ZIRABEV 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Zirabev 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat enthält 25 mg Bevacizumab*.

Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Zur Verdünnung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

*Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-

Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.

Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 3,0 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 12,1 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Flüssigkeit

Zirabev wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur Behandlungvon erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angewendet.

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patientenmit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Weitere Informationen zum humanenepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Status, siehe Abschnitt 5.1.

Zirabev wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patientenmit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen

Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehenwird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und Anthracyclin-haltige Therapieregimeim Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit Zirabev in Kombination mit

Capecitabin therapiert werden. Zu weiteren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe

Abschnitt 5.1.

Zirabev wird zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung vonerwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendemnicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie,angewendet.

Zirabev wird in Kombination mit Erlotinib zur First-Line-Behandlung von erwachsenen Patienten mitinoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Nicht-

Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit Mutationen, die den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor(EGFR) aktivieren, angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von erwachsenen

Patienten mit fortgeschrittenem und/ oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet.

Zirabev wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwachsenen

Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem

Peritonealkarzinom in den International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-

Stadien IIIB, IIIC und IV angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatinund Paclitaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem ersten platinsensitiven Rezidiveines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinomsangewendet, die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oder mit anderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den

VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wurden.

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicinzur Behandlung von erwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen

Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die zuvor mithöchstens zwei Chemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapie mit Bevacizumaboder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhaltenhaben (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin - oder alternativ mit Paclitaxel und

Topotecan bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können - zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinomangewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Applikation von Zirabev muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen.

Die empfohlene, als intravenöse Infusion applizierte Zirabev-Dosis beträgt entweder 5 mg/kg oder10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmalalle 3 Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg

Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in

Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie

Zirabev wird über bis zu 6 Behandlungszyklen zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie undin der Folge bis zum Fortschreiten der Erkrankung als Zirabev-Monotherapie angewendet.

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle3 Wochen als intravenöse Infusion.

Der klinische Nutzen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde sowohl mitder 7,5-mg/kg- als auch mit der 15-mg/kg-Dosierung gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit EGFR-aktivierenden Mutationen in Kombination mit Erlotinib

Vor Beginn einer Behandlung mit der Kombination von Zirabev und Erlotinib sollte ein Test auf

EGFR-Mutationen durchgeführt werden. Es ist wichtig, eine gut validierte und robuste Methode zuwählen, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Wird Zirabev zusätzlich zu Erlotinib gegeben, beträgt die empfohlene Zirabev Dosis 15 mg/kg

Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Zirabev zusätzlich zu Erlotinib bis zum Fortschreiten der

Erkrankung fortzuführen.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Erlotinib, beachten Sie bitte die Fachinformation von

Erlotinib.

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen alsintravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Primärbehandlung: Zirabev wird über bis zu 6 Behandlungszyklen zusätzlich zu Carboplatin und

Paclitaxel und in der Folge als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einemmaximalen Zeitraum von 15 Monaten oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer

Nebenwirkungen, je nachdem was früher eintritt, angewendet.

Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse

Infusion.

Behandlung des platinsensitiven Rezidivs: Zirabev wird entweder in Kombination mit Carboplatin und

Gemcitabin über 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und

Paclitaxel über 6 und bis zu 8 Behandlungszyklen und in der Folge als Monotherapie bis zum

Fortschreiten der Erkrankung angewendet. Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 15 mg/kg

Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Behandlung des platinresistenten Rezidivs: Zirabev wird in Kombination mit einer der folgenden

Substanzen verabreicht - Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertemliposomalen Doxorubicin. Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle2 Wochen als intravenöse Infusion. Wird Zirabev in Kombination mit Topotecan (Verabreichung anden Tagen 1 - 5, alle 3 Wochen) verwendet, beträgt die empfohlene Zirabev Dosis 15 mg/kg

Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung biszur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungenfortzusetzen (siehe Abschnitt 5.1, Studie MO22224).

Zirabev wird in Kombination mit einem der folgenden Chemotherapie-Schemata verabreicht:

Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan.

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen alsintravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörungendurchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, jedoch kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen für die Anwendung von Bevacizumab bei Kindern und

Jugendlichen zur Behandlung von Kolon-, Rektum-, Brust-, Lungen-, Ovarial-, Eileiter-, Peritoneal-,

Zervix- und Nierenkarzinom.

Zirabev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraum von90 Minuten als i.v.-Infusion appliziert werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann diezweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch die 60-Minuten-Infusion gut vertragen wird,können alle folgenden Infusionen über 30 Minuten erfolgen.

Zirabev sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wird nicht empfohlen. Wenn erforderlich, solltedie Behandlung entweder dauerhaft abgesetzt oder, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, zeitweiligausgesetzt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Zirabev-

Infusionslösungen dürfen nicht mit Glucoselösungen gemischt oder zusammen appliziert werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

* Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oderhumanisierte Antikörper.

* Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten unter Bevacizumab-Behandlung kann das Risiko einer Magen-Darm-Perforation undeiner Gallenblasenperforation erhöht sein. Ein intraabdomineller Entzündungsprozess kann bei

Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom ein Risikofaktor für Magen-Darm-

Perforationen sein. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Einevorausgegangene Strahlentherapie ist ein Risikofaktor für GI-Perforationen bei Patienten, die gegenpersistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Bevacizumab behandeltwerden. Alle Patienten mit GI-Perforationen erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Bei Patienten,die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Patienten, die gegen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit

Bevacizumab behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risiko für Fisteln zwischen der Vaginaund dem GI-Trakt (gastrointestinal-vaginale Fisteln). Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein

Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln. Alle Patienten mit GI-vaginalen

Fisteln erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Ein Krebsrezidiv im Bereich der vorausgegangenen

Bestrahlung ist ein zusätzlicher wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln.

Bei Anwendung von Bevacizumab besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln. Bei

Patienten mit ösophagotrachealen Fisteln oder anderen Fisteln vom Grad 4 gemäß der Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) (NCI-

CTCAE v.3) der USA muss Zirabev dauerhaft abgesetzt werden. Zur Anwendung von Bevacizumabbei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor.

Im Falle von inneren Fisteln, die nicht im Gastrointestinaltrakt auftreten, sollte ein Absetzen von

Zirabev in Betracht gezogen werden.

Bevacizumab kann die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden schwerwiegende Komplikationenbei der Wundheilung, einschließlich Komplikationen an Anastomosen, mit tödlichem Ausgangberichtet. Die Behandlung soll frühestens 28 Tage nach einem größeren operativen Eingriff oder erstnach völliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen es unterder Therapie zu Wundheilungsstörungen kommt, sollte die Behandlung bis zum völligen Abheilender Wunde abgesetzt werden. Vor einem elektiven Eingriff muss die Therapie abgesetzt werden.

Nekrotisierende Fasziitis, einschließlich tödlicher Fälle, ist bei mit Bevacizumab behandelten

Patienten selten berichtet worden. Diese Erkrankung tritt gewöhnlich sekundär bei

Wundheilungskomplikationen, Magen-Darm-Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, dieeine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Therapie mit Zirabev abgebrochen werden undumgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Bevacizumab erhöht. Klinische Sicherheitsdatenlassen vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Einevorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn der Zirabev-Behandlung angemessen eingestellt werden.

Zur Wirkung von Bevacizumab bei Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie zum Zeitpunkt der

Einleitung der Behandlung liegen keine Erkenntnisse vor. Während der Therapie sollte der Blutdruckgenerell überwacht werden.

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, blutdrucksenkende

Standardbehandlung angemessen eingestellt werden. Bei Patienten, die eine cisplatinhaltige

Chemotherapie erhalten, wird die Gabe von Diuretika zur Einstellung der Hypertonie nichtempfohlen. Wenn eine medizinisch bedeutsame Hypertonie nicht angemessen durch eineblutdrucksenkende Behandlung eingestellt werden kann oder wenn der Patient eine hypertensive

Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt, ist Zirabev dauerhaft abzusetzen.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/ oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Zirabev sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen inder Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab behandelten Patienten vor, die Zeichen und

Symptome eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) entwickelten. Hierbeihandelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem in folgenden

Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, veränderter

Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die

Diagnose eines PRES muss durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise eine

Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln,wird eine Behandlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle empfohlen.

Außerdem sollte Zirabev abgesetzt werden. Zur Sicherheit einer erneuten Anwendung von

Bevacizumab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liegen keine Erkenntnissevor.

Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter

Bevacizumab-Therapie eine Proteinurie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter der

Bevacizumab-Therapie dosisabhängig eine Proteinurie aller Schweregrade gemäß der Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.3) des National Cancer Institutes (NCI) der

USA auftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung wird die Überwachung des

Proteins im Urin mittels Urin-Teststreifen empfohlen. Eine Grad-4-Proteinurie (nephrotisches

Syndrom) wurde bei bis zu 1,4 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. Bei

Auftreten eines nephrotischen Syndroms (NCI-CTCAE v.3) soll die Therapie dauerhaft abgesetztwerden.

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse, einschließlichzerebrovaskulärer Ereignisse, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten, bei

Patienten unter Bevacizumab-Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie höher als bei

Patienten, die nur mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie und mit arterieller

Thromboembolie in der Anamnese, Diabetes oder mit einem Lebensalter von über 65 Jahrenunterliegen einem erhöhten Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen während der Therapie.

Bei der Behandlung dieser Patienten mit Zirabev ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung ist bei Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse dauerhaft abzusetzen.

Während einer Bevacizumab-Behandlung besteht ein Risiko für die Patienten hinsichtlich der

Entwicklung venöser thromboembolischer Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie.

Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin gegen persistierendes,rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom behandelt werden, haben möglicherweise einerhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse.

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen, einschließlich

Lungenembolie (NCI-CTCAE v.3), muss Zirabev abgesetzt werden. Patienten mitthromboembolischen Ereignissen vom Grad ≤ 3 (NCI-CTCAE v.3) müssen engmaschig überwachtwerden.

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, könnten ein erhöhtes Risiko für Blutungen,insbesondere tumorassoziierter Blutungen, aufweisen. Bei Patienten, bei denen unter Zirabev

Blutungen 3. oder 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) auftreten, ist die Zirabev-Behandlung daherdauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen wurden, gestützt auf bildgebende Verfahren, klinische

Zeichen oder Symptome, routinemäßig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen.

Daher wurde bei diesen Patienten das Risiko von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) nichtprospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patientensollen hinsichtlich klinischer Zeichen und Symptome von ZNS-Blutungen beobachtet werden. Im

Falle intrakranieller Blutungen soll die Zirabev-Behandlung abgesetzt werden.

Zum Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen,erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Behandlung einer Thromboembolie vor

Beginn der Bevacizumab-Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden,liegen keine Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden.

Die Einleitung einer Behandlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden.

Jedoch war offenbar bei Patienten, die unter der Therapie eine Venenthrombose entwickelten, die

Häufigkeit von Blutungen der Schweregrade 3 oder höher (NCI-CTCAE v.3) nicht erhöht, wenn siegleichzeitig Warfarin in voller Dosishöhe und Bevacizumab erhielten.

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die mit Bevacizumab behandelt wurden,können dem Risiko schwerwiegender und manchmal tödlich verlaufender Lungeneinblutung/

Bluthusten unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener Lungeneinblutung/ Bluthusten (> 2,5 ml

Blut) dürfen nicht mit Zirabev behandelt werden.

Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz wurden in klinischen Studien berichtet. Die Befunde reichtenvon asymptomatischer Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion bis zu symptomatischerkongestiver Herzinsuffizienz, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Bei der

Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung mit Zirabev, wiez. B. bei vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder kongestiver Herzinsuffizienz, ist Vorsichtgeboten.

Die meisten Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz litten unter einem metastasierten

Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder einevorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktorenfür eine kongestive Herzinsuffizienz.

Bei Patienten in der AVF3694g-Studie, die zum ersten Mal eine Behandlung mit Anthracyclinenerhielten, wurde in der Anthracyclin + Bevacizumab-Gruppe kein vermehrtes Auftreten vonkongestiven Herzinsuffizienzen jeglicher Grade beobachtet, im Vergleich zu der Gruppe, die nur mit

Anthracyclinen behandelt wurde. Kongestive Herzinsuffizienzen 3. Grades oder höher traten bei

Patienten, die Bevacizumab zusammen mit einer Chemotherapie erhielten, geringfügig häufiger aufals bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. Dies stimmt mit Ergebnissen von Patienten ausanderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom überein, die nicht gleichzeitig mit

Anthracyclinen behandelt wurden (NCI-CTCAE v.3) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit einer myelotoxischen Chemotherapie und Bevacizumab behandelt wurden,wurden im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie erhöhte Inzidenzen von schwerer Neutropenie,febriler Neutropenie oder Infektion mit oder ohne schwere Neutropenie (einschließlich einiger

Todesfälle) beobachtet. Diese Fälle wurden hauptsächlich bei Kombinationstherapien mit Platin oder

Taxanen zur Behandlung des NSCLC und des metastasierten Mammakarzinoms sowie bei

Kombinationstherapien mit Paclitaxel und Topotecan zur Behandlung von persistierendem,rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom beobachtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock)/ Infusionsreaktionen (siehe

Abschnitt 4.8)

Für die Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung von Überempfindlichkeits- oder

Infusionsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock). Eine engmaschige Überwachung des

Patienten während und nach der Gabe von Bevacizumab wird, wie bei allen Infusionen vontherapeutischen humanisierten monoklonalen Antikörpern, empfohlen. Wenn eine Reaktion auftritt,sollte die Infusion abgesetzt und eine angemessene medizinische Therapie durchgeführt werden.

Eine systematische Prämedikation ist nicht erforderlich.

Bei Krebspatienten unter Bevacizumab-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtetworden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit

Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosendarstellt. Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Zirabev und intravenösen

Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Vor Beginneiner Behandlung mit Zirabev sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignetezahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös

Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach

Möglichkeit vermieden werden.

Die Formulierung von Zirabev wurde nicht für die intravitreale Anwendung entwickelt.

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab, hergestellt aus

Durchstechflaschen für die intravenöse Anwendung bei Krebspatienten, wurden Einzelfälle und

Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse

Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis,

Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre

Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser

Nebenwirkungen führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschließlichdauerhafter Erblindung.

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration deszirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurdensystemische unerwünschte Ereignisse einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse berichtet.

Bevacizumab kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Deshalbsollte mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Zirabev über

Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 3,0 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 4 ml, entsprechend 0,15 %der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mitder Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 12,1 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 16 ml, entsprechend 0,61 %der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mitder Nahrung von 2 g.

Basierend auf den Ergebnissen von pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden keineklinisch relevanten Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Chemotherapie auf die Pharmakokinetikvon Bevacizumab beobachtet. Es bestanden weder statistisch signifikante noch klinisch relevante

Unterschiede in der Bevacizumab-Clearance zwischen Patienten, die mit Bevacizumab alleinbehandelt wurden, und Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a, Erlotiniboder Chemotherapien (5-Fluorouracil/ Folinsäure/ Irinotecan, 5-Fluorouracil/ Folinsäure,

Carboplatin/ Paclitaxel, Capecitabin/ Doxorubicin oder Cisplatin/ Gemcitabin) erhalten hatten.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Bevacizumab und der

Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Interferon alfa-2a, Erlotinib (und dessen aktivem

Metaboliten OSI-420) oder einer gleichzeitig angewendeten Chemotherapie mit Irinotecan (unddessen aktivem Metaboliten SN38), Capecitabin, Oxaliplatin (nach Bestimmung des freien und desgesamten Platingehalts) und Cisplatin beobachtet. Rückschlüsse auf den Einfluss von Bevacizumabauf die Pharmakokinetik von Gemcitabin können nicht gezogen werden.

In zwei klinischen Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten,die gleichzeitig mit Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen) und Sunitinibmalat (50 mg täglich)behandelt wurden, über das Auftreten einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie(MAHA) berichtet.

Bei einer MAHA handelt es sich um eine hämolytische Erkrankung, die sich in einer Fragmentierungroter Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie äußern kann. Darüber hinaus wurden bei einigendieser Patienten eine Hypertonie (einschließlich einer hypertensiven Krise), erhöhte Kreatininwerteund neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Befunde waren nach Absetzen von

Bevacizumab und Sunitinibmaleat reversibel (siehe Hypertonie, Proteinurie, PRES in Abschnitt 4.4).

