ZIMULTI 20mg tablets merkblatt medikamente

ZIMULTI 20 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 20 mg Rimonabant.

Eine Tablette enthält ca. 115 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Bikonvexe, tropfenförmige, weiße Tabletten mit der Prägung '20“ auf einer Seite.

Zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Behandlung einer Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oderübergewichtiger Patienten (BMI > 27 kg/m²), die darüber hinaus einen oder mehrere Risikofaktorenwie Typ-2-Diabetes oder Dyslipidämie aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt täglich eine Tablette zu 20 mg morgens vor dem

Frühstück.

Die Behandlung sollte mit einer leicht hypokalorischen Diät begonnen werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Rimonabant wurde über einen Zeitraum von bis zu 2

Jahren untersucht.

* Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis notwendig (siehe Abschnitt 5.2). ZIMULTI solltebei Patienten über 75 Jahre mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosisnotwendig. ZIMULTI sollte bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsichtangewendet werden. ZIMULTI darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosisnotwendig (siehe Abschnitt 5.2). ZIMULTI darf bei Patienten mit stark eingeschränkter

Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

ZIMULTI wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahrenauf Grund des Fehlens von Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bestehende schwere depressive Erkrankung und/oder antidepressive Behandlung (siehe Abschnitt4.4).

* Depressive Störungen

Depressive Erkrankungen oder Stimmungsänderungen mit depressiven Symptomen wurden bei bis zu10 %, Suizidgedanken bei bis zu 1 % der Patienten, die Rimonabant erhielten, berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit aktuell bestehenden oder anamnestisch bekannten Suizidgedankenund bei depressiven Störungen darf Rimonabant nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen der

Behandlung im individuellen Fall überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Die Adipositas ist eine Erkrankung, die mit depressiven Störungen assoziiert sein kann. Depressive

Störungen können verbunden sein mit einem erhöhten Risiko für Suizidgedanken, Selbstverletzungund Suizid.

Der verschreibende Arzt muss sorgfältig prüfen, ob der Patient in der Vergangenheit eine depressive

Störung hatte, um das potenzielle Risiko bei einer Rimonabant-Behandlung abzuschätzen.

Auch bei Patienten, die - neben der Adipositas an sich - keine erkennbaren Risiken aufweisen,können depressive Reaktionen auftreten. Die seit der Markteinführung gewonnenen Erfahrungenzeigen, dass diese Reaktionen, wenn sie eintreten, bei mehr als der Hälfte der Patienten innerhalb desersten Monats auftreten. Bei etwa 80 % der betroffenen Patienten geschieht dies innerhalb der ersten 3

Monate.

Patienten sollten nach dem Beginn der Behandlung aktiv auf Anzeichen und Symptome vonpsychiatrischen Erkrankungen, im Besonderen Depressionen, überwacht werden. Wenn eine

Depression während einer Behandlung mit Rimonabant diagnostiziert wird muss die Behandlung mit

Rimonabant beendet werden. Der Patient muss angemessen überwacht und behandelt werden.

Besonders Patienten mit depressiven Störungen/Stimmungsänderungen in der Vorgeschichte (und

Angehörige oder andere nahestehende Personen) sind darauf hinzuweisen, dass es notwendig ist, das

Neuauftreten von derartigen Symptomen zu überwachen und sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenndiese Symptome auftreten.

* Andere psychiatrische Erkrankungen

Eine Behandlung mit Rimonabant wird bei Patienten mit unbehandelten psychiatrischen

Erkrankungen nicht empfohlen. Wenn eine psychiatrische Erkrankung während der Therapie mit

Rimonabant diagnostiziert wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.

* Krampfanfälle

Rimonabant wurde bei Patienten mit einer antiepileptischen Behandlung nicht untersucht. In denklinischen Studien wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Krampfanfällen zwischen

Rimonabant und Placebo beobachtet. Dennoch ist Rimonabant bei diesen Patienten mit Vorsichtanzuwenden, siehe auch Abschnitt 5.3.

