtet.

In klinischen Studien mit ZYPADHERA betrug die Inzidenz von Nebenwirkungen an der

Injektionsstelle etwa 8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen an der Injektionsstellewaren Schmerzen (5 %). Folgende andere Nebenwirkungen an der Injektionsstelle wurden berichtet(in abnehmender Häufigkeit): knötchenartige Reaktionen, erythemartige Reaktionen, nicht spezifische

Reaktionen an der Injektionsstelle, Irritationen, ödemartige Reaktionen, Bluterguss, Hämorrhagie und

Taubheitsgefühl. Diese Ereignisse traten bei 0,1 bis 1,1 % der Patienten auf.

Bei einer Durchsicht der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Spontanberichten nach der

Markteinführung wurden selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Abszesse an der Einstichstelle berichtet.

Nebenwirkungen, die mit Olanzapin beobachtet wurden

Die weiter unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurden nach der Anwendung von

Olanzapin beobachtet.

Die am häufigsten (≥ 1 % der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme,

Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4),

Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie(siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehendeasymptomatische Erhöhungen von Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Ausschlag, Asthenie,

Ermüdung, Fieber, Arthralgie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte, hohe Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)-Werte, hohe Harnsäure-Werte, hohe Kreatinphosphokinase (CK)-Werteund Ödeme.

Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf,beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeitensind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Eosinophilie Thrombozyto-

Leukopenie10 penie11

Neutropenie10

Erkrankungen des Immunsytems

Überempfindlich-keit11

Gewichtszunahme1 Erhöhte Entwicklung oder Hypothermie12

Cholesterin- Verschlechterungspiegel2,3 eines Diabetes

Erhöhte gelegentlich

Glukosespiegel4 begleitet von

Erhöhte Ketoacidose oder

Triglyceridspiegel Koma,2,5 einschließlich

Glukosurie einiger letaler Fälle

Zunahme des (siehe Abschnitt

Appetits 4.4)11

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Schläfrigkeit Schwindel Krampfanfälle, Malignes

Akathisie6 wobei in den neuroleptisches

Parkinsonismus6 meisten dieser Fälle Syndrom (siehe

Dyskinesie6 Krampfanfälle in Abschnitt 4.4)12der Anamnese oder Absetzsymptome7

Risikofaktoren für ,12

Krampfanfälle be-richtet wurden.11

Dystonie(einschließlich

Blickkrämpfe)11

Tardive

Dyskinesie11

Amnesie9

Dysarthrie

Stottern11

Restless-Legs-

Syndrom11

Bradykardie Ventrikuläre

QTc-Verlängerung Tachykardie/(siehe Abschnitt Fibrillation,4.4) plötzlicher Tod(siehe Abschnitt4.4)11

Orthostatische Thromboembolien

Hypotonie10 (einschließlich

Lungenembolienund tiefer

Venenthrombose)(siehe Abschnitt4.4)

Nasenbluten9

Leichte, Geblähtes Pankreatitis11vorübergehende Abdomen9anticholinerge Hypersalivation11

Effekteeinschließlich

Verstopfung und

Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungenvorübergehende, Hepatitisasymptomatische (einschließlich

Erhöhungen von einer

Lebertrans- hepatozellulärenaminasen (ALT, oder

AST), besonders cholestatischenzu Beginn der Leberschädigung

Behandlung oder einer(siehe Abschnitt Mischform)114.4)

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Ausschlag Lichtüberempfind-lichkeitsreaktionen

Alopezie

Arzneimittel-induzierter

Hautausschlagmit Eosinophilieundsystemischen

Symptomen(DRESS)

Arthralgie9 Rhabdomyolyse11

Harninkontinenz,

Harnverhalt

Schwierigkeitenbeim

Wasserlassen11

Arzneimittel-entzugssyndromdes

Neugeborenen(siehe Abschnitt4.6)

Erektile Amenorrhoe Priapismus12

Dysfunktion bei Brustvergrößerung

Männern Galaktorrhoe beierniedrigte Libido Frauenbei Männern und Gynäkomastie/

Frauen Brustvergrößerungbei Männern

Asthenie Abszesse an der

Müdigkeit Injektionsstelle

Ödeme

Fieber10

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Untersuchungen

Erhöhte Erhöhte Erhöhtes

Plasmaprolaktin- alkalische Gesamtbilirubinspiegel8 Phosphatase-

Werte10

Hohe

Kreatinphospho-kinase(CK)-

Werte11

Hohe Gamma-

Glutamyltrans-ferase(GGT)-

Werte10

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Hohe Harnsäure-

Werte101 Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme wurde durchgängig bei allen Kategorien der Ausgangs-

