ZOLGENSMA 2x10^13vektorgenome / ml infusionslösung merkblatt medikamente

Zolgensma 2 × 1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung

2.1 Allgemeine Beschreibung

Onasemnogen abeparvovec ist ein Gentherapeutikum, das das humane Survival-Motoneuron-(SMN-)Protein exprimiert. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten adeno-assoziierten Vektor auf der Basis des Virus-Serotyps 9 (AAV9), der die cDNA des humanen SMN-

Gens unter der Kontrolle des Cytomegalievirus-Enhancers/Hühner-β-Aktin-Hybrid-Promotors enthält.

Onasemnogen abeparvovec wird durch DNA-Rekombinationstechnologie in menschlichenembryonalen Nierenzellen gebildet.

2.2 Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jeder ml enthält Onasemnogen abeparvovec mit einer nominalen Konzentration von2 × 1013 Vektorgenomen (vg). Die Durchstechflaschen enthalten ein extrahierbares Volumen vonmindestens 5,5 ml bzw. 8,3 ml. Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen und die Kombination der

Füllvolumina in einer Fertigpackung werden in Abhängigkeit vom Körpergewicht an die

Dosieranforderungen der einzelnen Patienten angepasst (siehe Abschnitte 4.2 und 6.5).

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 mmol Natrium pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung.

Eine klare bis leicht opake, farblose bis leicht weiße Lösung.

Zolgensma ist indiziert zur Behandlung von:

- Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) mit einer biallelischen Mutationim SMN1-Gen und einer klinisch diagnostizierten Typ-1-SMA, oder

- Patienten mit 5q-assoziierter SMA mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu3 Kopien des SMN2-Gens.

Eine Behandlung sollte in klinischen Zentren erfolgen und von einem Arzt überwacht werden, derüber Erfahrung in der Therapie von Patienten mit SMA verfügt.

Vor der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sind Ausgangs-Laboruntersuchungenerforderlich, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

* AAV9-Antikörpertestung mit einem entsprechend validierten Test,

* Leberfunktion: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST),

Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit (PTT) und

International Normalized Ratio (INR),

* Kreatinin,

* Großes Blutbild (einschließlich Hämoglobin und Thrombozytenzahl) und

* Troponin-I.

Bei der Festlegung des Behandlungszeitpunkts mit Onasemnogen abeparvovec sind die Notwendigkeiteiner engmaschigen Überwachung der Leberfunktion und der Thrombozytenzahl nach der

Verabreichung sowie die erforderliche begleitende Corticosteroidbehandlung zu berücksichtigen(siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunantwort wird empfohlen,dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen

Gesundheitszustand (z. B. Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Liegteine akute oder chronische, unkontrollierte aktive Infektion vor, sollte die Behandlung so langeaufgeschoben werden, bis die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist (siehe

Unterabschnitte 4.2 'Immunmodulatorisches Therapieregime“ und 4.4 'Systemische Immunantwort“).

Nur zur Verabreichung als Einzeldosis mittels intravenöser Infusion bestimmt.

Die Patienten erhalten eine Dosis von nominal 1,1 x 1014 vg/kg Onasemnogen abeparvovec. Das

Gesamtvolumen wird anhand des Patientenkörpergewichts bestimmt.

In Tabelle 1 ist die empfohlene Dosierung für Patienten mit einem Körpergewicht von 2,6 kg bis21,0 kg angegeben.

Tabelle 1 Empfohlene Dosierung anhand des Patientenkörpergewichts

Patientengewichtsbereich (kg) Dosis (vg) Gesamtvolumen einer Dosisa (ml)2,6 - 3,0 3,3 × 1014 16,53,1 - 3,5 3,9 × 1014 19,33,6 - 4,0 4,4 × 1014 22,04,1 - 4,5 5,0 × 1014 24,84,6 - 5,0 5,5 × 1014 27,55,1 - 5,5 6,1 × 1014 30,35,6 - 6,0 6,6 × 1014 33,06,1 - 6,5 7,2 × 1014 35,86,6 - 7,0 7,7 × 1014 38,57,1 - 7,5 8,3 × 1014 41,37,6 - 8,0 8,8 × 1014 44,08,1 - 8,5 9,4 × 1014 46,88,6 - 9,0 9,9 × 1014 49,59,1 - 9,5 1,05 × 1015 52,39,6 - 10,0 1,10 × 1015 55,010,1 - 10,5 1,16 × 1015 57,810,6 - 11,0 1,21 × 1015 60,511,1 - 11,5 1,27 × 1015 63,311,6 - 12,0 1,32 × 1015 66,012,1 - 12,5 1,38 × 1015 68,812,6 - 13,0 1,43 × 1015 71,513,1 - 13,5 1,49 × 1015 74,313,6 - 14,0 1,54 × 1015 77,014,1 - 14,5 1,60 × 1015 79,814,6 - 15,0 1,65 × 1015 82,515,1 - 15,5 1,71 × 1015 85,315,6 - 16,0 1,76 × 1015 88,016,1 - 16,5 1,82 × 1015 90,816,6 - 17,0 1,87 × 1015 93,517,1 - 17,5 1,93 × 1015 96,317,6 - 18,0 1,98 × 1015 99,018,1 - 18,5 2,04 × 1015 101,818,6 - 19,0 2,09 × 1015 104,519,1 - 19,5 2,15 × 1015 107,319,6 - 20,0 2,20 × 1015 110,020,1 - 20,5 2,26 × 1015 112,820,6 - 21,0 2,31 × 1015 115,5a HINWEIS: Die Anzahl der Durchstechflaschen pro Kit sowie die erforderliche Anzahl von Kitssind abhängig vom Gewicht. Zur Berechnung des Dosisvolumens wird die Obergrenze des

Patientengewichtsbereichs verwendet.

Immunmodulatorisches Therapieregime

Nach der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec wird eine Immunreaktion gegen das Kapsid des

AAV9 erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Dies kann zu einer Erhöhung der Leberaminotransferasen,

Erhöhungen der Troponin I-Spiegel oder einer Verminderung der Thrombozytenzahlen führen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Zur Abschwächung der Immunantwort wird eine Immunmodulation mit

Corticosteroiden empfohlen. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende

Corticosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden(siehe Abschnitt 4.5).

Vor Beginn des immunmodulatorischen Therapieregimes und vor der Verabreichung von

Onasemnogen abeparvovec muss der Patient auf Anzeichen und Symptome einer aktiven

Infektionskrankheit jeglicher Art untersucht werden.

Es wird empfohlen, 24 Stunden vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec einimmunmodulatorisches Therapieregime nach dem folgenden Schema einzuleiten (siehe Tabelle 2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt nicht ausreichend auf das Äquivalent von 1 mg/kg/Tagoralem Prednisolon ansprechen, sollte basierend auf dem klinischen Verlauf des Patienten einesofortige Konsultation mit einem pädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen und eine

Anpassung an das empfohlene immunmodulatorische Regime, einschließlich einer Dosiserhöhung,längerer Anwendungsdauer oder Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung, in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine orale Corticosteroidtherapie nicht vertragen wird,kann ein intravenöses Corticosteroid als klinisch indiziert in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2 Immunmodulatorisches Therapieregime vor und nach der Infusion

Vor der 24 Stunden vor Onasemnogen abeparvovec Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag

Infusion (oder Äquivalent, wenn andere

Corticosteroide verwendet werden)

Nach der 30 Tage (einschl. Tag der Verabreichung von Prednisolon p.o. 1 mg/kg/Tag

Infusion Onasemnogen abeparvovec), (oder Äquivalent, wenn andere

Corticosteroide verwendet werden)

Anschließend 28 Tage: Systemische Corticosteroide solltenschrittweise ausgeschlichen werden.