* Beeinträchtigung der Leberfunktion

Rimonabant wird in der Leber metabolisiert, deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion. Die Pharmakokinetik und Unbedenklichkeit von Rimonabant ist bei

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden; daher wird die

Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

* Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion liegen begrenzte Erfahrungen vor, und bei

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Rimonabant darf bei

Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und5.2).

* Ältere Patienten

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rimonabant bei der Behandlung von Patienten über 75

Jahre wurden nicht ausreichend gezeigt. Rimonabant sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

* Ethnische Population

Die klinische Wirkung (Gewichtsreduktion) von Rimonabant bei Patienten mit schwarzer Hautfarbewar geringer als bei Kaukasiern. Dies könnte durch eine höhere Rimonabant-Clearance verursachtsein, die zu einer geringeren Plasmakonzentration im Vergleich zu Kaukasiern führt (siehe Abschnitt5.2).

* Patienten mit Diabetes

Wenn Rimonabant bei Patienten mit Diabetes angewendet wird, kann auf Grund der Wirkungen von

Rimonabant auf den Blutzuckerspiegel eine Hypoglykämie auftreten, (siehe Abschnitt 4.8). Eine

Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei diesen Patienten empfohlen.

* Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln

Rimonabant sollte in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) mit Vorsicht angewandt werden (siehe

Abschnitt 4.5).

* Lactose

ZIMULTI enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten ZIMULTI nicht einnehmen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis von ZIMULTI nicht zu steigern.

Patienten mit einem kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt oder Schlaganfall etc.) vor wenigerals 6 Monaten waren von Studien mit Rimonabant ausgeschlossen.

Rimonabant wird in vitro sowohl durch CYP3A als auch durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege(hauptsächlich hepatisch) metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Inhibitorenführt zu einer erhöhten Exposition gegenüber Rimonabant. Die gleichzeitige Verabreichung von

CYP3A4-Induktoren führt vermutlich zu einer verminderten Exposition gegenüber Rimonabant.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Wirkung von Rimonabant:

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) erhöht die

AUC von Rimonabant um 104 % (95 %-Vertrauensbereich: 40 %-197 %). Eine ähnliche Erhöhungder Exposition ist durch andere potente CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Bei der gleichzeitigen

Anwendung von ZIMULTI und potenten CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol,

Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon) ist Vorsicht geboten.

Obwohl die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Phenytoin,

Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) nicht untersucht worden ist, wird angenommen, dass diegleichzeitige Gabe von potenten CYP3A4-Induktoren die Plasmakonzentration von Rimonabantreduzieren und zu einem Verlust an Wirksamkeit führen kann.

Die gleichzeitige Verabreichung von Orlistat, Ethanol oder Lorazepam hatte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Rimonabant.

Einfluss von Rimonabant auf die Wirkung anderer Arzneimittel:

Der inhibitorische Effekt auf CYP2C8 wurde in vivo nicht untersucht. Rimonabant hatte jedoch einengeringen inhibitorischen Effekt auf CYP2C8 in vitro. Das inhibitorische Potenzial auf CYP2C8 in vivoscheint gering zu sein. Rimonabant hemmt oder induziert keine anderen CYP-Enzyme oder P-

Glycoprotein (P-gp) in vitro. Diese Beobachtung wurde klinisch durch spezifische Interaktionsstudienbestätigt, in denen Midazolam (CYP3A4-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat) untersucht wurden.

Die Steady-State-Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums mit einer

Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination wurde durch die gleichzeitige Gabe von Rimonabantnicht signifikant verändert.

Es liegen keine hinreichenden oder gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien sind nicht schlüssig, aber sie weisen auf mögliche schädliche Wirkungenauf die embryonale/fetale Entwicklung hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird daher nicht empfohlen.

Patientinnen sollten ihren Arzt benachrichtigen, wenn sie während der Behandlung mit ZIMULTIschwanger werden.

Rimonabant wurde in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen. Rimonabant kann den Saugreflexunterdrücken. Es ist nicht bekannt, ob Rimonabant beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

ZIMULTI ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Kognitive Untersuchungen in Studien zur klinischen Pharmakologie zeigten, dass Rimonabant keinesignifikanten Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten und keine sedierende Wirkung aufweist.