Body-Mass-Indices (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 47 Tage) war eine

Gewichtszunahme ≥ 7 % des Ausgangskörpergewichtes sehr häufig (22,2 % der Patienten), ≥ 15 %häufig (4,2 %) und ≥ 25 % gelegentlich (0,8 %). Eine Gewichtszunahme ≥ 7 %, ≥ 15 % und ≥ 25 %des Ausgangskörpergewichtes war bei Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %,31,7 % und 12,3 %).

2 Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipid-Werte (Gesamtcholesterin, LDL, Cholesterin und

Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipidstörung bei Beginn der Therapie.

3 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,17 mmol/l), die über die Normwerteanstiegen (≥ 6,2 mmol/l).

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 5,17- < 6,2 mmol/l) zuhohen Werten (≥ 6,2 mmol/l) waren sehr häufig.

4 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,56 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 7mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Glukose-Werte (≥ 5,56 mmol/l- < 7 mmol/l) zuhohen Werten (≥ 7 mmol/l) waren sehr häufig.

5 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,69 mmol/l), die über die Normwerte (≥2,26mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (≥ 1,69 mmol/l- < 2,26 mmol/l)zu hohen Werten (≥ 2,26 mmol/l) waren sehr häufig.

6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapinbehandelten Patienten numerisch größer, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich im Vergleichzu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus,

Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keinegenauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen inder Anamnese vorliegen, kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger

Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

7 Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit,

Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

8 In klinischen Studien bis zu einer Dauer von 12 Wochen waren die Plasmaprolaktinkonzentrationenbei normalem Ausgangsprolaktinwert bei mehr als 30 % der mit Olanzapin behandelten Patienten überden oberen Normbereich erhöht. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Werte im Allgemeinenleicht erhöht, und die Erhöhung blieb unterhalb des zweifachen oberen Normbereichs.

9 Aus klinischen Studien aufgezeigte Nebenwirkung in der Olanzapindatenbank.

10 Beurteilt anhand von Messwerten aus klinischen Studien in der Olanzapin-Gesamtdatenbank.

11 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung aufgezeigt wurde. Häufigkeitwurde unter Nutzung der Olanzapin-Gesamtdatenbank ermittelt.

12 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung mit einer Häufigkeit einergeschätzten Obergrenze von 95% des Konfidenzintervalls in der Olanzapin-Gesamtdatenbankaufgezeigt wurde.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender

Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder

Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9-12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 6

Monaten das Ausmaß der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im

Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissenverbunden (siehe auch Abschnitt 4.4). Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mitder Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze.

Pneumonie, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und

Harninkontinenz wurden häufig beobachtet.

In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten

Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger alsunter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen

Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1 %. Möglicherweisehaben hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und

Lithium oder Valproat kam es häufiger (> 10 %) zu Zittern, Mundtrockenheit, größerem Appetit und

Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden häufig (1 % - 10 %) berichtet. Während einer

Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4 % der

Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur

Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer

Zunahme des Körpergewichts von ≥ 7 % gegenüber dem Ausgangswert verbunden.

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die konzipiert waren um Jugendliche mit

Erwachsenen zu vergleichen, wurden die Daten von Studien mit Kindern mit denen aus Erwachsenen-

Studien verglichen.

Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer größeren Häufigkeit beijugendlichen Patienten (13-17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden oder

Nebenwirkungen, die nur bei Kurzzeit-Studien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinischsignifikante Gewichtszunahme (≥ 7 %) schien häufiger in der jugendlichen Population aufzutreten im

Vergleich zu Erwachsenen mit ähnlicher Exposition. Das Ausmaß der Gewichtszunahme und der

Anteil an jugendlichen Patienten, die eine klinisch signifikante Gewichtszunahme entwickelten, wargrößer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) als bei Kurzzeittherapie.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100, < 1/10).

Sehr häufig: Gewichtszunahme13, erhöhte Triglyceridspiegel14, Zunahme des Appetits.

Häufig: Erhöhte Cholesterinspiegel15

Erkrankungen des Nervensystemes

Sehr häufig: Sedierung (einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit).

Häufig: Mundtrockenheit

Sehr häufig: Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/AST; siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erniedrigtes Gesamtbilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel16.

