ZEPOSIA 0.92mg kapseln merkblatt medikamente

Zeposia 0,23 mg Hartkapseln

Zeposia 0,46 mg Hartkapseln

Zeposia 0,92 mg Hartkapseln

Zeposia 0,23 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ozanimodhydrochlorid entsprechend 0,23 mg Ozanimod.

Zeposia 0,46 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ozanimodhydrochlorid entsprechend 0,46 mg Ozanimod.

Zeposia 0,92 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält Ozanimodhydrochlorid entsprechend 0,92 mg Ozanimod.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel

Zeposia 0,23 mg Hartkapseln

Hellgraue, opake Hartkapsel, 14,3 mm, mit dem schwarzen Aufdruck 'OZA“ auf dem Oberteil und'0.23 mg“ auf dem Unterteil

Zeposia 0,46 mg Hartkapseln

Hartkapsel mit hellgrauem, opakem Unterteil und orangefarbenem, opakem Oberteil, 14,3 mm, mitdem schwarzen Aufdruck 'OZA“ auf dem Oberteil und '0.46 mg“ auf dem Unterteil.

Zeposia 0,92 mg Hartkapseln

Orangefarbene, opake Hartkapsel, 14,3 mm, mit dem schwarzen Aufdruck 'OZA“ auf dem Oberteilund '0.92 mg“ auf dem Unterteil.

Multiple Sklerose

Zeposia wird angewendet bei erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler

Sklerose (RRMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinische oder bildgebende Befunde.

Zeposia ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver

Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Die Behandlung ist unter der Aufsicht eines Arztes zu beginnen, der Erfahrung in der Behandlung von

Multipler Sklerose (MS) oder Colitis ulcerosa (CU) besitzt.

Die nachstehende Tabelle 1 zeigt das Dosissteigerungsschema von Ozanimod zur Therapieeinleitung,das von Tag 1 bis Tag 7 anzuwenden ist. Nach der 7-tägigen Dosissteigerung beträgt die empfohlene

Dosis 0,92 mg Ozanimod einmal täglich, beginnend mit Tag 8.

Tabelle 1: Dosissteigerungsschema

Tag 1-4 0,23 mg einmal täglich

Tag 5 - 7 0,46 mg einmal täglich

Ab Tag 8 0,92 mg einmal täglich

Wiederaufnahme der Therapie nach einer Behandlungsunterbrechung

Das gleiche Dosissteigerungsschema, wie es in Tabelle 1 gezeigt ist, wird empfohlen, wenn die

Therapie unterbrochen wird für:

* 1 Tag oder mehrere Tage in den ersten 14 Tagen der Behandlung.

* mehr als 7 Tage in Folge zwischen Tag 15 und Tag 28 der Behandlung.

* mehr als 14 Tage in Folge nach Tag 28 der Behandlung.

Wenn die Behandlungsunterbrechung von kürzerer Dauer ist als die oben genannte, sollte die

Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.

Erwachsene über 55 Jahren und ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten > 55 Jahren mit RRMS und bei Patienten > 65 Jahren mit

CU vor. Bei Patienten über 55 Jahren ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei MS-Patienten über55 Jahren und CU-Patienten über 65 Jahren ist aufgrund der begrenzten Datenlage und einem erhöhten

Risiko für Nebenwirkungen in dieser Population Vorsicht geboten, insbesondere bei

Langzeitbehandlung (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger chronischer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse

A oder B) wird empfohlen, das 7-tägige Dosissteigerungsschema zu absolvieren und anschließend0,92 mg einmal jeden zweiten Tag einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Ozanimod wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Patientenmit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) dürfen daher nicht mit Ozanimodbehandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zeposia bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Kapseln können zu einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Immunschwäche, die systemische opportunistische Infektionen begünstigt (siehe Abschnitt 4.4).

* Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris,einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte

Herzinsuffizienz mit erforderlicher stationärer Behandlung oder eine Herzinsuffizienz der New

York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV hatten

* Patienten mit anamnestisch bekanntem oder aktuell vorliegendem atrioventrikulärem (AV)

Block 2. Grades, Typ II, oder AV-Block 3. Grades oder Sick-Sinus-Syndrom, es sei denn, der

Patient trägt einen funktionierenden Herzschrittmacher

* Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen wie Hepatitis und Tuberkulose (siehe

Abschnitt 4.4)

* Aktive maligne Erkrankungen

* Schwere Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C)

* Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keinezuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Bradyarrhythmie

Einleitung der Ozanimod-Therapie

Vor Einleitung der Ozanimod-Therapie ist bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG)durchzuführen, um etwaige Vorerkrankungen des Herzens festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten

Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstgabe empfohlen (siehe unten).

Der Therapiebeginn mit Ozanimod kann zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (HF)führen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1); daher ist das initiale Dosissteigerungsschema zum Erreichen der

Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Nach Gabe der Anfangsdosis von Ozanimod 0,23 mg setzte in Stunde 4 die HF-Abnahme ein. Diegrößte mittlere Abnahme war in Stunde 5 erreicht und in Stunde 6 kehrte die HF wieder in den

Bereich des Ausgangswertes zurück. Bei fortgesetzter Dosissteigerung traten keine klinisch relevanten

HF-Abnahmen auf. Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro Minute beobachtet. Fallserforderlich, kann die durch Ozanimod induzierte Abnahme der HF mithilfe parenteraler Atropin- oder

Isoprenalin-Gaben rückgängig gemacht werden.

Die Einleitung einer Ozanimod-Therapie bei Patienten, die Betablocker oder Calciumkanalblocker(wie z. B. Diltiazem und Verapamil) erhalten, hat wegen der Möglichkeit für additive Effektebezüglich der HF-Abnahme mit Vorsicht zu erfolgen. Bei Patienten, die Ozanimod in stabiler

Dosierung erhalten, kann eine Behandlung mit Betablockern und Calciumkanalblocker begonnenwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod bei Patienten, die einen Betablocker in Kombination miteinem Calciumkanalblocker erhalten, wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung nach Erstgabe bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen des Herzens

Aufgrund des Risikos für eine vorübergehende HF-Abnahme bei Therapiebeginn mit Ozanimod wirdbei Patienten mit einer Ruhe-HF von < 55 Schläge pro Minute, AV-Block 2. Grades [Mobitz Typ I]oder einer Vorgeschichte mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz nach der Erstgabe eine 6-stündige

Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie empfohlen (siehe

Abschnitt 4.3).

Die Patienten sollten mittels stündlicher Puls- und Blutdruckmessungen während dieses 6-Stunden-

Zeitraums überwacht werden. Die Durchführung eines EKG vor und nach Ablauf dieses 6-Stunden-

Zeitraums wird empfohlen.

Eine weitergehende Überwachung wird bei Patienten mit den folgenden Symptomen 6 Stunden nach

Gabe der Dosis empfohlen:

* Herzfrequenz unter 45 Schlägen pro Minute;

* Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass diemaximale HF-Abnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist;

* Anzeichen für einen neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades oder ein höhergradiger AV-Blockim EKG 6 Stunden nach der Dosis;

* QTc-Intervall ≥ 500 ms.

In diesen Fällen ist eine angemessene Behandlung einzuleiten und die Beobachtung fortzusetzen, bisdie Symptome/Auffälligkeiten abgeklungen sind. Wenn eine ärztliche Behandlung erforderlich ist,sollte die Überwachung über Nacht fortgesetzt und nach der zweiten Gabe von Ozanimod ein6-stündiger Überwachungszeitraum wiederholt werden.