Die Unbedenklichkeit von ZIMULTI 20 mg wurde bei ungefähr 2500 Patienten untersucht, die in

Studien eingeschlossen waren, die die metabolische und gewichtsreduzierende Wirkung beiübergewichtigen Patienten sowie bei Patienten mit einer Adipositas untersucht haben, und darüberhinaus bei 3800 Patienten in weiteren Indikationen. In placebokontrollierten Studien haben 15,7 % der

Patienten unter Rimonabant die Behandlung auf Grund unerwünschter Wirkungen abgesetzt. Diehäufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen führten, waren: Übelkeit,

Stimmungsänderungen mit depressiven Symptomen, depressive Störungen, Angst und

Schwindelgefühl.

Bei 3,2 % der Patienten mit einer Adipositas bzw. der übergewichtigen Patienten, die darüber hinauseinen oder mehrere Risikofaktoren aufwiesen, traten unter der Behandlung mit Rimonabant 20 mgdepressive Störungen auf. Diese waren in der Regel leicht oder mittelschwer und waren in allen Fällennach entsprechender Behandlung oder nach Absetzen von Rimonabant reversibel und zeigten keinunterschiedliches Erscheinungsbild im Vergleich mit den Fällen, die in den Kontrollgruppen auftraten.

Die folgende Tabelle (Tabelle 1) zeigt die unter Behandlung aufgetretenen unerwünschten Wirkungenin placebokontrollierten Studien bei Patienten, die zur Gewichtsreduktion und wegen begleitender

Stoffwechselerkrankungen behandelt wurden. Die unerwünschten Wirkungen werden aufgeführt,wenn die Inzidenz statistisch signifikant höher war als die korrespondierende Placeborate (fürunerwünschte Wirkungen ≥ 1 %), oder wenn sie klinisch relevant waren (für unerwünschte

Wirkungen < 1 %).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 %); häufig (≥ 1, < 10 %); gelegentlich (≥ 0,1, < 1 %); selten (≥ 0,01, < 0,1 %); sehrselten (< 0,01 %), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1:

Systemorganklasse Sehr Häufig Gelegentlich Seltenhäufig

Infektionen und parasitäre Infektion Gastroenteritis

Erkrankungen deroberen

Atemwege

Stoffwechsel- und Hypoglykämie*

Ernährungsstörungen

Psychiatrische depressive Störungen Paniksymptome, Halluzinationen

Erkrankungen Stimmungsänderunge Ärger,n mit depressiven Dysphorie,

Symptomen, emotionale

Angst, Verstimmungen,

Reizbarkeit, Suizidgedanken,

Nervosität, Aggressivität,

Schlafstörungen, aggressives

Schlaflosigkeit, Verhalten

Parasomnien

Erkrankungen des Gedächtnisverlust, Lethargie

Nervensystems Schwindelgefühl Tremor

Hypoästhesie,

Ischialgie,

Parästhesie

Gefäßerkrankungen Hitzewallung

Erkrankungen der Schluckauf

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Diarrhö,

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Erkrankungen der Haut Pruritus, nächtlicheund des Hyperhidrosis Schweißausbrüche

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Tendinitis,

Bindegewebs- und Muskelkrämpfe,

Knochenerkrankungen Muskelspasmen

Allgemeine Erkrankungen

Asthenie/Ermüdbarkeit,grippaler Infekt

Verletzung, Vergiftung Sturz,und durch Eingriffe Kontusion,bedingte Komplikationen Gelenkverstauchung

*Die Häufigkeit basiert nur auf Berichten von diabetischen Patienten mit einer Adipositas oder

Übergewicht.

In klinischen Studien bei anderen Indikationen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungenhäufig beobachtet:

− Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sinusitis,− Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Anorexie, verminderter Appetit,− Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Magenbeschwerden, Mundtrockenheit.