Bei Patienten mit unauffälligem Befund(unauffälliger klinischer Ausschleichende Reduktion der

Untersuchungsbefund, Gesamtbilirubin, ALT- Prednisolon-Dosis (oder Äquivalent,und AST-Werte jeweils unter dem 2-Fachen wenn andere Corticosteroideder Normobergrenze (upper limit of normal, verwendet werden), z. B. 2 Wochen

ULN)) am Ende des 30-Tages-Zeitraums: mit 0,5 mg/kg/Tag und danach2 Wochen mit 0,25 mg/kg/Tagoder Prednisolon p.o.

Bei Patienten mit abweichenden Systemische Corticosteroide

Leberfunktionswerten am Ende des 30-Tages- (Äquivalent zu Prednisolon

Zeitraums: Fortführung, bis die AST- und 1 mg/kg/Tag) p.o.

ALT-Werte unter 2-facher ULN liegen undalle anderen Untersuchungsergebnisse (z. B. Systemische Corticosteroide sollten

Gesamtbilirubin) wieder in den schrittweise ausgeschlichen werden.

Normalbereich zurückgegangen sind,anschließend ausschleichende Reduktion über28 Tage oder länger, falls notwendig.

Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion von Onasemnogenabeparvovec in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monate überwacht werden (wöchentlich imersten Monat und während des gesamten Zeitraums der Corticosteroid-Ausschleichung, anschließendalle 2 Wochen für einen weiteren Monat) und zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert.

Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder

Symptomen einer akuten Erkrankung sollten unverzüglich klinisch untersucht und engmaschigüberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verwendet der behandelnde Arzt ein anderes Corticosteroid anstelle von Prednisolon, solltengegebenenfalls ähnliche Überlegungen und Ansätze zur ausschleichenden Dosierung nach 30 Tagenangewandt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist nicht erwiesen, und die Therapie mit Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig in

Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden.

Patienten mit ALT-, AST-, Gesamtbilirubinspiegeln (außer bei Neugeborenengelbsucht), die mehr alsdas 2-Fache der Normobergrenze (ULN) betrugen oder positiver Serologie für Hepatitis B oder

Hepatitis C, wurden in klinischen Studien mit Onasemnogen abeparvovec nicht untersucht. Bei

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung mit Onasemnogen abeparvovecsorgfältig überlegt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betrachtgezogen werden.

Genotyp 0SMN1/1SMN2

Bei Patienten mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie sollte keine

Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

AAV9-Antikörper

Bei Patienten, deren prätherapeutische AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen, sollte keine

Dosisanpassung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Frühgeborenenvor Erreichen des vollen Gestationsalters ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die

Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte sorgfältig überlegt werden, da die begleitende

Behandlung mit Corticosteroiden die neurologische Entwicklung ungünstig beeinflussen kann.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten im Alter von 2 Jahren und älter oder mit einem

Körpergewicht von über 13,5 kg vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onasemnogen abeparvovecbei diesen Patienten ist nicht erwiesen. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt 5.1beschrieben. Eine Dosisanpassung sollte nicht in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).

Zur intravenösen Verabreichung.

Onasemnogen abeparvovec sollte mit einer Spritzenpumpe als einzelne intravenöse Infusion langsamüber einen Zeitraum von etwa 60 Minuten verabreicht werden und darf nicht als schnelle intravenöse

Infusion oder Bolus appliziert werden.

Das Anlegen eines zweiten ('Sicherungs“-) Katheters wird für den Fall einer Blockierung im

Primärkatheter empfohlen. Nach Abschluss der Infusion sollte die Leitung mit Natriumchlorid9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung gespült werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält einen genetisch veränderten Organismus. Angehörige von

Gesundheitsberufen sollten daher zur Handhabung oder Verabreichung des Produkts geeignete

Vorsichtsmaßnahmen treffen (Verwendung von Handschuhen, Schutzbrille, Laborkittel und

Ärmelschonern) (siehe Abschnitt 6.6).

Für detaillierte Hinweise zur Zubereitung, Handhabung, versehentlichen Exposition und Entsorgung(einschließlich des ordnungsgemäßen Umgangs mit Körperausscheidungen) von Onasemnogenabeparvovec siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung und die

Chargennummer des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Vorbestehende Immunität gegen AAV9

Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibtmehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einervorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die

Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf das Vorhandensein von

AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die

AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen

Bedingungen Onasemnogen abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die

Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Fortgeschrittene SMA

Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängtder Nutzen von Onasemnogen abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Schweregrad der

Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziellhöheren Nutzen führt. Obwohl Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer SMA nicht die gleichegrobmotorische Entwicklung wie nicht betroffene gesunde Gleichaltrige erreichen, können sie,abhängig vom Fortschreitungsgrad der Erkrankung zum Behandlungszeitpunkt, klinisch von einer

Genersatztherapie profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass der Nutzen bei Patienten mit intensiver

Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten unter Dauerbeatmung und bei

Patienten, die nicht schlucken können, stark reduziert ist.

Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werdenund bei denen die Fähigkeit zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von

Onasemnogen abeparvovec nicht bekannt.

Infusionsbedingte Reaktionen und anaphylaktische Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, sind während und/oderkurz nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Die

Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten

Reaktionen überwacht werden. Wenn eine Reaktion auftritt, sollte die Infusion unterbrochen und bei

Bedarf eine Behandlung durchgeführt werden. Basierend auf der klinischen Bewertung und gängiger

Praxis kann die Verabreichung vorsichtig wieder aufgenommen werden.

Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec erfolgt trotz des in Abschnitt 4.2 empfohlenenimmunmodulatorischen Therapieregimes eine Immunreaktion, die die Bildung von Antikörpern gegendas AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion einschließt (siehe Unterabschnitt unter'Systemische Immunantwort“).

Eine immunvermittelte Lebertoxizität manifestiert sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder

AST-Werten. Akute schwerwiegende Leberschädigungen und akutes Leberversagen, einschließlichtödlicher Fälle, wurden bei der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec berichtet, typischerweiseinnerhalb von 2 Monaten nach der Infusion und trotz der Gabe von Corticosteroiden vor und nach der

Infusion. Die immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunmodulatorischen

Regimes einschließlich einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer

Verlängerung der Corticosteroid-Ausschleichung erfordern (siehe Abschnitt 4.8).

* Risiken und Nutzen einer Onasemnogen abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einervorbestehenden Leberfunktionsstörung sollten sorgfältig abgewogen werden.

* Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder einer akuten Virusinfektion der

Leber haben möglicherweise ein höheres Risiko für eine akute schwerwiegende

Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.2).

* Daten aus einer kleinen Studie an Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im

Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von AST- oder ALT-

Erhöhungen hin (bei 23 von 24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von AST/ALT-

Erhöhungen, die in anderen Studien bei Patienten mit einem Gewicht von < 8,5 kg beobachtetwurden (bei 31 von 99 Patienten) (siehe Abschnitt 4.8).

* Die Anwendung eines AAV-Vektors hat oft erhöhte Aminotransferasewerte zur Folge.

* Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind mit Onasemnogenabeparvovec aufgetreten. Es wurde über Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem

Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

* Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchungund Labortests (siehe Abschnitt 4.2) beurteilt werden.

* Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der

Infusion von Onasemnogen abeparvovec mit einem systemischen Corticosteroid behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.2).

* Die Leberfunktion sollte nach der Infusion in regelmäßigen Abständen für mindestens 3 Monateund zu anderen Zeitpunkten, wenn klinisch indiziert, überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

* Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen und/oder Anzeichen oder

Symptomen einer akuten Erkrankung sollten sofort klinisch untersucht und engmaschigüberwacht werden.

* Bei Verdacht auf eine Leberschädigung wird eine sofortige Konsultation mit einempädiatrischen Gastroenterologen oder Hepatologen, eine Anpassung des empfohlenenimmunmodulatorischen Regimes und weitere Tests empfohlen (z. B. Albumin, Prothrombinzeit,

PTT und INR).

