Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörung
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Fachinformation ZEPZELCA 2mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Produktcode:
- W72106001
- Menge:
- 1
- Angewendet bei:
- Erhaltungstherapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms im ausgedehnten Stadium mit Atezolizumab, ohne Progression nach Ind
- Art der Anwendung:
- Infusion
- Substanz:
- Lurbinectedin (zytotoxischer antineoplastischer DNA-alkylierender Transkriptionshemmer)
- ATC
- L01XX69 — Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Antineoplastische Mittel | Andere Antineoplastische Mittel | Andere antineoplastische Mittel
Lurbinectedin ist ein Krebsmedikament bei kleinzelligem Lungenkrebs im ausgedehnten Stadium. In der EU wird es mit Atezolizumab zur Erhaltungstherapie bei Erwachsenen eingesetzt, deren Erkrankung nach Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid nicht fortgeschritten ist. Es greift an der Tumorzell-DNA an und stört Vorgänge, die für die Zellvermehrung nötig sind.
Die Gabe erfolgt in der Onkologie als etwa einstündige Infusion, meist alle drei Wochen. Vorher werden Mittel gegen Übelkeit gegeben; das Schema umfasst auch die Vorbeugung niedriger Neutrophilenzahlen. Je nach Blutwerten kann die Gabe verschoben oder reduziert werden. Blutbild und Leberfunktion werden kontrolliert.
Möglich sind Müdigkeit, Übelkeit, Blutarmut und ein Mangel an weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen. Dadurch können schwere Infektionen und Blutungen entstehen. Leberschäden und weitere Folgen der Kombination sind möglich. Schmerzen, Brennen oder Schwellung an der Infusion sofort melden, da austretende Lösung das Gewebe schädigen kann.
Bei Fieber, Schüttelfrost, Atemnot, ungewöhnlichen Blutergüssen oder Blutungen sofort das Behandlungsteam kontaktieren. Neue Arzneimittel und Ergänzungen wegen Wechselwirkungen vorher prüfen lassen. Die Behandlung kann dem ungeborenen Kind schaden: Verhütungshinweise einhalten und eine mögliche Schwangerschaft melden. Stillen ist während der Behandlung kontraindiziert.
Die Gabe erfolgt in der Onkologie als etwa einstündige Infusion, meist alle drei Wochen. Vorher werden Mittel gegen Übelkeit gegeben; das Schema umfasst auch die Vorbeugung niedriger Neutrophilenzahlen. Je nach Blutwerten kann die Gabe verschoben oder reduziert werden. Blutbild und Leberfunktion werden kontrolliert.
Möglich sind Müdigkeit, Übelkeit, Blutarmut und ein Mangel an weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen. Dadurch können schwere Infektionen und Blutungen entstehen. Leberschäden und weitere Folgen der Kombination sind möglich. Schmerzen, Brennen oder Schwellung an der Infusion sofort melden, da austretende Lösung das Gewebe schädigen kann.
Bei Fieber, Schüttelfrost, Atemnot, ungewöhnlichen Blutergüssen oder Blutungen sofort das Behandlungsteam kontaktieren. Neue Arzneimittel und Ergänzungen wegen Wechselwirkungen vorher prüfen lassen. Die Behandlung kann dem ungeborenen Kind schaden: Verhütungshinweise einhalten und eine mögliche Schwangerschaft melden. Stillen ist während der Behandlung kontraindiziert.
Allgemeine Daten zu ZEPZELCA 2mg
- Substanz:
- Lurbinectedin
- Datum der letzten Medikamentenliste:
- 01-09-2026
- Produktcode:
- W72106001
- Wirkstärke:
- 2mg
- Darreichungsform:
- Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Menge:
- 1
- Produktart:
- Originalpräparat
- Abgabebedingungen:
- P-RF — Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Wirkstärken für Lurbinectedin
- 2mg
- 4mg
Offizielle Dokumente
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- Quelleninstitution
- EMA
- Dokumentsprache
- Deutsch
- Quelldatensatz: Erstveröffentlichung
- 01/06/2026
Hinweise:
Allgemeiner Warnhinweis
Lesen Sie vor der Anwendung die Packungsbeilage.
Zytotoxisch / besondere Handhabung
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Verhütung erforderlich
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Während der Stillzeit kontraindiziert
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Grapefruit vermeiden
Vermeiden Sie Grapefruit und Grapefruitsaft.
Hepatotoxizität
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Immunsuppression / Infektionsrisiko
Dieses Arzneimittel kann das Infektionsrisiko erhöhen.
Schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Myelosuppression / Agranulozytose
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Myopathie / Rhabdomyolyse
Holen Sie ärztlichen Rat ein, wenn unerklärliche Muskelschmerzen auftreten.
Zusätzliche Überwachung
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Warnhinweis während der Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Warnhinweis bei Kindern
Bei Kindern nur gemäß Packungsbeilage oder ärztlicher Empfehlung anwenden.
Teratogenes / fetales Risiko
Dieses Arzneimittel kann die Entwicklung des Fötus beeinträchtigen.
Fachinformation: ZEPZELCA 2mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Inhalt der Fachinformation: ZEPZELCA 2mg
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
ZEPZELCA 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
ZEPZELCA 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
ZEPZELCA 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 2 mg Lurbinectedin.
ZEPZELCA 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 4 mg Lurbinectedin.
Ein ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,5 mg Lurbinectedin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Herstellung eines
Konzentrats).
Weißes bis weißliches Pulver
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
ZEPZELCA wird in Kombination mit Atezolizumab zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen
Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium angewendet, deren Erkrankungnach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine
Krankheitsprogression aufweist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die ZEPZELCA-Therapie sollte von medizinischem Fachpersonal, das in der Anwendung von
Krebsmedikamenten erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden.