Bei folgenden Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Ozanimod kardiologischer Rateingeholt werden, um zu entscheiden, ob Ozanimod sicher eingeleitet werden kann, und um dieoptimale Überwachungsstrategie festzulegen:

* Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonieoder schwerer unbehandelter Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope odersymptomatischer Bradykardie;

* Vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTc größer als 500 ms) oderandere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln außer

Betablockern und Calciumkanalblocker, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragenkönnten;

* Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III(z. B. Amiodaron, Sotalol), die bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsadesde Pointes assoziiert waren, wurden nicht mit Ozanimod untersucht.

Bei mit Ozanimod behandelten Patienten wurde über Erhöhungen der Aminotransferasen, der

Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und des Bilirubins berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurde bei mit Ozanimod behandelten Patienten von einer klinischsignifikanten Leberschädigung berichtet. Anzeichen einer Leberschädigung, einschließlich erhöhter

Leberenzymwerte im Serum und erhöhtem Gesamtbilirubin, traten bereits zehn Tage nach der ersten

Dosis auf. Eine schwere Leberschädigung kann zur Notwendigkeit einer Lebertransplantation führen(siehe Abschnitt 4.8).

Vor Beginn der Ozanimod-Therapie sollten aktuelle (d. h. innerhalb der letzten 6 Monate)

Transaminasen- und Bilirubinwerte verfügbar sein. Bei Abwesenheit klinischer Symptome sind die

Lebertransaminasen- und Bilirubinwerte in den Monaten 1, 3, 6, 9 und 12 der Therapie und danachregelmäßig zu überprüfen. Bei einem Anstieg der Lebertransaminasen auf mehr als das 5-Fache desoberen Normalwerts (ULN, Upper Limit of Normal) ist eine häufigere Überwachung, einschließlich

Serumbilirubin und alkalischer Phosphatase (ALP), durchzuführen. Falls Lebertransaminasen-Wertevon mehr als dem 5-Fachen des oberen Normalwerts oder zumindest dem 3-Fachen des oberen

Normalwerts mit gleichzeitigem Anstieg des Serumbilirubins auf über das 2-Fache des oberen

Normalwerts bestätigt werden, ist die Behandlung mit Ozanimod zu unterbrechen und erst bei

Normalisierung (einschließlich der Feststellung einer anderen Ursache für die Leberfunktionsstörung)der Lebertransaminasen-Werte wieder aufzunehmen.

Bei Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen,

Bauchschmerzen, Ermüdung, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, isteine Kontrolle der Leberenzyme durchzuführen. Wenn sich eine signifikante Schädigung der Leberbestätigt, ist Ozanimod abzusetzen. Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere

Ursache der Leberschädigung festgestellt wird und welcher Nutzen für den Patienten von der

Wiederaufnahme der Therapie im Verhältnis zu dem Risiko für ein Wiederauftreten von

Leberfunktionsstörungen erwartet wird.

Patienten mit Vorerkrankungen der Leber haben während der Einnahme von Ozanimod unter

Umständen ein erhöhtes Risiko für Leberenzymanstiege (siehe Abschnitt 4.2).

Ozanimod wurde nicht bei Patienten mit schweren Vorerkrankungen der Leber (Child-Pugh-Klasse C)untersucht und darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Immunsuppressive Wirkungen

Ozanimod hat eine immunsuppressive Wirkung, die bei Patienten ein Infektionsrisiko begünstigt, auchfür opportunistische Infektionen, und das Risiko für das Auftreten maligner Erkrankungen, auch der

Haut, erhöhen kann. Die Ärzte sollten die Patienten sorgfältig überwachen, insbesondere diejenigenmit Begleiterkrankungen oder bekannten Risikofaktoren wie eine frühere immunsuppressive Therapie.

Wenn ein solches Risiko vermutet wird, sollte der behandelnde Arzt im jeweiligen Einzelfall darüberentscheiden, ob die Behandlung abzusetzen ist (siehe Abschnitt 4.3).

Ozanimod verursacht eine durchschnittliche Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut bisauf ca. 45 % des Ausgangswerts, die auf eine reversible Retention von Lymphozyten in lymphoiden

Geweben zurückzuführen ist. Ozanimod kann deshalb die Infektionsanfälligkeit erhöhen (siehe

Abschnitt 4.8).

Vor Therapiebeginn mit Ozanimod sollte ein aktuelles (d. h. innerhalb von 6 Monaten oder nach dem

Absetzen der vorherigen MS- oder CU-Therapie angefertigtes) großes Blutbild einschließlich der

Lymphozytenzahl erstellt werden.

Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes werden auch während der Therapie empfohlen. Beieiner bestätigten absoluten Lymphozytenzahl < 0,2 x 109/l sollte die Ozanimod-Behandlungunterbrochen werden, bis sich der Wert auf > 0,5 x 109/l erholt hat und eine Wiederaufnahme der

Ozanimod-Therapie in Erwägung gezogen werden kann.

Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte der Behandlungsbeginn mit Ozanimod aufgeschobenwerden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Die Patienten sind dazu anzuhalten, ihrem Arzt umgehend alle Infektionssymptome zu melden. Bei

Patienten mit Infektionssymptomen während der Therapie sind effektive diagnostische undtherapeutische Maßnahmen anzuwenden. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt,ist eine Unterbrechung der Ozanimod-Therapie zu erwägen.

Da die Elimination von Ozanimod nach dem Absetzen bis zu 3 Monate dauern kann, sollte die

Überwachung auf Infektionen während dieses Zeitraums fortgesetzt werden.

Vor- und Begleitbehandlung mit antineoplastischen, nicht-kortikosteroidhaltigen immunsuppressivenoder immunmodulatorischen Therapien

In klinischen Studien zu MS und CU durften Patienten, die Ozanimod erhielten, keineantineoplastischen und keine nicht-kortikosteroidhaltigen immunsuppressiven (z. B. Azathioprin und6-Mercaptopurin bei CU) oder immunmodulierenden Therapien zur Behandlung von MS und CUerhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Ozanimod mit einer dieser Therapien würde das Risikoeiner Immunsuppression vermutlich erhöhen und sollte vermieden werden.

In klinischen Studien zu CU war die gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden erlaubt und schienkeine Auswirkung auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ozanimod zu haben, Langzeitdaten zurgleichzeitigen Behandlung von Ozanimod und Kortikosteroiden sind jedoch noch begrenzt. Bei der

Umstellung von immunsuppressiven Arzneimitteln auf Ozanimod sind die Halbwertszeit und der

Wirkmechanismus zu berücksichtigen, um additive Immunwirkungen zu vermeiden und gleichzeitigdas Risiko einer Reaktivierung der Erkrankung zu minimieren.

Die Behandlung mit Ozanimod kann in der Regel sofort nach dem Absetzen von Interferon (IFN) oder

Glatirameracetat begonnen werden.

Die PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus(JCV) hervorgerufen wird und meist bei immungeschwächten Patienten auftritt. Sie kann zum Tododer zu schwerer Behinderung führen. PML wurde bei Patienten berichtet, die mit Ozanimodbehandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Durch JCV-Infektion bedingte PML-Fälle waren mit einigen

Risikofaktoren (wie z. B. Mehrfachtherapie mit Immunsuppressiva, Patienten mit stark geschwächtem

Immunsystem) assoziiert. Die typischen mit PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickelnsich über Tage bis Wochen und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körperhälfte oder eine

Schwerfälligkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen sowie Veränderungen im Denken, des Gedächtnissesund der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen.

