ZESSLY 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Zessly 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Infliximab ist ein chimärer, human-muriner,monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen deschinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg

Infliximab.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines

Konzentrats)

Das Pulver besteht aus einem gefriergetrockneten weißen Pellet.

Zessly ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur: Reduktion der Symptomatik und

Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei:

* erwachsenen Patienten mit aktiver Erkrankung, die nur unzureichend aufkrankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich Methotrexat,angesprochen haben.

* Methotrexat-naive, erwachsene Patienten oder erwachsene Patienten, die nicht mit anderen

DMARDs vorbehandelt wurden, mit schwergradiger, aktiver und fortschreitender Erkrankung.

Bei diesen Patienten wurde anhand von radiologischen Untersuchungen eine Reduktion der

Progressionsrate der Gelenkschäden nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Zessly ist indiziert zur:

* Behandlung eines mäßig- bis schwergradig aktiven Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten,die trotz eines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einem Kortikosteroid und/odereinem Immunsuppressivum nicht angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit oder

Kontraindikationen für solche Therapien haben.

* Behandlung von aktivem Morbus Crohn mit Fistelbildung bei erwachsenen Patienten, die trotzeines vollständigen und adäquaten Therapiezyklus mit einer konventionellen Behandlung(einschließlich Antibiotika, Drainage und immunsuppressiver Therapie) nicht angesprochenhaben.

Zessly ist indiziert zur Behandlung eines schwergradigen, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die nicht auf eine konventionelle Therapie einschließlicheinem Kortikosteroid, einem Immunmodulator und einer primären Ernährungstherapie angesprochenhaben oder die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für solche Therapien haben. Infliximabwurde nur in Kombination mit einer konventionellen immunsuppressiven Therapie untersucht.

Zessly ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroideund 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder dieeine Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Zessly ist indiziert zur Behandlung der schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich

Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit oder Kontraindikation für solche Therapien haben.

Zessly ist indiziert zur Behandlung der schwerwiegenden, aktiven ankylosierenden Spondylitis beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Zessly ist indiziert zur Behandlung der aktiven und fortschreitenden Psoriasis-Arthritis beierwachsenen Patienten, wenn deren Ansprechen auf eine vorhergehende krankheitsmodifizierende,antirheumatische Arzneimitteltherapie (DMARD-Therapie) unzureichend gewesen ist.

Zessly sollte verabreicht werden:

* in Kombination mit Methotrexat

* oder als Monotherapie bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat zeigenoder bei denen Methotrexat kontraindiziert ist.

Infliximab verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis undreduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden, wie radiologisch bei Patienten mitpolyartikulärem symmetrischen Subtyp der Krankheit belegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Zessly ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vom Plaque-Typ beierwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, einschließlich Ciclosporin,

Methotrexat oder PUVA, nicht angesprochen haben, bei denen eine solche Therapie kontraindiziert istoder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Zessly ist von qualifizierten Ärzten, die in der Diagnose und der Therapie derrheumatoiden Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-

Arthritis oder Psoriasis erfahren sind, einzuleiten und zu überwachen. Zessly ist intravenös zuverabreichen. Zessly-Infusionen müssen von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal verabreichtwerden, das ausgebildet ist, infusionsbedingte Probleme zu erfassen. Mit Zessly behandelten Patientensollte die Gebrauchsinformation und die Patienten-Erinnerungskarte ausgehändigt werden.

Während der Behandlung mit Zessly sollten andere Begleittherapien, z. B. Kortikosteroide und

Immunsuppressiva, optimiert werden.

Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere

Infusionen mit einer Dosierung von 3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen.

Zessly muss zusammen mit Methotrexat verabreicht werden.

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapieüblicherweise innerhalb von 12 Wochen erfolgt. Zeigt ein Patient ein unzureichendes Ansprechen oderverliert er das Ansprechen nach dieser Zeit, kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis umungefähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen erwogen werden. Alternativkann eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden. Wurde ein adäquates

Ansprechen erreicht, sollte die ausgewählte Dosierung bzw. das Dosierungsintervall fortgeführtwerden. Die Fortführung der Behandlung muss bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Wochen der

Behandlung oder nach Anpassung der Dosierung keinen nachweislichen therapeutischen Nutzendaraus ziehen, sorgfältig überdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 Wochen nach der ersten Infusionwerden weitere 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der zweiten Dosis kein Ansprechen zeigt,sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden. Eine Fortführung der Infliximab-Behandlungbei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nach der Erstinfusion nicht auf die Therapie angesprochenhaben, wird durch die vorliegenden Daten nicht unterstützt.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der

Fortführung der Behandlung:

* Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgtvon Infusionen alle 8 Wochen oder

* Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik(siehe 'Wiederholungstherapie“ unten und Abschnitt 4.4).

Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kgangesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen beieiner Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten,die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältigüberdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. 2 und 6 Wochen nach der ersten

Infusion werden jeweils zusätzlich 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein

Ansprechen zeigt, sollte die Infliximab-Therapie nicht fortgeführt werden.

Bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen in der

Fortführung der Behandlung:

* Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder

* Wiederholungstherapie: Infusionen mit 5 mg/kg alle 8 Wochen bei Wiederauftreten der

Krankheitssymptomatik (siehe 'Wiederholungstherapie“ unten und in Abschnitt 4.4).

Obwohl vergleichende Daten fehlen, deuten begrenzte Daten bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kgangesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, auf ein Wiederansprechen beieiner Dosiserhöhung hin (siehe Abschnitt 5.1). Die Fortführung der Behandlung sollte bei Patienten,die nach Dosiserhöhung kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzens aufweisen, sorgfältigüberdacht werden.

Bei Morbus Crohn liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Wiederholungstherapie bei

Wiederauftreten der Symptomatik vor. Vergleichsdaten zum Nutzen-/Risikoverhältnis für die

Alternativstrategien für die weitere Therapie fehlen.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Aus den vorhandenen Daten geht hervor, dass ein klinisches Ansprechen auf die Therapieüblicherweise innerhalb von 14 Wochen, d. h. nach 3 Dosen, erfolgt. Die Fortführung der Behandlungsollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit kein Anzeichen eines therapeutischen Nutzensaufweisen, sorgfältig überdacht werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei einemausbleibenden Ansprechen auf die Therapie nach 6 Wochen (d. h. nach 2 Dosen) sollte keine weitere

Therapie mit Infliximab erfolgen.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionenmit 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von weiteren Infusionen mitjeweils 5 mg/kg 2 und 6 Wochen nach der ersten Infusion, danach alle 8 Wochen. Zeigt ein Patientnach 14 Wochen (d. h. nach 4 Dosen) kein Ansprechen, sollte die Therapie mit Infliximab nichtweitergeführt werden.

Bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik kann Zessly innerhalb von 16 Wochen nach derletzten Infusion erneut verabreicht werden. In klinischen Studien traten verzögerte

Überempfindlichkeitsreaktionen gelegentlich auf, auch nach einem Infliximab-freien Intervall vonunter einem Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten

Anwendung nach einem Infliximab-freien Intervall von mehr als 16 Wochen sind nicht belegt. Diesgilt sowohl für Patienten mit Morbus Crohn als auch für Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionenalle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionenalle 6 bis 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit einer Wiederholungstherapie sind nur für Infusionenalle 8 Wochen belegt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die begrenzten Erfahrungen, die zur erneuten Behandlung mit einer Einzeldosis Infliximab nach einer

Therapiepause von 20 Wochen bei Psoriasis vorliegen, deuten auf eine verringerte Wirksamkeit undauf ein häufigeres Auftreten von leichten bis mittelschweren Infusionsreaktionen im Vergleich zuminitialen Induktionstherapieregime hin (siehe Abschnitt 5.1).

Begrenzte Erfahrungen bezüglich einer Wiederholungstherapie mit einem erneuten

Induktionstherapieregime nach einem Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik weisen auf einehöhere Inzidenz von Infusionsreaktionen, einschließlich schwerwiegender, verglichen miteiner 8-wöchigen Erhaltungstherapie hin (siehe Abschnitt 4.8).

Falls die Erhaltungstherapie unterbrochen wird und ein Neubeginn der Therapie erforderlich ist, wirddie Anwendung eines erneuten Induktionsregimes nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8). In diesem

Fall ist mit Zessly wieder als Einmaldosis zu beginnen, gefolgt von den oben beschriebenen

Empfehlungen zur Erhaltungstherapie.

Es wurden keine speziellen Studien mit Infliximab bei älteren Patienten durchgeführt. In klinischen

Studien wurden keine bedeutenden altersbedingten Unterschiede bei der Clearance oder dem

Verteilungsvolumen beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Fürweitere Informationen über die Sicherheit von Infliximab bei älteren Patientensiehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Infliximab wurde bei diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Eine Dosierungsempfehlung kannnicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere

Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen. Die derzeitvorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-Behandlung bei Kindern und

Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 10 Wochen auf diese Behandlung angesprochen haben(siehe Abschnitt 5.1).

Bei einigen Patienten kann ein kürzeres Dosierungsintervall erforderlich sein, um den klinischen

Nutzen aufrecht zu erhalten, während für andere ein längeres Dosierungsintervall ausreichend seinkann. Patienten, deren Dosierungsintervall auf unter 8 Wochen verkürzt wurde, können ein erhöhtes

Risiko für Nebenwirkungen haben. Eine Fortführung der Therapie mit einem verkürzten

Dosierungsintervall muss bei Patienten sorgfältig überdacht werden, bei denen nach Änderung des

Dosierungsintervalls keine Anzeichen eines zusätzlichen therapeutischen Nutzens erkennbar sind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn sindnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion verabreicht. Im Anschluss daran werdennach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen weitere Infusionen mit einer Dosis von 5 mg/kgverabreicht. Die derzeit vorliegenden Daten unterstützen keine Fortführung der Infliximab-

Behandlung bei Kindern und Jugendlichen, die nicht innerhalb der ersten 8 Wochen auf diese

Behandlung angesprochen haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Colitis ulcerosa sindnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende pharmakokinetische Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben;eine Dosierungsempfehlung bei Kindern unter 6 Jahren kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikation Psoriasis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in

Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikationen juvenile idiopathische Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitisnicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind fürdie Indikation juvenile rheumatoide Arthritis nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den

Abschnitten 4.8 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zessly ist intravenös über einen Zeitraum von 2 Stunden zu verabreichen. Alle Patienten, denen Zesslyverabreicht wurde, sind nach der Infusion mindestens 1-2 Stunden hinsichtlich akuterinfusionsbedingter Reaktionen zu beobachten. Eine Notfallausrüstung wie z. B. Adrenalin,

Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes Instrumentarium für eine künstliche Beatmung musszur Verfügung stehen. Die Patienten können z. B. mit einem Antihistaminikum, Hydrokortisonund/oder Paracetamol vorbehandelt werden, ebenso kann die Infusionsgeschwindigkeit gesenktwerden, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen herabzusetzen, vor allem, wenn bereitsfrüher derartige Reaktionen aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Bei sorgfältig ausgewählten Patienten, die mindestens 3 initiale 2-stündige Zessly-Infusionen(Induktionsphase) vertragen haben und eine Erhaltungstherapie bekommen, kann eine Verabreichungnachfolgender Infusionen über einen Zeitraum von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Wennbei einer verkürzten Infusion eine Infusionsreaktion auftritt, sollte bei zukünftigen Infusionen einelangsamere Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung fortgeführtwerden soll. Verkürzte Infusionen mit Dosierungen > 6 mg/kg wurden nicht untersucht(siehe Abschnitt 4.8).

Hinweise zur Zubereitung und zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen andere murine Proteine oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen wie Sepsis, Abszessen undopportunistischen Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit mäßiggradiger oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV)(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Infliximab wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen, die einen anaphylaktischen Schock undverzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen einschlossen, in Zusammenhang gebracht(siehe Abschnitt 4.8).

Akute infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, können während(innerhalb von Sekunden) oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten. Wennakute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Eine

Notfallausrüstung, wie z. B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und geeignetes

Instrumentarium für eine künstliche Beatmung, muss zur Verfügung stehen. Patienten können z. B.mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter undvorübergehender Zwischenfälle vorbehandelt werden.

Es können sich Antikörper gegen Infliximab entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für

Infusionsreaktionen in Zusammenhang gebracht wurden. Bei einem geringen Anteil der

Infusionsreaktionen handelte es sich um schwerwiegende allergische Reaktionen. Ein Zusammenhangzwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen

Ansprechen wurde beschrieben. Die begleitende Anwendung von Immunmodulatoren war mit einergeringeren Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab und einer geringeren Häufigkeit von

Infusionsreaktionen assoziiert.

Die Wirkung einer immunmodulatorischen Begleittherapie war bei intervallweise behandelten

Patienten ausgeprägter als bei den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Patienten, die

Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Infliximab absetzen, haben ein höheres

Risiko, diese Antikörper zu bilden. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Serumprobennachweisbar. Bei Auftreten von schweren Reaktionen muss eine symptomatische Behandlungeingeleitet werden und weitere Zessly-Infusionen dürfen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Verfügbare Datendeuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mit zunehmender Länge des

Infliximab-freien Intervalls hin. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie sich beieiner verzögert auftretenden Nebenwirkung unverzüglich an ihren Arzt wenden müssen(siehe Abschnitt 4.8). Falls Patienten nach langer Zeit wiederbehandelt werden, müssen siehinsichtlich des Auftretens der Symptomatik einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionsorgfältig überwacht werden.

Die Patienten sind in Bezug auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der

Behandlung mit Zessly genau zu überwachen. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monatedauern kann, sollte die Beobachtung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden. Eine weitere

Behandlung mit Zessly darf nicht erfolgen, wenn der Patient schwere Infektionen oder Sepsisentwickelt.

Die Anwendung von Zessly bei Patienten mit chronischen Infektionen bzw. mit einer Anamnese vonrezidivierenden Infektionen, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapie, ist sorgfältig zuerwägen. Die Patienten sollten auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen hingewiesen werden undmögliche Risikofaktoren meiden.

Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα) vermittelt Entzündungen und moduliert zelluläre

Immunantworten. Experimentelle Daten zeigen, dass TNFα für die Beseitigung von intrazellulären

Infektionen wichtig ist.

Klinische Erfahrungen zeigen, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen beieinigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z. B. Fiebermaskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionenund typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um

Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern.

Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen.

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive

Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten

Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichtetenopportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose, Candidose,

Listeriose und Aspergillose ein.

Patienten, die während einer Behandlung mit Zessly eine neue Infektion entwickeln, solltenengmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Zessly sollteunterbrochen werden, wenn ein Patient eine neue schwere Infektion oder Sepsis entwickelt, und es isteine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolleist.

Es wurde über Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Essollte beachtet werden, dass es sich bei der Mehrzahl dieser Berichte um eine extrapulmonale

Tuberkulose handelte, die sich entweder als lokal begrenzte oder aber disseminierte Erkrankungzeigte.

Bevor mit der Zessly-Behandlung begonnen wird, müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktivenoder inaktiven ('latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detailliertemedizinische Anamnese, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen

Kontakts zu Tuberkulose-Kranken und einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven

Therapie, umfassen. Geeignete Untersuchungen (z. B. Tuberkulinhauttest, Thoraxröntgenaufnahmeund/oder Interferon-Gamma-Release-Assay) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (lokale

Empfehlungen können bestehen). Es wird empfohlen, dass die Durchführung dieser Untersuchungenin der Patienten-Erinnerungskarte festgehalten wird. Die verschreibenden Ärzte werden an das Risikofalsch-negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse insbesondere bei schwerkranken oderimmunsupprimierten Patienten erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf die Zessly-Therapie nicht begonnen werden(siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine latente Tuberkulose vermutet wird, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von

Tuberkulose konsultiert werden. In den nachfolgend beschriebenen Fällen sollte das

Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Zessly-Therapie sorgfältig abgewogen werden.

Falls eine inaktive ('latente”) Tuberkulose diagnostiziert wird, so muss eine Behandlung der latenten

Tuberkulose mit einer Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen vor der

Verabreichung von Zessly eingeleitet werden.

Bei Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose und einen negativen

Test auf latente Tuberkulose haben, sollte vor Beginn der Zessly-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-

Therapie erwogen werden.

Bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vergangenheit, bei der keine

Bestätigung über eine angemessene Therapie vorliegt, sollte ebenfalls vor der Zessly-Behandlung eine

Anti-Tuberkulose-Therapie erwogen werden.

Einige Fälle von aktiver Tuberkulose wurden bei Patienten, die während und nach der Behandlungeiner latenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden, berichtet.

Alle Patienten sollten darüber informiert sein, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen/Symptome(z. B. anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, leichtes Fieber) während oder nach der

Zessly-Behandlung auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten.

Bei Patienten, die Zessly erhalten und eine ernsthafte systemische Erkrankung entwickeln, liegt der

Verdacht einer invasiven Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose,

Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Bei der Untersuchung dieser Patienten muss frühzeitigein in der Diagnostik und Therapie erfahrener Arzt herangezogen werden. Invasive Pilzinfektionenkommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Bei manchen Patienten mit aktiver Infektion können

Antigen- und Antikörpertests negativ ausfallen. Bei der diagnostischen Abklärung muss eine geeigneteempirische antimykotische Therapie in Betracht gezogen werden, wobei sowohl das Risiko schwerer

Pilzinfektionen als auch die Risiken der antimykotischen Therapie zu beachten sind.

Bei Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Regionen gereist sind, in denen invasive

Pilzinfektionen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemischvorkommen, sind Nutzen und Risiko einer Zessly-Behandlung vor deren Beginn sorgfältigabzuwägen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln darf die Therapie mit

Zessly erst eingeleitet werden, nachdem eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess,ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sindund die mit einem TNF-Antagonisten einschließlich Infliximab, behandelt wurden. Einige Fälleendeten tödlich.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Zesslyeingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen,einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren. Träger des HBV, die einer

Behandlung mit Zessly bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach

Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden.

Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einerantiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer

HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt,sollte die Therapie mit Zessly abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessenerunterstützender Behandlung eingeleitet werden.

Fälle von Ikterus und nicht infektiöser Hepatitis, einige mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis,wurden nach Markteinführung von Infliximab beobachtet. Isolierte Fälle von Leberversagen, die zu

Lebertransplantation oder zum Tod führten, traten auf. Patienten mit Symptomen oder Anzeicheneiner Leberfunktionsstörung sollten auf Hinweise einer Leberschädigung untersucht werden. Falls sichein Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertesentwickeln, sollte Zessly abgesetzt werden und eine umfassende Untersuchung der Abweichungerfolgen.

Ernsthafte Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von

Anakinra und einer anderen TNFα-blockierenden Substanz, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicherklinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept wurde nicht beobachtet. Die Artder Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtetwurden, lassen darauf schließen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinraund anderen TNFα-blockierenden Substanzen entstehen können. Deshalb wird die Kombination von

Zessly und Anakinra nicht empfohlen.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Antagonisten und Abatacept miteinem erhöhten Risiko für Infektionen einschließlich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit deralleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Die

Kombination von Zessly und Abatacept wird nicht empfohlen.

Es liegen unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderenbiologischen Arzneimitteln vor, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximabeingesetzt werden. Von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen

Arzneimitteln wird aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderenpotenziellen pharmakologischen Interaktionen abgeraten.

Es wird zur Vorsicht geraten und Patienten müssen weiterhin überwacht werden, wenn von einembiologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird, da eine überlappende biologische Aktivitätdas Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen kann.

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei den Patienten vor Beginn der Infliximab-

Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Patienten unter Behandlungmit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit Lebendimpfstoffen (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.6).

In einer Subgruppe von 90 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis aus der Studie 2 zeigteein ähnlich hoher Anteil der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (Methotrexat plus:

Placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] oder 6 mg/kg Infliximab [n = 46]) einen zweifachen, d. h.wirksamen Anstieg der Titer nach Verabreichung eines polyvalenten Pneumokokkenimpfstoffs, wasdarauf hindeutet, dass Infliximab die T-Zell-unabhängige humorale Immunantwort nichtbeeinträchtigte. In der Literatur veröffentlichte Studien zu verschiedenen Indikationen (z. B.rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn) legen jedoch nahe, dass während der Behandlung mit

TNF-Blockern, einschließlich Infliximab, erhaltene Impfungen mit Nicht-lebend-Impfstoffen eineniedrigere Immunantwort auslösen können als bei Patienten, die keine TNF-Blocker erhalten.

Es liegen begrenzte Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder zur

Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei unter Anti-TNF-Behandlungstehenden Patienten vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Die gleichzeitige Anwendung von

Lebendimpfstoffen mit Zessly wird nicht empfohlen.

Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, wurde über tödlich verlaufendedisseminierte BCG (Bacillus-Calmette-Guérin)-Infektionen in Folge einer Anwendung von BCG-

Impfstoff nach der Geburt berichtet. Bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiertwaren, wird vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von zwölf Monaten nach der

Geburt empfohlen. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar ist oder die

Anwendung von Zessly auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könnte die

Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, fallsein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitt 4.6).

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten (abgeschwächten)

Bakterien (z. B. Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten zu klinischen Infektionen,einschließlich disseminierten Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische

Agenzien nicht gleichzeitig mit Zessly zu verabreichen.

Der durch die Anti-TNF-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann zur Auslösung eines

Autoimmunprozesses führen. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Zessly Symptome, dieauf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige

DNS positiv aus, darf eine weitere Behandlung mit Zessly nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von TNF-Blockern, einschließlich Infliximab, wurde mit Fällen von erstmaligem

Auftreten oder Verschlechterung der klinischen Symptome und/oder radiologischem Nachweis einerdemyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, einschließlich Multiple Sklerose, sowiemit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung, einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms, in

Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenendemyelinisierenden Erkrankungen muss vor der Einleitung der Therapie mit Zessly das

Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Ein Absetzen von

Zessly muss in Betracht gezogen werden, wenn diese Erkrankungen sich entwickeln.

In den kontrollierten Zeitabschnitten von klinischen Studien zu TNF-blockierenden Substanzenwurden bei den Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Fälle von malignen Erkrankungeneinschließlich Lymphomen beobachtet als bei den Kontrollpatienten. Während klinischer Studien inallen Infliximab-Indikationen war die Inzidenz von Lymphomen bei mit Infliximab behandelten

Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet, aber das Auftreten von Lymphomen warselten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten berichtet, die mit einem

TNF-Antagonisten behandelt wurden. Es besteht ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und

Leukämie bei Patienten, die an einer langjährigen, hochaktiven, entzündlichen rheumatoiden Arthritisleiden, was eine Risikoeinschätzung erschwert.

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurdebei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei

Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Vorsichtist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungeninfolge starken Rauchens.

Nach dem derzeitigen Erkenntnisstand kann ein Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oderanderen Malignomen bei Patienten, die mit einer TNF-blockierenden Substanz behandelt werden,nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8). Für Patienten mit malignen Erkrankungen in der

Vorgeschichte oder Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werdensollen, sollte eine TNF-blockierende Therapie mit Vorsicht gewählt werden.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Psoriasis und einer extensiven immunsuppressiven Therapie oderlängerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte angebracht.

Es wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern, Jugendlichen undjungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern behandelt wurden(Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren), einschließlich Infliximab nach Markteinführung.

Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehrunterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit

Immunsuppression assoziiert sind. Ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei

Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen (HSTCL) bei Patientenbeschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Formdes T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich.

Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor

Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patientenmit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungenerwachsenen Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und

Zessly sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-

Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden, einschließlich Infliximab, wurden Melanomeund Merkelzell-Karzinome berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zu regelmäßigen

Hautuntersuchungen geraten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie, bei der Daten aus schwedischen nationalen

Gesundheitsregistern verwendet wurden, fand eine erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Frauenmit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, im Vergleich zu Biologika-naiven

Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich jener im Alter über 60 Jahren. Bei

Frauen, die mit Zessly behandelt werden, sollten weiterhin regelmäßige Vorsorgeuntersuchungendurchgeführt werden, einschließlich Frauen über 60 Jahren.

Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinomhaben (z. B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender

Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, solltenvor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasienuntersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen

Empfehlungen einschließen. Die derzeitige Datenlage deutet nicht darauf hin, dass eine Behandlungmit Infliximab einen Einfluss auf das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines

Kolonkarzinoms hat.

Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten

Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, sollten Risiko und Nutzen einer

Fortführung der Therapie für den individuellen Patienten durch den Kliniker sorgfältig abgewogenwerden.

Zessly ist mit Vorsicht bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) anzuwenden.

Die Patienten sind genau zu überwachen und Zessly darf nicht weiter bei den Patienten angewendetwerden, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln(siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Es wurde über Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patientenberichtet, die mit TNF-Blockern behandelt wurden, unter anderem Infliximab. Allen Patienten mussgeraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls bei ihnen Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf eine Blutdyskrasie (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe)hindeuten. Ein Abbruch der Zessly-Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichenhämatologischen Auffälligkeiten in Erwägung gezogen werden.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung in Bezug auf die Sicherheit einer Infliximab-Behandlung bei

Patienten, die sich einer chirurgischen Maßnahme, einschließlich eines Gelenkersatzes, unterzogenhaben. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte in Betracht gezogen werden, wenn chirurgische

Maßnahmen beabsichtigt sind. Ein Patient, der einen chirurgischen Eingriff benötigt, während er

Zessly erhält, sollte im Hinblick auf Infektionen genau beobachtet werden, und geeignete Maßnahmensind zu ergreifen.

Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das

Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlungerfordern könnte. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmertoder verursacht.

Bei mit Infliximab behandelten Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, traten schwere Infektionenhäufiger auf als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren. Bei einigen war der Ausgang letal. Beider Behandlung älterer Patienten ist das Infektionsrisiko besonders zu beachten (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden Infektionen bei einem höheren Anteil der Kinder und Jugendlichenberichtet als bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen - falls möglich - den Impfstatus bei Kindern und Jugendlichen vor Beginn der

Zessly-Therapie gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu vervollständigen. Kinder und Jugendlicheunter Behandlung mit Infliximab können mehrere Impfungen gleichzeitig erhalten, außer mit

Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Nach Markteinführung wurden maligne Erkrankungen, einige mit tödlichem Ausgang, bei Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) beschrieben, die mit TNF-Blockern,einschließlich Infliximab, behandelt wurden (Beginn der Therapie im Alter von ≤ 18 Jahren).

Ungefähr die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Bei den anderen Fällen handelte es sich um sehrunterschiedliche maligne Erkrankungen, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit

Immunsuppression assoziiert sind. Das Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bei

Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, kann nicht ausgeschlossenwerden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patientenbeschrieben, die mit TNF-Blockern einschließlich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Formdes T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich.

Fast alle diese Patienten hatten eine Behandlung mit AZA oder 6-MP begleitend oder unmittelbar vor

Gabe eines TNF-Blockers erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Infliximab-Fälle trat bei Patientenmit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten wurden bei adoleszenten oder jungenerwachsenen Männern beschrieben. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und

Zessly sollte sorgfältig abgewogen werden. Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen

T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Zessly enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Zessly wird jedoch mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt. Dies ist zuberücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät (siehe

Abschnitt 6.6).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und bei Morbus-Crohn-Patienten liegen

Hinweise darauf vor, dass bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen

Immunmodulatoren die Bildung von Antikörpern gegen Infliximab reduziert wird und dass die

Plasmakonzentrationen von Infliximab ansteigen. Diese Ergebnisse sind jedoch aufgrund vonmethodischen Grenzen bei der Serumanalyse auf Infliximab und auf Antikörper gegen Infliximabunsicher.

Kortikosteroide scheinen die Pharmakokinetik von Infliximab nicht in klinisch relevanter Weise zubeeinflussen.