13 Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 22 Tage) war eine Gewichtszunahme ≥ 7 % des

Ausgangskörpergewichtes (kg) sehr häufig (40,6 % der Patienten), ≥ 15 % des

Ausgangskörpergewichtes häufig (7,1 %) und ≥ 25 % häufig (2,5 %). Bei Langzeitbehandlung(mindestens 24 Wochen), nahmen 89,4 % der Patienten ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % und 29,1 % ≥ 25 % des

Ausgangskörpergewichtes zu.

14 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,016 mmol/l), die über die Normwerte (≥1,467 mmol/l) anstiegen und Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (≥1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) zu hohen Werten (≥ 1,467 mmol/l).

15 Veränderungen normaler Nüchtern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte (< 4,39 mmol/l) zu hohen

Werten (≥ 5,17 mmol/l) wurden häufig beobachtet.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l)zu hohen Werten (≥ 5,17 mmol/l) waren sehr häufig.

16 Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel wurden bei 47,4 % der jugendlichen Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Wenn Symptome einer Überdosierung vereinbar mit einem Postinjektionssyndrom beobachtet werden,müssen geeignete unterstützende Maßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Überdosierung bei parenteraler Gabe ist weniger wahrscheinlich als bei oralen Arzneimitteln, im

Folgenden wird die Referenzinformation für eine orale Olanzapin-Überdosierung aufgeführt:

Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit > 10 %) gehören Tachykardie,

Agitation/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und

Bewusstseinsstörungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle,

Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder

Hypotonie, Herzarrhythmien (< 2 % der Fälle von Überdosierung) und Herz-Atemstillstand. Letale

Ausgänge wurden bei akuten oralen Überdosierungen von nicht mehr als 450 mg, ein Überlebenjedoch auch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oralem Olanzapin berichtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin. Entsprechend dem klinischen Bild sollten einesymptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organfunktionen eingeleitetwerden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und Kreislaufkollaps und Unterstützung der

Atemfunktion. Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin oder andere Sympathomimetika mitbetaagonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine Hypotonie verschlimmern kann.

Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Eineengmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika; Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine,

ATC Code: N05AH03.

Olanzapin ist ein neuroleptischer, antimanischer und stimmungsstabilisierender Wirkstoff, der miteiner größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.

In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten (Ki < 100 nMol) auf

Serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; Dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinerge Muskarinrezeptoren (M1 -

M5); α1-adrenerge und Histamin H1-Rezeptoren. In Tierverhaltensstudien mit Olanzapin zeigten sichserotonerge, dopaminerge und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit den Rezeptor-Bindungs-

Profilen konsistent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT2 als zu

Dopamin D2- Rezeptoren und eine größere 5HT2 - als D2-Aktivität in in vivo Modellen.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die Reizübertragung vonmesolimbischen (A10) dopaminergen Neuronen verringert, während es wenig Einfluss auf diestriatalen (A9) Leitungen der motorischen Funktionen nimmt. Olanzapin verringerte die Ansprechratein einem konditionierten Vermeidungstest, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivitäthinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie hervorriefen, eine Wirkung,die auf motorische Nebenwirkungen hinweist. Im Gegensatz zu einigen anderen antipsychotischen

Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung “anxiolytischer“ Effekte.

In einer Positronen Emissions Tomographie (PET)-Studie, in der Patienten mit ZYPADHERA(300 mg/4 Wochen) behandelt wurden, war am Ende der 6-monatigen Behandlungsperiode diemittlere D2-Rezeptor Besetzung 60 % oder höher. Dieser Wert ist vergleichbar mit dem bei oraler

Olanzapintherapie.

Die Wirksamkeit von ZYPADHERA in der Behandlung und in der Erhaltungstherapie der

Schizophrenie entspricht der bewährten Wirksamkeit der oralen Formulierung von Olanzapin.