Erhöhte Raten von schweren Neutropenien, febrilen Neutropenien oder Infektionen mit oder ohneschwere Neutropenie (einschließlich einiger Todesfälle) wurden hauptsächlich bei Patientenbeobachtet, die zur Behandlung eines NSCLC oder metastasierten Mammakarzinoms platin- odertaxanhaltige Therapien erhielten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Strahlentherapie und

Bevacizumab wurde nicht ermittelt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Monoklonale EGFR-Antikörper dürfen zur

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nicht zusammen mit Bevacizumab-haltigen

Chemotherapie-Schemata angewendet werden. Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studien

PACCE und CAIRO-2 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lassen im Vergleichzur alleinigen Anwendung von Bevacizumab plus Chemotherapie auf eine Abnahme desprogressionsfreien Überlebens und/ oder des Gesamtüberlebens sowie auf eine Zunahme der

Nebenwirkungen schließen, wenn die monoklonalen EGFR-Antikörper Panitumumab oder

Cetuximab in Kombination mit Bevacizumab plus Chemotherapie gegeben werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Bevacizumab bei Schwangerenvor. In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität, einschließlich Missbildungen,beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). IgGs passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zuerwarten, dass Bevacizumab die Angiogenese beim Fetus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei

Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Nach der

Markteinführung wurden Fälle von fetalen Anomalien bei Frauen beobachtet, die mit Bevacizumaballein oder in Kombination mit bekannt embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.8). Zirabev ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die

Muttermilch ausgeschieden wird und Bevacizumab Wachstum und Entwicklung des Säuglingsbeeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillenabsetzen und dürfen auch bis mindestens 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis nicht stillen.

Studien bei Tieren zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Bevacizumab die weibliche

Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Rahmen einer Studie der Phase III zuradjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom traten in einer Substudie mitprämenopausalen Frauen Fälle von Ovarialinsuffizienz häufiger in der Bevacizumab-Gruppe als inder Kontrollgruppe auf. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die

Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen einer Behandlung mit

Bevacizumab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

Bevacizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurden Schläfrigkeit und Synkopen bei der

Verwendung von Bevacizumab berichtet (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.8). Wenn Patienten

Symptome wahrnehmen, die das Sehvermögen, die Konzentration oder die Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigen, sollte ihnen geraten werden, nicht selbst zu fahren und keine Maschinen zubedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Bevacizumab basiert auf den Daten von über 5 700 Patienten mitverschiedenen Tumorerkrankungen, die im Rahmen klinischer Studien überwiegend mit

Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren:

* Magen-Darm-Perforationen (siehe Abschnitt 4.4)

* Blutungen, einschließlich Lungeneinblutung/ Bluthusten, die bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4)

* arterielle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.4)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren bei Patienten unter

Bevacizumab: Hypertonie, Fatigue oder Asthenie, Diarrhö und Bauchschmerzen.

Aus den Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von

Hypertonie und Proteinurie unter Bevacizumab-Therapie wahrscheinlich dosisabhängig ist.

Die in diesem Abschnitt genannten Nebenwirkungen werden den folgenden Häufigkeitskategorienzugeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100),selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlageder verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Tabellen 1 und 2 enthalten Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Bevacizumab in

Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen auftraten,aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse.

Tabelle 1 enthält alle Nebenwirkungen nach Häufigkeit, für die ein kausaler Zusammenhang mit

Bevacizumab festgestellt wurde, durch:

* vergleichbare Vorkommnisse in klinischen Studienarmen (mit mindestens einer 10 %igen

Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 1 - 5 Nebenwirkungen odermindestens einer 2 %igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 3

- 5 Nebenwirkungen),

* Sicherheitsstudien nach der Markteinführung,

* Spontanberichte,

* epidemiologische Studien/ nicht-interventionelle oder Beobachtungsstudien,

* oder durch eine Bewertung individueller Fallberichte.

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sinddefiniert als unerwünschte Ereignisse mit mindestens einer 2 %igen Differenz verglichen zum

Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikantoder schwer erachtet werden.

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in den beiden Tabellen 1 und 2 enthalten, wennzutreffend. Detaillierte Informationen über diese Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in

Tabelle 3 enthalten.

Entsprechend der größten Inzidenz in einer der Indikationen wurden die Nebenwirkungen derentsprechenden Häufigkeitskategorie zugeordnet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Einige Nebenwirkungen sind jene, die häufig unter Chemotherapie beobachtet werden;

Bevacizumab kann diese Reaktionen jedoch verschlimmern, wenn es mit chemotherapeutischen

Substanzen kombiniert wird. Beispiele hierfür sind palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndromunter pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabin, periphere sensorische Neuropathieunter Paclitaxel oder Oxaliplatin, Nagelerkrankungen oder Alopezie unter Paclitaxel und

Paronychie unter Erlotinib.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtklasse bekannt

Infektionen und Sepsis, nekrotisie-parasitäre Abszessb,d, rende

Erkrankungen Zellulitis, Fasziitisa

Infektion,

Harnwegsinfekt

Erkrankungen des febrile Anämie,

Blutes und des Neutropenie, Lymphopenie

Lymphsystems Leukopenie,

Neutropenieb,

Erkrankungen des Überempfindlich- anaphylaktis

Immunsystems keit, cherinfusionsbedingte Schocka,d

Reaktionena,b,d

Stoffwechsel- und Anorexie, Dehydratation

Ernährungsstörungen Hypomagnesiämie,

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtklasse bekannt

Erkrankungen des Periphere Apoplex, posteriores hypertensive

Nervensystems sensorische Synkope, reversibles Enzephalo-

Neuropathieb, Schläfrigkeit Enzephalo- pathiea

Dysarthrie, pathie-

Kopfschmerzen, Syndroma,b,d

Dysgeusie

Augenerkrankungen Augenerkrankung,erhöhter

Tränenfluss

Herzerkrankungen kongestive

Herzinsuffi-zienzb,d,supraventrikuläre

Gefäßerkrankungen Hypertonieb,d, (arterielle) Aneurysmen und(venöse) Thromboembolieb Arteriendissektio

Thromboembolieb,d ,d, Blutungenb,d, nen, renaletiefe thrombotische

Venenthrombose Mikroangiopathiea,b

Erkrankungen der Dyspnoe, Rhinitis, Lungeneinblutung pulmonale

Atemwege, des Epistaxis, Husten/Bluthustenb,d, Hypertoniea,

Brustraums und Lungenembolie, Perforation der

Mediastinums Hypoxie, Nasenscheidewan

Dysphoniea da

Erkrankungen des Rektalblutung, Magen-Darm- Magen-Darm-

Gastrointestinaltrakts Stomatitis, Perforationb,d, Ulzeraa

Verstopfung, Darm-Perforation,

Diarrhö, Übelkeit, Ileus, intestinale

Erbrechen, Obstruktion,

Bauchschmerzen rektovaginale

Fistelnd,e ,

Erkrankung des

Gastrointestinal-trakts, Proktalgie

Leber- und Gallenblasen-

Gallenerkrankungen perforationa,b

Erkrankungen der Wundheilungs- palmoplantares

Haut und des störungenb,d, Erythrodysästhesi

Unterhautgewebes exfoliative e-Syndrom

Dermatitis,trockene Haut,

Hautverfärbung

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Fistelnb,d, Kiefernekrosea,b

Bindegewebs- und Myalgie Muskelschwäche, nicht-mandibuläre

Knochenerkrankunge Rückenschmerzen Osteonekrosea,fn

Erkrankungen der Proteinurieb,d

Nieren und

Harnwege

Erkrankungen der Ovarialinsuffizienz Schmerzen im

Geschlechtsorgane b,c,d Beckenund der Brustdrüse

Kongenitale, fetalefamiliäre und Anomaliena,bgenetische

Erkrankungen

Systemorgan Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeit nichtklasse bekannt

Allgemeine Asthenie, Fatigue, Lethargie

Erkrankungen und Pyrexie,

Beschwerden am Schmerzen,

Verabreichungsort Schleimhautentzündung

Untersuchungen Gewichtsabnahme

Wurden Ereignisse sowohl für alle Grade als auch als Grad 3 - 5 Nebenwirkungen in klinischen

Studien vermerkt, dann wurde die höchste bei den Patienten beobachtete Häufigkeit berichtet. Dieunterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.

a Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 'Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der

Markteinführung“.

b Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches

Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for

Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Gruppe medizinischer Begriffe kann dieselbe zugrundeliegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. arterielle thromboembolische Nebenwirkungen schließen

Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arteriellethromboembolische Nebenwirkungen ein).

c Basierend auf einer Substudie der Studie NSABP C-08 mit 295 Patienten.d Für weitere Informationen siehe unten in Abschnitt 'Weitere Informationen zu ausgewähltenschwerwiegenden Nebenwirkungen“.e Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.f Wurde nur bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Tabelle 2. Schwere Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Systemorgankla Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeitsse nichtbekannt

Infektionen und Sepsis, nekrotisierendeparasitäre Zellulitis, Fasziitis c

Erkrankungen Abszessa,b,

Infektion,

Harnwegsinfekt

Erkrankungen febrile Anämie,des Blutes und Neutropenie, Lymphopeniedes Leukopenie,

Lymphsystems Neutropeniea,

Erkrankungen Überemp- anaphylaktischedes findlichkeit, r Schockb,c

Immunsystems infusions-bedingte

Reaktionena,b,c,

Stoffwechsel- Dehydratation,und Hyponatriämie

Ernährungsstörungen

Erkrankungen periphere Apoplex, posterioresdes sensorische Synkope, reversibles

Nervensystems Neuropathiea Somnolenz, Enzephalopathi

Kopfschmerzen e-Syndroma,b,c,hypertensive

Enzephalo-pathiec

Systemorgankla Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeitsse nichtbekannt

Herzerkrankung kongestiveen Herzinsuffi-zienza,b, supra-ventrikuläre

Gefäßerkrankun Hypertoniea,b (arterielle) Aneurysmengen Thromboemboli undea,b, Arteriendissekti

Blutungena,b, onen, renale(venöse) thrombotische

Thromboemboli Mikroangio-ea,b, tiefe pathieb,c

Venen-thrombose

Erkrankungen Lungen- pulmonaleder Atemwege, einblutung/ Hypertoniec,des Brustraums Bluthustena,b, Perforation derund Lungenembolie, Nasenscheide-

Mediastinums Epistaxis, wandc

Dyspnoe,

Hypoxie

Erkrankungen Diarrhö, Darm- Magen-Darm-des Übelkeit, Perforation, Perforationa,b,

GastrointestinaltErbrechen, Ileus, Magen-Darm-rakts Bauchschmerze intestinale Ulzerac,n Obstruktion, Rektalblutungerektovaginale n

Fistelnc,d,

Erkrankung des

Gastro-intestinaltrakts,

Stomatitis,

Proktalgie

Leber und Gallenblasen-

Gallenerkranku perforationb,cngen

Erkrankungen Wundheilungs-der Haut und störungena,b,des palmoplantares

Unterhautgeweb Erythrodysästhees sie-Syndrom

Skelettmuskulat Fistelna,b, Kiefernekroseb,cur-, Myalgie,

Bindegewebs- Arthralgie,und Muskelschwäc

Knochenerkran he,kungen Rückenschmerzen

Erkrankungen Proteinuriea,bder Nieren und

Harnwege

Erkrankungen Schmerzen im Ovarialinsuffizider Becken enza,b

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Kongenitale, fetalefamiliäre und Anomaliena,cgenetische

Erkrankungen

Systemorgankla Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeitsse nichtbekannt

Allgemeine Asthenie, Schmerzen,

Erkrankungen Fatigue Lethargie,und Schleimhautent

Beschwerden zündungam

Verabreichungsort

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiertals Nebenwirkungen mit mindestens einer 2 %igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen

Studien für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welchedurch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schwer erachtet werden. Diese klinischsignifikanten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet, aber die Nebenwirkungen mit Grad 3

- 5 erreichten nicht den Grenzwert von einer mindestens 2 %igen Differenz verglichen zum Kontrollarm.

Tabelle 2 beinhaltet auch klinisch signifikante Nebenwirkungen, die nur im Spontanmeldesystem nach der

Markteinführung beobachtet wurden. Daher sind die Häufigkeiten und die NCI-CTCAE Grade nichtbekannt. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden daher in die Tabelle 2 unter der Spalte mitdem Titel 'Häufigkeit nicht bekannt“ eingefügt.a Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches

Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for

Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Gruppe medizinischer Begriffe kann dieselbe zugrundeliegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. arterielle thromboembolische Nebenwirkungen schließen

Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arteriellethromboembolische Nebenwirkungen ein).

b Für weitere Informationen siehe unten in Abschnitt 'Weitere Informationen zu ausgewähltenschwerwiegenden Nebenwirkungen“.

c Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 'Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der

Markteinführung“.

d Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.

Bevacizumab wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien wurden Magen-Darm-Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1 %bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, von bis zu1,3 % bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, von bis zu 2,0 % bei Patienten mitmetastasiertem Nierenzellkarzinom oder Patienten mit Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7 %(einschließlich Magen-Darm-Fisteln und Abszess) bei Patienten mit metastasiertem

Kolorektalkarzinom berichtet. In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem,rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden GI-Perforationen(aller Grade) bei 3,2 % der Patienten berichtet, von denen alle zuvor mit einer Strahlentherapie im

Beckenbereich behandelt wurden.

Das Vorkommen dieser Ereignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und reichte voneiner Luftansammlung, die auf einem nativen Abdominal-Röntgenbild beobachtet wurde und ohne

Behandlung zurückging, bis zu einer intestinalen Perforation mit Abdominalabszess und tödlichem

Ausgang. In einigen Fällen war eine zugrunde liegende intraabdominale Entzündung vorhanden,entweder infolge eines gastrointestinalen Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oderchemotherapiebedingter Colitis.

Etwa ein Drittel der schwerwiegenden Fälle von Magen-Darm-Perforationen verlief tödlich. Diesentspricht einer Häufigkeit von 0,2 % - 1 % aller mit Bevacizumab behandelten Patienten.

In klinischen Studien mit Bevacizumab wurden gastrointestinale Fisteln (aller Grade) bei

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit vonbis zu 2 % berichtet. Bei Patienten mit anderen Karzinomen traten sie weniger häufig auf.

In einer Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom lag die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln bei mit Bevacizumab behandelten

Patienten bei 8,3 % und in der Kontrollgruppe bei 0,9 %. Alle diese Patienten erhielten zuvor eine

Strahlentherapie im Beckenbereich. Die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln in der mit

Bevacizumab plus Chemotherapie behandelten Gruppe war höher bei Patienten mit Rezidiv im

Bereich der vorausgegangenen Bestrahlung (16,7 %) verglichen mit Patienten ohnevorausgegangene Bestrahlung und/ oder ohne Rezidiv innerhalb des Bereichs der vorausgegangenen

Bestrahlung (3,6 %). Die entsprechenden Häufigkeiten in der Kontrollgruppe, die nur

Chemotherapie erhielt, waren 1,1 % vs. 0,8 %. Bei Patienten, bei denen GI-vaginale Fistelnauftreten, können auch Darmobstruktionen auftreten, und ein chirurgischer Eingriff sowieumleitende Stomaoperationen können erforderlich werden.

Die Anwendung von Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln, einschließlich

Todesfällen, in Verbindung gebracht.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (GOG-0240) wurden bei 1,8 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten und bei1,4 % der Kontrollpatienten nicht-gastrointestinale Fisteln - Vaginalfisteln, Blasenfisteln oder

Fisteln im weiblichen Genitaltrakt - berichtet.

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1 %) wurden bei verschiedenen Indikationen Fisteln in anderen

Körperregionen als im Gastrointestinaltrakt beobachtet (z. B. Bronchopleural- und biliäre Fisteln).

Es liegen auch Berichte über Fisteln aus Erfahrungen nach der Markteinführung vor.

Diese Fälle wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Behandlung im Zeitraum von einer

Woche bis zu mehr als einem Jahr nach Behandlungsbeginn mit Bevacizumab beobachtet. Diemeisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf.

Da Bevacizumab die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mitgrößeren operativen Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tage von der Teilnahme an klinischen

Studien der Phase III ausgeschlossen.

In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, diesich 28 bis 60 Tage vor Aufnahme der Bevacizumab-Behandlung einer größeren Operationunterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörungenbeobachtet.

Postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörungen innerhalb von 60 Tagen nach einer größeren

Operation wurden beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumabbehandelt worden war. Die Inzidenz variierte zwischen 10 % (4/40) und 20 % (3/15).

Es wurden schwerwiegende Komplikationen bei der Wundheilung, einschließlich Komplikationenan Anastomosen, berichtet. Einige dieser Komplikationen hatten einen tödlichen Ausgang.

In Studien zur Behandlung des lokal rezidivierenden und metastasierten Mammakarzinoms wurdenbei bis zu 1,1 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten Wundheilungsstörungen der

Schweregrade 3 - 5 beobachtet, wohingegen diese im Kontrollarm bei bis zu 0,9 % der Patientenauftraten (NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien zum Ovarialkarzinom wurden im Bevacizumab-Arm bei bis zu 1,8 % der

Patienten Wundheilungsstörungen der Grade 3 - 5 beobachtet, im Vergleich zu 0,1 % der Patientenim Kontrollarm (NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien, mit Ausnahme der Studie JO25567, betrug die Gesamtinzidenz von

Hypertonie aller Schweregrade in den Armen mit Bevacizumab bis zu 42,1 %, verglichen mit biszu 14 % in den Vergleichsarmen. Die Gesamtinzidenz von Hypertonie der Grade 3 und 4 gemäß

NCI-CTC betrug bei Patienten unter Bevacizumab 0,4 % bis 17,9 %. Hypertonie vom Grad 4 (einehypertensive Krise) trat bei bis zu 1,0 % der Patienten unter Bevacizumab und Chemotherapie auf,verglichen mit bis zu 0,2 % bei Patienten, die mit der gleichen Chemotherapie allein behandeltwurden.