DosierungBei Verabreichung in Kombination mit Atezolizumab beträgt die empfohlene Lurbinectedin-Dosis3,2 mg/m2 alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
Bei der Verabreichung von Lurbinectedin und Atezolizumab am selben Tag sollte Atezolizumabzuerst verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die empfohlene intravenöse oder subkutane Dosis von Atezolizumab sowie Empfehlungen bezüglicheiner Dosisanpassung aufgrund von Toxizität entnehmen Sie bitte der entsprechenden
Fachinformation.
Die Behandlung mit ZEPZELCA darf nur eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl(ANC) mindestens 1,5 x 109/l und die Thrombozytenzahl mindestens 100 x 109/l beträgt.
Behandlungsfortsetzung und Behandlungsverzögerungen
Weitere Behandlungszyklen (d. h. Zyklus 2 oder nachfolgende) werden alle 21 Tage verabreicht, wennder Patient alle oben aufgeführten Kriterien für die Fortsetzung der Behandlung erfüllt (siehe auch
Tabelle 2 hinsichtlich Kriterien für Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen von ZEPZELCA).
Wenn ein Patient die Anforderungen für die Fortsetzung der Behandlung an Tag 1 eines Zyklus nach
Zyklus 1 nicht erfüllt, wird die Behandlung bis zu einer angemessenen Erholung für maximal 21 Tagenach dem geplanten Datum der Behandlung ausgesetzt. Wenn nach einer Verzögerung von 21 Tagenkeine Erholung eingetreten ist, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Falls Atezolizumab aufgrund einer schweren immunologischen Nebenwirkung abgesetzt wird, kanndie Behandlung mit Lurbinectedin in der aktuellen Dosis als Monotherapie fortgesetzt werden. Wenndie Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab erneut auftritt, sollte die Behandlung mit
Lurbinectedin ebenfalls abgebrochen werden.
Arzneimittel vor der InfusionFolgende Arzneimittel sollten vor der Infusion zur antiemetischen Prophylaxe verabreicht werden:
* Corticosteroide (intravenöses Dexamethason 8 mg oder Äquivalent)
* Serotonin-Antagonisten (intravenöses Ondansetron 8 mg oder Äquivalent)
Arzneimittel nach der InfusionEine Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (Ggranulocyte Colony-
Stimulating Factor, G-CSF) wird empfohlen, um das Risiko einer schweren Neutropenie/febrilen
Neutropenie zu reduzieren.
Bei Bedarf kann die Medikation nach der Infusion die Verabreichung einer verlängertenantiemetischen Behandlung über 2 Tage umfassen:
* Corticosteroide (orales Dexamethason 4 mg oder Äquivalent) oder
* Serotonin-Antagonisten (orales Ondansetron 8 mg oder Äquivalent) oder
* Metoclopramid (intravenös oder oral 10 mg oder Äquivalent alle 8 Stunden)
Dosisanpassung bei NebenwirkungenDie empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Dosisreduktion für ZEPZELCA bei Nebenwirkungen
Empfohlene 1. Dosisreduktion 2. Dosisreduktion 3. Dosisreduktion
Anfangsdosis3,2 mg/m2 2,6 mg/m2 2,0 mg/m2 Absetzen1,6 mg/m2* 1,3 mg/m2 1,0 mg/m2 Absetzen
*Dosisreduktionsschema, das auf die um 50 % reduzierte Dosis (d. h. 1,6 mg/m2) anwendbar ist, die in Fällen vonmittelschwerer Leberfunktionsstörung oder gleichzeitiger Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitorenverwendet wird.
Die empfohlenen Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Kriterien für Dosisanpassungen für ZEPZELCA bei Nebenwirkungen
Nebenwirkung Schweregrada Dosisanpassung
Neutropenieb Grad 4 * ZEPZELCA aussetzen, bis Grad ≤ 1 und(siehe Abschnitt 4.4) ODER assoziiertes Fieber/Infektion/Sepsisfebrile abgeklungen ist,
Neutropenie UNDjeglichen Grades * ZEPZELCA mit einer reduzierten Dosis
ODER wieder aufnehmenbassoziiert miteiner
Infektion/Sepsisjeglichen Grades
Thrombozytopenie Grad 3 mit * ZEPZELCA aussetzen bis(siehe Abschnitt 4.4) Blutung Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
ODER UND
Grad 4 * ZEPZELCA mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen
Hepatotoxizität Grad 2 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1 (für(siehe Abschnitt 4.4) AST und ALT bis ≤ 3 ULN)und andere UND
Nebenwirkungen * ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥ 3 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1 (für
AST und ALT bis ≤ 3 ULN)
UND
* ZEPZELCA mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen
Rhabdomyolyse Grad 2 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1
UND
* ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥ 3 * ZEPZELCA dauerhaft absetzen
Nicht-hämatologische Grad 2 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1
Toxizität UND
* ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥ 3 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1
UND
* ZEPZELCA mit einer reduzierten Dosiswieder aufnehmen
Tumorlysesyndrom Grad 2 * ZEPZELCA aussetzen bis Grad ≤ 1
UND
* ZEPZELCA mit derselben Dosis wiederaufnehmen
Grad ≥ 3 * ZEPZELCA dauerhaft absetzen
Jede Nebenwirkung, die - * Dosis von ZEPZELCA reduzieren oderhäufige oder längere absetzen(> 2 Wochen)
Dosisverzögerungenerforderta Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE) Version 5.0.
b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3) und ohne G-CSF als
Primärprophylaxe können eine G-CSF-Prophylaxe erhalten, anstatt sich einer Lurbinectedin-Dosisreduktion zu unterziehen.
Dosisanpassung für die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Lurbinectedin mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitorensollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, solltedie Lurbinectedin-Dosis auf 50 % der zugelassenen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Im
Falle von Nebenwirkungen unter der reduzierten Anfangsdosis sind bis zu zwei nachfolgende
Dosisreduktionen um jeweils 20 % zulässig (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).
Besondere PatientengruppenÄltere Patienten
Bei Patienten im Alter ab ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit leichter (CrCL 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (CrCL 30-59 ml/min)
Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Lurbinectedin wurde bei keiner ausreichenden Anzahl von Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (CrCL < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung untersucht, um das
Risiko abzuschätzen; daher sollte es bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe
Abschnitt 5.2).