Erfahrung seit der Markteinführung

Zusätzlich wurden folgende unerwünschten Wirkungen seit der Markteinführung berichtet (Häufigkeitnicht bekannt):− Psychiatrische Erkrankungen: Psychosen einschließlich Halluzinationen, Wahn und Paranoia.− Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag.− Erkrankung des Nervensystems: Konvulsionen, Aufmerksamkeitsstörungen, Kopfschmerz.− Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Abdominalschmerz.

ZIMULTI induzierte keine Veränderungen von Laborwerten.

Die Erfahrungen zur Überdosierung mit Rimonabant sind begrenzt. In einer Verträglichkeitsstudie, inder einer begrenzten Anzahl von Personen Einmalgaben von bis zu 300 mg verabreicht wurden,wurden nur leichte Symptome beobachtet. Hierunter waren Kopfschmerzen, Euphorie, Müdigkeit und

Schlaflosigkeit. Das pharmakokinetische Profil zeigt, dass ein Expositionsplateau bei 180 mg erreichtist. Es gibt kein spezifisches Antidot für Rimonabant; daher sollten im Falle einer Überdosierunggeeignete Maßnahmen eingeleitet werden. Die Behandlung sollte die üblichen Maßnahmen umfassen,die generell bei einer Überdosierung ergriffen werden, wie Freihalten der Atemwege, Beobachtung derkardiovaskulären Funktionen und allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadiposita

ATC-Code: A08AX01

Rimonabant ist ein selektiver Cannabinoid-1-Rezeptor (CB1)-Antagonist, der die pharmakologischen

Wirkungen eines Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten in vitro und in vivo hemmt.

Das Endocannabinoidsystem ist ein physiologisches System, das im zentralen Nervensystem undperipheren Geweben einschließlich Adipozyten vorkommt und das die Energiebilanz, den Glucose-und Lipidstoffwechsel und das Körpergewicht steuert. In den Neuronen des mesolimbischen Systemsmoduliert es die Aufnahme von sehr schmackhaften, süßen oder fettreichen Nahrungsmitteln.

Ergebnisse klinischer Studien

Gewichtsreduktion

In den Phase-2- und Phase-3-Studien wurden insgesamt mehr als 6800 Patienten eingeschlossen. Die

Patienten in den Phase-3-Studien hielten während der Studie eine kalorienreduzierte Ernährung ein,die von einem Ernährungsberater vorgegeben wurde. Die Patienten wurden angehalten, ihrekörperliche Aktivität zu erhöhen. Die Patienten hatten bei Einschluss einen BMI ≥ 30 kg/m² oder BMI> 27 kg/m² und eine gleichzeitig bestehende Hypertonie und/oder Dyslipidämie. Etwa 80 % der

Studienpopulation waren Frauen, 87 % Kaukasier und 9 % schwarzer Hautfarbe. Die Erfahrung bei

Patienten über 75 Jahre und Orientalen/Asiaten ist begrenzt.

In drei Studien mit Patienten ohne Diabetes wurde eine signifikante mittlere Gewichtsreduktion vom

Ausgangswert nach Anwendung von ZIMULTI 20 mg über ein Jahr gezeigt. Die mittlere

Gewichtsreduktion nach einem Jahr betrug für ZIMULTI 20 mg 6,5 kg, bezogen auf den

Ausgangswert, gegenüber 1,6 kg für die Placebogruppe (Differenz -4,9 kg CI95 % -5,3; -4,4,p < 0,001)..

Der Anteil der Patienten, der nach einem Jahr 5 % und 10 % seines Ausgangsgewichtes reduzierte,wird in der folgenden Tabelle 2 in Prozent angegeben:

Tabelle 2:

Nicht-Diabetes-Studie Diabetes-Studie

Placebo ZIMULTI Placebo ZIMULTI20 mg 20 mgnITT 1254 2164 348 339

Ausgangsgewicht 101 101 96 95(kg)

Probanden mit einer 19,7 % 50,8 % 14,5 % 49,4 %5%igen

Gewichtsreduktion

Differenz (CI 95 %) 31,1 % (28 %; 34 %) 34,9 % (28 %; 41 %)

Probanden mit einer 7,8 % 27,0 % 2,0 % 16,2 %10%igen

Gewichtsreduktion

Differenz (CI 95 %) 19,2 % (17 %; 22 %) 14,2 % (10 %; 19 %)

Die Gewichtsreduktion wurde überwiegend in den ersten 9 Monaten der Behandlung erzielt.