Die Kombination von Zessly mit anderen biologischen Arzneimitteln zur Behandlung derselben

Erkrankungen wie Zessly, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Zessly verabreicht werden. Bei Säuglingen, diein utero gegenüber Infliximab exponiert waren, sollten Lebendimpfstoffe bis 12 Monate nach der

Geburt ebenfalls nicht verabreicht werden. Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nichtnachweisbar ist oder die Anwendung von Zessly auf das erste Trimester der Schwangerschaftbeschränkt war, könnte die Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht(siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter

Infliximab erhält, wird nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht gleichzeitig mit Zessly verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter sollen die Anwendung einer adäquaten Empfängnisverhütung zur

Vermeidung einer Schwangerschaft in Betracht ziehen und sollen diese über mindestens 6 Monatenach der letzten Zessly-Behandlung fortführen.

Die moderate Anzahl prospektiv erfasster, Infliximab-exponierter Schwangerschaften, die mit einer

Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang endeten, einschließlich annähernd 1.100 Schwangerschaften,die im ersten Trimester exponiert waren, zeigte bei den Neugeborenen keine erhöhte Rate an

Fehlbildungen.

Basierend auf einer Beobachtungsstudie in Nordeuropa wurde ein erhöhtes Risiko (OR; 95 %-KI;p-Wert) für Kaiserschnitt (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), Frühgeburt (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), zugeringe Größe für das Gestationsalter (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) und niedriges Geburtsgewicht(2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) bei Frauen festgestellt, die während der Schwangerschaft gegenüber

Infliximab exponiert waren (mit oder ohne

Immunmodulatoren/Kortikosteroiden, 270 Schwangerschaften), im Vergleich zu Frauen, die nur

Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide erhalten hatten (6 460 Schwangerschaften). Derpotenzielle Einfluss einer Exposition gegenüber Infliximab und/oder des Schweregrades der zugrundeliegenden Erkrankung hinsichtlich der o.g. Auffälligkeiten ist ungeklärt.

Wegen der TNFα-Hemmung könnte durch die Anwendung von Infliximab während der

Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen beeinflusst werden. Eine Studie zur

Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität des murinen TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbare klinische Erfahrung ist begrenzt. Infliximab soll während der Schwangerschaft nurdann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingennachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero gegenüber Infliximab ein erhöhtes

Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlichverlaufen können. Eine Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Impfstoff) an Säuglinge,die in utero Infliximab ausgesetzt waren, ist 12 Monate nach der Geburt nicht zu empfehlen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Falls der Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar istoder die Anwendung von Zessly auf das erste Trimester der Schwangerschaft beschränkt war, könntedie Anwendung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden,falls ein eindeutiger klinischer Nutzen für den jeweiligen Säugling besteht. Fälle von Agranulozytosewurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Begrenzte Daten aus der publizierten Literatur zeigen, dass niedrige Spiegel von Infliximab in

Muttermilch nachgewiesen wurden, mit einer Konzentration von bis zu 5 % des mütterlichen

Infliximab-Serumspiegels. Nach Exposition über die Muttermilch wurde Infliximab auch im Serumvon Säuglingen nachgewiesen. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglingsvoraussichtlich gering ist, da Infliximab zum Großteil im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die

Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter

Infliximab erhält, nicht empfohlen, außer ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nichtnachweisbar. Eine Anwendung von Infliximab könnte während der Stillzeit in Betracht gezogenwerden.

Es gibt nur ungenügende präklinische Daten, um Rückschlüsse auf die Auswirkungen von Infliximabauf die Fertilität und die Fortpflanzungsfähigkeit zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Zessly kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Schwindel kann nach der Anwendung von Infliximab auftreten(siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigste in klinischen Studien berichtete Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) war die

Infektion des oberen Respirationstraktes, welche bei 25,3 % der mit Infliximab behandelten Patientenauftrat, im Vergleich zu 16,5 % der Kontrollpatienten. Die schwerwiegendsten ADRs, welche mit der

Anwendung von TNF-Blockern verbunden sind und für Infliximab berichtet wurden, beinhalten HBV-

Reaktivierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), schwerwiegende Infektionen (einschließlich

Sepsis, opportunistischer Infektionen und Tuberkulose), Serumkrankheit(Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ), hämatologische Reaktionen, systemischer

Lupus erythematodes /Lupus-ähnliches Syndrom, demyelinisierende Erkrankungen, hepatobiliäre

Ereignisse, Lymphom, HSTCL, Leukämie, Merkelzell-Karzinom, Melanom, maligne Erkrankungenbei Kindern und Jugendlichen, Sarkoidose/Sarkoid-ähnliche Reaktionen, intestinaler oder perianaler

Abszess (bei Morbus Crohn) und schwere Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1 führt alle ADRs auf, die auf Erfahrungen aus klinischen Studien beruhen sowie zusätzlichauch die Nebenwirkungen (einige mit letalem Ausgang), über die nach Markteinführung berichtetwurde. Innerhalb der Organsysteme sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit mit folgender

Einteilung aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nichtbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Nebenwirkungen in klinischen Studien und aus Erfahrungen nach Markteinführung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Sehr häufig: Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen).

Häufig: Bakterielle Infektionen (z. B. Sepsis, Cellulitis, Abszess).

Gelegentlich: Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose,

Onychomykose).

Selten: Meningitis, opportunistische Infektionen (wie invasive

Pilzinfektionen [Pneumocystose, Histoplasmose,

Aspergillose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose,

Blastomykose], bakterielle Infektionen [atypischemykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und

Virusinfektionen [Cytomegalievirus]), parasitäre

Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B.

Nicht bekannt: Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Exposition inutero gegenüber Infliximab).*

Gutartige, bösartige undunspezifische Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Selten: Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin,

Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom.

Nicht bekannt: Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei

Adoleszenten und jungen erwachsenen Männern mit

Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Merkelzell-

Karzinom, Kaposi-Sarkom.

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose.

Selten: Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die in uterogegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische

Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura.

Häufig: Allergische Reaktionen des Respirationstrakts.

Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom,

Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche

Reaktionen.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche

Reaktionen.

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Dyslipidämie.

Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität.

Selten: Apathie.

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel/Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Neuropathie.

Selten: Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des

Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige

Erkrankungen und Optikusneuritis), peripheredemyelinisierende Erkrankungen (z. B. Guillain-Barré-

Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende

Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).

Nicht bekannt: Apoplektischer Insult in engem zeitlichen Zusammenhangmit der Infusion.

Häufig: Konjunktivitis.

Gelegentlich: Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum.

Selten: Endophthalmitis.

Nicht bekannt: Vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalbvon 2 Stunden nach Infusion auftritt.

Häufig: Tachykardie, Herzklopfen.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerungeiner Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope,

Selten: Zyanose, Perikarderguss.

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie/Herzinfarkt.

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen,

Erröten.

Gelegentlich: Periphere Ischämie, Thrombophlebitis, Hämatom.

Selten: Kreislaufversagen, Petechien, Gefäßspasmus.

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis.

Häufig: Infektion des unteren Respirationstrakts (z. B. Bronchitis,

Pneumonie), Dyspnoe, Epistaxis.

Gelegentlich: Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnellfortschreitender Erkrankung, Lungenfibrose und

Pneumonitis).

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.

Häufig: Gastrointestinalblutung, Diarrhö, Dyspepsie,gastroösophagealer Reflux, Obstipation.

Gelegentlich: Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis,

Pankreatitis, Cheilitis.

Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen.

Gelegentlich: Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis.

Selten: Autoimmunhepatitis, Ikterus.

Nicht bekannt: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes

Häufig: Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis,einschließlich pustulöser Formen einer Psoriasis (primärpalmar/plantar), Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus,

Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem,

Alopezie.

Gelegentlich: Blasenbildung, Seborrhö, Rosacea, Hautpapillome,

Hyperkeratose, Pigmentanomalie.

Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,

Erythema multiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende

IgA-Dermatose (LAD), akute generalisierteexanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide

Arzneireaktionen.

Nicht bekannt: Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Häufig: Harnwegsinfektion.

Gelegentlich: Pyelonephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorganeund der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginitis.

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktion, Schmerzen.

Häufig: Thorakale Schmerzen, Ermüdung, Fieber, Reaktion an der

Injektionsstelle, Frösteln, Ödem.

Gelegentlich: Verzögerte Wundheilung.

Selten: Granulomatöse Läsion.

Untersuchungen

Gelegentlich: Nachweis von Autoantikörpern, Gewicht erhöht1.

Selten: Störungen des Komplementsystems.

* einschließlich boviner Tuberkulose (disseminierte BCG-Infektion), siehe Abschnitt 4.41 Zu Monat 12 der kontrollierten Phase der klinischen Studien bei Erwachsenen betrug der Median der

Gewichtszunahme über alle Indikationen 3,50 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei

Patienten, die Placebo erhielten. Der Median der Gewichtszunahme bei Indikationen entzündlicher Darmerkrankungenbetrug 4,14 kg für die mit Infliximab behandelten Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten, und beirheumatologischen Indikationen betrug die mediane Gewichtszunahme 3,40 kg für die mit Infliximab behandelten

Patienten, gegenüber 3,00 kg bei Patienten, die Placebo erhielten.

Eine infusionsbedingte Reaktion war im Rahmen klinischer Studien definiert als jeglichesunerwünschtes Ereignis, das während der Infusion oder 1 Stunde nach einer Infusion auftrat. Inklinischen Studien der Phase III kam es bei 18 % der mit Infliximab behandelten Patienten im

Vergleich zu 5 % der mit Placebo behandelten Patienten zu einer infusionsbedingten Reaktion.

Insgesamt erlitt ein höherer Anteil der Patienten, die eine Infliximab-Monotherapie erhielten, eineinfusionsbedingte Reaktion, verglichen mit Patienten, die Infliximab mit begleitenden

Immunmodulatoren erhielten. Etwa 3 % der Patienten brachen die Therapie wegen infusionsbedingter

Reaktionen ab, wobei sich alle Patienten mit oder ohne medizinische Therapie wieder erholten. Vonden mit Infliximab behandelten Patienten, bei denen eine Infusionsreaktion während der

Induktionsphase bis Woche 6 auftrat, erlitten 27 % eine Infusionsreaktion während der

Erhaltungsphase, in Woche 7 bis Woche 54. Von den Patienten, bei denen keine Infusionsreaktionwährend der Induktionsphase auftrat, erlitten 9 % eine Infusionsreaktion während der

Erhaltungsphase.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die Infusionen fürdie 3 ersten Infusionen über 2 Stunden zu verabreichen. Die Dauer der nachfolgenden Infusionenkonnte bei Patienten, die keine schwerwiegende Infusionsreaktion erlitten, auf nicht unter 40 Minutenverkürzt werden. In dieser Studie erhielten 66 % der Patienten (686 von 1 040) mindestens eineverkürzte Infusion über 90 Minuten oder weniger und 44 % der Patienten (454 von 1 040) erhieltenmindestens eine verkürzte Infusion über 60 Minuten oder weniger. Von den mit Infliximabbehandelten Patienten, die mindestens eine verkürzte Infusion erhielten, traten infusionsbedingte

Reaktionen bei 15 % der Patienten und ernsthafte Infusionsreaktionen bei 0,4 % der Patienten auf.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit Morbus Crohn traten bei 16,6 % (27/163) der mit

Infliximab-Monotherapie behandelten Patienten, bei 5 % (9/179) der mit einer Kombination von

Infliximab und AZA behandelten Patienten und bei 5,6 % (9/161) der mit AZA-Monotherapiebehandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion(< 1 %) trat bei einem Patienten unter Infliximab-Monotherapie auf.

Erfahrungen nach Markteinführung zeigen Fälle von Anaphylaxie-ähnlichen Reaktioneneinschließlich laryngeale/pharyngeale Ödeme und schwere Bronchospasmen sowie Krampfanfälle, diemit der Gabe von Infliximab assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Über Fälle von vorübergehendem Sehverlust wurde berichtet, die während oder innerhalb vonzwei Stunden nach der Infliximab-Infusion auftraten. Ereignisse (in einigen Fällen mit tödlichem

Verlauf) von myokardialer Ischämie/Herzinfarkt und Arrhythmien wurden berichtet, einige davon inengem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab. Fälle von apoplektischem Insult inengem zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion von Infliximab wurden ebenfalls berichtet.

Infusionsreaktionen nach Wiederholungstherapie mit Infliximab

In einer klinischen Studie bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Psoriasis wurde die Wirksamkeitund Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie gegenüber einer Wiederholungstherapie mit einem

Induktionstherapieregime mit Infliximab (maximal 4 Infusionen nach 0, 2, 6 und 14 Wochen) nacheinem erneuten Auftreten der Krankheitssymptomatik untersucht. Die Patienten erhielten keinebegleitende immunsuppressive Therapie. In der Gruppe mit Wiederholungstherapieerlitten 4 % (8/219) der Patienten eine schwerwiegende Infusionsreaktion gegenüber < 1 % (1/222) beider Erhaltungstherapie. Die meisten der schwerwiegenden Infusionsreaktionen traten während derzweiten Infusion in Woche 2 auf. Der Zeitabstand zwischen der letzten Erhaltungsdosis und der ersten

Dosis der erneuten Induktionstherapie lag bei 35-231 Tagen. Die Symptome schlossen Dyspnoe,

Urtikaria, Gesichtsödeme und Hypotonie ein, waren jedoch nicht hierauf begrenzt. In allen Fällenwurde die Infliximab-Behandlung abgebrochen und/oder eine andere Behandlung eingeleitet, was zueinem kompletten Rückgang der Symptome führte.

Verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen traten in klinischen Studien gelegentlich auf, auch nacheinem Infliximab-freien Intervall von weniger als 1 Jahr. In den Studien zur Psoriasis traten verzögerte

Überempfindlichkeitsreaktionen im frühen Therapieverlauf auf. Anzeichen und Symptome schlossen

Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Exanthem ein, bei einigen Patienten traten Pruritus,

Gesichts-, Hand- oder Lippenödeme, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und Kopfschmerzen auf.

Für das Auftreten von verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen nach einem Infliximab-freien

Intervall von mehr als 1 Jahr sind nur unzureichende Daten verfügbar, aber begrenzte Daten ausklinischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für eine verzögerte Überempfindlichkeit mitzunehmender Länge des Infliximab-freien Intervalls hin (siehe Abschnitt 4.4).

In einer 1-jährigen Studie mit wiederholten Infusionen bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die

Inzidenz an Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen 2,4 %.