LeberfunktionsstörungFür Patienten mit erhöhten AST- oder ALT-Werten (AST oder ALT > 3 x ULN) wird die Behandlungmit Lurbinectedin nicht empfohlen, da nur begrenzte klinische Erfahrungen vorliegen.
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder
Gesamtbilirubin 1 bis ≤ 1,5 x ULN und beliebige AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 x ULN undbeliebige AST) beträgt die empfohlene Dosis von ZEPZELCA 1,6 mg/m2 als intravenöse Infusionüber 60 Minuten alle 21 Tage bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität (siehe
Abschnitt 5.2). Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten auf verstärkte
Nebenwirkungen überwacht werden. Im Falle von Nebenwirkungen unter der reduzierten
Anfangsdosis sind bis zu zwei nachfolgende Dosisreduktionen um jeweils 20 % zulässig (siehe
Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von ZEPZELCA bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin> 3 x ULN) sollte vermieden werden. Wenn die Anwendung von ZEPZELCA nicht vermieden werdenkann, beträgt die empfohlene Dosis 1,6 mg/m2 als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 21 Tagebis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung sollten auf verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden. Im Fallevon Nebenwirkungen unter der reduzierten Anfangsdosis sind bis zu zwei nachfolgende
Dosisreduktionen um jeweils 20 % zulässig (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).
Kinder und JugendlicheEs gibt bei der Behandlung des SCLC (small cell lung cancer, kleinzelliges Lungenkarzinom) keinenrelevanten Nutzen von ZEPZELCA bei Kindern und Jugendlichen.
Art der AnwendungZEPZELCA ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von einer Stunde verabreicht werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des ArzneimittelsZEPZELCA muss vor der Anwendung rekonstituiert und dann weiter verdünnt werden.
Die Verwendung eines zentralen Venenkatheters sollte in Betracht gezogen werden, um das Risikoeines Extravasats (siehe Abschnitt 4.4) und einer Thrombophlebitis zu reduzieren, insbesondere bei
Patienten mit schlechtem Venenzugang.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe
Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
- Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
ZEPZELCA kann eine schwere und lebensbedrohliche Myelosuppression einschließlich febriler
Neutropenie und Sepsis verursachen.
ZEPZELCA sollte nicht bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1,5 x 109/l und einer
Thrombozytenzahl von weniger als 100 x 109/l bei Therapiebeginn angewendet werden.
Ein großes Blutbild, einschließlich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, sollte bei
Therapiebeginn und vor jedem Zyklus überwacht werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein(siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).
Bei Neutrophilenzahlen von weniger als 500/mm3 oder einem Wert unter der unteren Normgrenze, dermit einer Infektion/Sepsis assoziiert ist, wird die Anwendung von G-CSF empfohlen.
HepatotoxizitätALT- und AST-Anstiege wurden unter ZEPZELCA berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Leberwerte, einschließlich ALT, AST und Bilirubin, sollten vor Beginn der Behandlung mit
ZEPZELCA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung, wie klinisch indiziert,überwacht werden. Dosisanpassungen können erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).
Extravasat, das zu Gewebsnekrose führt
Es kann ein Extravasat von ZEPZELCA auftreten, das zu Haut- und Weichteilverletzungen führt,einschließlich Nekrosen, die ein Débridement erfordern (siehe Abschnitt 4.8).
Die Verwendung eines zentralen Venenkatheters sollte in Betracht gezogen werden, um das Risikoeines Extravasats zu reduzieren, insbesondere bei Patienten mit schlechtem Venenzugang. Die
Patienten müssen während der ZEPZELCA-Infusion auf Anzeichen und Symptome eines Extravasatsüberwacht werden.
Wenn eine Extravasat auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen, der Infusionskatheter entferntund der Patient auf Anzeichen und Symptome einer Gewebsnekrose überwacht werden. Die Zeit biszum Auftreten einer Nekrose nach einem Extravasat kann variieren. Es sollten unterstützende
Maßnahmen durchgeführt und bei Bedarf ein geeigneter Facharzt für die Behandlung von Anzeichenund Symptomen eines Extravasats konsultiert werden. Nachfolgende Infusionen sollten an einer Stelleverabreicht werden, die nicht von einem Extravasat betroffen war.
Rhabdomyolyse
Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, wurde über Rhabdomyolyse berichtet (siehe
Abschnitt 4.8).
Die Kreatinphosphokinase (Creatine phosphokinase, CPK) sollte vor Beginn der Behandlung mit
ZEPZELCA und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung, wie klinisch indiziert,überwacht werden.
Wenn eine Rhabdomyolyse auftritt, sollten umgehend unterstützende Maßnahmen wie parenterale
Hydratation, Harnalkalisierung und Dialyse wie indiziert eingeleitet werden. Die Behandlung mit
ZEPZELCA sollte je nach Schweregrad ausgesetzt oder die Dosis reduziert werden [siehe Tabelle 2 in
Abschnitt 4.2].
Wenn Arzneimittel, die bekanntermaßen mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine),gleichzeitig mit Lurbinectedin angewendet werden, ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer
Rhabdomyolyse erhöht sein kann.
Tumorlysesyndrom (TLS)Tumorlysesyndrom (TLS), das einen tödlichen Verlauf nehmen kann, wurde für die Behandlung mit
ZEPZELCA berichtet. Medizinisches Fachpersonal ist angewiesen, Patienten engmaschig auf TLS zuüberwachen, insbesondere solche mit einer hohen Tumorlast. Zu den wichtigsten
Vorsichtsmaßnahmen gehören die Vermeidung von Dehydratation und die Behandlung eines
Elektrolytungleichgewichts. Ein auftretendes TLS ist umgehend zu behandeln und die potenzielle
Notwendigkeit einer Unterbrechung oder eines Abbruchs der Behandlung ist zu erwägen (siehe
Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden (siehe
Abschnitt 4.5).