Insgesamt 1469 Patienten mit Schizophrenie wurden in 2 Zulassungsstudien eingeschlossen:

Die erste, eine 8-wöchige, placebokontrollierte Studie wurde bei erwachsenen Patienten (n=404) mitakuten psychotischen Symptomen durchgeführt. Die Patienten wurden auf ZYPADHERA 405 mg/4

Wochen, 300 mg/2 Wochen, 210 mg/2 Wochen, oder Placebo/2 Wochen randomisiert. Die zusätzliche

Gabe von oralen Antipsychotika war nicht erlaubt. Der PANSS Gesamtwert (Positive and Negative

Symptom Score) zeigte eine signifikante Verbesserung vom Ausgangswert (Ausgangswert: mittlerer

PANSS Gesamtwert 101) zum Endpunkt (mittlere Veränderung -22,57, bzw. -26,32, -22,49) mit jeder

Dosierung von ZYPADHERA (405 mg/4 Wochen, 300 mg/2 Wochen und 210 mg/2 Wochen) im

Vergleich zu Placebo (mittlere Veränderung -8,51). Aufgeschlüsselt nach Visiten zeigten die mittleren

Veränderungen des PANSS-Gesamtwertes vom Ausgangswert bis zum Endpunkt, ab dem 3. Tag fürdie Patienten in der 300 mg/2 Wochen und 405 mg/4 Wochen Behandlungsgruppe eine statistischsignifikant größere Reduktion des PANSS Gesamtwertes im Vergleich zu Placebo (-8,6, bzw. -8,2,und -5,2). Alle 3 ZYPADHERA-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikant größere

Verbesserung als Placebo beginnend mit Ende der Woche 1. Diese Ergebnisse bestätigen die

Wirksamkeit von ZYPADHERA für eine 8-wöchige Therapie und einen Wirkeintritt, der bereits1 Woche nach Beginn der Therapie mit ZYPADHERA beobachtet wurde.

Bei der zweiten handelt es sich um eine Langzeitstudie mit klinisch stabilen Patienten (n=1065)(Ausgangswert: mittlerer PANSS Gesamtwert 54,33 - 57,75), die initial mit oralem Olanzapin für 4bis 8 Wochen behandelt wurden. Anschließend wurde entweder die Therapie mit oralem Olanzapinfortgesetzt oder es erfolgte eine Umstellung auf ZYPADHERA für die Dauer von 24 Wochen. Diezusätzliche Gabe von oralen Antipsychotika war dabei nicht erlaubt. Die ZYPADHERA

Behandlungsgruppen 150 mg und 300 mg/2 Wochen (die Dosierungen wurden für die Auswertungzusammengefasst) und 405 mg/4 Wochen waren den kombinierten Dosierungen von 10, 15 und 20 mgdes oralen Olanzapin (die Dosierungen wurden für die Auswertung zusammengefasst) nichtunterlegen, gemessen anhand der Rate der Exazerbationen von Symptomen der Schizophrenie(entsprechende Exazerbations-Raten 10 % , 10 % , 7 %). Exazerbation war als Verschlechterung von

Einzelwerten der BPRS Positive Skala, die von der PANSS abgeleitet wird, und der

Hospitalisierungsrate aufgrund einer Verschlechterung der psychotischen Positivsymptome definiert.

Die zusammengefasste Behandlungsgruppe mit 150 mg und 300 mg/2 Wochen war der

Behandlungsgruppe mit 405 mg/4 Wochen (Exazerbationsrate 10 % für jede Gruppe) 24 Wochen nachder Randomisierung nicht unterlegen.

ZYPADHERA wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht. Kontrollierte Daten zur

Wirksamkeit bei Jugendlichen (Alter 13-17 Jahre) sind begrenzt auf Kurzzeitstudien von oralem

Olanzapin bei Schizophrenie (6 Wochen) und Manie assoziiert mit einer Bipolar-I-Erkrankung (3

Wochen). Weniger als 200 Jugendliche waren in klinischen Studien eingeschlossen. Orales Olanzapinwurde mit einer variablen Dosis beginnend mit 2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt. Während der

Behandlung mit oralem Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikantmehr Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der Nüchtern-Gesamt-Cholesterin-Werte, LDL-

Cholesterin, Triglyceride und Prolaktin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) war bei Jugendlichen größer alsbei Erwachsenen. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung oder zur

Langzeitsicherheit vor (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Informationen zur Langzeitsicherheit sind vorallem auf unkontrollierte Open-Label-Daten begrenzt.

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit istdas 10-N-Glukuronid. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung von

N-Desmethyl und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beide in Tierversuchsmodellen signifikantweniger in vivo pharmakologische Wirkung als Olanzapin aufwiesen. Die pharmakologische

Hauptwirkung wird unverändertem Olanzapin zugeschrieben.