Die Wirksamkeit von ZIMULTI 20 mg für das Beibehalten der erreichten Gewichtsreduktion über biszu 2 Jahren ist gezeigt worden. Die Gewichtsreduktion nach zwei Jahren war 5,1 kg in der Gruppe der

Patienten, die mit ZIMULTI 20 mg behandelt wurden, und 1,2 kg in der Placebogruppe (Differenz --3,8 kg; CI95% -4,4, -3,3; p < 0,001).

Rimonabant 20 mg verringerte das Risiko der erneuten Gewichtszunahme. Patienten, die ZIMULTI 20mg ein Jahr lang erhalten hatten, wurden danach entweder in eine ZIMULTI 20 mg- oder in eine

Placebogruppe re-randomisiert. Nach zwei Jahren zeigten die Patienten, die Rimonabant weitereinnahmen, eine mittlere gesamte Gewichtsreduktion von 7,5 kg, während die Patienten, die währenddes zweiten Jahres in die Placebogruppe re-randomisiert wurden, eine mittlere gesamte

Gewichtsreduktion von 3,1 kg aufwiesen. Nach 2 Jahren betrug die Differenz in der gesamten

Gewichtsreduktion zwischen ZIMULTI und Placebo -4,2 kg (CI95 % -5,0 %; -3,4, p < 0,001).

Die Behandlung mit Rimonabant führte zur signifikanten Reduktion des Taillenumfanges, einescharakteristischen Kennzeichens für intraabdominales Fett.

Die Wirkung auf das Körpergewicht war bei Männern wie bei Frauen gleich. In der limitierten Anzahlvon Patienten mit schwarzer Hautfarbe war die Gewichtsreduktion geringer (mittlere Differenz zu

Placebo -2,9 kg). Da in den Studien nur wenige Patienten über 75 Jahre und Asiaten/Orientalenvertreten waren, können für diese Patientengruppen keine definitiven Aussagen gemacht werden.

Gewichtsreduktion und weitere Risikofaktoren

In den Studien bei Patienten ohne Diabetes, in welchen eine gemischte Population von Patienten mitoder ohne (behandelte) Dyslipidämie eingeschlossen waren, wurde ein Anstieg des HDL-Cholesterinsund ein Abfall der Triglyceride (zum Zeitpunkt ein Jahr) beobachtet. Unter Rimonabant 20 mg(Ausgangswert HDL-Cholesterin 1,24 mmol/l) wurde ein durchschnittlicher Anstieg des HDL-

Cholesterins von 16,4 % gesehen im Vergleich zu 8,9 % unter Placebo (Ausgangswert des HDL-

Cholesterins 1,21 mmol/l). Der Unterschied war statistisch signifikant (Differenz 7,9 % CI95 % 6,6 %;9,2 %, p < 0,001). Unter Rimonabant 20 mg wurde ein durchschnittlicher Abfall der Triglyceride von6,9 % gesehen (Ausgangswert Triglyceride 1,62 mmol/l) im Vergleich zu einem Anstieg von 5,8 %unter Placebo (Ausgangswert der Triglyceride 1,65 mmol/l). Die Differenz war statistisch signifikant(Differenz -13,3 % CI95 % -16,5; -10,2 %, p < 0,001). Es wird geschätzt, dass von den beobachteten

Verbesserungen des HDL-Cholesterins und der Triglyceride bei Patienten, die Rimonabant 20 mgeingenommen hatten, etwa 50 % direkte Wirkungen von Rimonabant waren und etwa 50 % durch die

Gewichtsreduktion erklärbar sind.

Im Allgemeinen zeigte ZIMULTI 20 mg keine signifikante Wirkung auf den Gesamt-

Cholesterinspiegel oder den LDL-Cholesterinspiegel.