Patienten, die Antikörper gegen Infliximab entwickelten, neigten eher (ungefähr 2-3-mal häufiger)dazu, infusionsbedingte Reaktionen zu zeigen. Die gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva schiendie Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen zu reduzieren.

In klinischen Studien, in denen Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab im Bereichvon 1 bis 20 mg/kg angewendet wurden, wurden Antikörper gegen Infliximab bei 14 % der Patientenmit einer immunsuppressiven Therapie und bei 24 % der Patienten ohne immunsuppressive Therapienachgewiesen. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche das empfohlene Dosierungsschemazur Wiederholungsbehandlung mit Methotrexat erhalten hatten, entwickelten 8 % der Patienten

Antikörper gegen Infliximab. 15 % der Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die 5 mg/kg Infliximab mitoder ohne Methotrexat erhielten, bildeten Antikörper. Diese traten bei 4 % der Patienten auf, die vorder Anwendung von Infliximab Methotrexat erhalten hatten, und bei 26 % der Patienten, die vor der

Anwendung von Infliximab kein Methotrexat erhalten hatten. Bei Morbus-Crohn-Patienten, die eine

Erhaltungstherapie erhielten, traten bei insgesamt 3,3 % der Patienten, die Immunsuppressivaerhielten, und bei 13,3 % der Patienten, die keine Immunsuppressiva erhielten, Antikörper gegen

Infliximab auf. Bei den intervallweise behandelten Patienten war die Inzidenz der

Antikörperbildung 23-mal höher. Aufgrund methodischer Grenzen schloss jedoch ein negatives

Ergebnis das Vorhandensein von Antikörpern gegen Infliximab nicht aus. Bei einigen Patienten, diehohe Titer von Antikörpern gegen Infliximab entwickelten, lag ein Hinweis auf eine verminderte

Wirksamkeit vor. Unter den Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab als Erhaltungstherapie behandeltwurden und nicht gleichzeitig Immunmodulatoren erhielten, entwickelten ungefähr 28 % Antikörpergegen Infliximab (siehe Abschnitt 4.4: 'Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeit“).

Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen, einschließlich Sepsis und Pneumonie, invasive

Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten

Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen hatten einen tödlichen Ausgang; die am häufigstenberichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate > 5 % schließen Pneumocystose,

Candidose, Listeriose und Aspergillose ein (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen Studien wurden 36 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleichzu 25 % der mit Placebo behandelten Patienten gegen Infektionen behandelt.

In Studien zur rheumatoiden Arthritis war die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen,einschließlich Pneumonie, bei Patienten, die Infliximab in Kombination mit Methotrexat erhielten,höher als bei Patienten, die Methotrexat allein erhielten, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kgoder höher (siehe Abschnitt 4.4).

In Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen die am häufigsten berichteten schweren

Nebenwirkungen. Einige der Fälle hatten einen letalen Verlauf. Fast 50 % der berichteten Todesfällewaren mit Infektionen verbunden. Über Tuberkulosefälle, manchmal tödlich, einschließlich

Miliartuberkulose und Tuberkulose mit extrapulmonaler Lokalisation wurde berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien mit Infliximab, in denen 5 780 Patienten behandelt wurden, diesentspricht 5 494 Patientenjahren, wurden in 5 Fällen ein Lymphom und in 26 Fällen maligne

Erkrankungen ohne Lymphome festgestellt. Demgegenüber wurden bei 1 600 mit Placebo behandelten

Patienten, entsprechend 941 Patientenjahren, kein Lymphom und eine maligne Erkrankung ohne

Lymphom festgestellt.

In einer Langzeitnachbeobachtung klinischer Studien mit Infliximab von bis zu 5 Jahren,entsprechend 6 234 Patientenjahren (3 210 Patienten), wurden 5 Fälle von Lymphomen und 38 Fällevon malignen Erkrankungen ohne Lymphom berichtet.

Fälle bösartiger Erkrankungen, einschließlich Lymphom, wurden auch aus Erhebungen nach

Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Forschungsstudie, die Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD einschloss,die entweder Raucher oder ehemalige Raucher waren, wurden 157 erwachsene Patienten mit

Infliximab in vergleichbaren Dosen wie bei rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn behandelt.

Neun dieser Patienten entwickelten maligne Erkrankungen, darunter ein Lymphom. Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre (Inzidenz 5,7 % [95 % CI 2,65% - 10,6 %]). Unterden 77 Kontrollpatienten wurde über eine maligne Erkrankung berichtet (die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 0,8 Jahre; Inzidenz 1,3 % [95 % CI 0,03% - 7,0 %]). Die Mehrzahl dermalignen Erkrankungen entwickelte sich in der Lunge oder im Kopf- und Halsbereich.

In einer populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie fand man eine erhöhte Inzidenz an

Zervixkarzinomen bei Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden,verglichen mit Biologika-naiven Patientinnen oder der Allgemeinbevölkerung, einschließlich jener im

Alter von über 60 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden nach Markteinführung zusätzlich Fälle des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei

Patienten beschrieben, die mit Infliximab behandelt wurden. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälletrat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die meisten waren adoleszente oderjunge erwachsene Männer (siehe Abschnitt 4.4).

In einer Phase-II-Studie zur Beurteilung von Infliximab bei dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF)wurde bei mit Infliximab behandelten Patienten eine höhere Inzidenz an Mortalität aufgrund einer

Verschlechterung der Herzinsuffizienz gefunden, insbesondere bei denen, die mit der höheren Dosisvon 10 mg/kg (d. h. dem Doppelten der zugelassenen Dosis) behandelt wurden. In dieser Studiewurden 150 Patienten mit NYHA-Klasse III-IV CHF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≤ 35 %)mit 3 Infliximab-Infusionen mit 5 mg/kg, 10 mg/kg oder Placebo über 6 Wochen behandelt. Bis

Woche 38 verstarben 9 von 101 mit Infliximab behandelten Patienten (2 unter 5 mg/kgund 7 unter 10 mg/kg) im Vergleich zu 1 Todesfall unter den 49 Placebo-Patienten.

Nach Markteinführung wurden Fälle von sich verschlechternder Herzinsuffizienz mit und ohnefeststellbare begünstigende Faktoren bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gemeldet.

Weiterhin wurden nach Markteinführung Fälle von neu aufgetretener Herzinsuffizienz berichtet, auchbei Patienten ohne bekannte vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen. Einige dieser Patientenwaren jünger als 50 Jahre.

In klinischen Studien wurden geringe und moderate Erhöhungen der ALT und AST bei Patienten, die

Infliximab erhielten, ohne Progression bis zu einer schweren Leberschädigung beobachtet.

Erhöhungen der ALT ≥ 5 x Upper Limit of Normal (ULN = obere Normwertgrenze) wurdenbeobachtet (siehe Tabelle 2). Erhöhungen der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurden bei

Patienten, die Infliximab erhielten, in einem größeren Umfang beobachtet als in den Kontrollgruppen,sowohl bei Anwendung von Infliximab als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen

Immunsuppressiva. Die meisten Aminotransferase-Abweichungen waren vorübergehend, jedochtraten bei einer kleinen Anzahl von Patienten länger anhaltende Anstiege auf. Im Allgemeinen waren

Patienten, die ALT- und AST-Anstiege entwickelten, symptomlos und die Abweichungen gingensowohl unter Fortführung der Therapie als auch nach dem Absetzen von Infliximab oder einer

Modifikation der begleitenden Therapie teilweise oder vollständig zurück. In Beobachtungen nach

Markteinführung wurden bei Patienten, die Infliximab erhielten (siehe Abschnitt 4.4), Fälle von

Ikterus und Hepatitis, einige mit Merkmalen der Autoimmunhepatitis, berichtet.

Tabelle 2

Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien

Indikation Anzahl der Mediane ≥ 3 x ULN ≥ 5 x ULN

Patienten3 Nachbeobachtung(Wo)4

Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab

Rheumatoid 375 1.087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %e Arthritis1

Morbus 324 1.034 53,7 54,0 2,2 % 4,9 % 0,0 % 1,5 %

Crohn2

Morbus N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4 % N/A 1,5 %

Crohn bei

Kindernund

Jugendlichen

Colitis 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %ulcerosa

Colitis N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7 % N/A 1,7 %ulcerosa bei

Kindernund

Jugendlichen

Ankylosiere 76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %n de

Spondylitis

Psoriasis- 98 191 18,1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %

Arthritis

Plaque- 281 1.175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %

Psoriasis1 Placebo-Patienten erhielten Methotrexat, während Infliximab-Patienten sowohl Infliximab alsauch Methotrexat erhielten.

2 Placebo-Patienten in den 2 Phase-III-Studien zu Morbus Crohn erhielten eine initiale Dosisvon 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase.

Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu

Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. Placebo-

Patienten in der Phase-IIIb-Studie zu Morbus Crohn erhielten zusätzlich zu den Placebo-

Infliximab-Infusionen eine tägliche Dosis von 2,5 mg/kg AZA als aktive Kontrolle.

3 Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde.4 Mediane Nachbeobachtungsdauer hängt von den behandelten Patienten ab.

Ungefähr die Hälfte der Patienten, die in klinischen Studien mit Infliximab behandelt wurden und beidenen vor der Behandlung ein negativer ANA-Befund vorlag, entwickelten während der Studie einenpositiven ANA-Befund. Der entsprechende Anteil bei der Placebo-Gruppe betrug ca. ein Fünftel.

Neue Antikörper gegen dsDNA bildeten sich bei etwa 17 % der mit Infliximab behandelten Patienten,verglichen mit 0 % der mit Placebo behandelten Patienten. Bei der letzten Evaluierung blieben 57 %der mit Infliximab behandelten Patienten anti-dsDNA-positiv. Von Lupus oder Lupus-ähnlichen

Syndromen wurde jedoch nach wie vor nur gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Infliximab wurde in einer klinischen Studie mit 120 Patienten (im Alter von 4-17 Jahren) mit aktiverjuveniler rheumatoider Arthritis trotz vorangegangener Methotrexat-Behandlung untersucht. Die

Patienten erhielten 3 oder 6 mg/kg Infliximab in einem 3-Dosen-Induktionsschema(Wochen 0, 2, 6 bzw. Wochen 14, 16, 20) gefolgt von einer Erhaltungstherapie jede 8. Woche in

Kombination mit Methotrexat.

Infusionsreaktionen traten bei 35 % der Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis auf, die 3 mg/kgerhielten, verglichen mit 17,5 % der Patienten, die 6 mg/kg erhielten. In der 3 mg/kg Infliximab-

Gruppe hatten 4 von 60 Patienten eine ernsthafte Infusionsreaktion und 3 Patienten berichteten einemögliche anaphylaktische Reaktion (von denen 2 unter den ernsthaften Infusionsreaktionen waren). Inder 6-mg/kg-Gruppe hatten 2 von 57 Patienten eine ernsthafte Infusionsreaktion, von denen einer einemögliche anaphylaktische Reaktion hatte (siehe Abschnitt 4.4).

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 38 % der Patienten, die 3 mg/kg erhielten, verglichenmit 12 % der Patienten in der 6-mg/kg-Gruppe. Die Antikörper-Titer waren unter 3 mg/kg deutlichhöher als unter 6 mg/kg.

Infektionen traten bei 68 % (41/60) der Kinder auf, die 3 mg/kg über 52 Wochen erhielten,bei 65 % (37/57) der Kinder, die Infliximab 6 mg/kg über 38 Wochen erhielten, undbei 47 % (28/60) der Kinder, die Placebo über 14 Wochen erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Über die folgenden Nebenwirkungen wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohnals bei erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten berichtet (siehe Abschnitt 5.1): Anämie (10,7 %), Blutim Stuhl (9,7 %), Leukopenie (8,7 %), Hautrötung (8,7 %), Virusinfektionen (7,8 %),

Neutropenie (6,8 %), bakterielle Infektionen (5,8 %) und allergische Reaktionen im Bereich der

Atemwege (5,8 %). Darüberhinaus wurden Knochenfrakturen (6,8 %) berichtet, ein

Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht festgestellt. Weitere Besonderheiten siehe nachfolgend.

In der Studie zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen kam es bei 17,5 % der randomisierten

Patienten zu einer oder mehreren Infusionsreaktionen. Es traten keine schwerwiegenden

Infusionsreaktionen auf. 2 Patienten in der Studie zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichenhatten nicht schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen.

Antikörper gegen Infliximab entwickelten 3 (2,9 %) der Kinder und Jugendlichen.

In der Studie zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen wurde über Infektionen bei 56,3 % derrandomisierten Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, berichtet. Die Infektionen wurdenhäufiger bei Patienten berichtet, die alle 8 Wochen die Infusionen erhielten, im Gegensatz zu denen,die alle 12 Wochen die Infusionen erhielten (73,6 % bzw. 38,0 %). Dagegen wurde bei 3 Patienten, diealle 8 Wochen, und bei 4 Patienten, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, überschwerwiegende Infektionen berichtet. Die Infektionen, über die am häufigsten berichtet wurde, waren

Infektionen der oberen Atemwege und Pharyngitis, und die schweren Infektionen, über die amhäufigsten berichtet wurde, waren Abszesse. Über drei Fälle von Pneumonie (eine schwerwiegend)und zwei Fälle von Herpes zoster (beide nicht schwerwiegend) wurde berichtet.

Insgesamt entsprachen die Nebenwirkungen, die in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen beschrieben wurden, den Nebenwirkungen, die in den Studien zu Colitis ulcerosa bei

Erwachsenen berichtet wurden. Die in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen amhäufigsten beschriebenen Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis,

Abdominalschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis war eine

Verschlechterung der Colitis ulcerosa mit einer höheren Inzidenz bei Patienten, die alle 12 Wochen

Infusionen erhielten, als bei jenen, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten.

Insgesamt traten bei 8 von 60 behandelten Patienten (13,3 %) eine oder mehrere Infusionsreaktionenauf, bei 4 von 22 Patienten (18,2 %) in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt,und bei 3 von 23 Patienten (13,0 %) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapieerhielt. Es wurden keine schwerwiegenden Infusionsreaktionen beschrieben. Alle Infusionsreaktionenwaren leichten bis mittleren Schweregrades.