Nach einer einzelnen i.m. Injektion mit ZYPADHERA beginnt unmittelbar die langsame Auflösungdes Olanzapinpamoatsalzes im Muskelgewebe und sorgt für eine langsame kontinuierliche Freisetzungvon Olanzapin über mehr als 4 Wochen. Die Freisetzung nimmt innerhalb von acht bis zwölf Wochennach und nach ab. Eine zusätzliche Gabe von Antipsychotika zu Beginn der ZYPADHERA-

Behandlung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Das Freisetzungsprofil in Kombination mit dem Dosierungsschema (i.m. Injektion alle zwei oder vier

Wochen) ergeben eine anhaltende Olanzapin Plasmakonzentration, die für mehrere Monate nach jeder

ZYPADHERA Injektion messbar bleibt. Die Olanzapin-Halbwertszeit nach ZYPADHERA-Injektionbeträgt 30 Tage verglichen mit 30 Stunden nach oraler Anwendung. Die Resorption und Ausscheidungsind ungefähr sechs bis acht Monate nach der letzen Injektion abgeschlossen.

Orales Olanzapin wird schnell verteilt. Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin im

Konzentrationsbereich von etwa 7 bis 1.000 ng/ml beträgt ungefähr 93 %. Olanzapin wirdüberwiegend an Albumin und α1-saures Glykoprotein gebunden.

Nach wiederholten i.m. Injektionen mit ZYPADHERA 150 bis 300 mg/2 Wochen lag die 10te bis 90te

Perzentile der Plasmakonzentrationen von Olanzapin im Steady State zwischen 4,2 und 73,2 ng/ml.

Die Plasmakonzentrationen von Olanzapin, die bei den Dosierungsbereichen von 150 mg/4 Wochenbis zu 300 mg/2 Wochen gemessen wurde, zeigen mit zunehmender ZYPADHERA-Dosis eine höheresystemische Olanzapinexposition. Während der ersten drei Therapiemonate mit ZYPADHERA wurdeeine Akkumulation von Olanzapin beobachtet. Allerdings gab es bei Patienten mit Injektionen bis zu300 mg /2 Wochen keine zusätzliche Akkumulation während einer Langzeitanwendung (12 Monate).

Die Plasma-Clearance von oralem Olanzapin ist bei Frauen niedriger (18,9 l/Std) als bei Männern(27,3 l/Std), und bei Nichtrauchern (18,6 l/Std) niedriger als bei Rauchern (27,7 l/Std). Vergleichbarepharmakokinetische Unterschiede zwischen Männern und Frauen und zwischen Rauchern und

Nichtrauchern wurden in klinischen Studien mit ZYPADHERA beobachtet. Allerdings ist das Ausmaßder Bedeutung von Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin Clearance gering im Vergleich zu dergenerellen individuellen Variabilität.

Es wurden keine spezifischen Untersuchungen mit ZYPADHERA bei älteren Patienten durchgeführt.

ZYPADHERA wird für die Therapie bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) nicht empfohlen, außerwenn eine gut verträgliche und wirksame Dosierung mit oralem Olanzapin bereits erreicht wurde. Beigesunden älteren Personen (65 und älter) war jedoch die mittlere Eliminationshalbwertszeit im

Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 versus 33,8 Stunden) und die Clearance verringert(17,5 versus 18,2 l/Std). Die pharmakokinetische Variabilität lag bei älteren Personen im gleichen

Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Patienten, die älter als 65 Jahre waren und

Dosierungen zwischen 5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unterschied im Nebenwirkungsprofilfestgestellt.

Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance <10 ml/min) und gesunden Probanden gab es keinen signifikanten Unterschied der mittleren

Eliminationshalbwertszeit (37,7 vs. 32,4 Std) oder der Clearance (21,2 vs. 25,0 l/Std.). Eine

Massenbilanzierungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urinausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden in Studien mit ZYPADHERA nicht untersucht.

Daher wird empfohlen, dass diese Patienten auf eine gut verträgliche und wirksame Dosis mit oralem

Olanzapin eingestellt werden, bevor eine Therapie mit ZYPADHERA begonnen wird (siehe Abschnitt4.2).