In der Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (RIO-Diabetes), die entweder übergewichtig warenoder unter einer Adipositas litten und mit Metformin oder Sulfonylharnstoff behandelt waren, wurden

Verbesserungen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichtes beobachtet. Die absolute Veränderungdes HbA1c-Wertes war -0,6 für Rimonabant 20 mg (Ausgangswert 7,3 %) und +0,1 unter Placebo(Ausgangswert 7,2 %). Die Differenz war statistisch signifikant (Differenz -0,7 %, CI95 % -0,80; - 0,5,p< 0,001).

Nach einem Jahr betrug die Gewichtsreduktion 5,3 kg in der ZIMULTI-20-mg-Gruppe gegenüber1,4 kg in der Placebogruppe (Differenz -3,9 kg CI95 % -4,6; -3,3, p < 0,001). Der Prozentanteil der

Patienten, die in einem Jahr 5% bzw. 10% ihres Ausgangsgewichtes verloren, ist in Tabelle 2angegeben.

In einer zweiten Studie bei Patienten mit einer Adipositas und mit bisher unbehandeltem Typ-2-

Diabetes (SERENADE) war die absolute Veränderung des HbA1c-Wertes (mit einem Ausgangswertvon 7,9 % für beide Gruppen) nach 6 Monaten -0.8 für Rimonabant 20 mg und -0.3 unter Placebo(Differenz -0.51 CI95% -0.78, -0.24 p<0.001). Der prozentuale Anteil der Patienten, der einen HbA1c-

Wert von <7 % erreichte, betrug 51 % in der Rimonabant-Gruppe und 35 % in der Placebo-Gruppe.

Die Differenz der mittleren Gewichtsänderung zwischen der 20 mg- und der Placebo-Gruppe lag bei3.8 kg (CI95% -5.0, -2.6 p<0.001).

Die Veränderungen des HDL-Cholesterins und der Triglyceride in dieser Population warenvergleichbar zu den Veränderungen in den Populationen ohne Diabetes. Von der beobachteten

Verbesserung des HbA1c-Wertes bei Patienten, die Rimonabant 20 mg eingenommen hatten, warenetwa 50 % durch direkte Wirkungen von Rimonabant bedingt und etwa 50 % durch die

Gewichtsreduktion erklärbar.

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bis ca. 20 mg nahezu dosisproportional. Bei Dosen über20 mg steigt die AUC weniger als dosisproportional.

Rimonabant zeigt eine hohe Permeabilität in vitro und ist kein Substrat für das P-Glycoprotein. Dieabsolute Bioverfügbarkeit von Rimonabant ist nicht bestimmt worden. Nach mehrfacher Gabe von20 mg ein Mal täglich an Probanden im Nüchternzustand wurden maximale Plasmakonzentrationenvon Rimonabant nach ca. 2 Stunden erreicht, die Steady-State-Plasmaspiegel wurden nach 13 Tagenerreicht (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml; Ctrough = 91,6 ± 14,1 ng/ml; AUC0-24 = 2960 ± 268 ng.h/ml). Die

Rimonabant-Exposition im Steady State ist 3,3fach höher als die nach der ersten Gabe. Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten bei höherem Körpergewicht weniger Schwankungen zwischen

Peak- und Trough-Plasmakonzentrationen, aber keine Unterschiede in der Steady-State-AUC. Beizunehmendem Gewicht von 65 auf 200 kg ist zu erwarten, dass Cmax um 24 % sinkt und dass Ctroughum 5 % ansteigt. Die Zeit bis zur Erreichung des Steady State ist bei Patienten mit einer Adipositasinfolge des höheren Verteilungsvolumens länger (25 Tage). Populationspharmakokinetische Analysenzeigten, dass die Pharmakokinetik von Rimonabant bei gesunden Nichtrauchern vergleichbar ist mitder bei Patienten, die rauchen.

Einfluss der Nahrung:

Probanden, die Rimonabant entweder im Nüchternzustand erhielten oder nach einer fettreichen

Mahlzeit, wiesen im Falle der Nahrungszufuhr eine um 67 % erhöhte Cmax bzw. um 48 % erhöhte

AUC auf. In klinischen Studien wurde ZIMULTI 20 mg morgens meist vor dem Frühstückverabreicht.