Embryofetale ToxizitätLurbinectedin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei
Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest empfohlen.
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 7 Monate nach derletzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für4 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden. Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssenfür denselben Zeitraum eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3).
Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen - SCLC
Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von ≥ 2, Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS),einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einer Verabreichung systemischer
Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie wurden von der pivotalen
SCLC-Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Da keine Daten vorliegen, sollte Lurbinectedin in
Kombination mit Atezolizumab bei diesen Populationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen
Nutzens/Risikos auf Einzelfallbasis angewendet werden.
Sonstige BestandteileDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es istnahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wirkung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren auf Lurbinectedin
In einer speziellen Studie zu Arzneimittelwechselwirkung (n = 8) mit Itraconazol, einem starken
CYP3A4-Inhibitor, war die systemische Exposition von Lurbinectedin insgesamt um etwa das 2,7-
Fache (AUC0-∞) erhöht und die Gesamt-Plasma-Clearance um 63 % reduziert, wenn Lurbinectedingleichzeitig mit Itraconazol (tägliche Gesamtdosis von 200 mg für 12 Tage, 4 Tage vor und bis zu8 Tage nach der Verabreichung von Lurbinectedin) verabreicht wurde.
Die gleichzeitige Anwendung von ZEPZELCA und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren solltevermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z. B.
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Lopinavir,
Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Atazanavir, Indinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderaten
CYP3A-Inhibitoren (z. B. Aprepitant, Ciprofloxacin, Erythromycin, Cyclosporin, Fluconazol,
Diltiazem, Verapamil) nicht vermieden werden kann, sollte die ZEPZELCA-Dosis auf 50 % derzugelassenen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle von Nebenwirkungen unter derreduzierten Anfangsdosis sind bis zu zwei nachfolgende Dosisreduktionen um jeweils 20 % zulässig(siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).
Wirkung starker CYP3A-Induktoren auf Lurbinectedin
In einer speziellen Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (n = 8) mit Bosentan, einem moderaten
CYP3A4-Induktor, war die systemische Exposition von Lurbinectedin insgesamt um etwa 20 %(AUC0-∞) verringert und die Gesamt-Plasma-Clearance um 25 % erhöht, wenn Lurbinectedingleichzeitig mit Bosentan (125 mg zweimal täglich über 5 Tage) verabreicht wurde. Die
Größenordnung dieser Veränderungen schließt daher eine klinisch relevante Wirkung dergleichzeitigen Anwendung von moderaten CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat,
Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die
Lurbinectedin-Exposition aus und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital,
Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) und
ZEPZELCA sollte vermieden werden. Alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion solltenin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit Lurbinectedin ein
Schwangerschaftstest empfohlen.
Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 7 Monate nach derletzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für4 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden. Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssenfür denselben Zeitraum eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.3).
SchwangerschaftBisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lurbinectedin bei
Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine schwere embryofetale Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe
Abschnitt 5.3).
Lurbinectedin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine
Behandlung mit Lurbinectedin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, müssen über das potenzielle
Risiko für das ungeborene Kind informiert werden. Wenn ZEPZELCA während der Schwangerschaftangewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit ZEPZELCA schwanger wird,muss die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind unterrichtet werden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Lurbinectedin/Metabolite in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Lurbinectedin ist während der Stillzeit kontraindiziert.
FertilitätObwohl keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Fertilität mit Lurbinectedin durchgeführtwurden und in Toxizitätsstudien keine eindeutigen Anzeichen einer Toxizität für die
Fortpflanzungsorgane beobachtet wurden, ist es aufgrund der Art der Verbindung (zytotoxisch undmutagen) wahrscheinlich, dass die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflusst wird.
Vor der Behandlung sollte aufgrund der Möglichkeit irreversibler Unfruchtbarkeit aufgrund der
Therapie mit Lurbinectedin eine Beratung zur Konservierung von Eizellen oder Spermien eingeholtwerden. Bei Patienten, die nach der Behandlung Kinder haben möchten, wird auch eine genetische
Beratung empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Maschinen
ZEPZELCA hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Patienten, bei denen Ermüdung/Fatigue, Schwindelgefühl, Vertigo und Übelkeit auftreten,sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, bis die
Symptome abgeklungen sind (siehe Abschnitt 4.8)
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (37,6 %), Ermüdung/Fatigue* (34,3 %), Anämie(33,9 %), Thrombozytopenie (27,7 %) und Neutropenie (25,2 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Neutropenie (12,4 %), Thrombozytopenie(11,2 %), Anämie (9,5 %) und Ermüdung/Fatigue* (5,0 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 34,3 % der Patienten auf, die ZEPZELCA mit
Atezolizumab erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie(2,9 %), Pneumonie (3,7 %), Atemwegsinfektion (2,5 %) und Dyspnoe (2,1 %). Bei 5 % der Patienten,die ZEPZELCA und Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf, in den meisten
Fällen aufgrund von Pneumonie und anderen Lungeninfektionen.
Die Behandlung mit ZEPZELCA wurde bei 5,8 % der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit
Atezolizumab erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgebrochen. Die häufigste
Nebenwirkung, die ein dauerhaftes Absetzen von ZEPZELCA erforderte, war Neutropenie (1,7 %).
Bei 28,9 % der Patienten, die ZEPZELCA und Atezolizumab erhielten, traten Nebenwirkungen auf,die zu einer Unterbrechung der ZEPZELCA-Behandlung führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, diezu einer Unterbrechung führten, waren Neutropenie (5,4 %), Anämie (5,0 %), Ermüdung/Fatigue*(4,6 %) und Thrombozytopenie (3,3 %).