Eine kleine Studie zur Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion mit 6 Patienten mit klinischsignifikanter (Child-Pugh-Score A (n = 5) und B (n = 1)) Leberzirrhose zeigte einen geringen Effektauf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Olanzapin (2,5 - 7,5 mg Einzeldosis): Patienten mitleichter bis moderater Leberfunktionsstörung hatten eine leicht erhöhte systemische Clearance undeine kürzere Eliminationshalbwertszeit verglichen mit den Patienten ohne Leberfunktionsstörung(n = 3). Es waren mehr Raucher unter den Patienten mit Leberzirrhose (4 von 6; 67 %) als unter den

Patienten ohne Leberfunktionsstörung (0 von 3; 0 %).

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden mit ZYPADHERA nicht untersucht. Daher wirdempfohlen, dass diese Patienten auf eine gut verträgliche und wirksame Dosis mit oralem Olanzapineingestellt werden, bevor eine Therapie mit ZYPADHERA begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Untersuchung mit oralem Olanzapin an Kaukasiern, Japanern und Chinesen zeigte sich kein

Unterschied bezüglich der pharmakokinetischen Parameter in diesen 3 Populationen.

Mit Olanzapinpamoat-Monohydrat wurden präklinische Sicherheitsstudien durchgeführt. Diewesentlichen Ergebnisse in Studien zur chronischen Toxizität (Ratte, Hund), in einer 2-Jahres

Karzinogenitätsstudie (Ratten) und zur Toxizität in Reproduktionsstudien (Ratte, Kaninchen) warenauf Reaktionen an der Injektionsstelle beschränkt, für die kein NOAEL (No Observed Adverse Effect

Level) bestimmt werden konnte. Es wurden keine neuen toxischen Effekte in Folge der systemischen

Exposition mit Olanzapin festgestellt. Jedoch waren die systemischen Konzentrationen in diesen

Studien generell niedriger als die bei Effektspiegeln, die in den Studien mit oralem Olanzapingemessen wurden.

Daher werden die Informationen zu oralem Olanzapin im Folgenden als Referenz angegeben.

Akute Toxizität nach Einmalgabe

Die in den Toxizitätsstudien nach oraler Gabe bei Nagern beobachteten Symptome entsprachen denenfür potente antipsychotische Substanzen: Hypoaktivität, Koma, Tremor, klonische Krämpfe,

Speichelfluss und verringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mittleren letalen Dosen lagen bei ca.210 mg/kg Körpergewicht (Maus) bzw. 175 mg/kg Körpergewicht (Ratte). Hunde vertrugen orale

Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht. Todesfälle traten nicht auf. Klinische Symptomewaren Sedierung, Ataxie, Tremor, Tachykardie, erschwerte Atmung, Miosis und Anorexie. Bei Affenführten orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht zu Erschöpfungszuständen und beihöheren Dosen zu Dämmerzuständen.

Chronische Toxizität

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren dievorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und peripherehämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz.

Bei hohen Dosen waren Wachstumsparameter verringert. Bei Ratten wurden als Folge erhöhter

Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien und des Uterus sowie morphologische

Veränderungen des vaginalen Epithels und der Brustdrüsen beobachtet. Diese Veränderungen warenreversibel.

Hämatologische Toxizität

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschließlichdosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer

Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine

Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag(die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12 bis 15-fach größer als nach einer 12 mg Dosis beim

Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder

Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oderproliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Olanzapin hatte keine teratogenen Wirkungen. Die Sedierung beeinflusste das Paarungsverhaltenmännlicher Ratten. Östrogenzyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg Körpergewicht (das 3-fache der

Höchstdosis für den Menschen) und Reproduktionsparameter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg

Körpergewicht (das 9-fache der Höchstdosis für den Menschen) erhielten, beeinflusst. Die

Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale

Entwicklung und vorübergehende Beeinträchtigung der Aktivität.

Olanzapin wirkte in einer Reihe von Standarduntersuchungen, die bakterielle Mutationstests und invitro und orale in vivo Tests an Säugetierzellen einschlossen, nicht mutagen oder clastogen.

Basierend auf Studien bei Ratten und Mäusen wurde geschlossen, dass orales Olanzapin nichtkanzerogen ist.

Keine

Carmellose-Natrium

Mannitol (Ph.Eur.)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur pH Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nach Zubereitung in der Durchstechflasche: 24 Stunden. Wenn das Arzneimittel nicht sofortverwendet wird, muss es zum Resuspendieren kräftig geschüttelt werden. Wenn aus der

Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen, muss die Suspension unmittelbar verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der Suspension in den Durchstechflaschen wurde für 24

Stunden bei 20-25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige

Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetztwird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diesesollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 20-25 °C betragen.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

ZYPADHERA 210 mg Pulver: Typ I Glas-Durchstechflasche. Bromobutyl-Stopfen mit rostfarbenem

Verschluss.