Die Ärzte sollten auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeutenkönnen. Entsprechende MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder

Symptome vorliegen. Bei Verdacht auf PML sollte die Behandlung mit Ozanimod ausgesetzt werden,bis eine PML ausgeschlossen wurde. Bestätigt sich der Verdacht, ist die Behandlung mit Ozanimodabzubrechen.

Bei MS-Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden und die eine PMLentwickelten und daraufhin die Behandlung abbrachen, wurde über ein inflammatorisches

Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) berichtet. IRIS äußert sich durch eine teils rasche klinische

Verschlechterung des Zustands des Patienten, die zu schweren neurologischen Komplikationen oderzum Tod führen kann und häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einhergeht. Die Zeitbis zum Auftreten eines IRIS bei Patienten mit PML betrug in der Regel Wochen bis Monate nach

Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators. Die Entwicklung eines IRIS sollte überwacht und eine damitverbundene Entzündung angemessen behandelt werden.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Ozanimod einnehmen, liegenkeine klinischen Daten vor. Eine Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ist während der

Ozanimod-Therapie und für 3 Monate danach zu vermeiden.

Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, müssen die Impfungenmindestens 1 Monat vor Einleitung der Ozanimod-Therapie erfolgen. Bei Patienten ohnedokumentierte Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) wird empfohlen, die Impfunggegen VZV vor der Einleitung der Ozanimod-Therapie durchzuführen.

Kutane Neoplasien

Die Hälfte der in den kontrollierten Phase-III-Studien zu MS mit Ozanimod berichteten Neoplasienbestand aus nicht-melanozytären Hautmalignomen, wobei das Basalzellkarzinom die häufigste

Hautneoplasie darstellte und mit ähnlichen Inzidenzraten in der kombinierten Ozanimod-Gruppe(0,2 %, 3 Patienten) und in der IFN β-1a-Gruppe (0,1 %, 1 Patient) berichtet wurde.

Bei den in kontrollierten klinischen Studien zu CU mit Ozanimod behandelten Patienten wurden in der

Induktionsphase bei einem Patienten (0,2 %) ein Plattenepithelkarzinom der Haut und in der

Erhaltungsphase bei einem Patienten (0,4 %) ein Basalzellkarzinom beobachtet. Bei Patienten, die

Placebo erhielten, wurden keine Fälle berichtet.

Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, sollten davor gewarnt werden, sich ohne Schutz dem

Sonnenlicht auszusetzen, da ein potenzielles Risiko für bösartige Hautwucherungen besteht. Diese

Patienten dürfen keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-

Photochemotherapie erhalten.

Makulaödem

Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen wurde unter Ozanimodein Makulaödem mit oder ohne visuellen Symptomen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis, Diabetes mellitus oder einerzugrundeliegenden/gleichzeitig bestehenden Retinaerkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für

Makulaödeme (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oderanamnestisch bekannter Retinaerkrankung einer augenärztlichen Untersuchung zu unterziehen, bevordie Behandlung mit Ozanimod begonnen wird, und während der Behandlung Kontrolluntersuchungendurchzuführen.

Patienten, die sich mit den visuellen Symptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen untersuchtwerden, und wenn sich der Verdacht bestätigt, ist die Behandlung mit Ozanimod abzusetzen. Bei der

Entscheidung ob die Behandlung mit Ozanimod nach dem Abklingen der Symptomewiederaufgenommen werden soll, muss der potenzielle Nutzen gegen die Risiken für den einzelnen

Patienten abgewogen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Das PRES ist ein Syndrom, das durch plötzliches Auftreten von starkem Kopfschmerz, Verwirrtheit,

Krampfanfällen und Sehverlust gekennzeichnet ist. Die Symptome eines PRES sind normalerweisereversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Hirnblutungentwickeln. In kontrollierten klinischen MS-Studien mit Ozanimod wurde über einen Fall von PRESbei einem Patienten mit Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Bei Verdacht auf ein PRES ist die

Behandlung mit Ozanimod abzusetzen.

Auswirkungen auf den Blutdruck

In kontrollierten klinischen Studien zu MS und CU wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet,die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a intramuskulär (i.m.) (MS)oder Placebo (CU) behandelt wurden, und bei Patienten, die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder

SNRI erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapieregelmäßig kontrolliert werden.

Auswirkungen auf die Atemwege

Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung sollte Ozanimod nur mit Vorsicht angewendet werden.

Begleitmedikation

Die gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) oder CYP2C8-Induktoren(Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Ozanimod während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden,kontraindiziert. Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risikofür den Fötus informiert werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der

Behandlung sowie für 3 Monate nach Absetzen von Ozanimod eine zuverlässige Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6 sowie die Hinweise in der Checklistefür die Angehörigen der Gesundheitsberufe).

Rückkehr der MS-Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ozanimod

Nach Absetzen eines anderen S1P-Rezeptormodulators wurde in seltenen Fällen über eineschwerwiegende Verschlechterung der MS, einschließlich Rebound, berichtet. In der Ozanimod-

Langzeitverlängerungsstudie wurden nach dem dauerhaften Absetzen von Ozanimod bei 3,3 % der

Patienten klinische Schübe berichtet, keiner davon mit einer schwerwiegenden Verschlechterung der

Erkrankung oder einer schwerwiegenden Zunahme der Behinderung. Die Patienten sollten auf eine

Rückkehr von Krankheitsaktivität nach dem Absetzen von Ozanimod beobachtet werden, und bei

Bedarf sollte eine geeignete Behandlung eingesetzt werden.

Nach dem Absetzen von Ozanimod bei PML wird empfohlen, die Patienten auf die Entwicklung einesinflammatorischen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) zu überwachen (siehe 'Progressivemultifokale Leukoenzephalopathie“ oben).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Kaliumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'kaliumfrei“.

Antineoplastische, immunmodulatorische oder nicht-kortikosteroidhaltige immunsuppressive

Therapien

Antineoplastische, immunmodulatorische oder nicht-kortikosteroidhaltige immunsuppressive

Therapien dürfen wegen des Risikos für additive Wirkungen auf das Immunsystem nicht gemeinsamangewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine Impfung während der Behandlung mit Ozanimod sowie bis zu 3 Monate danach kann wenigerwirksam sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergenund sollte daher während der Behandlung mit Ozanimod und für bis zu 3 Monate danach vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-Hemmern) auf Ozanimod

Das Potenzial für klinische Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern wurde nicht untersucht. Diegleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-B (MAO-B)-Hemmern kann jedoch die

Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Hauptmetaboliten verringern und zu einem schwächerenklinischen Ansprechen führen. Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern (z. B. Selegilin,

Phenelzin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von CYP2C8-Induktoren auf Ozanimod

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor und einemmoderaten Induktor von CYP2C8) in einer Dosis von 600 mg einmal täglich im Steady-State undeiner Einzeldosis von Ozanimod von 0,92 mg verringerte die Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven

Hauptmetaboliten um etwa 60 % mittels Induktion von CYP2C8, die zu einem schwächerenklinischen Ansprechen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-Induktoren (z. B.