Nach Infusion von Onasemnogen abeparvovec sollten AST/ALT/Gesamtbilirubin im ersten Monatund während des gesamten Zeitraums der Corticosteroid-Ausschleichung wöchentlich beurteiltwerden. Das Ausschleichen von Prednisolon sollte nicht in Betracht gezogen werden, bis die

AST/ALT-Spiegel weniger als 2 × ULN betragen und alle anderen Messungen (z. B. Gesamtbilirubin)in den Normalbereich zurückgekehrt sind (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Patient am Ende der

Ausschleichphase klinisch stabil ist und unauffällige Befunde aufweist, sollte die Leberfunktion einenweiteren Monat alle zwei Wochen überwacht werden.

In klinischen Studien zu Onasemnogen abeparvovec wurden vorübergehend verminderte

Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In denmeisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogenabeparvovec-Infusion auf.

In der Zeit nach der Markteinführung wurden Fälle mit einer Thrombozytenzahl <25 x 109/l berichtet,die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und sorgfältiginnerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden, imersten Monat mindestens wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die

Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.

Daten aus einer kleinen Studie an Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im Alter vonetwa 1,5 bis 9 Jahren) deuten auf eine größere Häufigkeit von Thrombozytopenie hin (bei 20 von24 Patienten) im Vergleich zu Häufigkeiten von Thrombozytopenie, die in anderen Studien bei

Patienten mit einem Gewicht von < 8,5 kg (bei 22 von 99 Patienten) beobachtet wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Erhöhter Troponin-I-Wert

Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-

Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patientenfestgestellt wurden, können auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrunddieser Befunde und der beobachteten kardialen Toxizität bei Mäusen sollen die Troponin-I-Spiegel vorder Infusion von Onasemnogen abeparvovec ermittelt und wie klinisch angezeigt überwacht werden.

Die Konsultation eines Kardiologen ist bei Bedarf in Betracht zu ziehen.

Es wurden einige Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) mit Onasemnogenen-

Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle traten im Allgemeinen innerhalb der erstenzwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec auf. Die TMA ist eine akute undlebensbedrohliche Erkrankung, die durch Thrombozytopenie und durch mikroangiopathischehämolytische Anämie gekennzeichnet ist. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.

Akute Nierenschädigung wurde ebenfalls beobachtet. In einigen Fällen wurde von einer simultanen

Aktivierung des Immunsystems (z. B. Infektionen, Impfungen) berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5für Informationen zur Verabreichung von Impfungen).

Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl sorgfältiginnerhalb der ersten drei Wochen nach der Infusion und danach regelmäßig überwacht werden (siehe

Unterabschnitt 'Thrombozytopenie“). Im Falle einer Thrombozytopenie sollten sofort weitere

Untersuchungen einschließlich diagnostischer Tests auf hämolytische Anämie und

Nierenfunktionsstörung durchgeführt werden. Wenn Patienten klinische Anzeichen, Symptome oder

Laborbefunde aufweisen, die auf eine TMA hindeuten, sollte unverzüglich ein Spezialist konsultiertwerden, um die TMA wie klinisch angezeigt zu behandeln. Eltern/Betreuungspersonen sollten über

Anzeichen und Symptome einer TMA informiert werden und angewiesen werden, sich beim Auftretendieser Symptome unverzüglich in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.

Systemische Immunantwort

Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen,dass die Patienten vor der Onasemnogen abeparvovec-Infusion einen klinisch stabilen allgemeinen

Gesundheitszustand (z. B. Hydratations- und Ernährungszustand, keine Infektion) aufweisen. Die

Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Dies gilt fürakute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) sowie für unkontrollierte chronische

Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B), bis die Infektion abgeklungen ist und der Patientklinisch stabil ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt 4.2) könnte auch die Immunantwort auf

Infektionen (z. B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen

Verläufen der Infektionen führt. Patienten mit einer Infektion wurden von der Teilnahme an klinischen

Studien mit Onasemnogen abeparvovec ausgeschlossen. Bei der Prävention, Überwachung und dem

Management einer Infektion wird eine erhöhte Wachsamkeit vor und nach der Onasemnogenabeparvovec-Infusion empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem

Respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten

Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabevor und nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die Dauer der Corticosteroidbehandlung verlängert oder die Dosis erhöht wird, sollte sich derbehandelnde Arzt über die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz bewusst sein.

Risiko der Tumorigenität infolge der Vektorintegration

Es besteht ein theoretisches Risiko der Tumorigenität aufgrund der Integration von AAV-Vektor-DNAin das Genom.

Onasemnogen abeparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV9-Vektor, dessen DNAgrößtenteils in episomaler Form persistiert. Bei rekombinantem AAV ist in seltenen Fällen einezufällige Vektorintegration in die menschliche DNA möglich. Die klinische Relevanz einzelner

Integrationsereignisse ist nicht bekannt, aber es wird anerkannt, dass einzelne Integrationsereignissepotenziell zu einem Risiko der Tumorigenität beitragen könnten.

Bisher wurden keine Fälle von Malignitäten im Zusammenhang mit einer Onasemnogen abeparvovec-

Behandlung berichtet. Im Falle eines Tumors sollte der Inhaber der Zulassung kontaktiert werden, umeine Anleitung zur Entnahme von Patientenproben für Testzwecke zu erhalten.

Freisetzung (Shedding)

Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec,hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden

Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:

* Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten unddem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der

Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

* Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgtwerden (siehe Abschnitt 5.2).

Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende

Patienten, die mit Zolgensma behandelt wurden, sollten kein Blut, keine Organe, keine Gewebe oder

Zellen für Transplantationen spenden.

Dieses Arzneimittel enthält 4,6 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,23 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Jede5,5-ml-Durchstechflasche enthält 25,3 mg Natrium, und jede 8,3-ml-Durchstechflasche enthält38,2 mg Natrium.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Zur Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei Patienten, die hepatotoxische Arzneimittelerhalten oder hepatotoxische Substanzen verwenden, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die

Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei diesen Patienten istnicht erwiesen.

Zur begleitenden Anwendung von 5q-SMA-Targeting-Agenzien liegen nur begrenzte Erfahrungenvor.

Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Corticosteroid-Gabe vor und nachder Infusion von Onasemnogen abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Einesaisonale RSV-Prophylaxe wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Lebendimpfstoffe wie MMR und

Varizellen sollten bei Patienten unter einer immunsuppressiven Steroiddosis (d. h. ≥ 2 Wochentäglicher Gabe von 20 mg oder 2 mg/kg Körpergewicht Prednison oder Äquivalent) nicht angewendetwerden.

Daten über die Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen sind nichtverfügbar, und es wurden keine tierexperimentellen Fertilitäts- oder Reproduktionsstudiendurchgeführt.

Onasemnogen abeparvovec hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Sicherheit von Onasemnogen abeparvovec wurde bei 99 Patienten ausgewertet, die Onasemnogenabeparvovec in der empfohlenen Dosierung (1,1 x 1014 vg/kg) in 5 klinischen Open-Label-Studienerhalten hatten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen nach der Anwendung waren erhöhte

Leberenzyme (24,2 %), Lebertoxizität (9,1 %), Erbrechen (8,1 %), Thrombozytopenie (6,1 %),erhöhtes Troponin (5,1 %), und Fieber (5,1 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die mit Onasemnogen abeparvovec aufgetretenen Nebenwirkungen mit einem kausalen

Zusammenhang zur Behandlung bei allen Patienten, die eine intravenöse Infusion in der empfohlenen

Dosierung erhalten haben, sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-

Systemorganklassifikation und nach Häufigkeit geordnet angegeben. Die Häufigkeitskategorienbasieren auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3 Liste der Nebenwirkungen von Onasemnogen abeparvovec

Nebenwirkungen nach MedDRA-SOC/PT und Häufigkeit

Häufig Thrombozytopenie1)

Gelegentlich Thrombotische Mikroangiopathie2) 3)

Selten Anaphylaktische Reaktionen

Häufig Erbrechen

Häufig Lebertoxizität4)

Gelegentlich Akutes Leberversagen2) 3)

Häufig Fieber

Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktionen

Untersuchungen

Sehr häufig Leberenzyme erhöht5)

Häufig Troponin erhöht6)1) Thrombozytopenie beinhaltet Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.2) Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die außerhalb von klinischen Studien vor der

Markteinführung, einschließlich nach der Markteinführung, berichtet wurden.3) Inklusive Todesfälle.4) Lebertoxizität beinhaltet hepatische Steatose und Hypertransaminasämie.5) Leberenzyme erhöht beinhaltet: Alaninaminotransferase erhöht, Ammoniak erhöht,

Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzyme erhöht,

Leberfunktionstest erhöht und Transaminasen erhöht.6) Troponin erhöht beinhaltet Troponin erhöht, Troponin-T erhöht und Troponin-I erhöht (außerhalbvon klinischen Studien einschließlich nach der Markteinführung berichtet).

Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurden erhöhte Transaminasenwerte, diemehr als das 2-Fache der ULN (und in manchen Fällen > 20 x ULN) betrugen, bei 31 % der mit derempfohlenen Dosis behandelten Patienten beobachtet. Diese Patienten waren klinisch asymptomatischund keiner der Patienten zeigte eine klinisch signifikante Erhöhung von Bilirubin. Serum-

Transaminase-Erhöhungen bildeten sich gewöhnlich unter Prednisolon-Behandlung zurück und die

Patienten erholten sich ohne klinische Folgeerscheinungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der Zeit nach der Markteinführung wurde von Kindern berichtet, die typischerweise innerhalb derersten 2 Behandlungsmonate mit Onasemnogen abeparvovec trotz Einnahme von Corticosteroiden,vor und nach der Infusion, Anzeichen und Symptome eines akuten Leberversagens (z. B. Gelbsucht,

Koagulopathie, Enzephalopathie) entwickelten. Es wurde über Fälle von akutem Leberversagen mittödlichem Ausgang berichtet.

In einer Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im

Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren; vorherige SMA-Behandlung bei 21 Patienten abgebrochen) wurdenbei 23 von 24 Patienten erhöhte Transaminasen beobachtet. Die Patienten waren asymptomatisch undes gab keine Bilirubinerhöhungen. Die AST- und ALT-Erhöhungen wurden mithilfe von

Corticosteroiden behandelt, typischerweise mit längerer Dauer (in Woche 26 setzten 17 Patienten die

Einnahme von Prednisolon fort, in Woche 52 erhielten 6 Patienten weiterhin Prednisolon) und/odereiner höheren Dosis.

Vorübergehende Thrombozytopenie

Im klinischen Entwicklungsprogramm (siehe Abschnitt 5.1) wurde eine vorübergehende

Thrombozytopenie an mehreren Zeitpunkten nach der Anwendung beobachtet. Diese entspracheninnerhalb von zwei Wochen wieder den normalen Werten. Die Verminderung der Thrombozytenzahlwar in der ersten Woche der Behandlung stärker ausgeprägt. In der Zeit nach der Markteinführungwurden Fälle mit einer vorübergehenden verminderten Thrombozytenzahl bis zu < 25 x 109/l berichtet,die innerhalb von drei Wochen nach der Anwendung auftraten (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Studie (COAV101A12306) mit 24 Kindern mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (im

Alter von etwa 1,5 bis 9 Jahren) wurde bei 20 von 24 Patienten eine Thrombozytopenie beobachtet.

Erhöhung der Troponin-I-Spiegel

Nach der Infusion von Onasemnogen abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-

Spiegel bis zu 0,2 µg/l beobachtet. Im klinischen Studienprogramm wurden keine klinischerkennbaren kardialen Befunde nach der Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec beobachtet(siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien wurden die Anti-AAV9-Antikörpertiter vor und nach der Gentherapiegemessen (siehe Abschnitt 4.4). Alle Patienten, die Onasemnogen abeparvovec erhielten, hatten vorder Behandlung Anti-AAV9-Titer von oder unter 1:50. Mittlere Erhöhungen gegenüber dem

Ausgangswert des AAV9-Titers wurden bei allen Patienten an allen Zeitpunkten bis auf einenbeobachtet, und zwar in Bezug auf das AAV9-Peptid, was die normale Reaktion auf ein virales Nicht-

Autoantigen ist. Einige Patienten zeigten AAV9-Titer, die oberhalb der Quantifizierungsschwellelagen, die meisten dieser Patienten hatten jedoch keine potenziell klinisch signifikanten

Nebenwirkungen. Daher wurde kein Zusammenhang zwischen hohen Anti-AAV9-Antikörpertiternund dem Potenzial für Nebenwirkungen oder Wirksamkeitsparametern festgestellt.

In der klinischen Studie AVXS-101-CL-101 wurden 16 Patienten auf Anti-AAV9-Antikörpertiteruntersucht: 13 hatten Titer unter 1:50 und wurden in die Studie aufgenommen; drei Patienten hatten

Titer über 1:50, zwei von ihnen wurden nach Beendigung des Stillens erneut getestet, ihre gemessenen

Titer lagen dann bei weniger als 1:50 und beide wurden in die Studie aufgenommen. Es gibt keine

Informationen darüber, ob bei Müttern, die möglicherweise seropositiv für Anti-AAV9-Antikörpersind, das Stillen eingeschränkt werden sollte. Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovechatten alle Patienten einen AAV9-Antikörpertiter kleiner als oder gleich 1:50 und zeigtenanschließend einen Anstieg der Anti-AAV9-Antikörpertiter auf mindestens 1:102 400 und bis zu mehrals 1:819 200.

Der Nachweis einer Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab.

Darüber hinaus kann die beobachtete Häufigkeit der Antikörper-Positivität (einschließlichneutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren wie Testmethodik,

Probenhandling, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und Grunderkrankungen beeinflusstsein.

Kein mit Onasemnogen abeparvovec behandelter Patient zeigte eine Immunreaktion auf das Transgen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Appendix V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In Bezug auf eine Überdosierung von Onasemnogen abeparvovec liegen keine Daten aus klinischen

Studien vor. Empfohlen werden eine Anpassung der Prednisolon-Dosis und eine engmaschigeklinische Beobachtung und Überwachung der Laborparameter (einschließlich klinisches Labor und

Hämatologie) auf eine systemische Immunreaktion (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems,

ATC-Code: M09AX09

Wirkungsmechanismus

Onasemnogen abeparvovec ist eine Gentherapie, die darauf abzielt, eine funktionsfähige Kopie des

Survival-Motoneuron-Gens (SMN1) in die transduzierten Zellen einzubringen, um die monogenetische

Grundursache der Erkrankung zu behandeln. Durch das Bereitstellen einer alternativen Quelle der

SMN-Proteinexpression in Motoneuronen wird erwartet, dass das Überleben und die Funktion dertransduzierten Motoneuronen gefördert wird.

Onasemnogen abeparvovec ist ein nicht replizierender rekombinanter AAV-Vektor, der ein

AAV9-Kapsid verwendet, um ein stabiles, voll funktionsfähiges menschliches SMN-Transgenbereitzustellen. Die Fähigkeit des AAV9-Kapsids, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und

Motoneuronen zu transduzieren, ist erwiesen. Das in Onasemnogen abeparvovec vorhandene

SMN1-Gen ist so konzipiert, dass es als episomale DNA im Kern der transduzierten Zellen liegt und inpostmitotischen Zellen voraussichtlich über einen längeren Zeitraum stabil exprimiert wird. Es istnicht bekannt, dass das AAV9-Virus beim Menschen Krankheiten verursacht. Das Transgen wird alsselbst-komplementäres doppelsträngiges Molekül in die Zielzellen eingebracht. Die Expression des

Transgens wird durch einen konstitutiven Promotor (Hybrid aus Cytomegalievirus-Enhancer und

Hühner-β-Aktin Promotor) ermöglicht, der zu einer kontinuierlichen, anhaltenden

SMN-Proteinexpression führt. Der Nachweis des Wirkmechanismus wird durch präklinische Studienund durch Daten zur Biodistribution am Menschen gestützt.