In der Studie JO25567 wurde bei 77,3 % der Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit

Erlotinib als First-Line-Behandlung gegen das nicht-kleinzellige Nicht-Plattenepithel-

Bronchialkarzinom mit EGFR aktivierenden Mutationen erhielten, Hypertonie aller Gradebeobachtet, im Vergleich zu 14,3 % der Patienten, die nur mit Erlotinib behandelt wurden.

Hypertonie von Grad 3 trat bei 60 % der mit Bevacizumab in Kombination mit Erlotinibbehandelten Patienten auf, im Vergleich zu 11,7 % der Patienten, die nur mit Erlotinib behandeltwurden. Es trat keine Hypertonie der Grade 4 oder 5 auf.

Die Hypertonie wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z. B. ACE-Hemmern,

Diuretika und Calciumantagonisten ausreichend eingestellt. Nur selten führte sie zum Abbruch der

Bevacizumab-Behandlung oder zu einer Klinikeinweisung.

Es wurden sehr seltene Fälle einer hypertensiven Enzephalopathie berichtet, von denen einige letalverliefen.

In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Bevacizumab-bedingte

Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der

Begleittherapie.

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab behandelten Patienten vor, die Zeichen und

Symptome eines PRES entwickelten. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung,die sich unter anderem in folgenden Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle,

Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohneassoziierte Hypertonie. Das klinische Bild eines PRES ist oft unspezifisch. Die Diagnose mussdeshalb durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise MRT, bestätigt werden.

Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine frühzeitige Symptomerkennung mit umgehender

Behandlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle (wenn in Verbindungmit nicht eingestellter Hypertonie) empfohlen. Außerdem sollte Bevacizumab abgesetzt werden.

Einige Tage nach Therapieunterbrechung verbessern sich in der Regel die Symptome oderverschwinden vollständig. Einige Patienten erlitten jedoch neurologische Spätfolgen. Zur

Sicherheit einer erneuten Anwendung von Bevacizumab bei Patienten, die bereits früher ein PRESentwickelt haben, liegen keine Erkenntnisse vor.

Aus den klinischen Studien wurden 8 Fälle von PRES berichtet, von denen 2 nicht radiologischmittels MRT bestätigt wurden.

In klinischen Studien wurde bei 0,7 % bis 54,7 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten übereine Proteinurie berichtet.

Der Schweregrad der Proteinurie reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter

Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie vom

Grad 1 handelte (NCI-CTCAE v.3). Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 10,9 % derbehandelten Patienten berichtet. Eine Grad-4-Proteinurie (ein nephrotisches Syndrom) wurde bei biszu 1,4 % der behandelten Patienten beobachtet. Vor Beginn der Zirabev-Behandlung wird eine

Untersuchung auf Proteinurie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten Urin-

Proteinspiegel von ≥ 2 g/24 Stunden zu einem Aussetzen der Bevacizumab-Behandlung bis zur

Abnahme der Urin-Proteinspiegel auf < 2 g/24 Stunden.

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von

NCI-CTCAE v.3 Grad 3 - 5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten von 0,4 % bis 6,9 %,verglichen mit bis zu 4,5 % bei Patienten in den Kontrollgruppen, die Chemotherapie erhielten.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 8,3 % der Patienten, die mit Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Blutungen der Grade 3 - 5 berichtet,verglichen mit bis zu 4,6 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

Bei den hämorrhagischen Ereignissen, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, handelte essich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s. u.) und kleinere Schleimhautblutungen (z. B.

Nasenbluten).

Schwere oder massive Lungeneinblutung/ Bluthusten wurde in erster Linie in Studien mit Patientenmit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet. Mögliche Risikofaktoren sind

Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/ entzündungshemmenden

Wirkstoffen, Behandlung mit blutgerinnungshemmenden Wirkstoffen, vorhergehende

Strahlentherapie, Bevacizumab-Therapie, Atherosklerose in der Vorgeschichte, zentrale

Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mitstatistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Bevacizumab-Therapie und die

Plattenepithel-Histologie. Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit bekannter

Plattenepithel-Histologie oder mit überwiegender Plattenepithel-Histologie bei gemischtem Zelltypwurden von den nachfolgenden Phase III-Studien ausgeschlossen. Patienten mit unbekannter

Tumor-Histologie wurden hingegen in die Studien eingeschlossen.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorherrschende Plattenepithel-

Histologie wurden Blutungsereignisse aller Schweregrade in einer Häufigkeit von bis zu 9,3 % bei

Behandlung mit Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit bis zu 5 % bei

Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 - 5 wurdenbei bis zu 2,3 % der Patienten beobachtet, die mit Bevacizumab plus Chemotherapie behandeltwurden, gegenüber < 1 % bei Chemotherapie allein (NCI-CTCAE v.3). Schwere oder massive

Lungeneinblutung/ Bluthusten kann plötzlich auftreten, und bis zu zwei Drittel der schwerwiegenden

Lungeneinblutungen verliefen tödlich.

Bei Patienten mit Kolorektalkarzinom wurden gastrointestinale Blutungen einschließlich

Rektalblutungen und Melaena beschrieben, die jedoch als tumorassoziiert bewertet wurden.

In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und -lokalisationen beobachtet, einschließlich Fällen von ZNS-Blutung (zentrales Nervensystem) bei

Patienten mit ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die

Bevacizumab erhalten, wurde nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht. Ineiner exploratorischen, retrospektiven Auswertung der Daten von 13 beendeten, randomisierten

Studien mit Patienten mit verschiedenen Tumorarten traten bei 3 von 91 Patienten mit

Hirnmetastasen (3,3 %) unter der Bevacizumab-Behandlung ZNS-Blutungen vom Grad 4 auf,verglichen mit einer ZNS-Blutung vom Grad 5 bei 1 von 96 Patienten (1 %), die nicht mit

Bevacizumab behandelt wurden. In zwei nachfolgenden Studien, an denen ca. 800 Patienten mitbehandelten Hirnmetastasen teilnahmen, wurde zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung der

Sicherheitsdaten bei 83 Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, 1 Fall (1,2 %) einer

ZNS-Blutung vom Grad 2 berichtet (NCI-CTCAE v.3).

Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblutungen bei bis zu 50 %der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um

Nasenbluten vom Grad 1 (NCI-CTCAE v.3) mit einer Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohnemedizinische Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Bevacizumab-

Behandlungsschema erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenzgeringfügiger Schleimhautblutungen (z. B. Epistaxis) dosisabhängig sein kann.

Weniger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleimhautblutungen an anderen Stellen, wie z. B.

Zahnfleischbluten oder Vaginalblutungen.

Bei Patienten unter Bevacizumab wurde unabhängig von der Indikation eine erhöhte Inzidenzarterieller Thromboembolien einschließlich Apoplexie, Myokardinfarkt, transitorischer ischämischer

Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Nebenwirkungen beobachtet.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei denmit Bevacizumab behandelten Patienten bis zu 3,8 %, verglichen mit bis zu 2,1 % in den

Kontrollarmen, die mit Chemotherapie alleine behandelt wurden. Einen tödlichen Verlauf nahmendie arteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8 % der Patienten unter Bevacizumab,verglichen mit 0,5 % bei mit Chemotherapie allein behandelten Patienten. Zerebrale Insulte(einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei bis zu 2,7 % der Patienten unterder Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie berichtet, verglichen mit bis zu 0,5 % der

Patienten unter Chemotherapie. Myokardinfarkte wurden bei bis zu 1,4 % der Patienten unter der

Kombination Bevacizumab und Chemotherapie, verglichen mit bis zu 0,7 % unter einer

Chemotherapie allein, berichtet.

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht für eine Behandlung mit Irinotecangeeignet waren, wurden in die klinische Studie AVF2192g eingeschlossen, in der Bevacizumab in

Kombination mit 5-Fluorouracil/ Folinsäure untersucht wurde. In dieser Studie wurden bei 11 %(11/100) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet, verglichen mit 5,8 %(6/104) in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie.

In klinischen Studien war die Inzidenz venöser Thromboembolien bei Patienten, die Bevacizumabin Kombination mit Chemotherapie erhielten, vergleichbar zu der bei Patienten unter

Chemotherapie allein. Die venösen thromboembolischen Ereignisse umfassten tiefe

Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und Thrombophlebitis.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz thromboembolischer Ereignisse unabhängig vonder Indikation von 2,8 % bis 17,3 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten, verglichen mit3,2 % bis 15,6 % in den Kontrollarmen.

Venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 - 5 (NCI-CTCAE v.3) wurden bei bis zu 7,8 %der Patienten berichtet, die mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelt wurden, verglichen mitbis zu 4,9 % der Patienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten (Dies betrifft alle

Indikationen mit Ausnahme des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierten

Zervixkarzinoms.).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 15,6 % der mit Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin behandelten Patienten venöse thromboembolische

Ereignisse von Grad 3 - 5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 7,0 % der Patienten, die mit Paclitaxelund Cisplatin behandelt wurden.

Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risikounterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter

Chemotherapie allein.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde in klinischen Studien mit Bevacizumab bisher in allen

Indikationen beobachtet; sie trat jedoch überwiegend bei Patienten mit metastasiertem

Mammakarzinom auf. In vier Phase III-Studien (AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g)zum metastasierten Mammakarzinom wurde bei bis zu 3,5 % der Patienten, die mit Bevacizumab in

Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, eine KHI vom Grad 3 (NCI-CTCAE v.3)oder höher berichtet, verglichen mit bis zu 0,9 % in den Kontrollarmen. Bei den Patienten in der

AVF3694g-Studie, die Anthracycline in Kombination mit Bevacizumab erhielten, war das

Auftreten von KHI vom Grad 3 oder höher in den jeweiligen Bevacizumab- und Kontrollarmenvergleichbar zu dem in anderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom: 2,9 % im

Anthracyclin + Bevacizumab-Arm und 0 % im Anthracyclin + Placebo-Arm. Zusätzlich war in der

Studie AVF3694g das Auftreten von KHI aller Grade zwischen dem Anthracyclin + Bevacizumab-

Arm (6,2 %) und dem Anthracyclin + Placebo-Arm (6,0 %) vergleichbar.

Nach entsprechender medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten Patienten, diewährend Studien zum metastasierten Mammakarzinom eine KHI entwickelten, die Symptome und/oder die linksventrikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender KHI

NYHA (New York Heart Association) II-IV ausgeschlossen. Deshalb liegen keine Informationenzum Risiko einer KHI in dieser Studienpopulation vor.

Eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung und/ oder Bestrahlung der Brustwand könnenmögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer KHI sein.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom wurde nach

Gabe von Bevacizumab zusammen mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als300 mg/m2 ein vermehrtes Auftreten von KHI beobachtet. In dieser klinischen Studie der Phase IIIwurde die Behandlung mit Rituximab/ Cyclophosphamid/ Doxorubicin/ Vincristin/ Prednison (R-

CHOP) plus Bevacizumab mit einer R-CHOP-Behandlung ohne Bevacizumab verglichen. In beiden

Behandlungsarmen war die Häufigkeit von KHI höher als bei bisherigen Behandlungen mit

Doxorubicin; der Anteil von KHI war jedoch im R-CHOP plus Bevacizumab-Arm höher. Diese

Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine enge klinische Überwachung mit geeigneten

Herzuntersuchungen für Patienten in Erwägung gezogen werden sollte, die eine kumulative Dosis an

Doxorubicin größer als 300 mg/m2 in Kombination mit Bevacizumab erhalten haben.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock)/ Infusionsreaktionen(siehe Abschnitt 4.4 und Erfahrungen nach der Markteinführung unten stehend)

In einigen klinischen Studien wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen häufiger bei

Patienten berichtet, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, als bei

Chemotherapie allein. Das Auftreten dieser Reaktionen in klinischen Studien mit Bevacizumab isthäufig (bis zu 5 % bei mit Bevacizumab behandelten Patienten).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 24 % der Patienten, die mit Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Infektionen vom Grad 3 - 5 berichtet,im Vergleich zu bis zu 13 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

In der Phase III-Studie NSABP C-08 zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinommit Bevacizumab wurde die Häufigkeit neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz bei295 prämenopausalen Frauen untersucht. Eine Ovarialinsuffizienz wurde dabei als Amenorrhö vonmindestens 3 Monaten Dauer, FSH-Spiegeln von ≥ 30 mIE/ml sowie einem negativen Serum-

Schwangerschaftstest (ß-HCG) definiert. Neue Fälle von Ovarialinsuffizienz wurden bei 2,6 % der

Patientinnen aus der mFOLFOX-6-Gruppe, verglichen mit 39 % der Patientinnen aus dermFOLFOX-6 + Bevacizumab-Gruppe, berichtet. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumabkam es bei 86,2 % dieser Frauen zu einer Wiederherstellung der Ovarialfunktion. Die

Langzeitwirkungen einer Behandlung mit Bevacizumab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von

Protein im Urin können eine Folge der Bevacizumab-Behandlung sein.

Über alle klinischen Studien hinweg traten bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden,die folgenden Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) mit einem Unterschied vonmindestens 2 % im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen auf: Hyperglykämie,erniedrigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hyponatriämie, reduzierte Leukozytenzahl, erhöhte

International Normalised Ratio (INR).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass vorübergehende Erhöhungen der Serumkreatininspiegel(in einem Bereich von 1,5-fach bis 1,9-fach höher als die Ausgangswerte), sowohl mit als auchohne Proteinurie, mit der Anwendung von Bevacizumab in Verbindung stehen. Der beobachtete

Anstieg der Serumkreatininspiegel war bei mit Bevacizumab behandelten Patienten nicht miteinem vermehrten Auftreten klinischer Manifestationen von Nierenfunktionsstörungen verbunden.

In randomisierten klinischen Prüfungen war ein Alter von > 65 Jahren mit einem höheren Risiko fürdie Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse, einschließlich zerebraler Insulte,transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten, verbunden. Andere Nebenwirkungenmit größerer Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren als bei Patienten ≤ 65 Jahren, wenn diese mit

Bevacizumab behandelt werden, waren Leukopenien und Thrombozytopenien vom Grad 3 - 4(NCI-CTCAE v.3), Neutropenien aller Grade, Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien). In einer klinischen Studie war die Inzidenzeiner Hypertonie vom Grad ≥ 3 bei Patienten > 65 Jahre doppelt so hoch wie in der Gruppe derjüngeren Patienten (< 65 Jahre). In einer Studie mit Patienten mit platinresistentem,rezidivierendem Ovarialkarzinom wurden auch Alopezie, Schleimhautentzündungen, peripheresensorische Neuropathie, Proteinurie und Hypertonie berichtet und traten mit einer mindestens 5 %höheren Rate im CT+BV-Arm bei mit Bevacizumab behandelten Patienten ≥ 65 Jahren auf,verglichen zu mit Bevacizumab behandelten Patienten <65 Jahren.

Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen, einschließlich Magen-Darm-Perforation,

Wundheilungsstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz und Blutungen, war nicht erhöht bei älteren

Patienten (> 65 Jahre) unter Bevacizumab-Behandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen(≤ 65 Jahre) unter Bevacizumab-Behandlung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern unter 18 Jahren wurde nichtnachgewiesen.

In der klinischen Studie BO25041 wurde Bevacizumab zusätzlich zu einer postoperativen

Strahlentherapie (RT) mit gleichzeitiger und adjuvanter Temozolomid-Therapie Kindern und

Jugendlichen mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebelläremsowie pedunkulärem höhergradigem Gliom verabreicht; das Sicherheitsprofil war vergleichbar mitjenem, welches bei anderen Tumortypen bei mit Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtetwurde.

In der klinischen Studie BO20924 von Bevacizumab mit der aktuellen Standardtherapie beimetastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom war das

Sicherheitsprofil von mit Bevacizumab behandelten Kindern vergleichbar mit dem, welches bei mit

Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

Bevacizumab ist zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. In derwissenschaftlichen Literatur wurden Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose bei Patientenunter 18 Jahren, die mit Bevacizumab behandelt wurden, berichtet.