Rifampicin) mit Ozanimod wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Ozanimod auf Arzneimittel, welche die Herzfrequenz oder die atrioventrikuläre

Erregungsleitung verlangsamen (z. B. Betablocker oder Calciumkanalblocker)

Bei gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod mit lang wirksamem

Propranolol in einer Dosis von 80 mg einmal täglich oder Diltiazem 240 mg einmal täglich im Steady-

State zu keinen zusätzlichen klinisch bedeutsamen Veränderungen der HF und des PR-Intervalls im

Vergleich zu Propranolol oder Diltiazem allein. Die Einleitung einer Ozanimod-Therapie bei

Patienten, die Betablocker oder Calciumkanalblocker erhalten, hat mit Vorsicht zu erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit anderen bradykarden Arzneimitteln und mit Antiarrhythmika(die bei Patienten mit Bradykardie mit Fällen von Torsades de Pointes in Verbindung gebrachtwurden) behandelt wurden, wurde Ozanimod nicht untersucht.

Wirkung von CYP2C8-Inhibitoren auf Ozanimod

Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil (einem starken CYP2C8-Inhibitor) in einer Dosis von600 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Einzeldosis von Ozanimod 0,46 mg erhöhte die

Bioverfügbarkeit (AUC) der aktiven Hauptmetaboliten um ungefähr 47 % bis 69 %. Bei dergleichzeitigen Anwendung von Ozanimod mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil,

Clopidogrel) ist Vorsicht geboten.

Wirkung von Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) auf Ozanimod

Die gleichzeitige Gabe von Ozanimod und Ciclosporin, einem starken BCRP-Inhibitor, hatte keinen

Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (AUC) von Ozanimod und seine aktiven Hauptmetaboliten(CC112273 und CC1084037).

Zeposia ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Methode zur

Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3). Daher muss vor Beginn der

Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ein bestätigter negativer Schwangerschaftstest vorliegenund ein Test in geeigneten Abständen wiederholt werden. Im Rahmen einer Beratung sollte über das

Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der

Behandlung mit Ozanimod sowie für 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine zuverlässige

Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Spezielle Maßnahmen sind auch in der Checkliste für Ärzte aufgeführt. Diese Maßnahmen sind beiweiblichen Patienten vor der Verordnung von Ozanimod und auch während der Behandlungdurchzuführen.

Beim Abbruch der Ozanimod-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche

Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ozanimod bei

Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Verlust des

Fötus und Anomalien, insbesondere Fehlbildungen der Blutgefäße, generalisierte Ödeme (Anasarka)und Fehlstellungen der Hoden und Wirbel (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass Sphingosin-1-

Phosphat an der Gefäßbildung während der Embryogenese beteiligt ist (siehe Abschnitt 5.3).

Zeposia ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Zeposia sollte3 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine

Frau während der Behandlung schwanger wird, muss die Behandlung mit Zeposia abgebrochenwerden. Es ist eine medizinische Beratung hinsichtlich des Risikos für schädliche Wirkungen auf den

Fetus durch die Behandlung durchzuführen und es sollten Ultraschalluntersuchungen gemacht werden.

Ozanimod/Metaboliten werden während der Laktation bei behandelten Tieren in die Milchausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte

Arzneimittelwirkungen durch Ozanimod/Metaboliten bei gestillten Säuglingen sollen Frauen, die mit

Ozanimod behandelt werden, nicht stillen.

Es liegen keine Fertilitätsdaten für den Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keineunerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Zeposia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis (12,3 %), erhöhte

Alaninaminotransferase (ALT) (5 %) sowie erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT) (5,4 %). Der

Therapiebeginn mit Ozanimod kann zu vorübergehender Bradykardie führen, die normalerweise biszum Ende der ersten Woche abklingt. Andere schwerwiegende Nebenwirkungen sind schwerwiegendeopportunistische Infektionen (PML wurde bei mit Ozanimod behandelten Patienten berichtet),

Makulaödem (siehe Abschnitt 4.4), Hypertonie und seltene Fälle einer klinisch signifikanten

Leberschädigung (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die zum Behandlungsabbruch in den MS-

Studien führten, hingen mit erhöhten Leberenzymen zusammen (1,1 %). Erhöhte Leberenzyme führtenin den kontrollierten klinischen CU-Studien bei 0,4 % der Patienten zum Behandlungsabbruch.

Das allgemeine Sicherheitsprofil war bei Patienten mit MS und CU vergleichbar.

Die bei mit Ozanimod behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen aus klinischen MS- und

CU-Studien, sowie aus der Erfahrung nach Markteinführung, einschließlich Spontanberichten, sindnachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit für alle unerwünschten Arzneimittelwirkungenaufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in jeder Systemorganklasse und

Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 2: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Nasopharyngitis

Pharyngitis

Virusinfektion der Atemwege*****

Infektionen und parasitäre Häufig Harnwegsinfektion*,*****

Erkrankungen Herpes zoster*****

Herpes simplex*****

Selten Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie(PML)

Erkrankungen des Blutes unddes Lymphsystems Sehr häufig Lymphopenie*****

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeit (einschließlich Ausschlag

Immunsystems und Urtikaria*)

Erkrankungen des

Nervensystems Häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen Gelegentlich Makulaödem**

Herzerkrankungen Häufig Bradykardie*,*****

Hypertonie*†,*****

Gefäßerkrankungen Häufig

Orthostasesyndrom

Alaninaminotransferase erhöht*****

Leber- und Häufig Gamma-Glutamyltransferase erhöht*****

Gallenerkrankungen Bilirubin im Blut erhöht*****

Selten Leberschädigung****

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Häufig Peripheres Ödem

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Lungenfunktion anomal***,*****

* Mindestens eine dieser Nebenwirkungen wurde als schwerwiegend eingestuft.† Umfasst Hypertonie, essentielle Hypertonie und erhöhten Blutdruck (siehe Abschnitt 4.4).

** Bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

*** einschließlich Lungenfunktion erniedrigt, Spirometrie anomal, forcierter Vitalkapazität erniedrigt, Kohlenmonoxid-

Diffusionskapazität erniedrigt, forciertes Exspirationsvolumen erniedrigt.

**** Nebenwirkungen aus Berichten nach der Markteinführung

***** siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Anstieg der Leberenzyme

In klinischen Studien zu MS traten bei 1,6 % der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten undbei 1,3 % der Patienten mit intramuskulär appliziertem IFN ß-1a Anstiege der ALT auf das 5-Fachedes oberen Normalwerts (ULN) oder höher auf. Anstiege auf das 3-Fache des ULN oder höher tratenbei 5,5 % der Patienten unter Ozanimod und bei 3,1 % der Patienten unter IFN β-1a i.m. auf. Dermediane Zeitraum bis zu einem Anstieg auf das 3-Fache des ULN betrug 6 Monate. Die meisten

Patienten (79 %) setzten die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werte innerhalb von etwa2-4 Wochen auf < 3-Fache des ULN zurückkehrten. Ozanimod wurde abgesetzt, wenn ein bestätigter

Anstieg auf mehr als das 5-Fache des ULN auftrat. Die Abbruchrate aufgrund von

Leberenzymanstiegen allgemein betrug 1,1 % bei den MS-Patienten unter Ozanimod 0,92 mg und0,8 % bei den Patienten unter IFN ß-1a i.m.