Die humane Plasmaproteinbindung von Rimonabant in vitro ist hoch (> 99,9 %) und über einengroßen Konzentrationsbereich nicht zu sättigen. Das scheinbare periphere Verteilungsvolumen von

Rimonabant scheint mit dem Körpergewicht in Relation zu stehen. Patienten mit einer Adipositashaben offenbar ein höheres Verteilungsvolumen als normalgewichtige Probanden.

Rimonabant wird durch CYP3A und durch Amidohydrolase-Stoffwechselwege (hauptsächlichhepatisch) metabolisiert. Zirkulierende Metaboliten tragen nicht zur pharmakologischen Aktivität bei.

Rimonabant wird hauptsächlich durch Metabolisierung und anschließende biliäre Exkretion eliminiert.

Nur ca. 3 % der Rimonabant-Dosis werden mit dem Urin eliminiert, während ca. 86 % der Dosis mitden Faeces als unveränderte Substanz und als Metaboliten ausgeschieden werden. Bei Patienten miteiner Adipositas ist die Eliminationshalbwertszeit wegen des größeren Verteilungsvolumens länger(ca. 16 Tage) als bei Patienten ohne Adipositas (ca. 9 Tage).

Ethnische Population:

In Studien mit Einmalgabe und Mehrfachgabe waren Cmax und AUC von Rimonabant bei gesunden

Japanern und Kaukasiern vergleichbar, wohingegen die Eliminationshalbwertszeit bei Japanern kürzer(3-4 Tage) als bei Kaukasiern (ca. 9 Tage) war. Der Unterschied in der Halbwertszeit war aufunterschiedliche periphere Verteilungsvolumina zurückzuführen, infolge des geringeren

Körpergewichts von Japanern.

Patienten mit schwarzer Hautfarbe können eine bis zu 31 % geringere Cmax und eine um 43 %niedrigere AUC haben als Patienten anderer ethnischer Populationen.

Die Pharmakokinetik von Rimonabant ist bei weiblichen und männlichen Patienten vergleichbar.

Die Exposition bei älteren Patienten ist geringfügig höher als bei jüngeren Patienten. Auf Grundpopulationspharmakokinetischer Analysen (Altersspektrum 18-81 Jahre) wird geschätzt, dass ein 75-jähriger Patient eine um 21 % höhere Cmax und eine um 27 % höhere AUC hat als ein 40-jähriger

Patient.

Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion verändert die Rimonabant-Exposition nicht. Es liegen keineausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse auf die Pharmakokinetik bei mäßig eingeschränkter

Leberfunktion zu ziehen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht untersucht.

Die Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Rimonabant wurde nicht spezielluntersucht.

Populationspharmakokinetische Untersuchungen legen nahe, dass eine leichte Einschränkung der

Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Rimonabant scheinbar nicht beeinflusst. Limitierte Datenlegen nahe, dass Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion eine erhöhte

Exposition haben (Anstieg der AUC um 40 %). Es liegen keine Daten bei Patienten mit schwerer

Einschränkung der Nierenfunktion vor.

Folgende unerwünschte Wirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet worden waren, die aberbei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, wurden als möglicherweiserelevant für die klinische Anwendung bewertet:

In Studien mit Nagern und Makaken wurden sporadisch Konvulsionen beobachtet. Keine

Konvulsionen wurden im Rahmen einer 3-monatigen Studie an Hunden beobachtet. In einigen, jedochnicht in allen Fällen scheint der Beginn der Konvulsionen mit verfahrensbedingtem Stress wie dem

Umgang mit den Tieren verbunden zu sein. Eine prokonvulsive Aktivität von Rimonabant wurde ineiner von zwei sicherheitspharmakologischen Studien beobachtet. Eine Behandlung mit Rimonabantzeigte keine unerwünschten Wirkungen auf das EEG-Muster bei Ratten.