ZYPADHERA 300 mg Pulver: Typ I Glas-Durchstechflasche. Bromobutyl-Stopfen mit olivgrünem

Verschluss.

ZYPADHERA 405 mg Pulver: Typ I Glas-Durchstechflasche. Bromobutyl-Stopfen mit stahlblauem

Verschluss.

3 ml Lösungsmittel: Typ I Glas-Durchstechflasche. Butyl-Stopfen mit purpurfarbenem Verschluss.

Eine Faltschachtel enthält eine Durchstechflasche mit Pulver und eine Durchstechflasche mit

Lösungsmittel, eine 3 ml Spritze mit bereits aufgesetzter 19-Gauge х 38 mm Sicherheitskanüle, eine19-Gauge х 38 mm Sicherheitskanüle und zwei 19-Gauge x 50 mm Sicherheitskanülen.

NUR ZUR TIEFEN INTRAMUSKULÄREN GLUTEALEN INJEKTION. NICHT

INTRAVENÖS ODER SUBKUTAN ANWENDEN.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

SCHRITT 1: Vorbereiten der Materialien

Es wird empfohlen Schutzhandschuhe zu tragen, da ZYPADHERA die Haut reizen kann.

Bereiten Sie ZYPADHERA Pulver zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension nur mit dem der

Packung beigefügten Lösungsmittel zu. Dabei müssen aseptische Standardtechniken für die

Zubereitung parenteraler Produkte angewendet werden.

SCHRITT 2: Bestimmung des Volumens des Lösungsmittels

Diese Tabelle gibt die Lösungsmittelmenge an, die zur Zubereitung von ZYPADHERA Pulver zur

Herstellung einer Depot-Injektionssuspension benötigt wird.

ZYPADHERA beizufügendes Volumen des

Durchstech- Lösungsmittels (ml)flasche

Stärke (mg)210 1,3300 1,8405 2,3

Bitte beachten Sie, dass die Durchstechflasche mehr Lösungsmittel enthält, als für die Zubereitungbenötigt wird.

SCHRITT 3: Zubereitung von ZYPADHERA1. Lockern Sie das Pulver durch leichtes Aufklopfen der Durchstechflasche.2. Öffnen Sie die Verpackung der Spritze und der Kanüle mit der Schutzhülle. Nehmen Sie beidesaus der sterilen Einmalverpackung heraus. Stecken Sie eine Kanüle (falls nicht bereits aufgesetzt)durch eine leichte Drehbewegung auf die Spritze. Befestigen Sie die Kanüle durch Drücken undeine Drehung im Uhrzeigersinn an der Spritze, ziehen Sie anschließend die Kanülenkappe geradevon der Kanüle ab. Wenn Sie diese Anleitung nicht beachten, kann dies eine

Nadelstichverletzung zur Folge haben.

3. Ziehen Sie das zuvor in Schritt 2 bestimmte Volumen des Lösungsmittels in die Spritze auf.4. Injizieren Sie das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem Pulver.5. Ziehen Sie Luft aus der Durchstechflasche, um einen Druckausgleich herzustellen.6. Entfernen Sie die Kanüle. Halten Sie die Durchstechflasche aufrecht, um einen

Lösungsmittelverlust zu vermeiden.7. Sichern Sie die Kanüle mit der Schutzhülle. Die Kanüle mit einer Hand in die Hülle drücken.

Eine einhändige Technik anwenden, indem die Hülle VORSICHTIG gegen eine flache

Oberfläche gedrückt wird. DURCH AUFDRÜCKEN DER HÜLLE (Abb. 1) RASTET DIE

KANÜLE FEST IN DIE HÜLLE EIN (Abb. 2).

8. Schauen Sie genau nach, ob die Kanüle vollständig in die Kanülenschutzhülle eingeschoben ist.

Entfernen Sie die in der Schutzhülle eingerastete Kanüle nur dann von der Spritze, wenn dies ausspeziellen medizinischen Gründen erforderlich ist. Fassen Sie hierzu die Schutzhülle mit Daumenund Zeigefinger an der Basis an, wobei Sie die freien Finger von der Nadelspitze fernhaltensollten (Abb. 3).