In klinischen Studien zu CU traten während der Induktionsphase ALT-Erhöhungen auf das 5-Fachedes ULN oder mehr bei 0,9 % der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit

Placebo behandelten Patienten auf. In der Erhaltungsphase traten ALT-Erhöhungen auf das 5-Fachedes ULN oder mehr bei 0,9 % bzw. keinem Patienten auf. In der Induktionsphase traten bei 2,6 % dermit Ozanimod 0,92 mg behandelten CU-Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten

Patienten ALT-Erhöhungen auf das 3-Fache des ULN oder mehr auf. In der Erhaltungsphase traten

Erhöhungen auf das 3-Fache des ULN bei 2,3 % bzw. bei keinem Patienten auf. In kontrollierten undunkontrollierten klinischen Studien zu CU setzte die Mehrheit (96 %) der Patienten mit einem

ALT-Wert von mehr als dem 3-Fachen des ULN die Behandlung mit Ozanimod fort, wobei die Werteinnerhalb von etwa 2 bis 4 Wochen auf weniger als das 3-Fache des ULN zurückgingen.

Insgesamt kam es in den kontrollierten klinischen CU-Studien bei 0,4 % der mit Ozanimod 0,92 mgbehandelten Patienten zum Behandlungsabbruch aufgrund von erhöhten Leberenzymwerten und zukeinem Behandlungsabbruch bei Patienten, die Placebo erhielten.

Nach der Markteinführung wurde über schwere Leberschädigungen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bradyarrhythmie

Nach der Anfangsdosis von Ozanimod 0,23 mg trat die größte mittlere Abnahme der HF im

Sitzen/Liegen gegenüber dem Ausgangswert nach 5 Stunden an Tag 1 auf (Abnahme von1,2 Schlägen pro Minute in klinischen Studien zu MS und 0,7 Schlägen pro Minute in klinischen

Studien zu CU), wobei nach 6 Stunden fast wieder der Ausgangswert erreicht war. Bei fortgesetzter

Dosissteigerung kam es zu keiner klinisch relevanten Abnahme der HF.

In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,5 % der mit Ozanimod behandelten Patienten eine

Bradykardie berichtet, verglichen mit 0 % der mit IFN β-1a i.m. behandelten Patienten am Tag des

Behandlungsbeginns (Tag 1). Nach Tag 1 betrug die Inzidenz von Bradykardie 0,8 % unter Ozanimodverglichen mit 0,7 % unter IFN β-1a i.m. (siehe Abschnitt 5.1). Patienten, die eine Bradykardie hatten,waren im Allgemeinen asymptomatisch. Es wurden keine Herzfrequenzen unter 40 Schlägen pro

Minute beobachtet.

In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6 % (5/882) der mit Ozanimod behandelten Patienten einatrioventrikulärer Block 1. Grades berichtet, verglichen mit 0,2 % (2/885) der mit IFN β-1a i.m.behandelten Patienten. Von den unter Ozanimod berichteten Fällen wurden 0,2 % an Tag 1 berichtetund 0,3 % nach Tag 1.

In klinischen Studien zu CU wurde während der Induktionsphase eine Bradykardie am Tag des

Behandlungsbeginns (Tag 1) bei 0,2 % der mit Ozanimod behandelten Patienten und bei keinem dermit Placebo behandelten Patienten berichtet. Nach Tag 1 wurde eine Bradykardie bei 0,2 % der mit

Ozanimod behandelten Patienten berichtet. Während der Erhaltungsphase wurde keine Bradykardieberichtet.

In klinischen Studien zu MS wiesen mit Ozanimod behandelte Patienten einen durchschnittlichen

Anstieg des systolischen Drucks um etwa 1-2 mmHg über dem unter IFN β-1a i.m. und einen Anstiegdes diastolischen Drucks um etwa 1 mmHg über dem unter IFN β-1a i.m. gemessenen Druck auf. Der

Anstieg des systolischen Drucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestelltund blieb während der gesamten Behandlung stabil.

Bluthochdruck-bezogene Ereignisse (Hypertonie, essentielle Hypertonie und Blutdruck erhöht)wurden bei 4,5 % der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten und bei 2,3 % der mit IFN β-1ai.m. behandelten Patienten als Nebenwirkung gemeldet.

In den klinischen Studien zu CU wiesen mit Ozanimod behandelte Patienten während der

Induktionsphase einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 1,4 mm Hggegenüber Placebo (3,7 vs. 2,3 mm Hg) und des diastolischen Blutdrucks um 1,7 mm Hg gegenüber

Placebo (2,3 vs. 0,6 mm Hg) auf. Während der Erhaltungsphase wiesen mit Ozanimod behandelte

Patienten einen durschnittlichen Anstieg des systolischen Blutdrucks um 3,6 mm Hg gegenüber

Placebo (5,1 vs. 1,5 mm Hg) und des diastolischen Blutdrucks um 1,4 mm Hg gegenüber Placebo (2,2vs. 0,8 mm Hg) auf.

Eine Hypertonie wurde in der Induktionsphase als Nebenwirkung bei 1,2 % der mit Ozanimod0,92 mg behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In der

Erhaltungsphase wurde eine Hypertonie bei 2,2 % der Patienten in jedem Behandlungsarm berichtet.

Eine hypertensive Krise wurde bei zwei Patienten unter Ozanimod, die sich ohne

Behandlungsunterbrechung erholten, sowie bei einem Patienten unter Placebo berichtet.

Abnahme der Lymphozytenzahl im Blut

In klinischen Studien zu MS hatten 3,3 % der Patienten und in kontrollierten klinischen Studien zu CU3 % der Patienten Lymphozytenzahlen unter 0,2 x 109/l, wobei sich diese Werte bei fortgesetzter

Behandlung mit Ozanimod generell auf über 0,2 x 109/l erholten.

In klinischen Studien zu MS war die Gesamtinfektionsrate (35 %) unter Ozanimod 0,92 mg mit derunter IFN β-1a i.m. vergleichbar. Die Gesamtrate schwerwiegender Infektionen in den klinischen

Studien zu MS war bei Ozanimod (1 %) und IFN β-1a i.m. (0,8 %) vergleichbar.

In klinischen Studien zu CU waren während der Induktionsphase die Gesamtrate der Infektionen unddie Rate der schwerwiegenden Infektionen bei mit Ozanimod oder Placebo behandelten Patientenähnlich (jeweils 9,9 % vs. 10,7 % und 0,8 % vs. 0,4 %). Während der Erhaltungsphase war die

Gesamtrate der Infektionen bei den mit Ozanimod behandelten Patienten höher als bei den mit Placebobehandelten Patienten (23 % vs. 12 %) und die Rate an schwerwiegenden Infektionen warvergleichbar (0,9 % vs. 1,8 %).

Ozanimod erhöhte das Risiko für Herpesinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege und

Herpesinfektionen

In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6 % der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten sowiebei 0,2 % der Patienten unter IFN ß-1a i.m. Herpes zoster als Nebenwirkung gemeldet.

In klinischen Studien zu CU wurde in der Induktionsphase bei 0,4 % der mit Ozanimod 0,92 mgbehandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten Herpes zosterbeobachtet. In der Erhaltungsphase wurde Herpes zoster bei 2,2 % der mit Ozanimod 0,92 mgbehandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Kein Fall warschwerwiegend oder disseminiert.

Atemwege

Bei der Behandlung mit Ozanimod wurden geringfügige dosisabhängige Verringerungen desforcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC)beobachtet. In den Monaten 3 und 12 der Behandlung in den klinischen Studien zu MS betrugen diemedianen Veränderungen der FEV1 (FVC) in der Ozanimod-1-mg-Gruppe gegenüber dem

Ausgangswert -0,07 l bzw. -0,1 l (-0,05 l bzw. -0,065 l) mit geringeren Veränderungen gegenüber dem

Ausgangswert in der IFN-β-1a-Gruppe (FEV1: -0,01 l und -0,04 l, FVC: 0,00 l und -0,02 l).