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-303 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-303 (Studie CL-303) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosisstudie, in der

Onasemnogen abeparvovec in der therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös angewendetwurde. Es wurden 22 Patienten mit Typ-1-SMA und zwei SMN2-Kopien eingeschlossen. Vor der

Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigte keiner der 22 Patienten unterstützende nicht-invasive Beatmung (NIV) und alle Patienten konnten ausschließlich oral gefüttert werden (d. h.

brauchten keine nicht-orale Ernährung). Der durchschnittliche CHOP-INTEND-Wert (Children’s

Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) betrug am Ausgangswert 32,0(Bereich: 18-52). Das durchschnittliche Alter der 22 Patienten zur Zeit der Behandlung betrug3,7 Monate (0,5 bis 5,9 Monate).

Von den 22 eingeschlossenen Patienten überlebten 21 Patienten ohne Dauerbeatmung (d. h.

ereignisfreies Überleben) bis zu einem Alter von ≥ 10,5 Monaten, überlebten 20 Patienten bis zueinem Alter von ≥ 14 Monaten (co-primärer Wirksamkeitsendpunkt) und überlebten 20 Patientenereignisfrei bis zu einem Alter von 18 Monaten.

Drei Patienten brachen die Studie ab, bei 2 von ihnen trat ein Ereignis (Tod oder Dauerbeatmung) auf,was zu 90,9 % (95%-KI: 79,7 %, 100,0 %) ereignisfreiem Überleben (ohne Dauerbeatmung am

Leben) im Alter von 14 Monaten führte, siehe Abbildung 1.

Abbildung 1 Zeit (in Monaten) bis Tod oder dauerhafte Beatmung, zusammengefasst aus den

Onasemnogen abeparvovec-i.v.-Studien (CL-101, CL-302, CL-303, CL-3042-Kopien-Kohorte)

Mit Anzahl der Probanden unter Risiko+ Zensiert

Alter (Monate)

Studie

PNCR = Pediatric Neuromuscular Clinical Research, Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History).

NeuroNext = Exzellenz-Netzwerk für klinische Studien in den Neurowissenschaften, Kohorte im natürlichen

Verlauf (Natural History)

Bei den 14 Patienten der Studie CL-303, die den Meilenstein 'unabhängiges Sitzen über mindestens30 Sekunden“ bei irgendeiner Studienvisite erreicht haben, betrug das mediane Alter beim erstmaligen

Nachweis dieses Meilensteins 12,6 Monate (Bereich: 9,2 bis 18,6 Monate). Bei 13 Patienten (59,1 %)bestätigte sich der Meilenstein 'unabhängiges Sitzen über mindestens 30 Sekunden“ bei der 18-

Monats-Visite (co-primärer Endpunkt, p < 0,0001). Ein Patient erreichte den Meilenstein'unabhängiges Sitzen über 30 Sekunden“ im Alter von 16 Monaten, der jedoch bei der 18-Monats-

Visite nicht bestätigt werden konnte. Die videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für die Patientenin der Studie CL-303 sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Drei Patienten erreichten keinen Motorik-

Meilenstein (13,6 %) und weitere 3 Patienten (13,6 %) erreichten vor dem letzten Studienbesuch im

Alter von 18 Monaten die Kopfkontrolle als maximalen motorischen Meilenstein.

Wahrscheinlichkeit desereignisfreien Überlebens

Tabelle 4 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-

Meilensteinen, Studie CL-303

Videodokumentierter Anzahl Patienten, die den Medianes Alter 95%-Konfidenzintervall

Meilenstein Meilenstein erreichten bis Erreichenn/N (%) des

Meilensteins(Monate)

Kopfkontrolle 17/20* (85,0) 6,8 (4,77; 7,57)

Rollt sich vom Rücken auf 13/22 (59,1) 11,5 (7,77; 14,53)die Seiten

Sitzt ohne Unterstützung 14/22 (63,6) 12,5 (10,17; 15,20)über 30 Sekunden(Bayley)

Unterstützungsfreies 14/22 (63,6) 13,9 (11,00; 16,17)

Sitzen über mindestens10 Sekunden (WHO)

* 2 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung zu Therapiebeginn eine Kopfkontrolle.

Ein Patient (4,5 %) konnte nach 12,9 Monaten ebenfalls mit Unterstützung gehen. Aufgrund desnatürlichen Verlaufs der Erkrankung wurde nicht erwartet, dass Patienten, die die Einschlusskriteriender Studie erfüllten, die Fähigkeit zum Sitzen ohne Unterstützung erlangten. Zusätzlich benötigten 18von 22 Patienten im Alter von 18 Monaten keine unterstützende Beatmung.

Eine Verbesserung der motorischen Entwicklung wurde auch beobachtet; dabei basierten die

Messungen auf dem CHOP-INTEND-Test, siehe Abbildung 2. Einundzwanzig Patienten (95,5 %)erreichten einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40, 14 Patienten (63,6 %) hatten einen CHOP-INTEND-

Wert ≥ 50 und 9 Patienten (40,9 %) hatten einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 58 erreicht. Patienten mitunbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40. Trotz eineskonstanten Niveaus bei CHOP-INTEND wurden bei einigen Patienten Motorik-Meilensteine erreicht.

Es wurde keine klare Korrelation zwischen den CHOP-INTEND-Werten und dem Erreichen von

Motorik-Meilensteinen beobachtet.

Abbildung 2 Scores der motorischen Entwicklung nach CHOP-INTEND, Studie CL-303(N=22)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Alter (Monate)001-001 001-002 001-003 002-001 003-001 004-002 005-001 005-002 006-001 008-001 008-003008-004 008-005 009-001 009-002 010-001 010-002 012-001 014-001 014-002 014-003 015-001

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-302 bei Patienten mit Typ-1-SMA

AVXS-101-CL-302 (Study CL-302) ist eine offene, einarmige Phase-3-Einzeldosis-Studie, in der

Onasemnogen abeparvovec in einer therapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) intravenös verabreicht

CHOP-INTEND-Wertwird. Es wurden dreiunddreißig Patienten mit Typ-1-SMA und 2 SMN2-Kopien eingeschlossen. Vorder Behandlung mit Onasemnogen abeparvovec benötigten 9 Patienten (27,3 %) eine unterstützende

Beatmung und 9 Patienten (27,3 %) eine Ernährungsunterstützung. Der durchschnittliche CHOP-

INTEND-Wert der 33 Patienten betrug am Ausgangswert 27,9 (Bereich 14 bis 55). Dasdurchschnittliche Alter der 33 Patienten zur Zeit der Behandlung betrug 4,1 Monate (Bereich 1,8 bis6,0 Monate).

Von den 33 eingeschlossenen Patienten ('Efficacy Completers Population“) wurde ein Patient (3 %)außerhalb des im Protokoll festgelegten Altersbereichs behandelt und daher nicht in die Intent-to-Treat(ITT) Population eingeschlossen. Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population starb ein Patient(3 %) während der Studie aufgrund der Krankheitsprogession.

Von den 32 Patienten innerhalb der ITT-Population erreichten 14 Patienten (43,8 %) den Meilenstein'selbständiges Sitzen für mindestens 10 Sekunden“ bei irgendeiner Studienvisite, bis einschließlichder 18-Monats-Visite (primärer Wirksamkeitsendpunkt). Das mediane Alter, bei dem dieser

Meilenstein erstmalig erreicht wurde, lag bei 15,9 Monaten (Bereich 7,7 bis 18,6 Monate).