Bei 16,1 % der Patienten, die ZEPZELCA und Atezolizumab erhielten, erfolgten Dosisreduktionenvon ZEPZELCA aufgrund einer Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine
Dosisreduktion bei Patienten, die ZEPZELCA und Atezolizumab erhielten, erforderlich machten,umfassten Thrombozytopenie (4,1 %), Ermüdung/Fatigue* (3,3 %), Übelkeit (2,1 %) und Erbrechen(2,1 %).
* Für zusammengefasste bevorzugte Bezeichnungen siehe Fußnote in Tabelle 3.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie in der klinischen Studie IMforte berichteten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-
Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabelle 3 aufgeführt.
Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen basieren auf der Häufigkeit unerwünschter Ereignissejeglicher Ursache, die bei 242 Patienten identifiziert wurden, die in der klinischen Studie IMforte
Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab während einer medianen Behandlungsdauer von4,4 Monaten erhielten (siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zu den Hauptmerkmalen der Teilnehmeran dieser klinischen Studie). Nach der Markteinführung wurden weitere Nebenwirkungen berichtet.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000); 'nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“. Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt.
Tabelle 3. Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ZEPZELCA in Kombination mit
Atezolizumab behandelt wurden
Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen nach Beliebiger Grad ≥ 3(beliebiger Grad) Systemorganklasse Grad (%) (%)
Infektionen und parasitäre ErkrankungenHäufig Pneumonie 5,4 3,3
Harnwegsinfektiona 5,4 0,4
Infektion 3,3 1,2
Hautinfektionb 2,1 0,4
Gelegentlich Sepsis 0,4 0,4
Erkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSehr häufig Anämie 33,9 9,5
Thrombozytopenie 27,7 11,2
Neutropenie 25,2 12,4
Leukopenie 12,4 2,9
Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen nach Beliebiger Grad ≥ 3(beliebiger Grad) Systemorganklasse Grad (%) (%)
Häufig Lymphopenie 5,4 2,1
Febrile Neutropenie 1,7 1,7
Gelegentlich Panzytopenie 0,4 0,4
Endokrine ErkrankungenHäufig Hypothyreose 7,9 0
Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig Appetit vermindert 18,2 0,8
Häufig Hypomagnesiämie 5,4 0,4
Hypokalzämie 4,5 0,8
Sehr selten Tumorlysesyndromc Häufigkeit -nichtbekannt
Erkrankungen des NervensystemsHäufig Periphere Neuropathied 8,3 0,8
Kopfschmerzen 6,6 0
Dysgeusie 2,9 0
GefäßerkrankungenHäufig Phlebitis 7,0 0
Thrombophlebitis 4,5 0,4
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsSehr häufig Dyspnoe 10,7 2,5
Häufig Husten 9,9 0
Pneumonitis 4,5 0,8
Husten mit Auswurf 4,1 0
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsSehr häufig Übelkeit 37,6 2,9
Diarrhö 15,7 0,4
Erbrechen 14,9 0,8
Obstipation 12,8 0
Häufig Abdominalschmerze 9,9 0,4
Dyspepsie 4,5 0
Stomatitis 2,5 0
Erkrankungen der Haut und des UnterhautgewebesHäufig Pruritus 7,9 0,4
Ausschlag 5,8 0
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSehr häufig Schmerzen des Muskel- und 15,7 0,8
Skelettsystemsf
Häufig Arthralgie 8,3 1,2
Selten Häufigkeit -
Rhabdomyolosec nichtbekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortSehr häufig Ermüdung/Fatigueg 34,3 5,0
Häufig Ödemh 6,2 0,4
Fieber 5,4 0
Periphere Schwellung 4,5 0,4
Extravasati 3,3 0
Schleimhautentzündung 2,5 0
Untersuchungen
Häufig Transaminasen erhöhtj 9,1 2,9
Kreatinin im Blut erhöht 5,4 0
Gamma-Glutamyltransferase erhöht 3,3 0,8
Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen nach Beliebiger Grad ≥ 3(beliebiger Grad) Systemorganklasse Grad (%) (%)
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht 2,1 0,4
Gewicht erniedrigt 3,3 0a Einschließlich Harnwegsinfektion, Zystitisb Einschließlich Hautinfektion, Zellulitisc Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar),nach der Markteinführung berichtet (zum Grad liegen keine Angaben vor)d Einschließlich Hypästhesie, periphere Neuropathie, Parästhesie, periphere sensorische
Neuropathiee Einschließlich abdominale Beschwerden, Bauch aufgetrieben, Abdominalschmerz,
Oberbauchschmerzf Einschließlich Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzendes Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremitätg Einschließlich Asthenie, Ermüdung/Fatigueh Einschließlich Ödem, Ödem peripheri In wenigen Fällen wurde eine Gewebsnekrose berichtetj Einschließlich Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Transaminasenerhöht
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkung
NeutropenieIn der IMforte-Studie traten bei 25,2 % der Patienten Neutropenie (alle Grade), bei 12,4 %
Neutropenie Grad 3/4, bei 1,7 % febrile Neutropenie und bei 0,4 % Sepsis auf. Die mediane Zeit biszum ersten Auftreten einer Neutropenie* (alle Grade) betrug 10 Tage (Bereich: 7-29). Die mediane
Dauer war 11 Tage (Bereich: 1-196). Neutropenie* führte bei 1,7 % bzw. 5,4 % der Patienten zu einer
Dosisreduktion oder -unterbrechung. Bei 1,7 % der Patienten wurde die Behandlung dauerhaftabgebrochen.
HepatotoxizitätIn der IMforte-Studie wurde bei 6,6 % der Patienten eine ALT-Erhöhung (2,5 % ≥ Grad 3) berichtet,während bei 7,0 % der Patienten eine AST-Erhöhung (1,2 % ≥ Grad 3) berichtet wurde. Die mediane
Zeit bis zum ersten Auftreten einer ALT-Erhöhung (alle Grade) betrug 7 Tage (Bereich: 3-22). Diemediane Dauer war 17 Tage (Bereich: 7-21). Eine ALT-Erhöhung führte bei jeweils 0,4 % der
Patienten zu einer Dosisreduktion bzw. -unterbrechung. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreteneiner AST-Erhöhung (alle Grade) betrug 4 Tage (Bereich: 3-8). Die mediane Dauer war 9 Tage(Bereich: 6-21). Eine AST-Erhöhung führte bei 0,8 % der Patienten zu einer Dosisreduktion.