Eine erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von klinischen Symptomen, die auf eine

Berührungsüberempfindlichkeit hinweisen, wurde in Studien an Nagern beobachtet. Ein direkter

Effekt von Rimonabant kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine Steatosis der Leber und ein dosisabhängiger Anstieg centrilobulärer Nekrosen wurde in

Langzeitstudien bei Ratten beobachtet. Ein direkter Effekt von Rimonabant kann nicht ausgeschlossenwerden.

In Standard-Fertilitätsstudien an weiblichen Ratten (Dosierung über 2 Wochen vor der Paarung)wurden bei der Anwendung von Rimonabant-Dosen, die maternale Toxizität hervorriefen (30 und60 mg/kg/Tag), Zyklusstörungen, eine verminderte Bildung von Corpora lutea sowie ein verminderter

Fertilitätsindex beobachtet. Wurde Rimonabant über einen längeren Zeitraum vor der Paarung (9

Wochen) gegeben, welcher eine Erholung von den initialen Effekten von Rimonabant erlaubte, sowurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder Zyklusstörungen beobachtet.

Hinsichtlich der Fortpflanzungsparameter wurden bei 30 mg/kg keine Unterschiede zwischenbehandelten Tieren und Kontrollen beobachtet, bei 60 mg/kg wurden noch Effekte beobachtet(verminderte Anzahl von Corpora lutea, Einnistungen, Feten insgesamt und lebensfähigen Feten).

Bei embryofetalen Toxizitätsstudien an Kaninchen mit Dosierungen, die zu einer mit der klinischen

Exposition vergleichbaren Exposition führten, wurden sporadisch Missbildungen beobachtet(Anenzephalie, Mikrophthalmie, erweiterte Ventrikel im Gehirn und Omphalozele). Obwohl beidiesen Dosierungen eine maternale Toxizität beobachtet wurde, kann ein Zusammenhang mit der

Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Ratte wurden keine Missbildungen beobachtet, diemit der Behandlung in Zusammenhang standen.

Der Einfluss von Rimonabant auf die prä- und postnatale Entwicklung wurde an der Ratte in

Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag untersucht. Bei Jungtieren kam es behandlungsbezogen in der

Zeit vor der Entwöhnungsperiode zu einer erhöhten Sterblichkeit. Die erhöhte Sterblichkeit der jungen

Ratten wird möglicherweise verursacht durch das Unvermögen der Muttertiere zu säugen oder durchden Übertritt von Rimonabant in die Muttermilch und/oder durch die Hemmung des Saugreflexes, der,wie in der Literatur berichtet wird, bei neugeborenen Mäusen durch Endocannabinoid-

Signalübertragung mittels CB1-Rezeptoren initiiert wird. Es gibt Literaturberichte, dass sich sowohlbei Nagetieren als auch beim Menschen die räumliche Verteilung und die Dichte der CB1-Rezeptorenim Gehirn während der Entwicklung verändern. Die mögliche Bedeutung dessen ist im Hinblick aufdie Verabreichung eines CB1-Antagonisten unbekannt. In einer Studie an Ratten zur prä- undpostnatalen Entwicklung verursachte eine Exposition mit Rimonabant in utero und mittels Laktationkeine Veränderungen beim Lernverhalten oder am Gedächtnis. Hingegen wurden nicht eindeutige

Wirkungen von Rimonabant auf die motorische Aktivität und auf den akustischen Schreckreflex bei

Jungtieren beobachtet.

Maisstärke,

Lactose-Monohydrat,

Povidon K 30 (E 1201),

Croscarmellose-Natrium (E 468),

Natriumdodecylsulfat (E 487),mikrokristalline Cellulose (E 460),

Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Lactose-Monohydrat,

Hypromellose 15 mPa.s (E 464),

Titandioxid (E 171),

Macrogol 3000.

Tablettenpolitur:

Carnaubawachs (E 903).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Filmtabletten.70 x 1 Filmtablette in PVC-Aluminium perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Opak weiße HDPE-Flaschen mit 28, 98 oder 500 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

sanofi-aventis.174 Avenue de France

F-75013 Paris

Frankreich

EU/1/06/345/001-011

19. Juni 2006

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ verfügbar.