Einunddreißig Patienten (96,9 %) in der ITT-Population überlebten ohne Dauerbeatmung (d. h.

ereignisfreies Überleben) bis zum Alter von ≥ 14 Monaten (sekundärer Wirksamkeitsendpunkt).

Die zusätzlichen videobestätigten Entwicklungsmeilensteine für Patienten in der 'Efficacy Completers

Population“ der Studie CL-302 bei irgendeiner Studienvisite, einschließlich der 18-Monats-Visite,sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 Mediane Zeit bis zum videodokumentierten Erreichen von Motorik-Meilensteinenin der Studie CL-302 ('Efficacy Completers Population“)

Videodokumentierter Anzahl Patienten, die den Medianes Alter 95%-Konfidenzintervall

Meilenstein Meilenstein erreichten bis Erreichenn/N (%) des

Meilensteins(Monate)

Kopfkontrolle 23/30* (76,7) 8,0 (5,8; 9,2)

Rollt sich vom Rücken 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4)auf die Seiten

Sitzt ohne Unterstützung 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3)über mindestens30 Sekunden

* 3 Patienten zeigten laut klinischer Beurteilung zu Therapiebeginn eine Kopfkontrolle.

Ein Patient (3 %) erreichte alle motorischen Meilensteine Krabbeln, Stehen mit Unterstützung,selbstständiges Stehen, Gehen mit Unterstützung und selbstständiges Gehen bis zum Alter von18 Monaten.

Von den 33 eingeschlossenen Patienten erreichten 24 Patienten (72,7 %) einen CHOP-INTENT-Wertvon ≥ 40, 14 Patienten (42,4 %) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von ≥ 50 und 3 Patienten(9,1 %) erreichten einen CHOP-INTENT-Wert von ≥ 58 (siehe Abbildung 3). Patienten mitunbehandelter Typ-1-SMA erreichen fast nie einen CHOP-INTEND-Wert ≥ 40.

Abbildung 3 Scores der motorischen Funktion nach CHOP-INTEND in der Studie CL-302(Efficacy Completers Population; N=33)*

Alter (Monate)

* Hinweis: Der programmgesteuert berechnete Gesamt-Wert eines Patienten ( ) zum Zeitpunkt7 Monate (Gesamt-Wert =3) wird als nicht valide betrachtet. Es wurden nicht alle Elemente bewertetund der Gesamt-Wert hätte auf 'fehlend“ (d. h. nicht berechnet) gesetzt werden sollen.

Phase-1-Studie AVXS-101-CL-101 bei Patienten mit Typ-1-SMA

Die Ergebnisse aus der Studie CL-303 werden gestützt durch die Studie AVXS-101-CL-101 (Studie

CL-101), einer Phase-1-Studie mit Patienten mit Typ-1-SMA, in der Onasemnogen abeparvovec alseinzelne intravenöse Infusion bei 12 Patienten mit einem Körpergewicht von 3,6 kg bis 8,4 kg (Alter0,9 Monate bis 7,9 Monate) angewendet wurde. Im Alter von 14 Monaten waren alle behandelten

Patienten ereignisfrei, d. h., sie überlebten ohne dauerhafte Beatmung, verglichen mit 25 % in der

Kohorte im natürlichen Verlauf (Natural History). Am Ende der Studie (24 Monate nach der

Verabreichung) waren alle behandelten Patienten ereignisfrei, verglichen mit weniger als 8 % in der

Natural History, siehe Abbildung 1.

Nach 24 Monaten posttherapeutischer Nachbeobachtung konnten 10 von 12 Patienten ≥ 10 Sekundenlang ohne Unterstützung sitzen, 9 Patienten konnten ≥ 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzenund 2 Patienten konnten ohne Unterstützung stehen und gehen. Bei einem von 12 Patienten wurde die

Kopfkontrolle als maximaler Motorik-Meilenstein nicht vor dem Alter von 24 Monaten erreicht. Zehnvon 12 Patienten aus der Studie CL-101 werden in einer Langzeitstudie (bis zu 6,6 Jahre nach der

Verabreichung) weiter beobachtet und alle 10 Patienten waren am 23. Mai 2021 am Leben und ohnedauerhafte Beatmung. Alle Patienten haben entweder die zuvor erreichten Meilensteine beibehaltenoder neue Meilensteine erreicht, wie Sitzen mit Unterstützung, Stehen mit Unterstützung und allein

Gehen. Fünf der 10 Patienten erhielten während der Langzeitstudie zu einem Zeitpunkt einebegleitende Behandlung mit Nusinersen oder Risdiplam. Die anhaltende Wirksamkeit und das

Erreichen von Meilensteinen kann daher nicht bei allen Patienten allein auf Onasemnogenabeparvovec zurückgeführt werden. Der Meilenstein 'Stehen mit Unterstützung“ wurde von2 Patienten neu erreicht, die zu keinem Zeitpunkt vor dem Erreichen dieses Meilensteins Nusinersenoder Risdiplam erhalten hatten.

Phase-3-Studie AVXS-101-CL-304 bei Patienten mit präsymptomatischer SMA

Die Studie CL-304 ist eine globale, offene, einarmige Phase-3-Einzeldosis-Studie mit intravenöser

Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec bei präsymptomatischen neugeborenen Patienten biszu einem Alter von 6 Wochen mit 2 (Kohorte 1, n=14) oder 3 (Kohorte 2, n=15) SMN2-Kopien.

CHOP-INTEND-Wert

Kohorte 114 behandelte Patienten mit 2 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 18 Monaten beobachtet. Alle

Patienten überlebten ereignisfrei und benötigten keine dauerhafte Beatmung bis zu einem Alter von≥ 14 Monaten.

Alle 14 Patienten im Alter von 5,7 bis 11,8 Monaten erreichten das unabhängige Sitzen übermindestens 30 Sekunden bei irgendeiner Studienvisite bis zum Alter von 18 Monaten (primärer

Wirksamkeitsendpunkt), wobei 11 von 14 Patienten das unabhängige Sitzen im oder vor einem Altervon 279 Tagen erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklung dieses Meilensteins. Neun Patientenerreichten den Meilenstein 'alleine Gehen“ (64,3 %). Alle 14 Patienten haben einen CHOP-INTEND-

Wert ≥ 58 bei irgendeiner Studienvisite bis zum Alter von 18 Monaten erreicht. Kein Patient benötigtewährend der Studie eine unterstützende Beatmung oder Ernährung.

Kohorte 2

Die 15 behandelten Patienten mit 3 SMN2-Kopien wurden bis zum Alter von 24 Monaten beobachtet.

Alle Patienten überlebten ereignisfrei bis zu einem Alter von 24 Monaten und benötigten keinedauerhafte Beatmung.

Alle 15 Patienten im Alter von 9,5 bis 18,3 Monaten konnten mindestens 3 Sekunden lang ohne

Unterstützung selbstständig stehen (primärer Wirksamkeitsendpunkt), wobei 14 der 15 Patienten das

Alleinestehen im oder vor dem Alter von 514 Tagen erreichten, dem 99. Perzentil für die Entwicklungdieses Meilensteins. 14 Patienten (93,3 %) konnten mindestens fünf Schritte ohne Unterstützunggehen. Alle 15 Patienten erreichten eine skalierte Punktzahl von ≥ 4 bei Bayley-III Grob- und

Feinmotorik-Untertests innerhalb von 2 Standardabweichungen des Altersdurchschnitts bei jeder

Studienvisite bis zum Alter von 24 Monaten nach Studienbeginn. Kein Patient benötigte während der

Studie eine unterstützende Beatmung oder Ernährung.