Tabelle 3. Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung

Systemorganklasse Nebenwirkung (Häufigkeit*)

Infektionen und Nekrotisierende Fasziitis, gewöhnlich sekundär beiparasitäre Wundheilungskomplikationen, Magen-Darm-Perforation oder

Erkrankungen Fistelbildung (selten) (siehe auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen (häufig), mit den

Immunsystems folgenden möglichen Ko-Manifestationen: Dyspnoe/ Atemnot, Flush/

Rötung/ Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, verminderte

Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost und

Übelkeit/ Erbrechen (siehe auch Abschnitt 4.4 und

Überempfindlichkeitsreaktionen (umfasst auch Anaphylaktischen

Schock)/ Infusionsreaktionen oben stehend)

Anaphylaktischer Schock (selten) (siehe auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Hypertensive Enzephalopathie (sehr selten) (siehe auch Abschnitt 4.4

Nervensystems sowie Hypertonie in Abschnitt 4.8)

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (selten)(siehe auch Abschnitt 4.4)

Systemorganklasse Nebenwirkung (Häufigkeit*)

Gefäßerkrankungen Renale thrombotische Mikroangiopathie, die sich mit oder ohnegleichzeitige Anwendung von Sunitinib als Proteinurie klinischmanifestieren kann (nicht bekannt). Zu weiteren Informationen zur

Proteinurie siehe Abschnitt 4.4 sowie Proteinurie in Abschnitt 4.8.

Erkrankungen der Perforation der Nasenscheidewand (nicht bekannt)

Atemwege, des

Brustraums und Pulmonale Hypertonie (nicht bekannt)

Mediastinums Dysphonie (häufig)

Erkrankungen des Magen-Darm-Ulzera (nicht bekannt)

Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gallenblasenperforation (nicht bekannt)

Gallenerkrankungen

Skelettmuskulatur-, Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit

Bindegewebs- und Bevacizumab berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten

Knochenerkrankungen mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekroseauf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von

Bisphosphonaten und/ oder Zahnerkrankungen in der Anamnese, dieinvasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten (siehe auch

Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Bevacizumab behandeltwurden, sind Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose berichtetworden (siehe Abschnitt 4.8, Kinder und Jugendliche).

Kongenitale, familiäre Fälle von fetalen Anomalien wurden bei Frauen beobachtet, die mitund genetische Bevacizumab allein oder in Kombination mit bekannt

Erkrankungen embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.6).

* Angegebene Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien abgeleitet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkungüber das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v. alle 2 Wochen) führte beimehreren Patienten zu schwerer Migräne.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel,antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code:

L01FG01

Zirabev ist ein biologisch/ biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF (vascular endothelial growth factor), den

Schlüsselfaktor der Vaskulogenese und Angiogenese, und hemmt dadurch die Bindung von VEGFan seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2), auf der Oberfläche von

Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die

Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die

Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in Xenotransplantat-

Modellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität gegenmenschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs. Die

Progression der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilitätreduziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle2 Wochen) bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten,aktiv kontrollierten klinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapieauf Fluoropyrimidin-Basis untersucht. Bevacizumab wurde mit zwei Chemotherapie-

Schemata kombiniert:

* AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/ Bolus 5-Fluorouracil/ Folinsäure(IFL) über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema)

* AVF0780g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/ Folinsäure (5-FU/FA) überinsgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema)

* AVF2192g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/ Folinsäure (5-FU/FA) überinsgesamt 6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei

Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Irinotecan-Therapiewaren

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden drei weitere Studien mit

Bevacizumab durchgeführt: eine Studie zur First-Line-Behandlung (NO16966), eine Studiezur Second-Line-Behandlung ohne vorhergehende Bevacizumab-Therapie (E3200) und eine

Studie zur Second-Line-Behandlung mit vorhergehender Bevacizumab-Therapie nach

Fortschreiten der Erkrankung während der First-Line-Behandlung (ML18147). In diesen

Studien wurde Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/ LV/ Oxaliplatin),

XELOX (Capecitabin/ Oxaliplatin) und Fluoropyrimidin/ Irinotecan bzw. Fluoropyrimidin/

Oxaliplatin in den folgenden Dosisschemata angewendet:

* NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralgegebenem Capecitabin und intravenös appliziertem Oxaliplatin (XELOX) oder

Bevacizumab 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenösgegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4)

* E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit

Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als

Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei Patienten, die zuvornicht mit Bevacizumab behandelt worden waren

* ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/ Irinotecanoder Fluoropyrimidin/ Oxaliplatin bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach einer

First-Line-Behandlung mit Bevacizumab. Ein Irinotecan-haltiges Therapieschema wurdedurch ein oxaliplatinhaltiges Therapieschema ersetzt oder vice versa, je nachdem, welchesdieser Arzneimittel in der First-Line-Behandlung gegeben worden war.

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase III-Studie wurde

Bevacizumab in Kombination mit IFL als First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder

Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit IFL +

Placebo (Studienarm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Studienarm 2)zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 110 Patienten erhielt Bolus 5-FU/ FA + Bevacizumab(Studienarm 3). Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die

Sicherheit der Anwendung von Bevacizumab mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabelbetrachtet worden war. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre. 56,6 % der Patienten wiesen einen ECOG-

Performance-Status von 0 auf, 43 % einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2. 15,5 % der

Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4 % eine Chemotherapie erhalten.

Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war das Gesamtüberleben. Die Zugabe von

Bevacizumab zu IFL resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung des

Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate (siehe

Tabelle 4). Der klinische Nutzen, wie er durch das Gesamtüberleben quantifiziert wurde, wurde inallen zuvor festgelegten Patienten-Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die durch Alter,

Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauerder metastasierten Erkrankung definiert waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Bevacizumab in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in

Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

Studienarm 1 Studienarm 2

IFL + Placebo IFL + Bevacizumaba

Anzahl der Patienten 411 402

Gesamtüberleben

Median (Monate) 15,6 20,3(95-%-KI) 14,29-16,99 18,46-24,18

Hazard Ratiob 0,660(p-Wert = 0,00004)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 6,2 10,6

Hazard Ratio 0,54(p-Wert < 0,0001)

Gesamtansprechrate

Rate (%) 34,8 44,8(p-Wert = 0,0036)a 5 mg/kg alle 2 Wochenb Relativ zum Kontrollarm

Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/ FA + Bevacizumab) zugewiesen wordenwaren, betrug vor dem Behandlungsende das Gesamtüberleben im Median 18,3 Monate und dasprogressionsfreie Überleben im Median 8,8 Monate.

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase II-Studie wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/ FA als First-Line-

Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keineoptimalen Kandidaten für eine First-Line-Behandlung mit Irinotecan waren. 105 Patienten wurdenrandomisiert dem 5-FU/ FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/ FA + Bevacizumab-Arm(5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der

Erkrankung fortgesetzt. Das Hinzufügen von Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen zu 5-FU/ FAführte zu höheren objektiven Ansprechraten, signifikant längerem progressionsfreien Überleben undeinem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/ FA-Chemotherapie allein.

In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase II-Studie wurde

Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/ FA als First-Line-Behandlung des metastasierten

Kolorektalkarzinoms untersucht. Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre. 19 % der

Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14 % eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patientenwurden einer Behandlung mit Bolus 5-FU/ FA oder 5-FU/ FA + Bevacizumab (5 mg/kg alle2 Wochen) randomisiert zugewiesen. Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt als Bolus 5-FU/

FA + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Progression der

Erkrankung behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate unddas progressionsfreie Überleben. Das Hinzufügen von Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen zu 5-

FU/ FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten, längerem progressionsfreien Überleben und zueinem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/ FA-Chemotherapie alleine (siehe

Tabelle 5). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in Studie

AVF2107g beobachtet wurden.

Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Bevacizumab in

Kombination mit 5-FU/ FA-Chemotherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g

AVF0780g AVF2192g5-FU/ FA + 5-FU/ FA +5-FU/ FA + 5-FU/ FA +5-FU/ FA BevacizumabBevacizumaba b Placebo Bevacizumab

Anzahl der Patienten 36 35 33 105 104

Gesamtüberleben

Median (Monate) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6(95-%-KI) 10,35-16,95 13,63-19,32

Hazard Ratioc - 0,52 1,01 0,79p-Wert 0,073 0,978 0,16

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Hazard Ratio 0,44 0,69 0,5p-Wert - 0,0049 0,217 0,0002

Gesamtansprechrate

Rate (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26(95-%-KI) 7,0-33,5 24,4-57,8 11,7-42,6 9,2-23,9 18,1-35,6p-Wert 0,029 0,43 0,055

Ansprechdauer

Median (Monate) NE 9,3 5,0 6,8 9,225 - 75. Perzentile 5,5-NE 6,1-NE 3,8-7,8 5,59-9,17 5,88-13,01(Monate)a 5 mg/kg alle 2 Wochenb 10 mg/kg alle 2 Wochenc Relativ zum Kontrollarm

NE = nicht erreicht

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, bezüglich Bevacizumab doppelblinde, klinische Studieder Phase III zur Untersuchung der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg

Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Capecitabin und intravenösappliziertem Oxaliplatin (XELOX) bzw. der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als

Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin(FOLFOX-4). Die Studie bestand aus zwei Teilen: einem initialen, offenen, zweiarmigen Teil (Teil I),in dem die Patienten randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt wurden(XELOX und FOLFOX-4) und einem nachfolgenden, 2 x 2-faktoriellen, vierarmigen Teil (Teil II), indem die Patienten randomisiert vier Behandlungsgruppen zugewiesen wurden (XELOX + Placebo,

FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). Im Teil II war die

Zuteilung zur Bevacizumab-Behandlung doppelblind.

Im Teil II der Studie wurden jedem der 4 Behandlungsarme ca. 350 Patienten randomisiertzugewiesen.

Tabelle 6. Behandlungsschemata in der Studie NO16966

Behandlung Anfangsdosierung Ablaufplan

FOLFOX-4 Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös Oxaliplatin am Tag 1oder FOLFOX- 2 Std.4 +200 mg/m2 intravenös

Bevacizumab Leucovorin Leucovorin am Tag 1 und 22 Std.

400 mg/m2 intravenös5-Fluorouracil Bolus, 5-Fluorouracil intravenös Bolus/600 mg/m2 intravenös Infusion, jeweils an den Tagen 122 Std. und 2

Placebo oder 5 mg/kg Tag 1, vor FOLFOX-4, alle

Bevacizumab intravenös 30 - 2 Wochen90 Min

XELOX Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös Oxaliplatin am Tag 1oder XELOX + 2 Std.

Capecitabin oral 2 x tägl. über

Bevacizumab1 000 mg/m2 oral

Capecitabin 2 Wochen (gefolgt von2 x tägl. 1 Woche Therapiepause)

Placebo oder 7,5 mg/kg Tag 1, vor XELOX, alle

Bevacizumab intravenös 30 - 3 Wochen90 Min5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion unmittelbar nach Leucovorin

Der primäre Wirksamkeitsparameter dieser Studie war die Dauer des progressionsfreien Überlebens.

Die Studie hatte zwei primäre Ziele: den Nachweis der Nichtunterlegenheit von XELOX gegenüber

FOLFOX-4 und den Nachweis der Überlegenheit von Bevacizumab in Kombination mit XELOX-oder FOLFOX-4- Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie. Beide co-primären

Zielkriterien wurden erfüllt:

● Die Nichtunterlegenheit der XELOX-Behandlungsarme gegenüber den FOLFOX-4-

Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des progressionsfreien Überlebens und des

Gesamtüberlebens in der auswertbaren Per-Protokoll-Population nachgewiesen.

● Die Überlegenheit der Bevacizumab-Behandlungsarme gegenüber denreinen Chemotherapie-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand desprogressionsfreien Überlebens in der Intent-to-Treat (ITT)-Populationnachgewiesen (Tabelle 7).

Sekundärauswertungen des progressionsfreien Überlebens, die auf Untersuchungen des Ansprechensunter der Behandlung basierten, bestätigten den signifikant höheren klinischen Nutzen der

Bevacizumab-Behandlung (Auswertungen in Tabelle 7), in Übereinstimmung mit dem statistischsignifikanten Vorteil, der in der gepoolten Auswertung beobachtet wurde.

Tabelle 7. Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse der Überlegenheitsprüfung (ITT-Population,

Studie NO16966)

Endpunkt (Monate) FOLFOX-4 oder FOLFOX-4 oder p-Wert

XELOX XELOX+ Placebo + Bevacizumab(n = 701) (n = 699)

Primärer Endpunkt

Medianes PFS** 8,0 9,4 0,0023

Hazard Ratio (97,5 % KI)a 0,83 (0,72-0,95)

Sekundäre Endpunkte

Medianes PFS (während der 7,9 10,4 < 0,0001

Behandlung)**

Hazard Ratio (97,5 % KI) 0,63 (0,52-0,75)

Gesamtansprechrate 49,2 % 46,5 %(Beurteilung durch

Prüfarzt)**

Medianes Gesamtüberleben* 19,9 21,2 0,0769

Hazard Ratio (97,5 % KI) 0,89 (0,76-1,03)

* Auswertung des Gesamtüberlebens zum Stichtag 31. Januar 2007

** Primärauswertung zum Stichtag 31. Januar 2006a Relativ zum Kontrollarm

In der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, betrug das mediane progressionsfreie

Überleben unter Placebo 8,6 Monate und unter Anwendung von Bevacizumab 9,4 Monate (Hazard

Ratio [HR] = 0,89; 97,5 % KI = 0,73 - 1,08; p = 0,1871). In der Subgruppe, die mit XELOXbehandelt wurde, waren die entsprechenden Ergebnisse 7,4 vs. 9,3 Monate (HR = 0,77;97,5 % KI = 0,63 - 0,94; p = 0,0026).

Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde,20,3 Monate unter Placebo und 21,2 Monate unter Anwendung von Bevacizumab (HR = 0,94;97,5 % KI = 0,75 - 1,16; p = 0,4937). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, warendie entsprechenden Ergebnisse 19,2 vs. 21,4 Monate (HR = 0,84; 97,5 % KI = 0,68 - 1,04;p = 0,0698).

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase III-Studie mit aktiver Kontrolle zur

Untersuchung der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewichtalle 2 Wochen, in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgtvon 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös appliziertem Oxaliplatin (FOLFOX-4) beivorbehandelten Patienten (Second-Line) mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom. In den

Studienarmen mit Chemotherapie wurde FOLFOX-4 in derselben Dosierung und nach demgleichen Ablaufschema angewendet, wie es in Tabelle 6 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war das Gesamtüberleben, das als die Zeitspannezwischen der Randomisierung und dem Tod (jeglicher Ursache) definiert wurde. 829 Patientenwurden randomisiert den Behandlungen zugewiesen (292 zu FOLFOX-4, 293 zu Bevacizumab +

FOLFOX-4 und 244 zur Bevacizumab-Monotherapie). Die Hinzugabe von Bevacizumab zu

FOLFOX-4 führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Überlebens. Ebenso wurdenstatistisch signifikante Erhöhung des progressionsfreien Überlebens und der objektiven

Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der Studie E3200

E3200

FOLFOX-4 FOLFOX-4 +

Bevacizumaba

Anzahl Patienten 292 293

Gesamtüberleben

Median (Monate) 10,8 13,095-%-KI 10,12-11,86 12,09-14,03

Hazard Ratiob 0,751(p-Wert = 0,0012)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 4,5 7,5

Hazard Ratio 0,518(p-Wert < 0,0001)

Objektive Ansprechrate

Rate 8,6 % 22,2 %(p-Wert < 0,0001)a 10 mg/kg alle 2 Wochenb Relativ zum Kontrollarm

Zwischen den Patienten, die Bevacizumab als Monotherapie erhielten, und denjenigen, die mit

FOLFOX-4 behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied bezüglich der

Gesamtüberlebensdauer beobachtet. Das progressionsfreie Überleben und die objektive

Ansprechrate waren im Studienarm mit Bevacizumab-Monotherapie niedriger als im FOLFOX-4-

Arm.

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase III-Studie zur

Untersuchung von Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg

Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie,im Vergleich zu einer alleinigen Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, bei Patienten mitmetastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung während einer First-Line-Behandlung miteinem Bevacizumab-haltigen Therapieschema fortgeschritten war.

Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Kolorektalkarzinom und fortschreitender

Erkrankung wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der First-Line-Behandlung mit

Bevacizumab im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Fluoropyrimidin/ Oxaliplatin- oder

Fluoropyrimidin/ Irinotecan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zugewiesen. Die

Chemotherapie wurde dabei gegenüber derjenigen, die in der First-Line-Behandlung angewendetworden war, umgestellt. Die Behandlung wurde bis zur Progression oder bis zum Auftreten nichttolerierbarer Nebenwirkungen fortgesetzt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, das als die

Zeitspanne von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache definiert wurde.

Es wurden insgesamt 820 Patienten randomisiert. Die Zugabe von Bevacizumab zu der

Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des

Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach

First-Line-Behandlung mit einem Bevacizumab enthaltenden Therapieschema fortgeschritten war(ITT = 819, siehe Tabelle 9).