BEHALTEN

Abb. 1 SIE DIE

Abb. 2 Abb. 3 KANÜLE IM

AUGE9. Klopfen Sie die Durchstechflasche fest und wiederholt auf eine feste Unterlage bis kein Pulvermehr sichtbar ist. Polstern Sie vorher die Unterlage ab (siehe Abbildung A).

Abbildung A: Zum Mischen fest aufklopfen10. Überprüfen Sie, ob in der Durchstechflasche noch Klumpen zu sehen sind. Nicht suspendiertes

Pulver ist als hellgelbe trockene Klumpen zu erkennen, die an der Durchstechflasche haften. Einerneutes Aufklopfen kann erforderlich sein, falls noch Klumpen vorhanden sind (siehe Abbildung

B).

Nicht suspendiert: sichtbare Klumpen Suspendiert: keine Klumpen

Abbildung B: Kontrollieren auf nicht suspendiertes Pulver und wiederholtes Aufklopfen wennerforderlich.

11. Schütteln Sie die Durchstechflasche energisch bis die Suspension eine gleichmäßige Farbe und

Beschaffenheit zeigt. Das suspendierte Produkt ist gelb und undurchsichtig (siehe Abbildung C).

Abbildung C: Energisches Schütteln der Durchstechflasche

Wenn sich Schaum bildet, lassen Sie die Durchstechflasche stehen, bis der Schaum verschwindet.

Wenn das Arzneimittel nicht unmittelbar verwendet wird, muss es zum Resuspendieren energischgeschüttelt werden. Zubereitetes ZYPADHERA ist bis zu 24 Stunden in der Durchstechflaschestabil.

SCHRITT 1: Injizieren von ZYPADHERA

Entnehmen Sie dieser Tabelle das endgültig zu injizierende Volumen der ZYPADHERA Suspension.

Die Konzentration der Suspension beträgt 150 mg/ml Olanzapin.

Dosis zu injizierendes Volumen(mg) (ml)150 1,0210 1,4300 2,0405 2,71. Bestimmen Sie, welche Kanüle zur Verabreichung der Injektion für den Patienten verwendetwird.

Für adipöse Patienten wird die 50 mm Kanüle zur Injektion empfohlen: Wenn die 50 mm Kanüle zur Injektion verwendet wird, stecken Sie die 38 mm

Sicherheitskanüle auf die Spritze, um das benötigte Volumen der Suspension aufzuziehen. Wenn die 38 mm Kanüle zur Injektion verwendet wird, nehmen Sie die 50 mm

Sicherheitskanüle um das benötigte Volumen der Suspension aufzuziehen.2. Ziehen Sie langsam die gewünschte Menge auf. Es verbleibt ein Rest an Suspension in der

Durchstechflasche.3. Sichern Sie die Kanüle mit der Schutzhülle und entfernen Sie die Kanüle von der Spritze.4. Setzen Sie vor der Injektion die gewählte 50 mm oder 38 mm Sicherheitskanüle auf die Spritze.

Sobald die Suspension einmal aus der Durchstechflasche aufgezogen ist, muss sie unverzüglichinjiziert werden.

5. Wählen Sie die Injektionsstelle im Glutealbereich aus und bereiten Sie diese vor. NICHT

INTRAVENÖS ODER SUBKUTAN INJIZIEREN.

6. Aspirieren Sie für einige Sekunden nach dem Einstechen der Kanüle, um zu gewährleisten, dasskein Blut erscheint. Wenn Blut in die Spritze gelangt ist, verwerfen Sie die Spritze samt

Suspension und bereiten Sie das Arzneimittel erneut zu. Die Injektion soll mit einem stetigen,gleichmäßigen Druck durchgeführt werden.

MASSIEREN SIE DIE INJEKTIONSSTELLE NICHT.

7. Sichern Sie die Kanüle mit der Schutzhülle (Abb. 1 und 2).8. Entsorgen Sie die Durchstechflaschen, die Spritze, die verwendeten sowie die extra Kanülen undnicht verwendetes Lösungsmittel sachgerecht. Die Durchstechflasche ist nur zum einmaligen

Gebrauch bestimmt.

CHEPLAPHARM Registration GmbH, Weiler Straße 5e, 79540 Lörrach, Deutschland.

EU/1/08/479/001

EU/1/08/479/002

EU/1/08/479/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19/11/2008

Datum der letzten Verlängerung: 26/08/2013

{MM.JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.