COAV101A12306 Phase-3-Studie bei Patienten mit SMA mit einem Gewicht von ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg

Die Studie COAV101A12306 ist eine abgeschlossene, offene, einarmige, multizentrische Phase-3-

Einzeldosis-Studie zur intravenösen Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec in dertherapeutischen Dosis (1,1 × 1014 vg/kg) bei 24 pädiatrischen Patienten mit SMA mit einem Gewichtvon ≥ 8,5 kg bis ≤ 21 kg (medianes Gewicht: 15,8 kg). Die Patienten waren zum Zeitpunkt der

Verabreichung zwischen etwa 1,5 und 9 Jahre alt. Die Patienten hatten 2 bis 4 Kopien von SMN2(zwei [n=5], drei [n=18], vier [n=1] Kopien). Vor der Behandlung mit Onasemnogen abeparvovecerhielten 19/24 Patienten zuvor Nusinersen für eine mediane Dauer von 2,1 Jahren (Bereich 0,17 bis4,81 Jahre), und 2/24 Patienten erhielten zuvor Risdiplam für eine mediane Dauer von 0,48 Jahren(Bereich 0,11 bis 0,85 Jahre). Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen

Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE) Wert von 28,3 und einendurchschnittlichen Revised Upper Limb Module (RULM) Wert von 22,0. Darüber hinaus zeigten alle

Patienten die Meilensteine der Kopfkontrolle und des Sitzens mit Unterstützung, 21 konnten ohne

Unterstützung sitzen, und 6 zeigten die höchstmöglichen erreichbaren Meilensteine des alleinigen

Stehens und Gehens.

In Woche 52 betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im gesamten

HFMSE-Gesamtwert 3,7 (18/24 Patienten). Der durchschnittliche Anstieg im gesamten RULM-

Gesamtwert betrug 2,0 (17/24 Patienten) in Woche 52. Vier Patienten erreichten neue

Entwicklungsmeilensteine. Die bei der Untersuchung zu Studienbeginn beobachteten Meilensteinewurden bei der Mehrheit der Patienten bis Woche 52 beibehalten. Zwei Patienten, die zuvor keine

Entwicklungsmeilensteine gezeigt hatten, zeigten eine Verbesserung des HFMSE-Wertes zu

Studienbeginn bis Woche 52.

In den klinischen Prüfungen ist Onasemnogen abeparvovec bei Patienten mit einer biallelischen

Mutation im SMN1-Gen und nur einer SMN2-Kopie nicht untersucht worden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Onasemnogen abeparvovec eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in spinaler Muskelatrophie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Es wurden Studien zur Freisetzung des Onasemnogen abeparvovec-Vektors durchgeführt, die die

Menge des durch Speichel, Urin, Fäzes und Nasensekrete aus dem Körper ausgeschiedenen Vektorsermitteln.

Onasemnogen abeparvovec-Vektor-DNA war nach der Infusion in Freisetzungsproben nachweisbar.

Die Freisetzung von Onasemnogen abeparvovec erfolgte vorwiegend über die Fäzes. Die höchste

Ausscheidung bei den meisten Patienten wurde innerhalb von 7 Tagen nach der Dosis über Fäzes undinnerhalb von 2 Tagen nach der Dosis über Speichel, Urin und Nasensekrete beobachtet. Der größte

Teil des Vektors war innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung entfernt.

Die Biodistribution wurde bei 2 Patienten bewertet, die 5,7 Monate bzw. 1,7 Monate nach der Infusionvon Onasemnogen abeparvovec in einer Dosis von 1,1 x 1014 vg/kg starben. Beide Fälle zeigten, dassdie höchsten Werte an Vektor-DNA in der Leber gefunden wurden. Auch in der Milz, im Herz, im

Pankreas, in den Leistenlymphknoten, in den Skelettmuskeln, in den peripheren Nerven, in der Niere,in der Lunge, im Darm, in den Keimzellen, im Rückenmark, im Gehirn und im Thymus wurde Vektor-

DNA nachgewiesen. Die Immunfärbung auf SMN-Protein zeigte eine generalisierte SMN-Expressionin spinalen Motoneuronen, Neuronen und Gliazellen des Gehirns sowie in Herz, Leber,

Skelettmuskeln und anderen untersuchten Geweben.

Nach intravenöser Verabreichung an neonatale Mäuse war der Vektor weit verteilt, wobei diehöchsten Vektor-DNA-Spiegel im Allgemeinen in Herz, Leber, Lunge und Skelettmuskelnachgewiesen wurden. Die Expression transgener mRNA zeigte ähnliche Muster. Nach intravenöser

Verabreichung an juvenile nicht-menschliche Primaten wurde der Vektor mit anschließender

Expression von Transgen-mRNA weit verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen an Vektor-DNAund Transgen-mRNA tendenziell in Leber, Muskel und Herz auftraten. Vektor-DNA und Transgen-mRNA beider Spezies wurden im Rückenmark, Gehirn und den Keimdrüsen nachgewiesen.

In pivotalen dreimonatigen Toxikologiestudien an Mäusen waren die Hauptzielorgane der Toxizität

Herz und Leber. Die auf Onasemnogen abeparvovec bezogenen Befunde in den Herzventrikeln warendosisbezogene Entzündung, Ödem und Fibrose. In den Atrien des Herzens wurden Entzündung,

Thrombose, Myokarddegeneration/-nekrose und Fibroplasie beobachtet. Eine Dosis ohnebeobachtbare schädliche Wirkung (NoAEL) wurde für Onasemnogen abeparvovec in Maus-Studiennicht identifiziert, da in der niedrigsten Dosis (1,5 × 1014 vg/kg) Entzündung/Ödem/Fibrose des

Ventrikelmyokards und Entzündung des Vorhofs beobachtet wurden. Diese Dosis gilt als die maximalverträgliche Dosis und entspricht etwa dem 1,4-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis. Die mit

Onasemnogen abeparvovec verbundene Mortalität war in der Mehrheit der Mäuse mit atrialer

Thrombose assoziiert und wurde bei einer Dosis von 2,4 × 1014 vg/kg beobachtet. Die

Mortalitätsursache bei den übrigen Tieren war unbestimmt, obwohl eine mikroskopische

Degeneration/Regeneration in den Herzen dieser Tiere gefunden wurde.

Leberbefunde bei Mäusen bestanden aus hepatozellulärer Hypertrophie, Kupffer-Zellaktivierung undverstreuter hepatozellulärer Nekrose. In Langzeittoxizitätsstudien mit intravenöser und intrathekaler(nicht zur Anwendung indizierter) Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten zeigten sich Leberbefunde, einschließlich Einzelzellnekrose von Hepatozytenund Oval-Zellhyperplasie, teilweise (IV) oder vollständig (IT) reversibel.

In einer sechsmonatigen toxikologischen Studie, die an juvenilen nicht-menschlichen Primatendurchgeführt wurde, führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Onasemnogen abeparvovec in

Höhe der klinisch empfohlenen intravenösen Dosis mit oder ohne Corticosteroidbehandlung zu einerakuten, minimalen bis leichten Entzündung mit mononukleären Zellen und neuronaler Degenerationder Dorsalwurzelganglien (DRG) und Trigeminusganglien (TG) sowie zu axonaler Degenerationund/oder Gliose im Rückenmark. Nach 6 Monaten bildeten sich diese nicht fortschreitenden Befundein den TG vollständig und in den DRG und im Rückenmark teilweise (verringerte Inzidenz und/oder

Schweregrad) zurück. Nach intrathekaler Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec (nicht zur

Anwendung indiziert) wurden diese akuten, nicht fortschreitenden Befunde mit minimalem bismittlerem Schweregrad bei juvenilen nicht-menschlichen Primaten mit teilweiser bis vollständiger

Rückbildung nach 12 Monaten festgestellt. Für diese Befunde bei nicht-menschlichen Primaten gab eskeine entsprechenden klinischen Beobachtungen, daher ist die klinische Relevanz beim Menschennicht bekannt.

Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Onasemnogenabeparvovec nicht durchgeführt.

Tromethamin

Magnesiumchlorid

Natriumchlorid

Poloxamer 188

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nach dem Auftauen

Nach dem Auftauen darf das Arzneimittel nicht wieder eingefroren werden. Es kann 14 Tage lang bei2 °C bis 8 °C gekühlt im Originalkarton gelagert werden.

Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von 8 Stunden verabreichtwerden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiert wird, muss die Spritze mitdem Vektor entsorgt werden.

Im gefrorenen Zustand (≤ -60 °C) lagern und transportieren.

Sofort nach Erhalt im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Bevor das Produkt im Kühlschrank gelagert wird, ist das Empfangsdatum auf dem Originalkarton zuvermerken.

Onasemnogen abeparvovec ist in einer Durchstechflasche (10 ml, Crystal-Zenith-Polymer) mit

Stopfen (20 mm Chlorbutylkautschuk) und Dichtung (Aluminium, Flip-off) mit farbiger

Verschlusskappe (Kunststoff) in zwei verschiedenen Füllvolumengrößen, 5,5 ml oder 8,3 ml,erhältlich.

Die Dosis von Onasemnogen abeparvovec und die genaue Anzahl der für jeden Patienten benötigten

Durchstechflaschen werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet (siehe Abschnitt 4.2und Tabelle 6 unten).

Tabelle 6 Karton-/Kit-Konfigurationen

Körpergewicht des Durchstechflasche mit Durchstechflasche mit Durchstechflaschen

Patienten (kg) 5,5 mla 8,3 mlb insgesamt pro Karton2,6 - 3,0 0 2 23,1 - 3,5 2 1 33,6 - 4,0 1 2 34,1 - 4,5 0 3 34,6 - 5,0 2 2 45,1 - 5,5 1 3 45,6 - 6,0 0 4 46,1 - 6,5 2 3 56,6 - 7,0 1 4 57,1 - 7,5 0 5 57,6 - 8,0 2 4 68,1 - 8,5 1 5 68,6 - 9,0 0 6 69,1 - 9,5 2 5 79,6 - 10,0 1 6 710,1 - 10,5 0 7 710,6 - 11,0 2 6 811,1 - 11,5 1 7 811,6 - 12,0 0 8 812,1 - 12,5 2 7 912,6 - 13,0 1 8 913,1 - 13,5 0 9 913,6 - 14,0 2 8 1014,1 - 14,5 1 9 1014,6 - 15,0 0 10 1015,1 - 15,5 2 9 1115,6 - 16,0 1 10 1116,1 - 16,5 0 11 1116,6 - 17,0 2 10 1217,1 - 17,5 1 11 1217,6 - 18,0 0 12 1218,1 - 18,5 2 11 1318,6 - 19,0 1 12 1319,1 - 19,5 0 13 1319,6 - 20,0 2 12 1420,1 - 20,5 1 13 1420,6 - 21,0 0 14 14a Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält einextrahierbares Volumen von mindestens 5,5 ml.b Die Durchstechflasche mit einer nominalen Konzentration von 2 × 1013 vg/ml enthält einextrahierbares Volumen von mindestens 8,3 ml.

Erhalt und Auftauen der Durchstechflaschen

* Die Durchstechflaschen werden gefroren (≤ -60 ºC) transportiert. Nach Erhalt der

Durchstechflaschen sollten diese unverzüglich bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert und inder Originalverpackung aufbewahrt werden. Die Onasemnogen abeparvovec-Therapie mussinnerhalb von 14 Tagen nach Erhalt der Durchstechflaschen eingeleitet werden.

* Die Durchstechflaschen müssen vor Gebrauch aufgetaut werden. Onasemnogen abeparvovec istnur im aufgetauten Zustand zu verwenden.

* Bei Packungskonfigurationen mit bis zu 9 Durchstechflaschen ist das Produkt nach etwa12 Stunden im Kühlschrank aufgetaut. Bei Packungskonfigurationen mit bis zu14 Durchstechflaschen ist das Produkt nach etwa 16 Stunden im Kühlschrank aufgetaut.

Alternativ und zum sofortigen Gebrauch kann das Auftauen bei Raumtemperatur erfolgen.

* Bei Packungskonfigurationen mit bis zu 9 Durchstechflaschen ist das Auftauen aus demgefrorenen Zustand nach etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen.

Bei Packungskonfigurationen mit bis zu 14 Durchstechflaschen ist das Auftauen aus demgefrorenen Zustand nach etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) abgeschlossen.

* Vor dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze das aufgetaute Produkt vorsichtigverwirbeln. NICHT schütteln.

* Sie dürfen dieses Arzneimittel nicht verwenden, wenn Sie nach dem Auftauen und vor der

Anwendung Feststoffteilchen oder Verfärbung darin bemerken.

* Nach dem Auftauen das Arzneimittel nicht wieder einfrieren.

* Nach dem Auftauen sollte Onasemnogen abeparvovec so schnell wie möglich verabreichtwerden. Nach dem Aufziehen des Dosiervolumens in die Spritze muss es innerhalb von8 Stunden verabreicht werden. Wenn das Arzneimittel nicht innerhalb von 8 Stunden infundiertwird, muss die Spritze mit dem Vektor entsorgt werden.

Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec an den Patienten

Zur Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec das gesamte Dosiervolumen in die Spritzeaufziehen. Vor der Verabreichung gegebenenfalls in der Spritze vorhandene Luft entfernen. Die Dosiswird als intravenöse Infusion über einen Venenkatheter verabreicht.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, Entsorgung und versehentlicher Exposition gegenüberdem Arzneimittel

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte Organismen. In Bezug auf die Handhabung und

Entsorgung von Onasemnogen abeparvovec sowie bei versehentlicher Exposition sind angemessene

Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten:

* Die Handhabung der Onasemnogen abeparvovec-Spritze muss aseptisch unter sterilen

Bedingungen erfolgen.

* Bei der Handhabung und Verabreichung von Onasemnogen abeparvovec sollte persönliche

Schutzausrüstung (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille, Laborkittel und Ärmelschoner)getragen werden. Personen mit Hautverletzungen oder Kratzern auf der Haut dürfen nicht mit

Onasemnogen abeparvovec arbeiten.

* Verschüttetes Onasemnogen abeparvovec muss mit einem saugfähigen Gaze-Pad aufgewischtwerden. Der betroffene Bereich muss mit einer Bleichlösung und anschließend mit

Alkoholtüchern desinfiziert werden. Alle Reinigungsmaterialien müssen doppelt verpackt undgemäß den lokalen Richtlinien zum Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

* Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Richtlinienzum Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

* Alle Materialien, die mit Onasemnogen abeparvovec in Berührung gekommen sein könnten(z. B. Durchstechflasche, alle für die Injektion verwendeten Materialien, einschließlich steriler

Abdecktücher und Nadeln), müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien zum

Umgang mit biologischen Abfällen entsorgt werden.

* Ein versehentlicher Kontakt mit Onasemnogen abeparvovec ist zu vermeiden. Bei

Hautexposition muss der betroffene Bereich mindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasserund Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen muss der betroffene Bereichmindestens 15 Minuten lang gründlich mit Wasser gespült werden.

Freisetzung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Richtlinien zum

Umgang mit biologischen Abfällen zu beseitigen.

Vorübergehend kann es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen abeparvovec kommen,hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenfamilien müssen auf die folgenden

Anweisungen zum richtigen Umgang mit Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patientenaufmerksam gemacht werden:

* Eine gute Handhygiene (Tragen von Schutzhandschuhen und anschließendes gründliches

Händewaschen mit Seife und fließend warmem Wasser oder einem Handreiniger auf

Alkoholbasis) ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhldes Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit

Onasemnogen abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.

* Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgtwerden.

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Irland

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Mai 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.