Bis Woche 54 wurden bei 4 Patienten (7,7 %) Antikörper gegen Infliximab nachgewiesen.

In der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen wurden bei 31 von 60 behandelten

Patienten (51,7 %) Infektionen beschrieben, und 22 Patienten (36,7 %) benötigten eine orale oderparenterale antimikrobielle Therapie. In Bezug auf den Anteil an Patienten mit Infektionen waren die

Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen und die Studie zu Morbus Crohn bei Kindernund Jugendlichen vergleichbar, allerdings war dieser Anteil in der Studie zu Colitis ulcerosa bei

Kindern und Jugendlichen höher als in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen. Die

Gesamtinzidenz an Infektionen in der Studie zu Colitis ulcerosa bei Kindern und

Jugendlichen betrug 59 % [13/22] in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt,und 60,9 % (14/23) in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Die häufigsten

Infektionen des Respirationstrakts waren Infektionen der oberen Atemwege (12 % [7/60]) und

Pharyngitis (8 % [5/60]). Bei 12 % aller behandelten Patienten (7/60) wurden schwerwiegende

Infektionen beschrieben.

In dieser Studie umfasste die Gruppe der 12- bis 17-Jährigen mehr Patienten als die Gruppe der 6-bis 11-Jährigen (75,0 % [45/60]) versus 25,0 % [15/60]). Wenngleich die Anzahl an Patienten in deneinzelnen Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkungdes Lebensalters auf die Sicherheit betreffende Ereignisse ziehen zu können, war der Anteil an

Patienten, bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat bzw. die die Studieaufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrechen mussten, in der jüngeren Altersgruppe höher alsin der älteren Altersgruppe. Während der Anteil an Patienten mit Infektionen in der jüngeren

Altersgruppe ebenfalls höher war, war der Anteil an Patienten mit schwerwiegenden Infektionen inbeiden Altersgruppen vergleichbar. Insgesamt waren der Anteil an unerwünschten Ereignissen und der

Anteil an Infusionsreaktionen in der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen und in der Gruppe der 12-bis 17-Jährigen vergleichbar.

Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende Nebenwirkungen mit Infliximab bei

Kindern und Jugendlichen umfassten Malignome, einschließlich des hepatosplenalen T-Zell-

Lymphoms, vorübergehende Anormalitäten der Leberenzyme, Lupus-ähnliche Syndrome und positive

Autoantikörper (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis traten schwere Infektionen bei Patienten, die mit

Infliximab plus Methotrexat behandelt wurden und 65 Jahre oder älter waren, häufiger auf (11,3 %)als bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (4,6 %). Bei Patienten, die nur Methotrexat erhielten,betrug die Häufigkeit von schweren Infektionen 5,2 % bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren im

Vergleich zu 2,7 % bei Patienten, die jünger als 65 Jahre waren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Einzeldosen von bis zu 20 mg/kg wurden ohnetoxische Wirkungen verabreicht.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha-(TNFα)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB02.

Zessly ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität sowohlan lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, aber nicht an Lymphotoxin-α (TNFβ)bindet.

Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα bei einer Vielzahl von In-vitro-Bioassays.

Infliximab verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die Polyarthritis aufgrund einerveranlagungsbedingten Expression von menschlichem TNFα entwickelt hatten. Wurde Infliximab nachdem Ausbruch der Krankheit verabreicht, so ermöglichte es eine Heilung der Gelenke mit Erosionen.

In vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα, ein Vorgang, der mit dem

Verlust der TNFα-Bioaktivität einhergeht.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden erhöhte Konzentrationen von TNFαgefunden. Sie korrelieren mit einer erhöhten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziertdie Behandlung mit Infliximab sowohl die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten

Bereichen der Gelenke als auch die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die

Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab zeigten die

Patienten im Vergleich zu den Ausgangswerten erniedrigte Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6)und C-reaktivem Protein (CRP) und - bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und herabgesetzten

Hämoglobinspiegeln - einen Anstieg des Hämoglobinwertes. Des Weiteren zeigten die Lymphozytenaus dem peripheren Blutkreislauf keine signifikante Erniedrigung in Bezug auf die Anzahl bzw. aufdie proliferative Antwort gegenüber einer mitogenen Stimulation in vitro im Vergleich zu den Zellenvon unbehandelten Patienten. Bei Psoriasis-Patienten führte die Behandlung mit Infliximab zu einer

Verringerung der epidermalen Entzündung und zu einer Normalisierung der

Keratinozytendifferenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Arthritis reduzierte einekurzzeitige Behandlung mit Infliximab die Anzahl der T-Zellen und Blutgefäße in der Synovia und inder psoriatischen Haut.

Die histologische Evaluierung von Kolonbiopsien, die vor und vier Wochen nach der Verabreichungvon Infliximab gewonnen wurden, ergab eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Die

Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten mit Infliximab ging darüberhinaus mit einer deutlichen

Reduktion des normalerweise erhöhten Entzündungsmarkers im Serum, dem CRP, einher. Die

Gesamtzahl der peripheren Leukozyten war bei den mit Infliximab behandelten Patienten nurunwesentlich verändert, wobei sich die Veränderung der Anzahl der Lymphozyten, der Monozytenund der neutrophilen Granulozyten im Normbereich bewegte. Mononukleäre Zellen aus demperipheren Blutkreislauf (PBMC) von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, sprachen im

Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten mit einer uneingeschränkten Proliferation auf

Stimuli an. Darüberhinaus wurden im Anschluss an eine Behandlung mit Infliximab keinewesentlichen Veränderungen der Zytokinproduktion durch stimulierte PBMC beobachtet. Eine

Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria, die durch eine Biopsie der intestinalen

Mukosa gewonnen wurden, zeigte, dass die Behandlung mit Infliximab die Anzahl von Zellenreduzierte, die in der Lage waren, TNFα und Interferon-γ zu exprimieren. Zusätzliche histologische

Studien erbrachten den Nachweis, dass eine Behandlung mit Infliximab die Infiltration von

Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen und die Entzündungsmarker an diesen Stellenverringerte. Endoskopische Untersuchungen der Darmschleimhaut haben die Heilung der Schleimhautbei mit Infliximab behandelten Patienten nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden

Pivotalstudien geprüft. In beiden Studien war eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen von Folsäure,oralen Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) zulässig.

Die primären Endpunkte waren die Reduktion der Symptomatik gemäß den Kriterien des American

College of Rheumatology (ACR20 für die [unten beschriebene] Studie 1, Landmark-ACR-N für die[unten beschriebene] Studie 2), die Verhinderung von Gelenkschäden und die Verbesserung derkörperlichen Funktionsfähigkeit. Eine Reduktion der Symptomatik war als mindestens 20 %ige

Verbesserung (ACR20) in der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke sowie in 3 derfolgenden 5 Kriterien definiert: (1) Gesamturteil des Arztes, (2) Gesamturteil des Patienten, (3)

Messung der Funktion/Behinderung, (4) visuelle analoge Schmerzskala und (5)

Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit oder C-reaktives Protein. ACR-N benutzt die gleichen

Kriterien wie ACR20 und errechnet sich als niedrigste prozentuale Verbesserung der Anzahlgeschwollener Gelenke, der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke und des Medians derverbleibenden 5 Komponenten des ACR-Ansprechens. Die Gelenkschäden (Erosionen und

Verschmälerung des Gelenkspalts) sowohl in Händen als auch Füßen wurden als Änderung vom

Ausgangswert nach dem modifizierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore (0-440) gemessen. Der

Health Assessment Questionnaire (HAQ; Skalierung 0-3) wurde zur Messung des Verlaufs derdurchschnittlichen Änderung der körperlichen Funktionsfähigkeit der Patienten im Vergleich zum

Ausgangs-Score verwendet.

Die Placebo-kontrollierte Studie 1 wertete das klinische Ansprechen nach 30, 54 und 102 Wochenvon 428 Patienten aus, die trotz Behandlung mit Methotrexat eine aktive rheumatoide Arthritis hatten.

Annähernd 50 % der Patienten gehörten zur Funktionsklassifikation III. Die Patienten erhielten

Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie nachfolgendalle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studiestabile Methotrexat-Dosen (Median: 15 mg/Woche) und sollten während des gesamten Verlaufs der

Studie auf stabilen Dosen gehalten werden.

Die Ergebnisse der Woche 54 (ACR20, modifizierter van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscore und HAQ)sind in Tabelle 3 dargestellt. Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR50 und ACR70) im

Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat wurde in den Wochen 30 und 54 beobachtet.

Eine Reduktion der Progressionsrate der Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des

Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt(Tabelle 3).

Die klinischen Ergebnisse, die nach 54 Wochen festgestellt wurden, konnten über 102 Wochenaufrechterhalten werden. Aufgrund der Anzahl von Behandlungsabbrüchen während der Studie kannder Unterschied zwischen der mit Infliximab und der allein mit Methotrexat behandelten Gruppe nichtquantifiziert werden.

Tabelle 3

Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeitin Woche 54, Studie 1

Infliximabb3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Gesamtalle 8 Wo alle 4 Wo alle 8 Wo alle 4 Wo Inflixima

Kontrollea . . . . bb

Patienten mit ACR20-

Ansprechen/ 15/88 (17 36/86 (42 41/86 (48 51/87 (59 48/81 (59 176/340 (ausgewertete %) %) %) %) %) 52 %)

Patienten (%)c

Gesamt-Scored(modifizierter van-der-

Heijde-Sharp-Score)

Änderung vom

Ausgangswert 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 -0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9(Mittelwert ± SDc)

Medianc 4,0 0,5 0,1(- 0,5 -0,5 0,0(Interquartiler Bereich) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) 2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)

Patienten ohne

Verschlechterung/ 13/64 (20 34/71 (48 35/71 (4 37/77 (48 44/66 (67 150/285 (ausgewertete Patienten %) %) 9 %) %) %) 53 %)(%)c

HAQ-Änderunggegenüber

Ausgangswerte 87 86 85 87 81 339(ausgewertete Patienten)

Mittelwert ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4a Kontrolle = Alle Patienten hatten eine aktive RA trotz Behandlung mit stabilen Methotrexat-

Dosen über 6 Monate vor Einschluss in die Studie und sollten während des gesamten Verlaufsder Studie auf stabilen Dosen gehalten werden. Eine Begleitmedikation mit stabilen Dosen vonoralen Kortikosteroiden (≤ 10 mg/Tag) und/oder NSAID war zulässig. Zusätzlich wurde den

Patienten Folsäure gegeben.

b Alle Verabreichungen von Infliximab in Kombination mit Methotrexat und Folsäure sowieteilweise mit Kortikosteroiden und/oder NSAIDc p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolled Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.e HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkungan.

Studie 2 wertete das klinische Ansprechen nach 54 Wochen bei 1.004 Methotrexat-naiven Patientenmit früher (≤ 3 Jahren Krankheitsdauer, Median 0,6 Jahre) aktiver rheumatoider Arthritis (im

Median 19 geschwollene und 31 druckschmerzhafte Gelenke) aus. Alle Patienten erhielten

Methotrexat (optimiert auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg

Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 und nachfolgend alle 8 Wochen. Die Ergebnisse von

Woche 54 sind in Tabelle 4 dargestellt.

Nach 54 Wochen Behandlung führten beide Dosierungen von Infliximab und Methotrexat zu einerstatistisch signifikant überlegenen Besserung der Symptomatik im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat, gemessen anhand des Anteils an Patienten, die ein ACR-20-, -50- und -70- Ansprechenerlangten.

Mehr als 90 % der Patienten der Studie 2 hatten mindestens zwei auswertbare radiologische

Untersuchungen. Eine Reduktion der Progressionsrate von strukturellen Gelenkschäden wurde in

Woche 30 und 54 für die Infliximab- und Methotrexat-Gruppe im Vergleich zur alleinigen Gabe von

Methotrexat beobachtet.

Tabelle 4

Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR-N, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeitin Woche 54, Studie 2

Infliximab + Methotrexat

Placebo + Methotrexat 3 mg/kg 6 mg/kg Kombiniert

Studienpatienten randomisiert 282 359 363 722

Prozentsatz Besserung hinsichtlich

ACR

Mittelwert ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1

Änderung vom Ausgangswert immodifizierten van-der-Heijde-Sharp

- Gesamt-Scoreb

Mittelwert ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68

Median 0,43 0,00 0,00 0,00

Besserung gegenüber dem

Ausgangswert des HAQ gemitteltüber die Zeit von Woche 30 bis

Woche 54c

Mittelwert ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65a p < 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.b Höhere Werte zeigen größere Gelenkschäden an.c HAQ = Health Assessment Questionnaire; höhere Werte zeigen eine geringere Einschränkungan.d p = 0,030 und p < 0,001 für die 3-mg/kg- bzw. 6-mg/kg-Behandlungsgruppe vs.

Placebo + Methotrexat.

Daten, die eine Dosistitration bei rheumatoider Arthritis unterstützen, wurden in Studie 1, Studie 2 und

Studie 3 erhoben. Studie 3 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, 3-armige,

Parallelgruppen-Sicherheits-Studie. In einem Studienarm (Gruppe 2, n = 329) durften Patienten mitunzureichendem Ansprechen in Schritten von 1,5 mg/kg von einer Dosis von 3 mg/kg ausgehend biszu einer Dosis von 9 mg/kg titriert werden. Die Mehrheit (67 %) dieser Patienten benötigte keine

Dosistitration. Von den Patienten, für die eine Dosistitration erforderlich war, erreichten 80 % einklinisches Ansprechen, von diesen benötigte die Mehrheit (64 %) nur eine Anpassung von 1,5 mg/kg.

Die Wirksamkeit einer Einmaldosis-Behandlung von Infliximab wurde bei 108 Patienten mit aktivem

Morbus Crohn (Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) in einer randomisierten,doppelblinden, Placebo-kontrollierten Dosis-Wirkungsstudie geprüft. Von diesen 108 Patientenwurden 27 mit der empfohlenen Dosis von 5 mg/kg Infliximab behandelt. Alle Patienten hatten aufkonventionelle Therapieformen nicht angemessen angesprochen. Die gleichzeitige Behandlung mitstabilen Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 92 % der Patienten erhielten weiterhindiese Therapie.

Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen. Dieswar als eine Absenkung des CDAI um ≥ 70 Punkte bezogen auf den Ausgangswert bei einer

Bewertung nach 4 Wochen und ohne Erhöhung der Begleitmedikation oder Durchführungchirurgischer Maßnahmen zur Behandlung des Morbus Crohn definiert. Patienten, die in Woche 4 ein

Ansprechen zeigten, wurden bis Woche 12 weiter beobachtet. Sekundäre Endpunkte waren der Anteilan Patienten mit klinischer Remission in Woche 4 (CDAI < 150) und das klinische Ansprechen im

Verlauf der Zeit.

In Woche 4 war nach Gabe einer Einzeldosis bei 22/27 (81 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16 %) der mit Placebobehandelten Patienten ein klinisches Ansprechen erkennbar (p < 0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurdebei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4 %) der mit Placebobehandelten Patienten eine klinische Remission (CDAI < 150) erreicht. Der Beginn des Ansprechenswurde innerhalb von 2 Wochen beobachtet, das maximale Ansprechen wurde nach 4 Wochen erreicht.

Bei der letzten Untersuchung nach 12 Wochen war bei 13/27 (48 %) der mit Infliximab behandelten

Patienten immer noch ein Ansprechen vorhanden.

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab wurde in einer 1-jährigen klinischen

Studie geprüft (Studie 4).

Insgesamt 573 Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (CDAI ≥ 220 und ≤ 400)erhielten eine Einzelinfusion von 5 mg/kg in Woche 0. 178 der 580 eingeschlossenen Patienten(30,7 %) hatten eine schwergradige Erkrankung (CDAI-Wert > 300 und gleichzeitige Anwendung von

Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva), entsprechend der im Anwendungsgebiet definierten

Population (siehe Abschnitt 4.1). In Woche 2 wurden alle Patienten auf ein klinisches Ansprechen hinuntersucht und auf eine der 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Erhaltungstherapie mit Placebo,

Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg Infliximab und Erhaltungstherapie mit 10 mg/kg Infliximab.

Alle 3 Gruppen erhielten Infusionen in den Wochen 2 und 6 und danach alle 8 Wochen.

Von den 573 randomisierten Patienten zeigten 335 (58 %) ein klinisches Ansprechen in Woche 2.

Diese Patienten wurden als Woche-2-Responder eingestuft und in die primäre Analyse mit einbezogen(siehe Tabelle 5). Bei den als Woche-2-Non-Responder eingestuften Patienten zeigten 32 % (26/81)der Placebo-Erhaltungsgruppe und 42 % (68/163) der Infliximabgruppe ein klinisches Ansprechen in

Woche 6. Im weiteren Verlauf zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der

Spät-Responder.

Zusätzliche primäre Endpunkte waren der Anteil an Patienten in klinischer Remission (CDAI < 150)in Woche 30 und der Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens bis Woche 54. Eine Reduktion der

Kortikoiddosis war ab Woche 6 zulässig.

Tabelle 5

Einflüsse auf Ansprech- und Remissionsraten bei Patienten mit mäßig bis schwergradig aktivem

Morbus Crohn, Daten aus Studie 4 (Woche-2-Responder)

Studie 4 (Woche-2-Responder)% der Patienten

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie Erhaltungstherapiemit Placebo mit 5 mg/kg mit 10 mg/kg

Infliximab Infliximab(n = 110) (n = 113) (n = 112)(p-Wert) (p-Wert)

Mediane Zeit bis zum Verlust des 19 Wochen 38 Wochen > 54 Wochen

Ansprechens bis Woche 54 (0,002) (< 0,001)

Woche 30

Klinisches Ansprechena 27,3 51,3 59,1(< 0,001) (< 0,001)

Klinische Remission 20,9 38,9 45,5(0,003) (< 0,001)

Steroidfreie Remission 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57)(0,008) (0,001)

Woche 54

Klinisches Ansprechena 15,5 38,1 47,7(< 0,001) (< 0,001)

Klinische Remission 13,6 28,3 38,4(0,007) (< 0,001)

Anhaltende steroidfreie

Remission b 5,7 (3/53) 17,9 (10/56) 28,6 (16/56)(0,075) (0,002)a Reduktion des CDAI um ≥ 25 % und ≥ 70 Punkte.b CDAI < 150 in Woche 30 und 54 ohne Begleitmedikation mit Kortikosteroiden inden 3 Monaten vor Woche 54 bei Patienten, die Kortikosteroide zu Studienbeginn erhielten.

Von Woche 14 an konnten Patienten, die zunächst auf die Therapie angesprochen und im Verlauf denklinischen Nutzen verloren hatten, auf eine um 5 mg/kg höhere Infliximab-Dosis als die, der siezunächst zugeordnet waren, wechseln. 89 % (50/56) der Patienten, die unter einer Erhaltungstherapiemit 5 mg/kg Infliximab nach Woche 14 das klinische Ansprechen verloren hatten, sprachen auf eine

Behandlung mit 10 mg/kg Infliximab wieder an.

Eine Verbesserung der Parameter der Lebensqualität, eine Reduktion der krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und der Anwendung von Kortikosteroiden wurde in der Infliximab-

Erhaltungstherapiegruppe im Vergleich zur Placebo-Erhaltungstherapiegruppe in den

Wochen 30 und 54 festgestellt.

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiven Vergleichsstudie wurde Infliximab mit oder ohne

AZA bei 508 erwachsenen Patienten mit mäßig- bis schwergradig aktivem Morbus Crohn (Morbus-

Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) ≥ 220 ≤ 450), die Biologika- und Immunsuppressiva-naiv waren undeine mediane Erkrankungsdauer von 2,3 Jahren hatten, geprüft. Vor Studienbeginn erhielten 27,4 %der Patienten systemische Kortikosteroide, 14,2 % der Patienten Budesonid und 54,3 %

Patienten 5-ASA-Präparate. Die Patienten wurden auf eine AZA-Monotherapie, Infliximab-

Monotherapie oder Infliximab-AZA-Kombinationstherapie randomisiert. Infliximab wurde in einer

Dosis von 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einertäglichen Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht.

Der primäre Endpunkt der Studie war die kortikosteroidfreie klinische Remission in Woche 26. Diesewar als der Anteil an Patienten mit klinischer Remission (CDAI < 150) definiert, welchermindestens 3 Wochen keine systemischen oralen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder

Budesonid, in einer täglichen Dosis von > 6 mg, eingenommen hatte. Die Ergebnisse sind in

Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil an Patienten mit einer Heilung der Schleimhaut in Woche 26 warsignifikant größer in der Infliximab-AZA-Kombinationsgruppe (43,9 %, p < 0,001) und in der

Infliximab-Monotherapiegruppe (30,1 %, p = 0,023) als in der AZA-Monotherapiegruppe (16,5 %).

Tabelle 6

Prozent der Patienten mit Morbus Crohn mit kortikosteroidfreier klinischer Remission in

Woche 26

Infliximab+ AZA

AZA Infliximab Kombinations

Monotherapie Monotherapie therapie

Woche 26

Alle randomisierten Patienten 30,0 % 44,4 % 56,8 %(51/170) (75/169) (96/169)(p = 0,00 (p < 0,001)*6)*

* p-Werte bedeuten jede Infliximab-Behandlungsgruppe vs. AZA-Monotherapie.

Ähnliche Tendenzen beim Erreichen einer kortikosteroidfreien klinischen Remission wurden in

Woche 50 beobachtet. Außerdem wurde mit Infliximab eine Verbesserung der Lebensqualität,gemessen anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), beobachtet.

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudiean 94 Patienten mit Fistelbildung bei Morbus Crohn überprüft, deren Fisteln mindestensseit 3 Monaten bestanden. 31 dieser Patienten wurden mit 5 mg/kg Infliximab behandelt.

Ungefähr 93 % der Patienten hatten vorher eine antibiotische oder immunsuppressive Behandlungerhalten.

Die gleichzeitige Verabreichung stabiler Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83 % der

Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Therapien. Die Patienten erhielten dreimalig, in

Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Das Follow-up der Patientendauerte 26 Wochen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches

Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Anwendung von Arzneimitteln erhöht oder chirurgische

Maßnahmen durchgeführt wurden. Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥ 50 % Reduktionder Anzahl der auf leichten Druck sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fistelnbei mindestens zwei aufeinander folgenden Untersuchungen (4 Wochen Abstand).

Bei 68 % (21/31) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosierung von 5 mg/kg erhielten,wurde im Vergleich zu 26 % (8/31) der mit Placebo behandelten Patienten ein klinisches Ansprechenerreicht (p = 0,002). Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens der mit Infliximabbehandelten Gruppe betrug 2 Wochen. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 12 Wochen.

Zusätzlich wurde bei 55 % der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 13 % der mit

Placebo behandelten Patienten ein Verschluss aller Fisteln erreicht (p = 0,001).

Die Wirksamkeit von wiederholten Infusionen mit Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn mit

Fistelbildung wurde in einer 1-jährigen klinischen Studie (Studie 5) geprüft. Insgesamterhielten 306 Patienten 3 Dosen von Infliximab 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6. Vor der

Behandlung wiesen 87 % der Patienten perianale Fisteln auf, 14 % hatten

Abdominalfisteln, 9 % rektovaginale Fisteln. Der mediane CDAI-Score betrug 180. In

Woche 14 wurden 282 Patienten hinsichtlich ihres klinischen Ansprechens beurteilt und entweder auf

Placebo oder Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis Woche 46 randomisiert.

Die Woche-14-Responder (195/282) wurden bezüglich des primären Endpunktes, der Zeit von

Randomisierung bis zum Verlust des Ansprechens, hin untersucht (siehe Tabelle 7). Eine Reduktionder Kortikosteroiddosis war ab Woche 6 zulässig.

Tabelle 7

Einflüsse auf die Ansprechrate bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung, Daten aus

Studie 5 (Woche-14-Responder)

Studie 5 (Woche-14-Responder)

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapie p-Wertmit Placebo mit 5 mg/kg(n = 99) Infliximab(n = 96)

Mediane Zeit bis zum Verlust des 14 Wochen > 40 Wochen < 0,001

Ansprechens bis Woche 54

Woche 54

Ansprechen von Fisteln (%)a 23,5 46,2 0,001

Vollständiges Ansprechen von Fisteln 19,4 36,3 0,009(%)ba Reduktion der Anzahl der sezernierenden Fisteln um ≥ 50 % verglichen mit dem Ausgangswertüber einen Zeitraum von ≥ 4 Wochen.

b Abwesenheit jeglicher sezernierender Fisteln.

Von Woche 22 an konnten Patienten, die anfangs auf die Therapie angesprochen und im weiteren

Verlauf den klinischen Nutzen verloren hatten, auf eine Wiederbehandlung alle 8 Wochen mit einerum 5 mg/kg höheren Infliximab-Dosis als die, der sie zunächst zugeordnet waren, wechseln. Unter den

Patienten der 5-mg/kg-Infliximab-Gruppe, die nach Woche 22 aufgrund des Verlustes des

Ansprechens der Fisteln die Behandlungsgruppe wechselten, sprachen 57 % (12/21) auf die

Behandlung mit 10 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen an.

Hinsichtlich des Anteils der Patienten mit anhaltendem Verschluss aller Fisteln bis Woche 54, mit

Symptomen wie Proktalgie, mit Abszessen und mit Harnwegsinfektionen, und hinsichtlich der Anzahlneuer Fisteln während der Therapie bestand kein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und

Infliximab.

Die Erhaltungstherapie mit Infliximab alle 8 Wochen reduzierte signifikant die krankheitsbedingten

Krankenhausaufenthalte und chirurgischen Maßnahmen im Vergleich zu Placebo. Darüberhinauswurde eine Reduktion in der Anwendung von Kortikosteroiden und eine Verbesserung der

Lebensqualität beobachtet.

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 6 und 7) bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12;

Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf eine konventionelle Therapie [orale Kortikosteroide,

Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren (6-MP, AZA)] unzureichend angesprochen hatten,untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oderimmunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf

Placebo oder auf 5 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in

Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in Studie 6 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der

Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt.

Tabelle 8

Ergebnisse zum klinischen Ansprechen bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer aktiver Colitis ulcerosa, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in

Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von Studien 6 und 7

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombiniert

Randomisierte Patienten 244 242 242 484

Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und dauerhaftem klinischen Ansprechen

Klinisches Ansprechen in

Woche 8a 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 %

Klinisches Ansprechen in

Woche 30a 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %

Dauerhaftes Ansprechen(Klinisches Ansprechensowohl in Woche 8 als auch in

Woche 30)a 19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Anteil der Patienten in klinischer Remission und dauerhafter Remission

Klinische Remission in

Woche 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 %

Klinische Remission in

Woche 30a 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 %

Dauerhafte Remission(Remission sowohl in

Woche 8 als auch in

Woche 30)a 5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 %

Anteil der Patienten mit Mukosaheilung

Mukosaheilung in Woche 8a 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 %

Mukosaheilung in Woche 30a 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 %a p < 0,001 für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der Studie 6 bis einschließlich Woche 54 untersucht. In

Woche 54 zeigten 44,9 % der Patienten der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe einklinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8 % in der Placebo-Behandlungsgruppe (p < 0,001).

Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patientenin der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der

Placebo-Behandlungsgruppe (34,6 % im Vergleich zu 16,5 %, p < 0,001, und 46,1 % im Vergleichzu 18,2 %, p < 0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter

Remission in Woche 54 war in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der

Placebo-Behandlungsgruppe (37,9 % versus 14,0 %, p < 0,001, bzw. 20,2 % versus 6,6 %, p < 0,001).

Im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe war ein höherer Anteil der Patienten der kombinierten

Infliximab-Behandlungsgruppe in der Lage, Kortikosteroide unter gleichzeitiger Aufrechterhaltungder klinischen Remission sowohl in Woche 30 (22,3 % versus 7,2 %, p < 0,001, kombinierte Studie-6-und Studie-7-Daten) als auch in Woche 54 (21,0 % versus 8,9 %, p = 0,022, Studie-6-Daten)abzusetzen.