Ähnlich wie in den klinischen Studien zu MS wurden in den klinischen Studien zu CU in der

Induktionsphase geringfügige mittlere Verringerungen bei den Lungenfunktionstests (FEV1 und FVC)bei der Behandlung mit Ozanimod im Vergleich zu Placebo beobachtet. Bei einer längerfristigen

Behandlung mit Ozanimod in der Erhaltungsphase kam es zu keinen weiteren Verringerungen, unddiese geringfügigen Veränderungen bei den Lungenfunktionstests waren bei Patienten, die wieder auf

Placebo randomisiert wurden, reversibel.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten mit einer Überdosierung von Ozanimod sind auf Anzeichen und Symptome von Bradykardiezu überwachen, wobei dies auch eine Überwachung über Nacht einschließen kann. Regelmäßige

Messungen der HF und des Blutdrucks sind erforderlich und es sollten EKGs durchgeführt werden(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Der durch Ozanimod induzierte HF-Abfall kann durch parenterale

Gabe von Atropin oder Isoprenalin rückgängig gemacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-

Modulatoren, ATC-Code: L04AE02

Ozanimod ist ein hochwirksamer Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulator, der mit hoher

Affinität an die Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren 1 und 5 bindet. Ozanimod hat minimale oder keine

Wirkung auf S1P2, S1P3 und S1P4. In vitro zeigten Ozanimod und dessen aktive Hauptmetabolitenvergleichbare Wirkung und Selektivität für S1P1 und S1P5. Der Mechanismus, über den Ozanimodseine therapeutischen Wirkungen bei MS und CU entfaltet, ist nicht bekannt, aber er könnte eine

Verringerung der Lymphozytenmigration in das Zentralnervensystem (ZNS) und den Darmbeinhalten.

Die durch Ozanimod induzierte Reduktion der Lymphozyten in der peripheren Zirkulation hatunterschiedliche Auswirkungen auf verschiedene Leukozyten-Subpopulationen, mit größeren

Abnahmen bei Zellen, die an der adaptiven Immunantwort beteiligt sind. Ozanimod hat minimale

Auswirkungen auf Zellen, die an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind und zur

Immunüberwachung beitragen.

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihevon zirkulierenden aktiven Metaboliten, darunter zwei Hauptmetaboliten, abgebaut (siehe

Abschnitt 5.2). Beim Menschen entfallen etwa 94 % des insgesamt zirkulierenden aktiven Wirkstoffsauf Ozanimod (6 %) und auf die zwei Hauptmetaboliten CC112273 (73 %) und auf CC1084037(15 %) (siehe Abschnitt 5.2).

Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut

In aktiv kontrollierten klinischen Studien zu MS und placebokontrollierten Studien zu CU sank diemittlere Lymphozytenzahl nach 3 Monaten auf etwa 45 % des Ausgangswerts ab (ungefähre mittlere

Lymphozytenzahl im Blut 0,8 x 109/l) und blieb während der Ozanimod-Behandlung stabil. Nach dem

Absetzen von Ozanimod 0,92 mg betrug der mediane Zeitraum bis zur Rückkehr der Lymphozyten imperipheren Blut in den Normalbereich etwa 30 Tage, wobei sich die Werte bei ca. 80 bis 90 % der

Patienten innerhalb von 3 Monaten wieder normalisierten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Reduktion von fäkalem Calprotectin (FCP)

Bei Patienten mit CU führte die Behandlung mit Ozanimod zu einer Abnahme von fäkalem

Calprotectin als Entzündungsmarker während der Induktionsphase, welche auch während der

Erhaltungsphase beibehalten wurde.

Herzfrequenz und Herzrhythmus

Ozanimod kann zu Behandlungsbeginn eine vorübergehende Abnahme der HF hervorrufen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Diese negativ chronotrope Wirkung beruht auf einem Mechanismus, der mitder Aktivierung von G-Protein-gekoppelten einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanälen (GIRK-Kanälen)über eine Stimulation von S1P1-Rezeptoren durch Ozanimod und dessen aktive Metabolitenzusammenhängt, die zu zellulärer Hyperpolarisation und reduzierter Erregbarkeit führt. Die maximale

Wirkung auf die HF ist innerhalb von 5 Stunden nach Gabe der Dosis zu beobachten. Aufgrund desfunktionalen Antagonismus an den S1P1-Rezeptoren desensibilisiert ein Dosissteigerungsschema mit

Ozanimod 0,23 mg, gefolgt von 0,46 mg und 0,92 mg, sukzessive die GIRK-Kanäle, bis die

Erhaltungsdosis erreicht ist. Nach der Dosissteigerungsphase kehrt die HF bei fortgesetzter

Anwendung von Ozanimod wieder zum Ausgangswert zurück.

Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls

In einer randomisierten, umfassenden QT-Studie mit Positiv- und Placebokontrolle, in der beigesunden Probanden ein 14-tägiges Dosissteigerungsschema mit 0,23 mg täglich für 4 Tage, 0,46 mgtäglich für 3 Tage, 0,92 mg täglich für 3 Tage und 1,84 mg täglich für 4 Tage angewendet wurde,waren keine Anhaltspunkte für eine QTc-Verlängerung zu beobachten, wie die Obergrenze deseinseitigen 95 %-Konfidenzintervalls (KI) zeigte, die unter 10 ms lag. Die Konzentrations-QTc-

Analyse für Ozanimod und seine wirksamen Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037, die Datenvon einer anderen Phase-I-Studie verwendete, ergab eine Obergrenze des 95 %-KI für die von einem

Modell abgeleitete QTc (korrigiert um Placebo und den Ausgangswert) unter 10 ms bei den mit

Ozanimod-Dosen ≥ 0,92 mg einmal täglich erreichten Höchstkonzentrationen.

Multiple Sklerose

Ozanimod wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Phase-III-Double-Dummy-Studien mit

Parallelgruppe und Verumkontrolle, die ein vergleichbares Design und vergleichbare Endpunktehatten, bei Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) untersucht. Studie 1 - SUNBEAM,war eine 1-jährige Studie, in der die den Patienten zugewiesene Behandlung über Monat 12 hinausfortgesetzt wurde, bis der letzte aufgenommene Patient die Studie beendet hatte. Studie 2 -

RADIANCE war eine 2-jährige Studie.

Die Ozanimod-Dosis betrug 0,92 mg bzw. 0,46 mg oral einmal täglich. Die Anfangsdosis von 0,23 mgwurde an den Tagen 1-4 gegeben; danach erfolgte eine Steigerung auf 0,46 mg an den Tagen 5-7,gefolgt von der zugewiesenen Dosis ab Tag 8. Die Dosis von IFN β-1a, dem wirksamen

Vergleichspräparat, das einmal wöchentlich intramuskulär appliziert wurde, betrug 30 μg.

Beide Studien schlossen Patienten mit aktiver Erkrankung ein, die definiert waren durch mindestenseinen Schub im vorangegangenen Jahr oder einen Schub innerhalb der vorausgegangenen zwei Jahre,mit Anhaltspunkten für mindestens eine Gadolinium-anreichernde (GdE) Läsion im Vorjahr, undeinen Punktwert auf der Expanded-Disability-Status-Scale (EDSS) zwischen 0 bis 5.0.