Tabelle 9. Wirksamkeitsergebnisse der Studie ML18147 (ITT-Population)

Fluoropyrimidin/

Fluoropyrimidin/ Irinotecan-

Irinotecan- oderoder Fluoropyrimidin/

Fluoropyrimidin/

Oxaliplatin-haltige

Oxaliplatin-haltige

Chemotherapie

Chemotherapiea+ Bevacizumab

Anzahl Patienten 410 409

Gesamtüberleben

Median (Monate) 9,8 11,20,81 (0,69; 0,94)

Hazard Ratio (95-%-(p-Wert = 0,0062)

Konfidenzintervall)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 4,1 5,70,68 (0,59; 0,78)

Hazard Ratio (95-%-(p-Wert < 0,0001)

Konfidenzintervall)

Objektive Ansprechrate (ORR)

Anzahl ausgewerteter Patienten 406 404

Rate 3,9 % 5,4 %(p-Wert = 0,3113)a 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen

Eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens wurde ebenfallsbeobachtet. Die objektive Ansprechrate war in beiden Behandlungsarmen niedrig, und der

Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Während in der Studie E3200 eine Bevacizumab-Dosis von 5 mg/kg/Woche bei nicht mit

Bevacizumab vorbehandelten Patienten appliziert wurde, betrug die Dosis in der Studie ML18147bei Bevacizumab-vorbehandelten Patienten 2,5 mg/kg/Woche. Ein studienübergreifender Vergleichder Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wird durch Unterschiede zwischen diesen beiden Studienbegrenzt, insbesondere hinsichtlich der Patientenpopulationen, der vorhergehenden Bevacizumab-

Exposition und der Chemotherapieschemata. Beide Bevacizumab-Dosierungen von 5 mg/kg/Wocheund 2,5 mg/kg/Woche ergaben einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des

Gesamtüberlebens (HR 0,751 in Studie E3200; HR 0,81 in Studie ML18147) und desprogressionsfreien Überlebens (HR 0,518 in Studie E3200; HR 0,68 in Studie ML18147).

Bezüglich der Sicherheit ergab sich in der Studie E3200 eine höhere Gesamtinzidenz vonunerwünschten Ereignissen der Grade 3 - 5 im Vergleich zur Studie ML18147.

Zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit zweiindividuellen Chemotherapeutika wurden zwei große Phase-III-Studien konzipiert. Der primäre

Endpunkt dieser Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS). Eine klinisch bedeutsame undstatistisch signifikante Verbesserung des PFS wurde in beiden Studien beobachtet.

Im Folgenden sind die PFS-Ergebnisse, die mit den einzelnen Chemotherapie-Kombinationen erzieltwurden, zusammengefasst:

* Studie E2100 (Paclitaxel)o Mediane PFS-Verlängerung um 5,6 Monate, HR 0,421 (p < 0,0001, 95-%-KI 0,343;0,516)

* Studie AVF3694g (Capecitabin)o Mediane PFS-Verlängerung um 2,9 Monate, HR 0,69 (p = 0,0002, 95-%-KI 0,56;0,84)

Detaillierte Angaben zu jeder Studie und die Ergebnisse sind weiter unten aufgeführt.

Bei der Studie E2100 handelte es sich um eine offene, randomisierte, Wirkstoff- kontrollierte,multizentrische Studie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel beim lokalrezidivierenden oder metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die zuvor noch keine

Chemotherapie zur Behandlung ihrer lokal rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung erhaltenhatten. Die Patienten wurden einer Behandlung mit Paclitaxel allein (90 mg/m2 intravenös über1 Stunde einmal wöchentlich über 3 Wochen eines vierwöchigen Behandlungszyklus) oder in

Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen) zugeteilt. Einevorhergehende Hormontherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung war erlaubt. Eineadjuvante Behandlung mit einem Taxan war nur erlaubt, wenn diese mindestens 12 Monate vor

Aufnahme in die Studie beendet worden war. Von den 722 Studienteilnehmern hatte die Mehrzahl(90 %) einen negativen HER2-Rezeptorstatus. Bei 8 % der Patienten war der HER2-Rezeptorstatusunbekannt und 2 % waren HER2-positiv. Diese Patienten waren zuvor mit Trastuzumab behandeltworden oder wurden als ungeeignet für die Trastuzumab-Therapie eingeordnet. Darüber hinaus hatten65 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, die bei 19 % aus Taxanen und bei49 % aus Anthracyclinen bestand. Patienten mit ZNS-Metastasen, einschließlich vorbehandelter oderresezierter Hirnläsionen, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Studienteilnehmer in Studie E2100 wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt.

Wenn ein frühzeitiges Abbrechen der Chemotherapie erforderlich war, wurde die Behandlung mit

Bevacizumab als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt. Die

Patientencharakteristika waren in beiden Studienarmen ähnlich. Der primäre Endpunkt der Studiewar das progressionsfreie Überleben (PFS), basierend auf der Bewertung des Fortschreitens der

Erkrankung durch den Prüfarzt. Zusätzlich wurde eine unabhängige Nachprüfung des primären

Endpunktes durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10. Wirksamkeitsergebnisse in Studie E2100

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Beurteilung durch den Prüfarzt* Beurteilung durch ein unabhängiges

Review-Komitee (IRC)

Paclitaxel Paclitaxel/ Paclitaxel Paclitaxel/

Bevacizumab Bevacizumab(n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368)

Medianes PFS (Monate) 5,8 11,4 5,8 11,3

Hazard Ratio 0,421 0,483(95-%-KI) (0,343; 0,516) (0,385; 0,607)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Ansprechraten (von Patienten mit messbarer Erkrankung)

Beurteilung durch den Prüfarzt Beurteilung durch ein unabhängiges

Review-Komitee (IRC)

Paclitaxel Paclitaxel/ Paclitaxel Paclitaxel/

Bevacizumab Bevacizumab(n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = 229)% Patienten mit 23,4 48,0 22,2 49,8objektivem

Ansprechenp-Wert < 0,0001 < 0,0001

* primäre Auswertung

Gesamtüberleben (OS)

Paclitaxel Paclitaxel/ Bevacizumab(n = 354) (n = 368)

Medianes OS (Monate) 24,8 26,5

Hazard Ratio 0,869(95-%-KI) (0,722; 1,046)p-Wert 0,1374

Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen als PFS, wurde in allen vorher bestimmten unduntersuchten Subgruppen nachgewiesen (einschließlich krankheitsfreies Intervall, Zahl dermetastasierten Stellen, vorhergehende adjuvante Chemotherapie und Östrogenrezeptor [ER]-

Status).

Bei der Studie AVF3694g handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte,placebokontrollierte Studie der Phase III zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von

Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie, im Vergleich zu Chemotherapie plus Placebo,als First-Line-Behandlung bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem oder lokalrezidiviertem Mammakarzinom.

Die jeweilige Chemotherapie wurde nach Ermessen des Prüfarztes ausgewählt, bevor die Patientenin einem Verhältnis von 2:1 entweder Chemotherapie plus Bevacizumab oder Chemotherapie plus

Placebo randomisiert zugeteilt wurden. Als Chemotherapie kamen Capecitabin, Taxane(proteingebundenes Paclitaxel, Docetaxel) oder Anthracyclin-basierte Wirkstoffe (Doxorubicin/

Cyclophosphamid oder Epirubicin/ Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil/ Doxorubicin/

Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil/ Epirubicin/ Cyclophosphamid) in Frage, die jeweils einmal alledrei Wochen angewendet wurde. Die Gabe von 15 mg/kg Bevacizumab oder Placebo erfolgteeinmal alle drei Wochen.

Die Studie beinhaltete eine verblindete Behandlungsphase, eine optionale offene Post-

Progressionsphase und eine Nachbeobachtungsphase hinsichtlich des Überlebens. Während derverblindeten Behandlungsphase erhielten die Patienten die Chemotherapie und das Arzneimittel(Bevacizumab oder Placebo) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression, zubehandlungslimitierenden Nebenwirkungen oder zum Tod. Nach dokumentierter

Krankheitsprogression konnten Patienten, die an der optionalen offenen Phase teilgenommenhatten, Bevacizumab unverblindet zusammen mit einer großen Bandbreite von Second-Line-

Behandlungen erhalten.

Statistische Auswertungen wurden unabhängig voneinander vorgenommen für:1) Patienten, die eine Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Bevacizumab oder

Placebo erhielten,2) Patienten, die eine Behandlung mit Taxanen oder Anthracyclinen in Kombination mit

Bevacizumab oder Placebo erhielten.

Der primäre Studienendpunkt war, basierend auf der Bewertung des Prüfarztes, dasprogressionsfreie Überleben (PFS). Der primäre Endpunkt wurde zusätzlich durch einunabhängiges Review-Komitee (IRC) überprüft.

Die Ergebnisse dieser Studie aus den finalen, im Protokoll definierten Analysen zumprogressionsfreien Überleben und zu den Ansprechraten der unabhängig gepowerten Capecitabin-

Kohorte der Studie AVF3694g sind in Tabelle 11 dargestellt. Die Ergebnisse einer explorativen

Gesamtüberlebensanalyse, die eine zusätzliche Nachbeobachtungsphase von 7 Monaten beinhalten,werden ebenfalls dargestellt. Zu diesem Zeitpunkt waren ungefähr 46 % der Patienten verstorben.

Der Prozentsatz der Patienten, die in der offenen Phase der Studie Bevacizumab erhielten, betrug62,1 % im Capecitabin + Placebo-Arm und 49,9 % im Capecitabin + Bevacizumab Arm.

Tabelle 11. Wirksamkeitsergebnisse zur Studie AVF3694g: Capecitabina und Bevacizumab/

Placebo (Cap + Bevacizumab/ Pl)b

Progressionsfreies Überleben

Bewertung durch den Prüfarzt Bewertung durch das unabhängige

Review-Komitee (IRC)

Cap + Pl Cap + Cap + Pl Cap +(n = 206) Bevacizumab (n = 206) Bevacizumab(n = 409) (n = 409)

Medianes PFS 5,7 8,6 6,2 9,8(Monate)

Hazard Ratio vs 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)

Placebo-Arm (95-%-

KI)p-Wert 0,0002 0,0011b

Ansprechrate (bei Patienten mit messbarer Erkrankung)

Cap + Pl Cap + Bevacizumab(n = 161) (n = 325)% der Patienten mit 23,6 35,4objektivem

Ansprechenp-Wert 0,0097b

Gesamtüberleben

Hazard Ratio (95-%-0,88 (0,69; 1,13)

KI)p-Wert (explorativ) 0,33a 1 000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen.b Die stratifizierte Analyse berücksichtigte alle Ereignisse (Progression und Tod) mit Ausnahmederjenigen, bei denen vor der dokumentierten Progression eine nicht im Protokoll festgelegte Behandlung(non-protocol therapy, NPT) eingeleitet wurde. Die Daten dieser Patienten wurden zum Zeitpunkt der letzten

Tumorbestimmung vor Beginn der NPT zensiert.

Es wurde eine nicht stratifizierte Analyse des progressionsfreien Überlebens durchgeführt(Bewertung durch den Prüfarzt), in der nicht im Protokoll festgelegte Behandlungen vor

Krankheitsprogression nicht zensiert wurden. Die Ergebnisse dieser Analysen waren den primären

Ergebnissen zum progressionsfreien Überleben sehr ähnlich.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in

Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapiein der First-Line-Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne

Plattenepithel-Histologie wurde in den Studien E4599 und BO17704 untersucht. In der Studie

E4599 wurde mit einer Dosierung von 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen ein Vorteilhinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt. In der Studie BO17704 wurde gezeigt, dass beide

Bevacizumab-Dosierungen von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen und 15 mg/kg alle 3 Wochen dasprogressionsfreie Überleben verlängern und die Response-Rate erhöhen.

Die Studie E4599 war eine multizentrische, offene, randomisierte Studie mit aktiver Kontrolle zur

Prüfung von Bevacizumab in der First-Line-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem(Stadium IIIb mit malignem Pleuraerguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom mit nicht vorherrschender Plattenepithel-Histologie.

Die Patienten wurden einer platinhaltigen Chemotherapie (Paclitaxel 200 mg/m2 und Carboplatin

AUC = 6,0, beide als intravenöse Infusion [PC] am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu6 Zyklen) oder einer Therapie aus PC in Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus randomisiert zugewiesen.

Nach Beendigung von 6 Zyklen der Carboplatin/ Paclitaxel-Chemotherapie oder vorzeitigem

Abbruch der Chemotherapie setzten die Patienten im Bevacizumab+ Carboplatin/ Paclitaxel-

Studienarm die Bevacizumab-Behandlung als Monotherapie alle 3 Wochen bis zum Fortschreitender Erkrankung fort. Insgesamt wurden 878 Patienten den beiden Studienarmen zugeteilt.

Während der Studie erhielten 32,2 % (136/422) der Patienten, die das Prüfpräparat erhielten, 7 - 12

Bevacizumab-Anwendungen und 21,1 % (89/422) erhielten 13 oder mehr Anwendungen.

Der primäre Studienendpunkt war die Überlebensdauer. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse der Studie E4599

Arm 1 Arm 2

Carboplatin/ Carboplatin/ Paclitaxel

Paclitaxel + Bevacizumab15 mg/kg alle 3 Wochen

Anzahl Patienten 444 434

Gesamtüberleben

Median (Monate) 10,3 12,3

Hazard Ratio 0,80 (p = 0,003)95-%-KI (0,69; 0,93)

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 4,8 6,4

Hazard Ratio 0,65 (p < 0,0001)95-%-KI (0,56; 0,76)

Gesamtansprechrate

Rate (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

In einer explorativen Analyse war das Ausmaß des Vorteils von Bevacizumab beim

Gesamtüberleben in der Untergruppe der Patienten ohne Adenokarzinom-Histologie wenigerausgeprägt.

Studie BO17704 war eine randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie mit Bevacizumab zusätzlichzu Cisplatin und Gemcitabin gegenüber Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem (Stadium IIIb mit supraklavikulären Lymphknotenmetastasen oder mit malignem

Pleura- oder Perikarderguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, die noch keine vorhergehende Chemotherapieerhalten hatten. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben. Die sekundären

Studienendpunkte beinhalteten die Dauer des Gesamtüberlebens.

Die Patienten wurden randomisiert einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin 80 mg/m2 alsintravenöse Infusion am Tag 1 und Gemcitabin 1 250 mg/m2 als intravenöse Infusion an den Tagen 1und 8 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen [CG]) in Kombination mit Placebo oder CG in

Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg als intravenöse

Infusion am Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus zugeteilt. In den Studienarmen, die eine Bevacizumab-

Behandlung beinhalteten, konnten die Patienten nach Abschluss der Chemotherapie weiterhin

Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie erhalten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oderbis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse zeigen, dass94 % (277/ 296) der auswertbaren Patienten die Bevacizumab-Monotherapie bei Zyklus 7fortsetzten. Ein großer Teil der Patienten (ca. 62 %) erhielt nachfolgend verschiedene, nichtprotokollspezifizierte Antitumortherapien, die einen Einfluss auf die Auswertung des

Gesamtüberlebens gehabt haben können.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17704

Cisplatin/ Gemcitabin + Cisplatin/ Gemcitabin +

Cisplatin/ Gemcitabin Bevacizumab 7,5 mg/kg Bevacizumab 15 mg/kg+ Placebo alle 3 Wochen alle 3 Wochen

Anzahl Patienten 347 345 351

Progressionsfreies

Überleben

Median (Monate) 6,1 6,7 6,5(p = 0,0026) (p = 0,0301)

Hazard Ratio 0,75 0,82[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]

Gesamtanspre 20,1 % 34,1 % 30,4 %chratea (p < 0,0001) (p = 0,0023)

Gesamtüberleben

Median (Monate) 13,1 13,6 13,4(p = 0,4203) (p = 0,7613)

Hazard Ratio 0,93 1,03[0,78; 1,11] [0,86; 1,23]a Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn

Bei der Studie JO25567 handelt es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Studie der

Phase II, die in Japan zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab zusätzlichzu Erlotinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit

EGFR aktivierenden Mutationen (Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R Mutation) durchgeführtwurde, die keine vorherige systemische Behandlung gegen Stadium IIIB/IV oder eine rezidivierende

Erkrankung erhalten haben.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf einer unabhängigen

Review-Bewertung. Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, Ansprechrate,

Krankheitskontrollrate, Ansprechdauer und Sicherheit.