Rhabdomyolyse
Nach der Markteinführung von ZEPZELCA wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Es wurdenkeine tödlichen Fälle berichtet.
Extravasat
Bei der Anwendung von ZEPZELCA nach der Markteinführung wurden gelegentlich Fälle eines
Extravasats mit lokaler Reizung berichtet. In wenigen Fällen wurde über Gewebsnekrosen berichtet,die ein Débridement erforderten.
TumorlysesyndromNach der Markteinführung von ZEPZELCA wurden Fälle von Tumorlysesyndrom berichtet.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Bei Verdacht auf eine Überdosierung den Patienten engmaschig auf Myelosuppression und
Leberenzyme überwachen und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen ergreifen.
Es ist kein Antidot für eine Überdosis Lurbinectedin bekannt.
Es wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse die Elimination von Lurbinectedin verstärkt, da
Lurbinectedin stark an Plasmaproteine gebunden ist (99 %) und die renale Ausscheidungvernachlässigbar ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,
ATC-Code: L01XX69
WirkmechanismusLurbinectedin hemmt den onkogenen Transkriptionsprozess durch (i) Bindung an CG-reiche DNA-
Sequenzen innerhalb von Promotoren proteinkodierender Gene; (ii) die Entfernung von onkogenen
Transkriptionsfaktoren von ihren Bindungsstellen und (iii) das Anhalten der Elongation durch die
RNA-Polymerase II sowie den spezifischen Abbau durch das Ubiquitin-/Proteasom-System. Allediese Prozesse bringen den Zellzyklus zum Stillstand und führen zur Apoptose von Tumorzellen.
Lurbinectedin unterdrückt die Expression von inflammatorischen und motilitätsbezogenen Genen beinicht toxischen nanomolaren Konzentrationen in vitro und hemmt gleichzeitig die Zellmigration und -adhäsion. Bei höheren Konzentrationen induziert es die Apoptose in Monozyten und Makrophagendurch die Aktivierung von Caspase-8. In vivo (Mausmodelle) schränkt die Antitumor-Dosierung(0,18-0,20 mg/kg) das Tumorwachstum ein, reduziert spezifische Immunzellpopulationen undverringert die Tumorvaskularität.
Pharmakodynamische WirkungenKardiale Elektrophysiologie
Das Potenzial von Lurbinectedin für eine QTc-Verlängerung wurde bei 39 Patienten mitfortgeschrittenem Krebs untersucht. Bei einer Lurbinectedin-Dosis von 3,2 mg/m2 alle 21 Tagewurden keine großen Auswirkungen auf das QTc-Intervall (> 10 ms) festgestellt.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitKleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium
Die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurdein IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie bei 483 Patienten mit kleinzelligem
Lungenkarzinom im extensiven Stadium im Rahmen der Erstlinienbehandlung untersucht. Die
Teilnehmer waren für die Randomisierung geeignet, wenn sie basierend auf der radiologischen
Beurteilung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung nach Abschluss von 4 Zyklen der
Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid CR, PR oder SD gemäß RECIST v1.1erreichten und einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufwiesen. Geeignete Patienten wurden im
Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin und
Atezolizumab oder nur Atezolizumab. Patienten im Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumaberhielten eine Primärprophylaxe mit G-CSF, es sei denn, diese war kontraindiziert. Patienten mit ZNS-
Metastasen, einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einer Verabreichung systemischer
Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Randomisierung wurde nach ECOG-Leistungsstatus (0 vs. 1), Laktatdehydrogenase (LDH)(≤ ULN vs. > ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen bei der Aufnahme (ja vs. nein) undvorherigem Erhalt einer prophylaktischen Schädelbestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
Die Patienten wurden in einen der beiden folgenden Behandlungsarme randomisiert:
* ZEPZELCA 3,2 mg/m2 intravenös mit Atezolizumab 1 200 mg intravenös einmal alle 3
Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität oder
* Atezolizumab 1 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oderinakzeptablen Toxizität.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und dasdurch die unabhängige Prüfeinrichtung (Independent Review Facility, IRF) beurteilte progressionsfreie
Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß den Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens beisoliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1 in derrandomisierten Population (siehe Tabelle 5).
Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert: 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumabund 241 in den Arm mit Atezolizumab. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich 35 bis 85 Jahre,13 % ≥ 75 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten waren Weiße (81,6 %), 12,8 % Asiaten, 6,6 %
Hispanoamerikaner und < 1 % Schwarze oder Afroamerikaner. Die meisten Patienten waren männlich(62,5 %) und 97,5 % waren aktuelle oder frühere Raucher. Der ECOG-Leistungsstatus bei Baselinebetrug 0 (42,9 %) oder 1 (57,1 %).
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 und in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte
Lurbinectedin mit Atezolizumab
Atezolizumab N = 241
N = 242
Gesamtüberleben1
Todesfälle (%) 113 (46,7 %) 136 (56,4 %)
Median, Monate 13,2 10,6(95-%-KI) (11,9; 16,4) (9,5; 12,2)
Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0,73 (0,57; 0,95)p-Wert3, 6 0,0174
Progressionsfreies Überleben1, 4, 5
Anzahl der Ereignisse (%) 174 (71,9 %) 202 (83,8 %)
Median, Monate 5,4 2,1(95-%-KI) (4,2; 5,8) (1,6; 2,7)
Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0,54 (0,43; 0,67)p-Wert3, 7 < 0,0001
Stichtag: 29. Juli 20241Gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung2Stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus, LDH-Spiegel, Vorhandensein von Lebermetastasen und vorherigerprophylaktischer Schädelbestrahlung3Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test4Gemäß IRF-Bestimmung5Gemäß RECIST v1.16Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0313 (zweiseitig) für diese OS-Zwischenanalyse.7Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0,001 (zweiseitig) für diese abschließende PFS-Analyse.