Neurologische Untersuchungen wurden zu Studienbeginn alle 3 Monate und zum Zeitpunkt einesvermuteten Schubs durchgeführt. MRT-Untersuchungen wurden zu Studienbeginn (Studie 1 und 2),nach 6 Monaten (SUNBEAM), 1 Jahr (Studie 1 und 2) sowie nach 2 Jahren (RADIANCE)durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der SUNBEAM- und RADIANCE-Studie war die jährliche Schubrate (ARR)über den Behandlungszeitraum (mindestens 12 Monate) für SUNBEAM und über 24 Monate für

RADIANCE. Die wichtigsten sekundären Zielvariablen waren 1) die Anzahl neuer oder sichvergrößernder hyperintenser T2-Läsionen im MRT über 12 und 24 Monate; 2) die Anzahl von GdE-

T1-Läsionen im MRT nach 12 und 24 Monaten, und 3) die Zeit bis zur bestätigten

Behinderungsprogression, definiert als eine Zunahme von mindestens 1 Punkt gegenüber dem EDSS-

Ausgangswert, die über 12 Wochen anhält. Die bestätigte Behinderungsprogression wurde in einergepoolten Analyse von Studie 1 und 2 prospektiv bewertet.

In SUNBEAM wurden 1.346 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Ozanimod 0,92 mg(n = 447), Ozanimod 0,46 mg (n = 451) oder IFN β-1a i.m. (n = 448) zugeteilt; 94 % der mit der

Ozanimod-Dosis 0,92 mg, 94 % der mit der Ozanimod-Dosis 0,46 mg und 92 % der mit IFN β-1a i.m.behandelten Patienten beendeten die Studie. In der RADIANCE-Studie wurden 1.313 Patientenrandomisiert einer Behandlung mit Ozanimod 0,92 mg (n = 433), Ozanimod 0,46 mg (n = 439) oder

IFN β-1a i.m. (n = 441) zugewiesen; 90 % der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten sowie85 % der mit Ozanimod 0,46 mg und 85 % der mit IFN β-1a i.m. behandelten Patienten beendeten die

Studie. Die in die 2 Studien aufgenommenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 35,5 (Bereich18-55) Jahren, 67 % waren Frauen; der durchschnittliche Zeitraum seit Beginn der MS-Symptomebetrug 6,7 Jahre. Der mediane EDSS-Score vor Therapiebeginn betrug 2,5; ungefähr ein Drittel der

Patienten war mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie vorbehandelt worden, und zwarvorwiegend mit Interferon oder Glatirameracetat. Vor Behandlungsbeginn betrug die durchschnittliche

Zahl von Schüben im Vorjahr 1,3 und 45 % der Patienten hatten eine oder mehrere Gd-anreichernde

T1-Läsionen (Durchschnitt 1,7).

Die Ergebnisse der SUNBEAM- und RADIANCE-Studie sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Wirksamkeitwurde für Ozanimod 0,92 mg mit einer zu den in Tabelle 3 gezeigten Studienendpunkten beobachteten

Dosiswirkung nachgewiesen. Der Wirksamkeitsnachweis für die 0,46 mg-Dosis war wenigerüberzeugend, da diese Dosis keine signifikante Wirkung auf den primären Endpunkt der RADIANCE-

Studie zeigte, wenn man die bevorzugte Strategie des negativen Binomialmodells berücksichtigte.

Tabelle 3: Die wichtigsten klinischen und MRT-Endpunkte bei Patienten mit RMS in

Studie 1 - SUNBEAM und Studie 2 - RADIANCE

Endpunkte SUNBEAM RADIANCE(≥ 1 Jahr)* (2 Jahre)

Ozanimod IFN β-1a i.m. Ozanimod IFN β-1a i.m.

0,92 mg 30 μg 0,92 mg 30 μg(n = 447) (n = 448) (n = 433) (n = 441)% % % %

Klinische Endpunkte

Annualisierte Rezidivrate 0,181 0,350 0,172 0,276(primärer Endpunkt)

Relative Reduktion 48 % (p < 0,0001) 38 % (p < 0,0001)

Rezidivfreier Anteil** 78 % 76 %(p = 0,0002)1 66 % (p = 0,0012)1 64 %

Anteil von Patienten mitbestätigter Behinderungs-progression nach 3 Monaten†2 7,6 % Ozanimod vs. 7,8 % IFN β-1a i.m.

Hazard Ratio (95 %-KI) 0,95 (0,679; 1,330)

Anteil von Patienten mitbestätigter Behinderungs- 5,8 % Ozanimod vs. 4,0 % IFN β-1a i.m.

progression nach 6 Monaten †2# 1,413 (0,922; 2,165)

Hazard Ratio (95 %-KI)

MRT-Endpunkte

Mittlere Anzahl neuer oder sich 1,465 2,836 1,835 3,183vergrößernder hyperintenser

T2-Läsionen im MRT3 48 % (p < 0,0001) 42 % (p < 0,0001)

Relative Reduktion

Mittlere Anzahl Gd- 0,160 0,433 0,176 0,373anreichernde T1-Läsionen4

Relative Reduktion 63 % (p < 0,0001) 53 % (p = 0,0006)

* Die mittlere Dauer betrug 13,6 Monate

** Der nominale p-Wert für die Endpunkte ist nicht in die hierarchischen Tests eingeschlossen und wurde nicht für

Multiplizität adjustiert.† Behinderungsprogression, definiert als Anstieg des EDSS-Punktwerts um 1 Punkt, der nach 3 oder 6 Monaten bestätigt ist# In einer Post-hoc-Analyse von 6 Monaten mit bestätigter Behinderungsprogression, die Daten der offenen Verlängerung(Studie 3) einschloss, wurde eine Hazard Ratio (95 %-KI) von 1,040 (0,730; 1,482) festgestellt.1 Log-Rank-Test2 Prospektiv geplante gepoolte Analyse von Studien 1 und 23 Über 12 Monate in Studie 1 und über 24 Monate in Studie 24 Nach 12 Monaten in Studie 1 und nach 24 Monaten in Studie 2

In der SUNBEAM- und RADIANCE-Studie führte die Behandlung mit Ozanimod 0,92 mg zu

Abnahmen der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des normalisierten Hirnvolumensgegenüber dem Anfangswert im Vergleich zu IFN ß-1a i.m. (-0,41 % versus -0,61 % bzw. -0,71 %versus -0,94 %, nominaler p-Wert < 0,0001 für beide Studien).

In die Studien wurden Patienten ohne krankheitsmodifizierende Vorbehandlung sowie vorbehandelte

Patienten mit aktiver Erkrankung aufgenommen, die durch klinische oder bildgebende Befundedefiniert war. Post-hoc-Analysen von Patientenpopulationen mit unterschiedlichen

Ausgangssituationen von Krankheitsaktivität, darunter aktive und hochaktive Verlaufsformen, zeigten,dass die Wirksamkeit von Ozanimod in Bezug auf klinische und bildgebende Endpunkte mit der beider Gesamtpopulation übereinstimmte.