Der EGFR-Mutationsstatus wurde bei jedem Patienten vor dem Screening bestimmt, und154 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Erlotinib + Bevacizumab (Erlotinib150 mg täglich oral + Bevacizumab [15 mg/kg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion]) oder

Erlotinib als Monotherapie (150 mg täglich oral) bis zur Krankheitsprogression (PD) oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Bei nicht fortschreitender Erkrankung führtedas Absetzen einer Komponente der Studienbehandlung im Arm mit Erlotinib + Bevacizumab nichtzum Absetzen der anderen Komponente der Studienbehandlung, wie im Studienprotokoll dargelegt.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14. Wirksamkeitsergebnisse der Studie JO25567

Erlotinib Erlotinib + Bevacizumab(n = 77#) (n = 75#)

PFS^

Median (Monate) 9,7 16,0

HR (95-%-KI) 0,54 (0,36; 0,79)p-Wert 0,0015

Gesamtansprechrate

Rate (n) 63,6 % (49) 69,3 % (52)p-Wert 0,4951

Gesamtüberleben*

Median (Monate) 47,4 47,0

HR (95-%-KI) 0,81 (053; 1,23)p-Wert 0,3267# Insgesamt wurden 154 Patienten (ECOG-Performance-Status 0 oder 1) randomisiert. Zwei derrandomisierten Patienten brachen die Studie jedoch ab, bevor sie eine Studienbehandlung erhalten hatten.

^ Verblindete, unabhängige Bewertung (Primäranalyse wie im Protokoll definiert).

* Exploratorische Analyse: Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags am 31. Oktober 2017 für die finale

Gesamtüberleben-Analyse waren ungefähr 59 % der Patienten verstorben.

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio aus der nicht stratifizierten Cox Regressionsanalyse; NE, nichterreicht.

Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung desfortgeschrittenen und/ oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (BO17705)

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Prüfung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN) alfa-2agegenüber IFN alfa-2a allein zur First-Line-Behandlung des fortgeschrittenen und/ odermetastasierten Nierenzellkarzinoms. Die 649 in die Studie randomisierten Patienten (641 Patientenbehandelt) hatten einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von ≥ 70 %, keine ZNS-Metastasenund eine angemessene Organfunktion. Die Patienten wurden hinsichtlich eines primären

Nierenzellkarzinoms einer Nephrektomie unterzogen. Bis zum Fortschreiten der Erkrankung wurde

Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen gegeben. IFN alfa-2a wurde bis zu 52 Wochen oder bis zum

Fortschreiten der Erkrankung in einer empfohlenen Startdosis von 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlichgegeben, mit der Möglichkeit einer Dosisreduktion auf 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in zwei

Schritten. Die Patienten wurden nach Land und Motzer-Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden,dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Die sekundären Studienendpunktebeinhalteten außerdem das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu

IFN alfa-2a erhöhte signifikant das progressionsfreie Überleben und die objektive

Tumoransprechrate. Diese Ergebnisse wurden durch eine unabhängige radiologische Überprüfungbestätigt. Die Erhöhung des Gesamtüberlebens, d. h. des primären Studienendpunkts, um 2 Monatewar jedoch nicht signifikant (HR = 0,91). Ein Großteil der Patienten (ca. 63 % im IFN + Placebo-

Arm; 55 % im Bevacizumab + IFN-Arm) erhielt nach Studienende ein breites Spektrum nichtspezifizierter Tumortherapien, einschließlich zytostatischer Wirkstoffe, die die Bestimmung des

Gesamtüberlebens beeinflusst haben könnten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15. Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17705

BO17705

Placebo + IFNa Bvb + IFNa

Patientenzahl 322 327

Progressionsfreies Überleben

Median (Monate) 5,4 10,20,63

Hazard Ratio0,52; 0,7595-%-KI (p-Wert < 0,0001)

Objektive Ansprechrate (%) bei Patientenmit messbarer Erkrankungn 289 306

Ansprechrate 12,8 % 31,4 %(p-Wert < 0,0001)

Gesamtüberleben

Median (Monate) 21,3 23,3

Hazard Ratio 0,9195-%-KI 0,76; 1,10(p-Wert 0,3360)a Interferon alfa-2a 9 Mio. I.E. 3x/Wocheb Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen

Ein exploratives multivariates Cox-Regressionsmodell zeigte retroselektiv, dass die folgendenprognostischen Basisfaktoren unabhängig von der Behandlung einen starken Einfluss auf das

Überleben hatten: Geschlecht, Zahl der weißen Blutzellen, Blutplättchenzahl, Gewichtsverlust inden 6 Monaten vor Studieneintritt, Zahl der Metastasierungsstellen, Summe des längsten

Durchmessers der Zielläsionen, Motzer-Score. Die Neuauswertung unter Berücksichtigung dieser

Basisfaktoren ergab ein behandlungsbedingtes Hazard Ratio von 0,78 (95-%-KI [0,63; 0,96],p = 0,0219), was gleichbedeutend mit einer 22 %igen Risikoreduktion hinsichtlich des Todes für die

Patienten im Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm im Vergleich zum IFN-alfa-2a-Arm ist.

97 Patienten im IFN-alfa-2a-Arm und 131 Patienten im Bevacizumab-Arm verringerten, wie im

Protokoll vorgegeben, die IFN-alfa-2a-Dosis von 9 Mio. I.E. auf 6 oder 3 Mio. I.E. dreimalwöchentlich. Wie in einer Subgruppen-Analyse gezeigt werden konnte, schien, bezogen auf dasprogressionsfreie Überleben ohne Zwischenfälle im Beobachtungszeitraum, eine Dosisreduktion von

IFN-alfa-2a keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab + IFN-alfa-2azu haben. Die 131 Patienten im Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm, die während der Studie die IFNalfa-2a-Dosis dauerhaft auf 6 oder 3 Mio. I.E. reduzierten, hatten nach 6, 12 und 18 Monaten Ratenohne Krankheitsprogression von 73 %, 52 % und 21 %, im Vergleich zu 61 %, 43 % und 17 % in dergesamten Patientenpopulation, die Bevacizumab + IFN-alfa-2a erhielt.

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase II zur Untersuchung von

Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Erlotinib 150 mg täglich bei Patienten mitmetastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom. Insgesamt wurden 104 Patienten randomisiert der

Studienbehandlung zugeteilt, davon 53 zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Placebo und51 zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Auswertung desprimären Studienendpunktes zeigte keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo- unddem Bevacizumab + Erlotinib-Arm (medianes progressionsfreies Überleben 8,5 gegenüber9,9 Monaten). Sieben Patienten in jedem Studienarm zeigten ein objektives Ansprechen. Die

Hinzugabe von Erlotinib zu Bevacizumab führte nicht zu einer Erhöhung des Gesamtüberlebens(HR = 1,764; p = 0,1789), der Dauer des objektiven Ansprechens (6,7 vs. 9,1 Monate) oder der Zeitbis zur Symptomprogression (HR = 1,172; p = 0,5076).

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Phase II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Bevacizumab im Vergleich zu Placebo. Insgesamt 116 Patienten erhielten randomisiert entweder

Bevacizumab 3 mg/kg alle 2 Wochen (n = 39) oder Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n = 37)oder Placebo (n = 40). Eine Zwischenauswertung ergab eine signifikante Verlängerung der Zeit biszum Fortschreiten der Erkrankung in der Gruppe mit 10 mg/kg Bevacizumab im Vergleich zur

Placebo-Gruppe (Hazard Ratio = 2,55; p < 0,001). Zwischen den Zeiten bis zum Fortschreiten der

Erkrankung in der Gruppe mit 3 mg/kg Bevacizumab und in der Placebo-Gruppe gab es einengeringfügigen Unterschied von grenzwertiger Signifikanz (Hazard Ratio = 1,26; p = 0,053). Vier

Patienten, von denen alle die 10-mg/kg-Bevacizumab-Dosis erhalten hatten, zeigten ein objektives(partielles) Ansprechen. Die Gesamtansprechrate nach Gabe der 10-mg/kg-Dosis betrug 10 %.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Primärbehandlung von Patienten mitepithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom wurde in zweiklinischen Studien der Phase III untersucht (GOG-0218 und BO17707). In beiden Studien wurde die

Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin und Paclitaxel mit dem alleinigen

Chemotherapie-Schema verglichen.

Bei der GOG-0218 Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte, dreiarmige Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirkung der Zugabe von

Bevacizumab zu einem zugelassenen Chemotherapie-Schema (Carboplatin und Paclitaxel) bei

Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem

Peritonealkarzinom (Stadien IIIB, IIIC und IV gemäß der FIGO- Klassifikation von 1988).

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab-Therapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-

Behandlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie, Tyrosinkinaseinhibitor-

Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhaltenhatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 873 Patienten im gleichen Verhältnis einem der drei folgenden Studienarmerandomisiert zugeteilt:

* CPP-Arm: 5 Zyklen Placebo (im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Carboplatin(AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine

Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

* CPB15-Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklusbegonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über6 Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu15 Monaten.

* CPB15+-Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklusbegonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über6 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen) als Monotherapie,über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (87 % in allen drei Armen);das Alter betrug im Median 60 Jahre im CPP- und CPB15-Arm sowie 59 Jahre im CPB15+-Arm;29 % der Patienten im CPP- bzw. CPB15-Arm und 26 % im CPB15+-Arm waren älter als 65 Jahre.

Insgesamt hatten ca. 50 % der Patienten vor Behandlungsbeginn einen GOG Performance-Status (PS)von 0, 43 % einen GOG PS von 1 und 7 % einen GOG PS von 2. Die meisten Patienten hatten einepitheliales Ovarialkarzinom (82 % im CPP- und CPB15-Arm, 85 % im CPB15+-Arm), gefolgt voneinem primären Peritonealkarzinom (16 % im CPP-, 15 % im CPB15-, 13 % im CPB15+-Arm) undeinem Eileiterkarzinom (1 % im CPP-, 3 % im CPB15-, 2 % im CPB15+-Arm). Die Mehrzahl der

Patienten hatte eine seröse Adenokarzinom-Histologie (85 % im CPP- und CPB15-Arm, 86 % im

CPB15+-Arm). Insgesamt befanden sich ca. 34 % der Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert(per Definition mit großem postoperativem Tumorrest), 40 % im FIGO-Stadium III, sub-optimaloperiert, und 26 % im FIGO-Stadium IV.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, basierend auf der Beurteilungradiologischer Aufnahmen oder der CA-125-Spiegel durch den Prüfarzt, oder auf symptomatischer

Verschlechterung gemäß Protokoll. Zusätzlich wurden eine zuvor festgelegte Datenanalyse, die übereinen CA-125-Anstieg definierte Progressionsereignisse zensiert, sowie eine unabhängige

Überprüfung des progressionsfreien Überlebens, das anhand radiologischer Aufnahmen bestimmtwurde, durchgeführt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit

Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kames bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 15 mg/kg einmal alle 3 Wochen in

Kombination mit Chemotherapie und danach als Monotherapie behandelt wurden (CPB15+), zu einerklinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens.

Bei Patienten, die Bevacizumab nur in Kombination mit Chemotherapie erhielten und die Behandlungdann nicht als Monotherapie fortsetzten (CPB15), wurde keine klinisch bedeutsame Verbesserung desprogressionsfreien Überlebens beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

Tabelle 16. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie GOG-0218

Progressionsfreies Überleben1

CPP CPB15 CPB15+(n = 625) (n = 625) (n = 623)

Medianes PFS (Monate) 10,6 11,6 14,7

Hazard Ratio (95-%-KI)2 0,89 0,70(0,78; 1,02) (0,61; 0,81)p-Wert3,4 0,0437 < 0,0001

Objektive Ansprechrate5

CPP CPB15 CPB15+(n = 396) (n = 393) (n = 403)% Patienten mit 63,4 66,2 66,0objektivem Ansprechenp-Wert 0,2341 0,2041

Gesamtüberleben6

CPP CPB15 CPB15+(n = 625) (n = 625) (n = 623)

Medianes OS (Monate) 40,6 38,8 43,8

Hazard Ratio (95-%-KI)2 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04)p-Wert3 0,2197 0,06411 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensierthinsichtlich CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocoltherapy; NPT] vor Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.

2 Relativ zum Kontrollarm; Hazard Ratio stratifiziert.3 Einseitiger Logrank-p-Wert.4 Entsprechend einem p-Wert-Grenzwert von 0,0116.5 Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.6 Endauswertung des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde, nachdem 46,9 % der Patienten verstorbenwaren.

Die zuvor festgelegten PFS-Analysen wurden mit Stichtag 29. September 2009 durchgeführt. Die

Ergebnisse sind wie folgt:

* Die im Prüfplan zuvor festgelegte Analyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (nicht zensierthinsichtlich CA-125-Progression oder einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocol therapy; NPT]) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard

Ratio von 0,71 (95-%-KI: 0,61 - 0,83; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit einemmedianen PFS von 10,4 Monaten im CPP-Arm und 14,1 Monaten im CPB15+-Arm.

* Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich CA-125-

Progression und NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard

Ratio von 0,62 (95-%-KI: 0,52 - 0,75; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit einemmedianen PFS von 12,0 Monaten im CPP-Arm und 18,2 Monaten im CPB15+-Arm.

* Die Analyse des vom unabhängigen Review-Komitee bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich

NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,62(95-%-KI: 0,50 - 0,77; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von13,1 Monaten im CPP-Arm und 19,1 Monaten im CPB15+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 17zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 16 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 17. PFS1 Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der Studie

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert2,3

CPP CPB15 CPB15+(n = 219) (n = 204) (n = 216)

Medianes PFS (Monate) 12,4 14,3 17,5

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,81 0,66(0,62; 1,05) (0,50; 0,86)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, sub-optimal operiert3

CPP CPB15 CPB15+(n = 253) (n = 256) (n = 242)

Medianes PFS (Monate) 10,1 10,9 13,9

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,93 0,78(0,77; 1,14) (0,63; 0,96)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium IV

CPP CPB15 CPB15+(n = 153) (n = 165) (n = 165)

Medianes PFS (Monate) 9,5 10,4 12,8

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,90 0,64(0,70; 1,16) (0,49; 0,82)1 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensierthinsichtlich CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocoltherapy; NPT] vor Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.

2 Per Definition mit großem postoperativem Tumorrest.3 3,7 % aller randomisierten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.4 Relativ zum Kontrollarm.

Bei der Studie BO17707 handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, randomisierte,kontrollierte, offene Studie der Phase III, in der die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu

Carboplatin plus Paclitaxel bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oderprimärem Peritonealkarzinom im FIGO-Stadium I oder IIA (Grad 3 oder nur Klarzell-Histologie;n = 142) oder FIGO-Stadium IIB - IV (alle Grade und histologische Typen, n = 1 386) nach einer

Operation untersucht wurde (NCI-CTCAE v.3). In dieser Studie wurde die FIGO-Klassifikation von1988 verwendet.

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab-Therapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-

Behandlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie, Tyrosinkinaseinhibitor-

Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhaltenhatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 528 Patienten im Verhältnis 1:1 einem der zwei folgenden Studienarmerandomisiert zugeteilt:

* CP-Arm: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige Zyklen.

* CPB7,5+-Arm: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige

Zyklen plus Bevacizumab (7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen) bis zu 12 Monaten(Bevacizumab wurde im zweiten Chemotherapie-Zyklus begonnen, wenn die Behandlunginnerhalb von 4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde, oder im 1. Zyklus, wenn die

Behandlung später als 4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde).

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (96 %); das Alter betrug inbeiden Behandlungsarmen im Median 57 Jahre; 25 % der Patienten in jedem Behandlungsarm waren65 Jahre oder älter. Ca. 50 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status (PS) von 1, und7 % der Patienten in jedem Behandlungsarm hatten einen ECOG-PS von 2. Die Mehrzahl der

Patienten hatte ein epitheliales Ovarialkarzinom (87,7 %), gefolgt von einem primären

Peritonealkarzinom (6,9 %) und einem Eileiterkarzinom (3,7 %), oder eine Mischung dieser drei

Typen (1,7 %). Die meisten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium III (68 % in beiden

Behandlungsarmen), gefolgt von 13 % bzw. 14 % im FIGO-Stadium IV, 10 % bzw. 11 % im FIGO-

Stadium II und 9 % bzw. 7 % im FIGO-Stadium I. Die Mehrzahl der Patienten in jedem

Behandlungsarm (74 % bzw. 71 %) hatte schlecht differenzierte (Grad 3) Primärtumore vor

Behandlungsbeginn. Die Inzidenz jedes histologischen Subtyps des epithelialen Ovarialkarzinoms warin den Behandlungsarmen vergleichbar; 69 % der Patienten in jedem Behandlungsarm hatten eineseröse Adenokarzinom-Histologie.

Der primäre Endpunkt war das PFS, das durch den Prüfarzt nach RECIST beurteilt wurde.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit

Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kames bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen in

Kombination mit Chemotherapie und im weiteren Verlauf mit Bevacizumab über eine Dauer von biszu 18 Zyklen behandelt wurden, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien

Überlebens.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 18 zusammengefasst.