KI = Konfidenzintervall
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in IMforte
Behandlungsgruppe
Atezolizumab (N = 241)
Atezolizumab + Lurbinectedin (N = 242)
Zensiert
Zeit (Monate)
Anzahl der Patienten unter Risiko
Atezolizumab
Atezolizumab + Lurbinectedin
Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des IRF-beurteilten progressionsfreien Überlebens in
IMforte
Behandlungsgruppe
Atezolizumab (N = 241)
Atezolizumab + Lurbinectedin (N = 242)
Zensiert
Zeit (Monate)
Anzahl der Patienten unter Risiko
Atezolizumab
Atezolizumab + Lurbinectedin
Wahrscheinlichkeit (%) Wahrscheinlichkeit (%)
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ZEPZELCA eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von
SCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach einer Lurbinectedin-Dosis von 3,2 mg/m2, verabreicht als einstündige intravenöse Infusion,betrugen die geometrischen Mittelwerte von Cmax und der AUC∞ im Plasma insgesamt 107 μg/l bzw.551 μg*h/l. Bei wiederholter Gabe alle 21 Tage wird keine Akkumulation von Lurbinectedin im
Plasma beobachtet.
VerteilungDas typische Verteilungsvolumen von Lurbinectedin im Steady State beträgt 504 l. Die Bindung an
Plasmaproteine beträgt ungefähr 99 %, sowohl an Albumin als auch an das saure
Alpha-1-Glykoprotein, mit einem berechneten Blut-Plasma-Quotienten von 0,68.
BiotransformationIn-vitro-Studien
In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen und Supersomen deuten darauf hin, dasshauptsächlich CYP3A4 das für den hepatischen Metabolismus von Lurbinectedin verantwortliche
CYP-Enzym ist.
Cytochrom P450(CYP)-Enzyme: Lurbinectedin ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4. Lurbinectedin ist kein Induktor von CYP1A2oder CYP3A4. Das Potenzial von Lurbinectedin zur Induktion von CYP2B6 ist nicht bekannt.
Transportsysteme: Lurbinectedin ist ein Substrat von MDR1 (P-gp), aber kein Substrat von
OATB1P1, OATP1B3, OCT1 oder MATE1. In vitro zeigte Lurbinectedin ein Potenzial zur Hemmungvon MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1, diese Erkenntnisse sind jedoch nicht als klinischrelevant anzusehen. Lurbinectedin ist kein Hemmer von BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 oder
OCT2.
EliminationDie terminale Halbwertszeit von Lurbinectedin beträgt 51 Stunden. Die Plasma-Clearance von
Lurbinectedin beträgt insgesamt 11 l/h.
Der Hauptausscheidungsweg der Lurbinectedin-bezogenen Radioaktivität war über die Fäzes (89 %der Dosis), wobei nur Spuren von unverändertem Lurbinectedin in den Fäzes nachgewiesen wurden(< 0,2 % der Dosis). Die Ausscheidung über den Urin, hauptsächlich in unveränderter Form (1 % der
Dosis) und in Form eines Metaboliten (bis zu 1 % der Dosis), spielte eine untergeordnete Rolle (6 %der Dosis).
Linearität/Nicht-LinearitätDie Pharmakokinetik von Lurbinectedin ist im Dosisbereich von 0,02-6,9 mg/m2 linear.
Besondere PatientengruppenPharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass Gewicht (Bereich: 39-154 kg), Alter (Bereich:18-85 Jahre) und Geschlecht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische
Lurbinectedin-Exposition haben.
LeberfunktionsstörungEs wurde eine spezielle Studie durchgeführt, um den Einfluss unterschiedlich schwerer
Leberfunktionsstörungen (HI) auf Lurbinectedin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumorenzu beurteilen. Die Patienten wurden gemäß der Klassifizierung der National Cancer Institute Organ
Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) als Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter(Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis ≤ 1,5 x ULN und
AST = beliebig), mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 x ULN und AST = beliebig) oderschwerer (Gesamtbilirubin > 3 x ULN) Leberfunktionsstörung klassifiziert. Patienten mit normaler
Leberfunktion und leichter Leberfunktionsstörung erhielten 3,2 mg/m2 Lurbinectedin und Patientenmit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhielten 1,6 mg/m2 Lurbinectedin.
Hinsichtlich der Gesamt-Pharmakokinetik von Lurbinectedin wurden keine statistisch signifikanten
Unterschiede zwischen den Kohorten beobachtet. Eine statistisch signifikant höhere dosisnormalisierte
M1-AUC-Metabolit/Parent-Ratio (MPR) wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Ratio: 5,95; 90-%-KI: 2,54-13,98) und mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Ratio: 8,65; 90-%-KI:3,94-19,01) im Vergleich zu Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung beobachtet. Für die
M4-MPR wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede entsprechend den
Leberfunktionsstörungsgruppen beobachtet.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde bei 125 Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung, die 3,2 mg/m2 Lurbinectedin alle 21 Tage erhielten, im Vergleich zu625 Patienten mit normaler Leberfunktion kein augenscheinlicher pharmakokinetischer Unterschiedbeobachtet.