Die Analyse der kombinierten Daten aus Studie 6 und Studie 7 und deren Verlängerungen für den

Zeitraum von Studienbeginn bis einschließlich Woche 54 zeigte unter der Behandlung mit Infliximabeine Reduktion der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen und chirurgischen

Maßnahmen. Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen war in den 5-und 10-mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen signifikant geringer als in der Placebo-

Behandlungsgruppe (mittlere Anzahl der Hospitalisierungenpro 100 Patientenjahre: 21 und 19 versus 40 in der Placebo-Behandlungsgruppe; p = 0,019 bzw.p = 0,007). Die Anzahl der durch Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Maßnahmen war in den 5-und 10-mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppen ebenfalls geringer als in der Placebo-

Behandlungsgruppe (mittlere Anzahl der chirurgischen Maßnahmenpro 100 Patientenjahre: 22 und 19 versus 34; p = 0,145 bzw. p = 0,022).

Der Anteil der Patienten, bei denen zu einem beliebigen Zeitpunkt innerhalb von 54 Wochen nach derersten Infusion der Prüfmedikation eine Kolektomie durchgeführt wurde, wurde aus der Studie 6 und

Studie 7 und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst. In der 5-mg/kg-Infliximab-

Behandlungsgruppe (28/242; 11,6 % [n.s.]) und in der 10-mg/kg-Infliximab-Behandlungsgruppe(18/242; 7,4 % [p = 0,011]) wurde bei weniger Patienten eine Kolektomie durchgeführt als in der

Placebo-Behandlungsgruppe (36/244; 14,8 %).

Die Reduktion der Inzidenz von Kolektomien wurde auch in einer anderen randomisierten

Doppelblindstudie bei stationären Patienten (n = 45) mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitisulcerosa untersucht, die nicht auf intravenöse Kortikosteroide ansprachen und daher ein erhöhtes

Risiko für eine Kolektomie hatten. Bei Patienten, die eine Einzeldosis von 5 mg/kg Infliximaberhielten, kam es innerhalb von 3 Monaten nach Infusion der Prüfmedikation zu signifikant weniger

Kolektomien als bei Patienten, die Placebo erhielten (29,2 % versus 66,7 %, p = 0,017).

In Studie 6 und Studie 7 verbesserte Infliximab die Lebensqualität. Dies zeigte sich in einer statistischsignifikanten Verbesserung sowohl des IBDQ (ein krankheitsspezifisches Maß) als auchdes 36-Punkte-Kurzform-Fragebogens (generischer SF-36).

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen, doppelblinden,

Placebo-kontrollierten Studien 8 und 9 bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Bath

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] Score ≥ 4 und spinale Schmerzen ≥ 4 aufeiner Skala von 1 bis 10) untersucht.

In der ersten Studie (Studie 8), die eine dreimonatige doppelblinde Phase umfasste,erhielten 70 Patienten in den Wochen 0, 2, 6 entweder Infliximab in einer Dosierung von 5 mg/kg oder

Placebo (35 Patienten in jeder Gruppe). Zu Woche 12 wurden die Patienten der Placebo-Gruppe bis

Woche 54 auf 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen umgestellt. Nach dem ersten Jahr der Studiesetzten 53 Patienten die Behandlung in einer entblindeten Studienphase bis Woche 102 fort.

In der zweiten klinischen Studie (Studie 9) wurden 279 Patienten randomisiert und erhielten entweder

Placebo (Gruppe 1, n = 78) oder 5 mg/kg Infliximab (Gruppe 2, n = 201) in den Wochen 0, 2, 6 undanschließend alle 6 Wochen bis Woche 24. Danach erhielten alle Patienten alle 6 Wochen Infliximabbis Woche 96. Gruppe 1 erhielt 5 mg/kg Infliximab. In Gruppe 2, beginnend mit der Infusion in

Woche 36, erhielten alle Patienten, die in zwei aufeinander folgenden Untersuchungen einen

BASDAI ≥ 3 hatten, alle 6 Wochen 7,5 mg/kg Infliximab bis Woche 96.

In der zweiten klinischen Studie (Studie 9) wurde eine Verbesserung der Symptome bereits ab

Woche 2 beobachtet. In Woche 24 war die Anzahl der Patienten, die gemäß den ASAS-20-Kriterienangesprochen hatten, 15/78 (19 %) in der Placebo-Gruppe und 123/201 (61 %) in der 5-mg/kg-

Infliximab-Gruppe (p < 0,001). 95 Patienten aus Gruppe 2 setzten die Behandlung mit 5 mg/kgalle 6 Wochen fort. In Woche 102 wurden immer noch 80 Patienten mit Infliximab behandelt. Vondiesen sprachen 71 (89 %) gemäß den ASAS-20-Kriterien an.

In der ersten Studie (Studie 8) wurde eine Verbesserung der Symptome ebenfalls ab

Woche 2 beobachtet. In Woche 12 war die Zahl der Patienten, die gemäß den BASDAI-50-Kriterienangesprochen hatten, 3/35 (9 %) in der Placebo-Gruppe und 20/35 (57 %) in der 5-mg/kg-Gruppe(p < 0,01). 53 Patienten setzten die Behandlung mit 5 mg/kg alle 6 Wochen fort. In

Woche 102 wurden immer noch 49 Patienten mit Infliximab behandelt. Von diesen zeigten 30 (61 %)ein Ansprechen gemäß BASDAI 50.

In beiden Studien wurden auch die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, gemessen mitdem BASFI und dem Score für die physischen Komponenten des SF-36, signifikant verbessert.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in zwei multizentrischen, Placebo-kontrollierten

Doppelblindstudien bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis bestimmt (Studien 10 und 11).

In der ersten klinischen Studie (Studie 10) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximabbei 104 Patienten mit aktiver polyartikulärer Psoriasis-Arthritis geprüft. Während der 16-wöchigendoppelblinden Phase erhielten die Patienten in den Wochen 0, 2, 6 und 14 entweder Infliximab in einer

Dosierung von 5 mg/kg oder Placebo (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Patientender Placebo-Gruppe auf Infliximab umgestellt, und alle Patienten erhielten dann Infliximab 5 mg/kgalle 8 Wochen bis Woche 46. Nach dem ersten Studienjahr setzten 78 Patienten in einer

Open-Label-Verlängerung die Behandlung bis Woche 98 fort.

In der zweiten Studie (Studie 11) wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Infliximabbei 200 Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis (≥ 5 geschwollene Gelenke und≥ 5 druckschmerzhafte Gelenke) geprüft. Bei 46 % der Patienten wurde eine stabile Dosierung von

Methotrexat (≤ 25 mg/Woche) beibehalten. Während der 24-wöchigen Doppelblindphase erhielten die

Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6, 14 und 22 (100 Patientenje Gruppe). In Woche 16 wurden 47 Patienten mit < 10 % Verbesserung bezüglich der

Anfangssituation in der Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke unter Placebo auf

Infliximab umgestellt (early escape). In Woche 24 wurden alle mit Placebo behandelten Patienten auf

Infliximab umgestellt. Die Behandlung wurde für alle Patienten bis einschließlich

Woche 46 fortgesetzt.

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 10 und Studie 11 bei Patienten mit aktiver

Psoriasis-Arthritis sind in Tabelle 9 dargestellt:

Tabelle 9

Wirkung auf ACR und PASI bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Studie 10 und

Studie 11

Studie 10 Studie 11*

Placebo Infliximab Infliximab Placebo Infliximab Infliximab(Woche 16) (Woche 16) (Woche 98) (Woche 24) (Woche 24) (Woche 54)

Randomisierte a

Patienten 52 52 N/A 100 100 100

ACR-

Ansprechen(% der

Patienten)n 52 52 78 100 100 100

ACR-20- 5 34 48 16 54 53

Ansprechen* (10 %) (65 %) (62 %) (16 %) (54 %) (53 %)

ACR-50- 0 24 35 4 41 33

Ansprechen* (0 %) (46 %) (45 %) (4 %) (41 %) (33 %)

ACR-70- 0 15 27 2 27 20

Ansprechen* (0 %) (29 %) (35 %) (2 %) (27 %) (20 %)

PASI-

Ansprechen(% der

Patienten)b

N 87 83 82

PASI-75- 1 50 40

Ansprechen** (1 %) (60 %) (48,8 %)

* ITT-Analyse: Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder eingestuft.a Die Daten der Woche 98 für Studie 10 schließen kombinierte Placebo-Crossover- und Infliximab-

Patienten ein, die mit der Open-Label-Verlängerung begonnen haben.b Basierend auf Patienten mit anfänglichem PASI ≥ 2,5 für Studie 10 und Patienten mit ≥ 3 % BSAanfänglich von Psoriasis betroffener Haut in Studie 11.

** PASI-75-Ansprechen für Studie 10 nicht angeführt, da n zu klein war; p < 0,001 für Infliximabvs. Placebo in Woche 24 für Studie 11.

In Studie 10 und Studie 11 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurde ein klinisches

Ansprechen bereits in Woche 2 beobachtet und bis einschließlich Woche 98 bzw.

Woche 54 aufrechterhalten. Die Wirksamkeit wurde sowohl mit als auch ohne gleichzeitige

Verabreichung von Methotrexat gezeigt. Eine Abnahme der peripheren Aktivitätsparameter, die für

Psoriasis-Arthritis charakteristisch sind (wie z. B. die Anzahl geschwollener Gelenke, die Anzahlschmerzender/druckschmerzhafter Gelenke, Daktylitis und Auftreten von Enthesiopathie), wurde beiden mit Infliximab behandelten Patienten festgestellt.

Die radiologischen Veränderungen wurden in Studie 11 untersucht. Röntgenaufnahmen der Hände und

Füße wurden zu Anfang, in Woche 24 und 54 erstellt. Die Behandlung mit Infliximab reduzierte die

Progressionsrate peripherer Gelenkschäden verglichen mit der Placebo-Behandlung zum primären

Endpunkt in Woche 24. Der primäre Endpunkt wurde als Veränderung vom Ausgangswert immodifizierten Gesamt-vdH-S-Score (mittlerer Score ± Standardabweichung betrug 0,82 ± 2,62 in der

Placebo-Gruppe verglichen mit -0,70 ± 2,53 in der Infliximab-Gruppe; p < 0,001) gemessen. In der

Infliximab-Gruppe blieb in Woche 54 die mittlere Veränderung im modifizierten Gesamt-vdH-S-

Score unter 0.

Mit Infliximab behandelte Patienten zeigten eine signifikante Verbesserung ihrer körperlichen

Funktion, bewertet mittels HAQ. Eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen

Lebensqualität wurde ebenfalls gezeigt, gemessen anhand der physischen und mentalen

Komponentenscores des Fragebogens SF-36 in Studie 11.

Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in zwei randomisierten multizentrischen Doppelblindstudien,den Studien 12 und 13, bestimmt. Die Patienten in beiden Studien wiesen eine Psoriasis vom Plaque-

Typ auf (betroffene Körperoberfläche [BSA] ≥ 10 % und Psoriasis Area and Severity Index[PASI-Wert] ≥ 12). Der primäre Zielparameter war in beiden Studien der prozentuale Anteil der

Patienten, die in Woche 10 eine Verbesserung des PASI um mindestens 75 % im Vergleich zum

Studienbeginn erzielten.

In der Studie 12 wurde die Wirksamkeit der Induktionstherapie mit Infliximab bei 249 Patienten miteiner Psoriasis vom Plaque-Typ, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten,ermittelt. Die Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 3 mg/kgoder 5 mg/kg oder eine Infusion mit Placebo. Patienten mit einem PGA-Wert von ≥ 3 konnten in

Woche 26 eine zusätzliche Infusion derselben Therapie erhalten.

In der Studie 12 bei Patienten mit einer Psoriasis vom Plaque-Typ lag der Anteil der Patienten, die in

Woche 10 PASI 75 erreichten bei 71,7 % in der Behandlungsgruppe mit Infliximab 3 mg/kg,bei 87,9 % in der Behandlungsgruppe mit Infliximab 5 mg/kg und bei 5,9 % in der Placebo-Gruppe(p < 0,001). In Woche 26, zwanzig Wochen nach der letzten Induktionsdosis, sprachen 30 % der

Patienten in der Behandlungsgruppe mit 5 mg/kg und 13,8 % der Patienten in der Behandlungsgruppemit 3 mg/kg mit einer Verbesserung des PASI um mindestens 75 % auf die Therapie an. Zwischen

Woche 6 und Woche 26 kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück, wobei die mediane

Zeit bis zum Rezidiv bei mehr als 20 Wochen lag. Es wurde kein Rebound-Effekt beobachtet.

In der Studie 13 wurde die Wirksamkeit der Induktions- und Erhaltungstherapie mit Infliximabbei 378 Patienten mit einer Psoriasis vom Plaque-Typ ermittelt. Die Patienten erhielten in den

Wochen 0, 2 und 6 eine Infusion mit Infliximab 5 mg/kg oder Placebo und danach eine

Erhaltungstherapie im Abstand von 8 Wochen bis Woche 22 in der Placebo-Gruppe bzw. bis

Woche 46 in der Infliximab-Gruppe. In Woche 24 wechselten die Patienten aus der Placebo-Gruppezur Induktionstherapie mit Infliximab (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infliximab(5 mg/kg). Die Nagel-Psoriasis wurde nach dem Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)bewertet. 71,4 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit PUVA, Methotrexat, Ciclosporin oder

Acitretin erhalten, wobei diese nicht notwendigerweise therapieresistent waren. Die wichtigsten

Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt. Bei den mit Infliximab behandelten Patienten zeigten sichsignifikante PASI-50-Verbesserungen bei der ersten Studienvisite (Woche 2) und

PASI-75-Verbesserungen bei der zweiten Studienvisite (Woche 6). In der Untergruppe der Patienten,die zuvor systemische Therapien erhalten hatten, war die Wirksamkeit gegenüber der

Gesamtpopulation der Studienteilnehmer vergleichbar.