Tabelle 18. Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17707 (ICON7)

Progressionsfreies Überleben

CP CPB7,5+(n = 764) (n = 764)

Medianes PFS (Monate)2 16,9 19,3

Hazard Ratio [95-%-KI] 2 0,86 [0,75; 0,98](p-Wert = 0,0185)

Objektive Ansprechrate1

CP CPB7,5+(n = 277) (n = 272)

Ansprechrate 54,9 % 64,7 %(p-Wert = 0,0188)

Gesamtüberleben3

CP CPB7,5+(n = 764) (n = 764)

Median (Monate) 58,0 57,4

Hazard Ratio [95-%-KI] 0,99 [0,85; 1,15](p-Wert = 0,8910)1 Bei Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.2 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.3 Finale Analyse des Gesamtüberlebens, durchgeführt nachdem 46,7 % der Patienten verstorben waren, mit

Stichtag 31. März 2013.

Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS zum Stichtag 28. Februar 2010 zeigt eine nichtstratifizierte Hazard Ratio von 0,79 (95-%-KI: 0,68 - 0,91; zweiseitiger Logrank p-Wert = 0,0010),mit einem medianen PFS von 16,0 Monaten im CP-Arm und 18,3 Monaten im CPB7,5+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 19zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 18 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 19. PFS1 Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der Studie

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert2,3

CP CPB7,5+(n = 368) (n = 383)

Medianes PFS (Monate) 17,7 19,3

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,89(0,74; 1,07)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, sub-optimal operiert3

CP CPB7,5+(n = 154) (n = 140)

Medianes PFS (Monate) 10,1 16,9

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,67(0,52; 0,87)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium IV

CP CPB7,5+(n = 97) (n = 104)

Medianes PFS (Monate) 10,1 13,5

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,74(0,55; 1,01)1 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.2 Per Definition mit oder ohne großen postoperativen Tumorrest.3 5,8 % aller randomisierten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.4 Relativ zum Kontrollarm.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung des Rezidivs eines epithelialen

Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms wurde in drei Studien der

Phase III (AVF4095g, MO22224 und GOG 0213) mit unterschiedlichen Patientenpopulationen undverschiedenen Chemotherapien untersucht.

* In der Studie AVF4095g wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin, gefolgt von Bevacizumab als Monotherapie bei

Patienten mit platinsensitivem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinomsoder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

* In der Studie GOG 0213 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Bevacizumab als Monotherapie bei

Patienten mit platinsensitivem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinomsoder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

* In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicin bei

Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms,

Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung von Patienten mitrezidivierendem platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem

Peritonealkarzinom, die zuvor noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium odernoch keine Bevacizumab-Therapie erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie untersucht (AVF4095g). In dieser Studie wurde die Wirkungder Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin und Gemcitabin mit nachfolgender kontinuierlicher

Bevacizumab Monotherapie bis zur Progression mit Carboplatin und Gemcitabin alleine verglichen.

In die Studie wurden ausschließlich Patienten mit histologisch dokumentiertem Ovarialkarzinom,

Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom eingeschlossen, deren Rezidiv frühestens6 Monate nach einer platinhaltigen Chemotherapie aufgetreten war, die noch keine Chemotherapie imrezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten und die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oderanderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wordenwaren.

Insgesamt wurden 484 Patienten mit messbarer Erkrankung im Verhältnis 1:1 einem der zweifolgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

* Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8), kombiniertmit Placebo alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mit nachfolgender alleiniger Placebo-

Behandlung alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder nicht tolerierbaren

Nebenwirkungen.

* Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8), kombiniertmit Bevacizumab (15 mg/kg, Tag 1) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mitnachfolgender alleiniger Bevacizumab Behandlung (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das durch den Prüfarzt nach denmodifizierten RECIST-1.0-Kriterien beurteilt wurde. Zusätzliche Endpunkte umfassten das objektive

Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit der Behandlung.

Ebenso wurde eine unabhängige Überprüfung des primären Endpunktes durchgeführt.

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 20 zusammengefasst.

Tabelle 20. Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095g

Progressionsfreies Überleben (PFS)

Bewertung durch den Prüfarzt Bewertung durch dasunabhängige Review-

Komitee (IRC)

Placebo + Bevacizumab Placebo Bevacizumab

C/G + C/G + C/G + C/G(n = 242) (n = 242) (n = 242) (n = 242)

Nicht zensiert bezüglich

NPT

Medianes PFS (Monate) 8,4 12,4 8,6 12,3

Hazard Ratio0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613](95-%-KI)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Zensiert bezüglich NPT

Medianes PFS (Monate) 8,4 12,4 8,6 12,3

Hazard Ratio0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580](95-%-KI)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Objektive Ansprechrate

Bewertung durch den Prüfarzt Bewertung durch dasunabhängige Review-

Komitee (IRC)

Placebo + Bevacizumab Placebo Bevacizumab

C/G + C/G + C/G + C/G(n = 242) (n = 242) (n = 242) (n = 242)% Patienten mit57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %objektivem

Ansprechenp-Wert < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben (OS)

Placebo + C/G Bevacizumab + C/G(n = 242) (n = 242)

Medianes OS (Monate) 32,9 33,6

Hazard Ratio0,952 [0,771; 1,176](95-%-KI)p-Wert 0,6479

Die Subgruppenanalyse des PFS in Abhängigkeit vom Auftreten des Rezidivs nach der letzten

Platintherapie ist in Tabelle 21 zusammengefasst.

Tabelle 21. Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit vom Zeitraum von der letzten

Platintherapie bis zum Rezidiv

Bewertung durch den Prüfarzt

Zeit von der letzten Platintherapie Placebo + C/G Bevacizumabbis zum Rezidiv (n = 242) + C/G(n = 242)6-12 Monate (n = 202)

Median 8,0 11,9

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,41 (0,29-0,58)> 12 Monate (n = 282)

Median 9,7 12,4

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,55 (0,41-0,73)

In der Studie GOG-0213, eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, wurden die

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit platinsensitivem

Rezidiv des epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, diebisher noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten, untersucht. Einevorangehende antiangiogene Therapie stellte jedoch kein Ausschlusskriterium dar. In dieser Studiewurde die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin + Paclitaxel sowie die Fortführungder Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie bis zum Auftreten einer Krankheitsprogressionoder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen im Vergleich zu Carboplatin + Paclitaxel alleinuntersucht.

Insgesamt 673 Patienten wurden den folgenden beiden Behandlungsarmen per Randomisierung ingleichem Verhältnis zugeordnet:

* CP-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 intravenös) alle 3 Wochen über 6und bis zu 8 Zyklen.

* CPB-Arm: Carboplatin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m2 intravenös) in Kombination mit

Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab(15 mg/kg alle 3 Wochen) allein bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder nichtmehr tolerierbarer Nebenwirkungen.

In beiden Armen waren die meisten Patienten Weiße, im CP-Arm (80,4 %) und im CPB-Arm(78,9 %). Das Durchschnittsalter lag bei 60,0 Jahren im CP-Arm und 59,0 Jahren im CPB-Arm. Der

Großteil der Patienten (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) befand sich in der Altersklasse der < 65-Jährigen.

Zu Behandlungsbeginn hatten die meisten Patienten aus beiden Behandlungsarmen einen GOG-PSvon 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) oder 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). Ein GOG-PS von 2 zu

Behandlungsbeginn wurde bei 0,9 % der Patienten aus dem CP-Arm und 1,2 % der Patienten aus dem

CPB-Arm berichtet.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Der wichtigste sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Ergebnisse sind in Tabelle 22dargestellt.

Tabelle 22. Wirksamkeitsergebnisse1,2 der Studie GOG-0213

Primärer Endpunkt

CP CPB

Gesamtüberleben (OS)(n = 336) (n = 337)

Medianes OS (Monate) 37,3 42,6

Hazard Ratio (95-%-KI) (eCRF)a 0,823 [KI: 0,680; 0,996]p-Wert 0,0447

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,838 [KI: 0,693; 1,014](Registrierungsformular)bp-Wert 0,0683

Sekundärer Endpunkt

CP CPB

Progressionsfreies Überleben (PFS)(n = 336) (n = 337)

Medianes PFS (Monate) 10,2 13,8

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,613 [KI: 0,521; 0,721]p-Wert < 0,00011 Finale Analyse2 Tumorbeurteilung und Bewertung des Ansprechens wurden von den Prüfärzten anhand der GOG-RECIST-

Kriterien (Revidierte RECIST-Leitlinie [Version 1.1] Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247) durchgeführt.

a Die Schätzung der Hazard Ratio erfolgte gemäß Cox Proportional Hazards-Modell, stratifiziert nach Dauerdes platinfreien Intervalls vor der Aufnahme in die Studie gemäß eCRF (= electronic case report form) undsekundärem chirurgischem Debulking-Status Ja/Nein (Ja = randomisiert für eine Zytoreduktion oderrandomisiert für keine Zytoreduktion; Nein = kein Kandidat für oder keine Einwilligung zu einer

Zytoreduktion).

b stratifiziert nach Dauer des behandlungsfreien Intervalls vor Aufnahme in diese Studie anhand des

Registrierungsformulars und sekundärem chirurgischem Debulking-Status Ja/Nein.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer Verlängerung des OS. Die Therapie mit

Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und

Paclitaxel) für 6 bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab bis zum Auftreten einer

Krankheitsprogression oder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, führte, gemäß der Daten ausdem eCRF und dem Vergleich mit einer Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel allein, zu einerklinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS.

In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombinationmit Chemotherapie bei Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms,

Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert. Diese Studie wurde als offene,randomisierte, zweiarmige Studie der Phase III zur Bewertung von Bevacizumab plus Chemotherapie(CT + BV) im Vergleich zu Chemotherapie allein (CT) ausgelegt.

Insgesamt wurden 361 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten entweder Chemotherapie(Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin [PLD]) allein oder in Kombinationmit Bevacizumab:

* CT-Arm (Chemotherapie allein):o Paclitaxel 80 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und22 alle 4 Wochen.o Topotecan 4 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine 1,25-mg/m2-Dosis über 30 Minuten an den

Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen verabreicht werden.

o PLD 40 mg/m2 als intravenöse Infusion 1 mg/min an Tag 1 nur alle 4 Wochen. Nach

Zyklus 1 konnte das Arzneimittel als Infusion über 1 Stunde gegeben werden.

* CT + BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):o Die ausgewählte Chemotherapie wurde kombiniert mit Bevacizumab 10 mg/kgintravenös alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen, wenn in

Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen).

Geeignete Patienten hatten ein epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres

Peritonealkarzinom, bei denen es innerhalb von < 6 Monaten nach der vorherigen Platintherapie,bestehend aus mindestens 4 Platintherapiezyklen, zu einer Progression gekommen ist. Patienten sollteneine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen gehabt haben und keine vorherige Strahlentherapie des

Beckens oder Abdomens. Die meisten Patienten waren FIGO Stadium IIIC oder Stadium IV. Die

Mehrheit der Patienten hatte in beiden Armen einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 (CT:56,4 % vs. CT + BV: 61,2 %). Der prozentuale Anteil der Patienten mit ECOG-PS von 1 bzw. ≥ 2 war38,7 % bzw. 5,0 % im CT-Arm und 29,8 % bzw. 9,0 % im CT + BV-Arm. Informationen zurethnischen Gruppe liegen für 29,3 % der Patienten vor und fast alle Patienten waren Weiße. Das

Durchschnittsalter der Patienten war 61,0 (Bereich: 25 - 84) Jahre. Insgesamt 16 Patienten (4,4 %)waren > 75 Jahre. Die Gesamtraten von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen waren8,8 % im CT-Arm und 43,6 % im CT + BV-Arm (meist aufgrund von Grad 2 - 3 Nebenwirkungen)und die mittlere Zeit bis zum Abbruch im CT + BV-Arm war 5,2 Monate verglichen mit 2,4 Monatenim CT-Arm. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in der Subgruppe der Patienten> 65 Jahre waren 8,8 % im CT-Arm und 50,0 % im CT + BV-Arm. Die HR für PFS war 0,47 (95-%-

KI: 0,35; 0,62) bzw. 0,45 (95-%-KI: 0,31; 0,67) für die Subgruppe < 65 bzw. ≥ 65.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben, sekundäre Endpunkte schlossen objektive

Ansprechrate und Gesamtüberleben ein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23. Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MO22224

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben*

CT CT + BV(n = 182) (n = 179)

Median (Monate) 3,4 6,7

Hazard Ratio (95-0,379 [0,296; 0,485]%-KI)p-Wert < 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Objektive Ansprechrate**

CT CT + BV(n = 144) (n = 142)

Patienten mit objektivem Ansprechen 18 (12,5 %) 40 (28,2 %)p-Wert 0,0007

Gesamtüberleben (OS) (finale Analyse)***

CT CT + BV(n = 182) (n = 179)

Medianes OS (Monate) 13,3 16,6

Hazard Ratio (95-0,870 [0,678; 1,116]%-KI)p-Wert 0,2711

Bei allen in dieser Tabelle aufgeführten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 14. November 2011 durchgeführt.

** Randomisierte Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn.

*** Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde durchgeführt, nachdem 266 Todesfälle, was 73,7 % dereingeschlossenen Patienten entspricht, beobachtet wurden.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Patienten mitplatinresistentem Rezidiv, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben, hatteneine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu

Patienten, die mit Chemotherapie allein (Paclitaxel, Topotecan oder PLD) behandelt wurden. Patientenerhielten Bevacizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle 2 Wochen (oder 15 mg/kg alle 3 Wochen,wenn in Kombination mit 1,25 mg/m2 Topotecan an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen) in Kombinationmit Chemotherapie und weiter bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehrtolerierbarer Nebenwirkungen. Die exploratorischen PFS- und OS-Analysen sind nach

Chemotherapiekohorten (Paclitaxel, Topotecan und PLD) in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24. Exploratorische PFS- und OS-Analysen nach Chemotherapiekohorte

CT CT + BV

Paclitaxel n = 115

Medianes PFS (Monate) 3,9 9,2

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,47 [0,31; 0,72]

Medianes OS (Monate) 13,2 22,4

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,64 [0,41; 0,99]

Topotecan n = 120

Medianes PFS (Monate) 2,1 6,2

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,28 [0,18; 0,44]

Medianes OS (Monate) 13,3 13,8

Hazard Ratio (95-%-KI) 1,07 [0,70; 1,63]

PLD n = 126

Medianes PFS (Monate) 3,5 5,1

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,53 [0,36; 0,77]

Medianes OS (Monate) 14,1 13,7

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,91 [0,61; 1,35]

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxelund Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) bei der Behandlung von Patienten mit persistierendem,rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurden in der Studie GOG-0240, einerrandomisierten, vierarmigen, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patienten randomisiert und erhielten entweder:

- Paclitaxel 135 mg/m2 intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2, alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 1 alle 3 Wochen

- Paclitaxel 135 mg/m2 intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 1 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen

- Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2intravenös über 30 Minuten an den Tag 1 - 3 alle 3 Wochen

- Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2intravenös über 30 Minuten an den Tag 1 - 3 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an

Tag 1 alle 3 Wochen

Geeignete Patienten hatten ein persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes

Plattenepithelkarzinom, ein adenosquamöses Karzinom oder ein Adenokarzinom des

Gebärmutterhalses, das nicht durch eine kurative Operation und/ oder Strahlentherapie behandelbarwar. Die Patienten hatten zuvor noch keine Behandlung mit Bevacizumab oder mit anderen VEGF-

Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46,0 Jahre (zwischen 20 und 83 Jahren) in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 48,0 Jahre (zwischen 22 und 85 Jahren) in der mit

Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe; dabei waren 9,3 % der Patienten in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 7,5 % der Patienten in der mit Chemotherapie plus

Bevacizumab behandelten Gruppe älter als 65 Jahre.