NierenfunktionsstörungEs wurden keine speziellen Studien zu Lurbinectedin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt. Auf Grundlage von pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden bei 165 Patientenmit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCL von 60-89 ml/min), 73 Patienten mit mittelschwerer
Nierenfunktionsstörung (CrCL von 30-59 ml/min) und einem Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung (CrCL von 26 ml/min), die Lurbinectedin 3,2 mg/m2 alle 21 Tage erhielten,im Vergleich zu 166 Patienten mit normaler Nierenfunktion keine erkennbaren pharmakokinetischen
Unterschiede beobachtet. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurbinectedin bei Patienten mit
CrCL < 30 ml/min oder bei Dialysepatienten sind nicht bekannt.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxikologie
Das primäre Toxizitätsziel, das bei präklinischen Spezies (Ratten, Hunde und NHP) identifiziertwurde, war durch eine schwere, reversible und nicht-kumulative Atrophie des Knochenmarksgekennzeichnet, die mit dosisabhängiger Leukopenie sowie Thrombozytopenie und Anämie assoziiertwar. Darüber hinaus traten bei Tieren, die mit Lurbinectedin behandelt wurden, Leberanomalien auf(mehrere dunkle Bereiche oder geschwollene Leber, erhöhte Leberfunktionsmarker,
Gallengangsschäden mit Nekrose und/oder Ödem sowie hepatozelluläre Degeneration/Apoptose undperiportale hepatozytäre Hypertrophie). Weitere Befunde fanden sich im Magen-Darm-Trakt(Schleimhautatrophie), in den Nieren (kortikale tubuläre Degeneration und Vakuolisierung), im Herz(fokal, leichte bis mittelschwere Myokarddegeneration und/oder -nekrose) und an der Injektionsstelle(perivaskuläre/vaskuläre Entzündungsreaktionen). Bei der Mehrzahl dieser Veränderungen wurdenach Beendigung der Dosisverabreichung eine vollständige Erholung festgestellt.
GenotoxizitätPositive Genotoxizitätsergebnisse wurden in vitro in Säugetierzelllinien erhalten, die bei allengetesteten Konzentrationen eine dosisabhängige Toxizität zeigten (Bereich von 48 bis 0,188 ng/ml).
Positive Genotoxizitätsbefunde sind für Lurbinectedin als einem DNA-interagierendenantineoplastischen Wirkstoff zu erwarten (siehe Abschnitt 4.6).
Kanzerogenes Potential
Eine Karzinogenitätsprüfung von Lurbinectedin wurde nicht durchgeführt.
Reproduktion und Entwicklung
Lurbinectedin induzierte maternale Toxizität bei einer am postkoitalen Tag 10 erfolgten einzelnen
Gabe der MTD von 0,6 mg/m2 und schwere Embryotoxizität, was zu 100%iger Embryo-Letalitätführte (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Saccharose
Milchsäure
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
ZEPZELCA 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung18 Monate
ZEPZELCA 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung5 Jahre
Rekonstituierte und verdünnte LösungDie chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stundenbei 2 bis 8 °C oder 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige
Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der
Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten sollte,es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen
Bedingungen stattgefunden. Wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen stattgefunden hat, kann das zubereitete gebrauchsfertige Produkt bis zu24 Stunden bei +2 °C bis +8 °C oder +25 °C gelagert werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe
Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
ZEPZELCA 2 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung20-ml-Durchstechflasche (Klarglas Typ I) mit einem Stopfen (Butylkautschuk) und weißer
Versiegelung (Aluminium), die 2 mg Lurbinectedin enthält.
Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche.
ZEPZELCA 4 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung30-ml-Durchstechflasche (Klarglas Typ I) mit einem Stopfen (Butylkautschuk) und blauer
Versiegelung (Aluminium), die 4 mg Lurbinectedin enthält.
Packungsgröße mit 1 Durchstechflasche.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Handhabung
Geeignete Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen
Arzneimitteln müssen befolgt werden. Sie sollten in den korrekten Techniken zur Rekonstitution und
Verdünnung von ZEPZELCA geschult worden sein und sollten während der Rekonstitution und
Verdünnung Schutzkleidung einschließlich Maske, Schutzbrille und Handschuhe tragen. Beiunbeabsichtigtem Kontakt mit Haut, Augen oder Schleimhäuten muss sofort mit reichlich Wassergespült werden. Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie nicht mit diesem Arzneimittel arbeiten.
Bereiten Sie die Infusionslösung unter Verwendung aseptischer Technik wie folgt vor:
* Injizieren Sie 8 ml (für 4-mg-Stärke) oder 4 ml (für 2-mg-Stärke) Wasser für Injektionszweckein die Durchstechflasche, was eine Lösung mit 0,5 mg/ml Lurbinectedin ergibt. Schütteln Siedie Durchstechflasche, bis sich das Lurbinectedin vollständig aufgelöst hat. Die rekonstituierte
Lösung ist eine klare, farblose oder leicht gelbliche Lösung, die im Wesentlichen frei vonsichtbaren Partikeln ist. Überprüfen Sie die Lösung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen.
* Berechnen Sie das benötigte Volumen der rekonstituierten Lösung wie folgt:
Volumen (ml) = Körperoberfläche (m2) x Einzeldosis (mg/m2)0,5 mg/ml
* Bei Verabreichung über einen zentralen Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende Mengeder rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in ein
Infusionsbehältnis, das als Verdünnungsmittel mindestens 100 ml Natriumchlorid-
Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %) enthält.
* Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter entnehmen Sie die entsprechende
Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und geben Sie sie in ein
Infusionsbehältnis, das als Verdünnungsmittel mindestens 250 ml Natriumchlorid-
Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %) enthält.
Die folgenden Materialien sind mit der verdünnten ZEPZELCA-Lösung kompatibel:
* Polyolefin-Behältnisse (Polyethylen, Polypropylen und Gemische).
* Infusionssets aus PVC (nicht DEHP-haltig), Polyurethan und Polyolefin (Polyethylen,
Polypropylen und Polybutadien).
* Inlinefilter aus Polyethersulfon mit Porengrößen von 0,22 µm.
* Implantierbare venöse Zugangssysteme mit Titan- und Kunststoffports und Venenkathetern aus
Polyurethan oder Silikon.
ZEPZELCA kann mit oder ohne Inlinefilter verabreicht werden.
Infusionsschläuche mit Nylonmembranfiltern sollten nicht verwendet werden, wenn die rekonstituierte
ZEPZELCA-Lösung mit Natriumchlorid-Infusionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt wurde.
Lurbinectedin ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
10. STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.