Tabelle 10

Übersicht über das PASI-Ansprechen, das PGA-Ansprechen und den Prozentsatz der Patientenmit abgeheilten Nägeln in den Wochen 10, 24 und 50 (Studie 13)

Placebo → Infliximab Infliximab5 mg/kg 5 mg/kg(in Woche 24)

Woche 10

N 77 301

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 6 (7,8 %) 274 (91,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oderleichtgradig (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

Woche 24

N 77 276

Verbesserung um ≥ 90 % 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a

Verbesserung um ≥ 75 % 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a

Verbesserung um ≥ 50 % 5 (6,5 %) 248 (89,9 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oderleichtgradig (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

Woche 50

N 68 281

Verbesserung um ≥ 90 % 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)

Verbesserung um ≥ 75 % 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)

Verbesserung um ≥ 50 % 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %)

PGA-Wert cleared (0) oder minimal (1) oderleichtgradig (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %)

Alle Nägel abgeheiltc

Woche 10 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)

Woche 24 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %)a

Woche 50 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)a p < 0,001 für jede der Infliximab-Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe.b n = 292.c Die Analyse basierte auf Patienten mit Nagel-Psoriasis zu Studienbeginn (81,8 % der Patienten).

Die durchschnittlichen NAPSI-Werte zu Studienbeginn betrugen 4,6 und 4,3 in der Infliximab-und in der Placebo-Gruppe.

Signifikante Verbesserungen seit Studienbeginn wurden im DLQI (p < 0,001) und den physischen undmentalen Komponenten des SF-36 (p < 0,001 für den Vergleich jeder Komponente) gezeigt.

In der Studie 14 zu Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre,

Altersmedian 13,0 Jahre) mit mäßiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianerpädiatrischer CDAI von 40) und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf konventionelle

Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabilauf 6-MP, AZA oder Methotrexat eingestellt sein (35 % erhielten außerdem Kortikosteroide zu

Studienbeginn). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte,wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als

Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein

Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem kürzeren Dosierungsintervall(alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare Kinder und Jugendliche wechselten das Dosierungsschema(9 Patienten in der Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen, und 23 Patienten in der Erhaltungsgruppe,die alle 12 Wochen therapiert wurden). 24 dieser Patienten (75,0 %) erlangten das klinische

Ansprechen nach dem Wechsel wieder.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 10 ein klinisches Ansprechen zeigten, betrug 88,4 % (99/112).

Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission in Woche 10 aufwiesen,betrug 58,9 % (66/112).

In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen, in der Gruppe, diealle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6 %, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochentherapiert wurde (35,3 %, 18/51; p = 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8 % (29/52)zu 23,5 % (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen, zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiertwurde (p < 0,001). Daten über Fisteln wurden aus den PCDAI-Scores abgeleitet. Von den 22 Patientenmit Fisteln zu Beginn der Therapie zeigten 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) und 68,2 % (15/22) in

Woche 10, 30 bzw. 54 eine komplette Abheilung der Fisteln in der kombinierten Erhaltungsgruppe(Patienten, die alle 8 und alle 12 Wochen therapiert wurden).

Zusätzlich wurden statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in der Lebensqualität und

Körpergröße sowie eine signifikante Reduktion des Kortikosteroidgebrauchs gegenüber den

Ausgangswerten festgestellt.

Eine multizentrische, randomisierte, offene klinische Parallelgruppenstudie (Studie 15) untersuchte die

Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab bei 60 Kindern und Jugendlichen im Altervon 6-17 Jahren (Altersmedian: 14,5 Jahre) mit mittel- bis schwergradig aktiver Colitis ulcerosa(Mayo-Score 6-12; Endoskopie-Subscore ≥ 2), die auf konventionelle Therapien unzureichendangesprochen hatten. Bei Studienbeginn erhielten 53 % der Patienten eine immunmodulatorische

Therapie (6-MP, AZA und/oder Methotrexat) und 62 % der Patienten Kortikosteroide. Ein Absetzender Immunmodulatoren bzw. ein Ausschleichen der Kortikosteroide war nach Woche 0 erlaubt.

Alle Patienten erhielten in den Wochen 0, 2 und 6 eine Induktionstherapie mit Infliximab 5 mg/kg.

Patienten, die in Woche 8 nicht auf die Infliximab-Therapie angesprochen hatten (n = 15), erhieltenkeine weitere Medikation und wurden hinsichtlich der Sicherheit nachbeobachtet. In

Woche 8 wurden 45 Patienten randomisiert und erhielten entweder alle 8 Wochen oderalle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie mit Infliximab 5 mg/kg.

Der Anteil an Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 8 betrug 73,3 % (44/60). In Bezug aufdas klinische Ansprechen in Woche 8 waren die Patienten mit immunmodulatorischer

Begleitmedikation bei Studienbeginn und die Patienten ohne immunmodulatorische Begleitmedikationbei Studienbeginn vergleichbar. Der Anteil an Patienten mit klinischer Remission in

Woche 8 betrug 33,3 % (17/51), bestimmt anhand des Scores des Aktivitätsindexes für Colitisulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI).

In Woche 54 betrug der Anteil an Patienten in klinischer Remission (bestimmt anhand des PUCAI-

Scores) 38 % (8/21) in der Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 18 % (4/22)in der Gruppe, die alle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt. Bei den Patienten, die bei

Studienbeginn mit Kortikosteroiden behandelt worden waren, betrug der Anteil an Patienten, die eineklinische Remission aufwiesen und in Woche 54 keine Kortikosteroide erhielten, 38,5 % (5/13) in der

Gruppe, die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt, und 0 % (0/13) in der Gruppe, diealle 12 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielt.

In dieser Studie umfasste die Gruppe der 12- bis 17-Jährigen mehr Patienten als die Gruppe der 6-bis 11-Jährigen (45/60 versus 15/60). Wenngleich die Anzahl an Patienten in den einzelnen

Subgruppen zu gering ist, um eine definitive Schlussfolgerung bezüglich der Auswirkung des

Lebensalters ziehen zu können, war die Anzahl an Patienten, deren Dosis erhöht wurde oder bei denendie Behandlung aufgrund unzureichender Wirksamkeit beendet wurde, in der jüngeren Altersgruppehöher.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Infliximab enthält, eine

Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen bei allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Arthritis,juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis und

Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Einmalige intravenöse Infusionen von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg Infliximab führten zu einem linearen,dosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der

Konzentration-Zeit-Kurve (AUC). Das Verteilungsvolumen im Steady State(mittleres Vd von 3,0 bis 4,1 Liter) war von der verabreichten Dosis unabhängig und deutete daraufhin, dass Infliximab hauptsächlich in das vaskuläre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeitder Pharmakokinetik wurde nicht beobachtet. Die Eliminationswege für Infliximab wurden nichtermittelt. Im Urin wurde kein unverändertes Infliximab nachgewiesen. Es wurden keine wesentlichenaltersbedingten oder vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede hinsichtlich der Clearance oder des

Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Die Pharmakokinetik von

Infliximab wurde bei geriatrischen Patienten nicht untersucht. Untersuchungen an Patienten mit Leber-und Nierenerkrankungen wurden nicht durchgeführt.

Bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg betrugen die mittleren Werte für

Cmax 77, 118 bzw. 277 Mikrogramm/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit war bei diesen Dosen im

Bereich von 8 bis 9,5 Tagen. Bei den meisten Patienten konnte Infliximab bei der empfohlenen

Einzeldosis von 5 mg/kg für Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen fürrheumatoide Arthritis über mindestens 8 Wochen im Serum nachgewiesen werden.

Die wiederholte Anwendung von Infliximab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohnmit Fistelbildung, 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis) führtenach der Applikation der zweiten Dosis zu einer leichten Kumulation von Infliximab im Serum. Imweiteren zeitlichen Verlauf wurde keine klinisch relevante Kumulation beschrieben. Nach der

Anwendung dieses Therapieschemas war Infliximab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit

Fisteln über 12 Wochen (Bereich von 4-28 Wochen) im Serum nachweisbar.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa(n = 60), Morbus Crohn (n = 112), juveniler rheumatoider Arthritis (n = 117) und Kawasaki-

Erkrankung (n = 16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die

Infliximab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht lineare Art abhängig war. Nach Anwendungvon 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady

State (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUCss) bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren etwa 20 % niedriger als die bei Erwachsenen. Die mediane

AUCss bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis ≤ 6 Jahren wird etwa 40 % niedriger als diebei Erwachsenen erwartet, wenn auch die Anzahl der Patienten, die dieser Einschätzung zugrundeliegen, begrenzt ist.

Infliximab zeigt keine Kreuzreaktion mit TNFα anderer Spezies als Mensch und Schimpanse. Dahersind die konventionellen Daten zur präklinischen Sicherheit von Infliximab beschränkt. Eine Studiezur Entwicklungstoxizität, die an Mäusen mit einem analogen Antikörper durchgeführt wurde, der diefunktionelle Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, lieferte keinen Hinweis auf eine maternale

Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. In einer Studie zur Fertilität und zur allgemeinenreproduktiven Funktion war die Anzahl trächtiger Mäuse nach Anwendung des gleichen analogen

Antikörpers reduziert. Es ist nicht geklärt, ob dieses Ergebnis auf die Wirkung auf männliche und/oderweibliche Tiere zurückzuführen ist. In einer Toxizitätsstudie über 6 Monate bei wiederholter Gabe an

Mäusen, bei der derselbe analoge Antikörper gegen murinen TNFα verwendet wurde, wurden beieinigen der behandelten männlichen Mäuse kristalline Ablagerungen auf der Linsenkapsel beobachtet.

Spezifische ophthalmologische Untersuchungen sind an Patienten bisher nicht durchgeführt worden,um die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen zu ermitteln.

Es wurden keine Langzeituntersuchungen durchgeführt, um das kanzerogene Potenzial von Infliximabzu beurteilen. Studien an TNFα-defizienten Mäusen zeigten keinen Anstieg an Tumoren bei

Verwendung von bekannten Tumorinitiatoren und/oder Tumorpromotoren.

Natriumsuccinat 6 H2O

Bernsteinsäure

Polysorbat 80

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Vor Rekonstitution4 Jahre bei 2 °C - 8 °C.

Zessly kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Temperaturen bis maximal 30 °Cgelagert werden, jedoch nicht über das ursprüngliche Verfalldatum hinaus. Das neue Verfalldatummuss auf dem Umkarton vermerkt werden. Nach Entnahme aus der gekühlten Lagerung darf Zesslynicht erneut gekühlt gelagert werden.

Die gebrauchsfertige Lösung ist bei 2 °C - 30 °C über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat so bald wie möglich, jedoch innerhalb von 3 Stundennach der Rekonstitution und Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung appliziert werden. Wird die

Lösung nicht unverzüglich appliziert, unterliegen Dauer und Bedingungen für die Aufbewahrung nach

Rekonstitution der Verantwortung des Anwenders. Die Infusionslösung sollte innerhalbvon 24 Stunden verwendet werden, sofern sie bei 2 °C - 8 °C aufbewahrt wird.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Zu Lagerungsbedingungen des Arzneimittels bis zu 30 °C vor Rekonstitution siehe Abschnitt 6.3.

Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution siehe Abschnitt 6.3.

Typ-1-Durchstechflasche aus Glas mit Gummistopfen und Aluminiumbördelverschluss, der durch eine

Kunststoffkappe geschützt ist.

Zessly ist in Packungen mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Durchstechflaschen verfügbar.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Handhabung1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten Zessly-Durchstechflaschen. Jede

Zessly-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte

Gesamtvolumen an hergestellter Zessly-Lösung.

2. Lösen Sie den Inhalt jeder Zessly-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszweckeunter aseptischen Bedingungen auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm)oder kleineren Nadel. Entfernen Sie die Kappe von der Durchstechflasche und reinigen Sie die

Oberseite mit 70 %igem Alkohol. Führen Sie die Spritzennadel durch die Mitte des

Gummistopfens ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Flascheninnenwandentlang rinnen. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, umdas lyophilisierte Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie ein zu langes oder zu heftiges Bewegen.

NICHT SCHÜTTELN. Eine Schaumbildung der Lösung bei der Herstellung ist nichtungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung fünf Minuten lang stehen. Prüfen Sie, ob die Lösungfarblos bis hellbraun und opalisierend ist. Da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt,können sich in der Lösung einige wenige feine, durchscheinende Partikel bilden. Verwenden

Sie die Lösung nicht, wenn opake Partikel, eine Verfärbung oder andere Fremdpartikelvorhanden sind.

3. Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Zessly-Dosis auf 250 ml mit einer

Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Die rekonstituierte Zessly-Lösung darf mitkeinem anderen Lösungsmittel verdünnt werden. Zur Verdünnung entnehmen Sie jenes

Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) aus der 250-ml-Glasflascheoder dem 250-ml-Infusionsbeutel, das dem Volumen der rekonstituierten Zessly-Lösungentspricht. Fügen Sie die rekonstituierte Zessly-Lösung langsam zu der 250-ml-Infusionsflascheoder dem Infusionsbeutel hinzu. Vermischen Sie die Lösung vorsichtig.

4. Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreichtwerden (siehe Abschnitt 4.2). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen,pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (maximale Porengröße 1,2 µm). Dakein Konservierungsmittel zugesetzt ist, wird empfohlen, mit der Verabreichung der Lösung sobald wie möglich zu beginnen, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und

Verdünnung. Werden die Rekonstitution und die Verdünnung unter aseptischen Bedingungendurchgeführt, so kann die Zessly-Infusionslösung innerhalb von 24 Stunden verwendet werden,sofern sie bei 2 °C - 8 °C aufbewahrt wird. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nichtfür eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.

5. Es wurden keine physikalisch-biochemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung dergleichzeitigen Verabreichung von Zessly mit anderen Mitteln durchgeführt. Zessly darf nichtgleichzeitig über dieselbe intravenöse Zuleitung mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden.

6. Zessly sollte vor der Verabreichung visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung überprüftwerden. Lassen sich opake Partikel, Verfärbungen oder Fremdpartikel visuell feststellen, darfdie Lösung nicht verwendet werden.

7. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 106250 Kundl

Österreich

EU/1/18/1280/001

EU/1/18/1280/002

EU/1/18/1280/003

EU/1/18/1280/004

EU/1/18/1280/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 18. Mai 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. November 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.