Von den zu Studienbeginn randomisierten 452 Patienten war die Mehrzahl weiß (80,0 % in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 75,3 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumabbehandelten Gruppe), hatte ein Plattenepithelkarzinom (67,1 % in der mit Chemotherapie alleinbehandelten Gruppe und 69,6 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe),eine persistierende/ rezidivierende Erkrankung (83,6 % in der mit Chemotherapie allein behandelten

Gruppe und 82,8 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), an 1 - 2

Stellen Metastasen (72,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 76,2 % in dermit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), eine Lymphknotenbeteiligung (50,2 %in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 56,4 % in der mit Chemotherapie plus

Bevacizumab behandelten Gruppe) und ein platinfreies Intervall von ≥ 6 Monaten (72,5 % in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 64,4 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumabbehandelten Gruppe).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkteumfassten progressionsfreies Überleben und die objektive Ansprechrate. Die Ergebnisse der

Primäranalyse und der Nachfolgeanalyse sind aufgeteilt nach Bevacizumab-Behandlung und

Studienbehandlung in Tabelle 25 bzw. Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 25. Wirksamkeitsergebnisse der Studie GOG-0240 nach Bevacizumab-Behandlung

Chemotherapie Chemotherapie + Bevacizumab(n = 225) (n = 227)

Primärer Endpunkt

Gesamtüberleben - Primäranalyse6

Median (Monate)1 12,9 16,8

Hazard Ratio [95-%-KI] 0,74 [0,58; 0,94](p-Wert5 = 0,0132)

Gesamtüberleben - Nachfolgeanalyse7

Median (Monate)1 13,3 16,8

Hazard Ratio [95-%-KI] 0,76 [0,62; 0,94](p-Wert5,8 = 0,0126)

Sekundäre Endpunkte

Progressionsfreies Überleben - Primäranalyse6

Medianes PFS (Monate)1 6,0 8,3

Hazard Ratio [95-%-KI] 0,66 [0,54; 0,81](p-Wert5 < 0,0001)

Bestes Gesamtansprechen - Primäranalyse6

Responder (Ansprechrate2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %)95-%-KI für Ansprechraten3 [27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]

Unterschied zwischen Ansprechraten 11,60 %95-%-KI für Unterschied zwischen [2,4 %; 20,8 %]

Ansprechraten4p-Wert (Chi-Quadrat-Test) 0,01171 Kaplan-Meier-Schätzungen2 Patienten und Prozentsatz von Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Basis eines bestätigtenkompletten Ansprechens (CR) oder partiellen Ansprechens (PR); Prozentsatz berechnet auf Patienten mitmessbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn3 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode4 Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-

Methode5 Log-Rank-Test (stratifiziert)6 Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12.Dezember 2012 durchgeführt und wird als finale Analysebetrachtet.7 Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 07.März 2014 durchgeführt.8 Die p-Werte sind nur zu erläuternden Zwecken ausgewiesen.

Tabelle 26. Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie GOG-0240 nach

Studienbehandlung

Behand- Andere Gesamtüberleben - Primäranalyse1 Gesamtüberleben - Nachfolgeanalyse2lungs- Faktoren Hazard Ratio (95-%-KI) Hazard Ratio (95-%-KI)vergleich

Bevacizumab Cisplatin + 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01)vs. kein Paclitaxel (17,5 vs. 14,3 Monate; p = 0,0609) (17,5 vs. 15,0 Monate; p = 0,0584)

Bevacizumab

Topotecan + 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07)

Paclitaxel (14,9 vs. 11,9 Monate; p = 0,1061) (16,2 vs. 12,0 Monate; p = 0,1342)

Topotecan + Bevacizumab 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56)

Paclitaxel vs. (14,9 vs. 17,5 Monate; p = 0,4146) (16,2 vs. 17,5 Monate; p = 0,3769)

Cisplatin + kein 1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45)

Paclitaxel Bevacizumab (11,9 vs. 14,3 Monate; p = 0,4825) (12,0 vs. 15,0 Monate; p = 0,6267)1 Die Primäranalyse wurde mit Datenstichtag 12.Dezember2012 durchgeführt und wird als finale Analysebetrachtet.2 Die Nachfolgeanalyse wurde mit Datenstichtag 07.März2014 durchgeführt. Die p-Werte sind nur zuerläuternden Zwecken angegeben.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Bevacizumab von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen beim Mammakarzinom, beim

Adenokarzinom des Kolons und des Rektums, beim Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom), beim Nierenzell- und Nierenbeckenkarzinom (mit Ausnahme des

Nephroblastoms, der Nephroblastomatose, des klarzelligen Sarkoms, des mesoblastischen

Nephroms, des medullären Nierenkarzinoms und des Rhabdoidtumors der Niere), beim

Ovarialkarzinom (mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim

Eileiterkarzinom (mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim

Peritonealkarzinom (mit Ausnahme von Blastomen und Sarkomen) und beim Zervix- und

Gebärmutterkarzinom freigestellt.

In zwei früheren Studien wurde bei insgesamt 30 Kindern, die älter als 3 Jahre waren und dierezidivierende oder progrediente, hochgradige Gliome hatten, bei einer Behandlung mit

Bevacizumab und Irinotecan (CPT-11) keine Antitumoraktivität beobachtet. Die vorliegenden

Informationen reichen zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der

Behandlung von neu diagnostizierten, hochgradigen Gliomen bei Kindern nicht aus.

- In der einarmigen Studie PBTC-022 wurden 18 Kinder mit rezidivierenden oderprogredienten, hochgradigen Non-Pons-Gliomen, davon 8 Kinder mit Glioblastom vom

WHO-Grad IV, 9 mit anaplastischem Astrozytom vom Grad III und 1 Kind mitanaplastischem Oligodendrogliom vom Grads III, mit 10 mg/kg Bevacizumab im Abstandvon 2 Wochen und dann mit Bevacizumab in Kombination mit 125 mg/m2 - 350 mg/m²

CPT-11 einmal alle 2 Wochen bis zur Progression behandelt. Die radiologischen

Untersuchungen zeigten kein objektives (partielles oder vollständiges) Ansprechen nachden MacDonald-Kriterien. Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen waren unter anderemarterielle Hypertonie und Fatigue sowie Ischämien im ZNS mit akuten neurologischen

Ausfällen.

- In einer einzelnen retrospektiven Institutserhebung wurden in den Jahren 2005 - 2008nacheinander 12 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Gliomen,davon 3 vom WHO-Grad IV und 9 vom Grad III, mit 10 mg/kg Bevacizumab und 125 mg/m2

Irinotecan alle 2 Wochen behandelt. Hierbei gab es in 2 Fällen ein partielles Ansprechen nachden MacDonald-Kriterien, aber kein vollständiges Ansprechen.

In einer randomisierten Phase II-Studie (BO25041) wurden insgesamt 121 Patienten im Alter von≥ 3 Jahren bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem supratentoriellem oder infratentoriellem,zerebellärem oder pedunkulärem hochgradigem Gliom (HGG) postoperativ mit einer

Strahlentherapie (RT) und adjuvantem Temozolomid (T) mit und ohne Bevacizumab behandelt:10 mg/kg alle 2 Wochen intravenös.

Der primäre Endpunkt, nämlich der Nachweis einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien

Überlebens (Event Free Survival [EFS]), bewertet durch ein zentrales radiologisches

Bewertungskomitee (Central Radiology Review Committee [CRRC]), wurde in dieser Studie nichterreicht, wenn Bevacizumab zusätzlich im RT/ T-Arm gegeben wurde, verglichen mit RT/ T allein(HR = 1,44; 95-%-KI: 0,90; 2,30). Diese Ergebnisse stimmten mit denen von verschiedenen

Sensitivitätsanalysen und mit denen von klinisch relevanten Subgruppen überein. Die Ergebnisse füralle sekundären Endpunkte (Prüfarzt-bewertetes ereignisfreies Überleben, Gesamtansprechrate und

Gesamtüberleben) stimmten dahingehend überein, dass eine Verbesserung mit der Zugabe von

Bevacizumab im RT/ T-Arm nicht assoziiert war, verglichen mit dem RT/ T-Arm allein.

In der klinischen Studie BO25041 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zu RT/ T bei 60auswertbaren pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem supratentoriellem undinfratentoriellem bzw. zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom (HGG) keinenklinischen Nutzen (für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Phase II-Studie (BO20924) wurden insgesamt 154 Patienten im Alter von≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem, metastasiertem Rhabdomyosarkom und

Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom mit der Standardtherapie (Einleitung IVADO/ IVA+/- lokale Therapie gefolgt von der Erhaltung mit Vinorelbin und Cyclophosphamid) mit oder ohne

Bevacizumab (2,5 mg/kg/Woche) über eine Gesamtbehandlungsdauer von ca. 18 Monatenbehandelt. Zum Zeitpunkt der finalen Primäranalyse zeigte der primäre Endpunkt ereignisfreies

Überleben (Event Free Survival [EFS]) nach einer unabhängigen zentralen Bewertung keinenstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungsarmen mit einer HR von 0,93(95-%-KI: 0,61; 1,41; p-Wert = 0,72).

Der Unterschied in der Gesamtansprechrate, der unabhängig zentral bewertet wurde, war zwischenden beiden Behandlungsarmen bei den wenigen Patienten, die einen auswertbaren Tumor zu

Behandlungsbeginn und ein nachgewiesenes Ansprechen vor Erhalt einer beliebigen lokalen Therapiehatten, 18 % (KI: 0,6 %, 35,3 %): 27/75 Patienten (36,0 %, 95-%-KI: 25,2 %, 47,9 %) im Chemo-

Arm und 34/63 Patienten (54,0 %, 95-%-KI: 40,9 %, 66,6 %) im Bev + Chemo-Arm. Die finalen

Analysen des Gesamtüberlebens (OS) zeigten in dieser Patientenpopulation keinen signifikantenklinischen Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zur Chemotherapie.

In der klinischen Studie BO20924 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zur Standardbehandlung bei71 auswertbaren pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mitmetastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom keinenklinischen Nutzen (Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, einschließlich unerwünschter Ereignisse undschwerwiegender unerwünschter Ereignisse von Grad ≥ 3, war in den beiden Behandlungsarmenähnlich. In keinem der Behandlungsarme führten unerwünschte Ereignisse zum Tod; alle Todesfällewaren auf das Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen. Die Zugabe von Bevacizumab zurmultimodalen Standardtherapie schien in dieser pädiatrischen Population vertragen worden zu sein.

Die pharmakokinetischen Daten für Bevacizumab stammen aus zehn klinischen Studien bei

Patienten mit soliden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Bevacizumab alsintravenöse Infusion appliziert. Die Infusionsgeschwindigkeit richtete sich nach der Verträglichkeit,mit einer Dauer von 90 Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Bevacizumab warin einem Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg linear.

Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug üblicherweise bei weiblichen Patienten2,73 Liter und bei männlichen Patienten 3,28 Liter. Diese Werte befinden sich in dem Bereich, derfür Immunglobuline G und andere monoklonale Antikörper beschrieben wurde. Das Volumen desperipheren Kompartiments (Vp) betrug bei Anwendung von Bevacizumab in Kombination mitzytostatischen Wirkstoffen üblicherweise bei weiblichen Patienten 1,69 Liter und bei männlichen

Patienten 2,35 Liter. Nach der Korrektur entsprechend dem Körpergewicht hatten die männlichen

Patienten einen höheren Vc -Wert (+ 20 %) als die Frauen.

Die Auswertung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen

Einmaldosis von 125I-Bevacizumab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil dem einesnativen, nicht VEGF-bindenden IgG-Moleküls entspricht. Bevacizumab wird ähnlich wie endogenes

IgG metabolisiert und eliminiert, d. h. der Abbau erfolgt hauptsächlich proteolytisch überall im

Körper, einschließlich der Endothelzellen, und die Elimination beruht nicht primär auf den Nierenund der Leber. Die Bindung des IgG an den FcRn-Rezeptor führt zu einem Schutz vor zellulärer

Metabolisierung und zu einer langen terminalen Halbwertszeit.

Die Clearance beträgt bei weiblichen Patienten durchschnittlich 0,188 Liter/Tag und beimännlichen Patienten durchschnittlich 0,220 Liter/Tag. Nach Korrektur entsprechend dem

Körpergewicht hatten die männlichen Patienten eine höhere Bevacizumab-Clearance (+ 17 %) alsdie Frauen. Nach dem Zwei-Kompartiment-Modell beträgt die Eliminationshalbwertszeit fürweibliche Patienten üblicherweise 18 Tage und für männliche Patienten 20 Tage.

Ein niedriger Albuminwert und eine hohe Tumorlast sind grundsätzlich Indikatoren für die

Schwere der Erkrankung. Die Bevacizumab-Clearance war bei Patienten mit niedrigen

Serumalbuminwerten um ca. 30 % schneller und bei Patienten mit höherer Tumorlast um ca. 7 %schneller als bei einem durchschnittlichen Patienten mit medianen Werten für Albumin und

Tumorlast.

Die Populationspharmakokinetik wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Hinblickauf die Auswirkungen von demographischen Merkmalen untersucht. Bei Erwachsenen zeigten die

Ergebnisse keinen signifikanten altersabhängigen Unterschied bei der Pharmakokinetik von

Bevacizumab.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patientenmit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt, da die Nieren nicht Hauptorgan für die

Verstoffwechselung oder die Ausscheidung von Bevacizumab sind.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patientenmit Leberfunktionsstörungen durchgeführt, da die Leber nicht Hauptorgan für die

Verstoffwechselung oder die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde anhand von 4 klinischen Studien bei 152 Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (7 Monate bis 21 Jahre; 5,9 kg bis 125 kg) unter

Verwendung eines populationspharmakokinetischen (Populations-PK) Modells ausgewertet. Diepharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von

Bevacizumab vergleichbar zwischen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten waren, wennsie auf das Körpergewicht normiert wurden, mit einer abnehmenden Tendenz der Exposition beizurückgehendem Körpergewicht. Das Alter war nicht mit der Pharmakokinetik von Bevacizumabassoziiert, wenn das Körpergewicht berücksichtigt wurde.

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde mittels des pädiatrischen Populations-PK-Modellsbei 70 Patienten in der Studie BO20924 (1,4 Jahre bis 17,6 Jahre; 11,6 kg bis 77,5 kg) und bei59 Patienten in der Studie BO25041 (1 Jahr bis 17 Jahre; 11,2 kg bis 82,3 kg) gut charakterisiert. Inder Studie BO20924 war die Exposition von Bevacizumab allgemein niedriger, verglichen miteinem typischen erwachsenen Patienten unter der gleichen Dosis. In der Studie BO25041 war die

Exposition von Bevacizumab ähnlich, verglichen mit einem typischen Erwachsenen unter dergleichen Dosis. In beiden Studien nahm die Tendenz der Exposition von Bevacizumab mitzurückgehendem Körpergewicht ab.

In Studien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei

Jungtieren mit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien beobachtet, und zwar mit

Bevacizumab-Konzentrationen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit denempfohlenen humantherapeutischen Serumkonzentrationen zu erwarten sind. Beim Kaninchenhemmte Bevacizumab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen

Dosisniveau. Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständigreversibel.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von

Bevacizumab durchgeführt.

Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeitdurchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartetwerden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung bei Tieren gezeigt wurde, dassdie Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen reduziert sind oder ganz fehlen unddaher die Ovar- und Uterusgewichte reduziert und auch die Zahl der Menstruationszyklenverringert sind.

Bevacizumab hat sich bei Applikation beim Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen.

Zu den beobachteten Wirkungen zählten die Reduzierung des Körpergewichts von Muttertierenund Feten, eine erhöhte Zahl von Fetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischenfetalen Wachstums- und Skelettmissbildungen. Unerwünschte Wirkungen auf den Feten wurdenbei allen untersuchten Dosisstärken beobachtet, wobei die niedrigste Dosis zu durchschnittlichen

Serumkonzentrationen führte, die etwa 3-mal höher sind als bei Menschen, die alle 2 Wochen5 mg/kg erhalten. Informationen zu fetalen Missbildungen, die nach der Markteinführungbeobachtet wurden, stehen in Abschnitt 4.6 'Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ und 4.8'Nebenwirkungen“ zur Verfügung.

Bernsteinsäure

Dinatriumedetat

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Bei Verdünnung mit Glucoselösungen (5 %) wurde ein konzentrationsabhängiges Abbauprofilvon Bevacizumab festgestellt.

Durchstechflasche (ungeöffnet)3 Jahre

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde nach Verdünnung für einen Zeitraumvon bis zu 35 Tagen bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C in0,9 %iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur Injektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sichtsollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die

Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und solltenim Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurdeunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8°C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

4 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi). Eine

Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab.16 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi). Eine

Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab.

Packung mit einer Durchstechflasche.

Durchstechflasche nicht schütteln.

Zirabev ist durch entsprechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten,um zu gewährleisten, dass die zubereitete Lösung steril bleibt. Bei der Zubereitung von Zirabevsollten eine sterile Nadel und Spritze verwendet werden.

Die erforderliche Menge Bevacizumab ist zu entnehmen und mit 0,9 %iger (9 mg/ml)

Kochsalzlösung zur Injektion auf das gewünschte Applikationsvolumen zu verdünnen. Die

Konzentration der resultierenden Bevacizumab-Lösung sollte im Bereich 1,4 mg/ml bis 16,5 mg/mlliegen. In den meisten Fällen kann die erforderliche Menge an Zirabev mit 0,9 %iger

Kochsalzinjektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt werden.

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe und

Verfärbungen zu überprüfen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Zirabev und Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-

Beuteln oder Infusions-Sets beobachtet.

Zirabev ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Produkt keine Konservierungsmittelenthält. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/18/1344/001 Durchstechflasche mit 100 mg/4 ml

EU/1/18/1344/002 Durchstechflasche mit 400 mg/16 ml

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.