Langzeitdaten

Patienten mit RRMS, welche die Studien SUNBEAM, RADIANCE, die Phase-II-Verlängerungs- oderdie Phase-I-PK/PD-Studie abgeschlossen hatten, konnten in eine offene Verlängerungsstudie eintreten(Studie 3 - DAYBREAK) und erhielten Ozanimod 0,92 mg einmal täglich zur Beurteilung der

Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Ozanimod. Insgesamt wurden im Rahmen von DAYBREAK2 494 Patienten mit Ozanimod 0,92 mg einmal täglich behandelt (736 Patienten wechselten von

Interferon beta-1a i.m. 30 μg einmal wöchentlich, 877 wechselten von Ozanimod 0,46 mg einmaltäglich und 881 setzten Ozanimod 0,92 mg einmal täglich fort). Die mediane Behandlungsdauerbetrug 68 Monate bis zu maximal 81 Monate. Die angepasste ARR bei allen Patienten war über den

Behandlungszeitraum 0,098 (95 %-KI: 0,082; 0,117), wobei 69,1 % der Patienten schubfrei blieben.

Bei Patienten, die Ozanimod 0,92 mg in DAYBREAK fortsetzten, lag die ARR bei 0,090 (95 %-KI:0,073; 0,111). Bei insgesamt 379 (15,2 %) der Patienten kam es im Verlauf der Studie zu einerbestätigten Behinderungsprogression nach 6 Monaten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ozanimod wurden in zwei multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien [TRUENORTH-I (Induktionsphase) und

TRUENORTH-M (Erhaltungsphase)] bei erwachsenen Patienten unter 75 Jahren mit mittelschwererbis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht. TRUENORTH-I schloss Patienten ein, die im

Verhältnis 2:1 auf Ozanimod 0,92 mg oder Placebo randomisiert wurden. Auf die 10-wöchige

Induktionsphase (TRUENORTH-I) folgte eine 42-wöchige, randomisierte Erhaltungsphase(TRUENORTH-M, randomized withdrawal maintenance period), resultierend in einer

Gesamttherapiedauer von 52 Wochen. Ozanimod wurde als Monotherapie (d. h. ohne gleichzeitige

Anwendung von Biologika und nicht-kortikosteroidhaltigen Immunsupressiva) bei CU angewendet.

Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten ≥ 65 Jahren mit CU vor.

Die Studie schloss Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa ein, definiertdurch einen Mayo-Score von 6 bis 12 zu Beginn der Studie (Woche 0), einschließlich einesendoskopischen Mayo-Subscores ≥ 2.

TRUENORTH-I (Induktionsstudie)

In der Studie TRUENORTH-I wurden Patienten entweder auf einmal täglich oral verabreichtes

Ozanimod 0,92 mg (n = 429) oder Placebo (n = 216) randomisiert, beginnend mit einer Aufdosierung(siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten erhielten als Begleitmedikation Aminosalicylate (z.B. Mesalazin71 %; Sulfasalazin 13 %) und/oder orale Kortikosteroide (33 %) in einer stabilen Dosis vor undwährend der Induktionsphase.

30 % der Patienten hatten unzureichend oder nicht mehr auf Tumornekrosefaktor (TNF)-Blockerangesprochen oder diese nicht vertragen. Von diesen mit Biologika vorbehandelten Patienten erhielten63 % mindestens zwei oder mehrere Biologika, einschließlich TNF-Blocker; 36 % zeigten ein

Primärversagen auf mindestens einen TNF-Blocker; 65 % verloren das Ansprechen auf einen TNF-

Blocker (Sekundärversagen); 47 % erhielten einen Integrin-Antagonisten (z. B. Vedolizumab). 41 %der Patienten sprachen nicht auf Immunmodulatoren an und/oder haben diese nicht vertragen. Bei

Studienbeginn hatten die Patienten einen medianen Mayo-Score von 9, wobei 65 % der Patienteneinen Mayo-Score kleiner als oder gleich 9 und 35 % einen Mayo-Score größer als 9 hatten.

Der primäre Endpunkt war die klinische Remission in Woche 10. Die wichtigsten sekundären

Endpunkte in Woche 10 waren das klinische Ansprechen, die endoskopische Verbesserung und diemukosale Heilung.

Ein signifikant größerer Anteil der mit Ozanimod behandelten Patienten erreichte in Woche 10 im

Vergleich zu Placebo eine klinische Remission, ein klinisches Ansprechen, eine endoskopische

Verbesserung und eine mukosale Heilung, wie in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Anzahl der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der

Induktionsphase von TRUENORTH-I erreichten (in Woche 10)

Ozanimod 0,92 mg Placebo Behandlungs-(n = 429)f (n = 216)f unterschied %an % n % (95 % KI)

Klinische Remissionb 79 18 % 13 6 % 12 %(7,5; 17,2)f

Keine vorherige Behandlung mit

TNF-Blocker 66/299 22 % 10/151 7 %

Vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 13/130 10 % 3/65 5 %

Klinisches Ansprechenc 205 48 % 56 26 % 22 %(14,4; 29,3)f

Keine vorherige Behandlung mit

TNF-Blocker 157/299 53 % 44/151 29 %

Vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 48/130 37 % 12/65 19 %

Endoskopische Verbesserungd 117 27 % 25 12 % 16 %(9,7; 21,7)f

Keine vorherige Behandlung mit

TNF-Blocker 97/299 32 % 18/151 12 %

Vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 20/130 15 % 7/65 11 %

Mukosale Heilunge 54 13 % 8 4 % 9 %(4,9; 12,9)g

Keine vorherige Behandlung mit

TNF-Blocker 47/299 16 % 6/151 4 %

Vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 7/130 5 % 2/65 3 %

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumornekrosefaktor.a Behandlungsunterschied (angepasst an Stratifizierungsfaktoren Vorbehandlung mit TNF-Blockern und Kortikosteroid-

Einsatz bei Baseline).b Klinische Remission ist definiert als: Rektalblutungs-Score (RBS) = 0, Stuhlfrequenz-Score (SFS) ≤ 1 (und eine Abnahmevon ≥ 1 Punkt SFS im Vergleich zum Ausgangswert), und endoskopischer Subscore ≤ 1 ohne Fragilität.c Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme im 9-Punkt-Mayo-Score von ≥ 2 Punkten und ≥ 35 % im Vergleich zum

Ausgangswert, und Abnahme im RBS von ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert oder ein absoluter RBS von ≤ 1 Punkt.d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1 ohne Fragilität.e Mukosale Heilung ist definiert als sowohl endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1 ohne Fragilität als auch histologische

Remission (Geboes-Index-Score < 2,0 angezeigt durch keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der Lamina propria,keinen Anstieg der Eosinophilen, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate).f p < 0,0001.g p < 0,001.

Rektalblutungs- (RBS) und Stuhlfrequenz-Subscores (SFS)

Bereits in Woche 2 (d. h. 1 Woche nach Abschluss der erforderlichen 7-tägigen Aufdosierung) wurdebei den mit Ozanimod behandelten Patienten eine Abnahme des Rektalblutungs- und des

Stuhlfrequenz-Subscores beobachtet. Ein nominell signifikant größerer Anteil der mit Ozanimod0,92 mg behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission,definiert als RBS = 0 und SFS ≤ 1 sowie eine Abnahme von ≥ 1 vom Ausgangswert, in Woche 5(27 % vs. 15 %) und in Woche 10 (37,5 % vs. 18,5 %) der Induktionsphase.

Bei Patienten, die einen Rückgang des SFS und/oder des RBS um mindestens 1 Punkt gegenüber dem

Ausgangswert aufwiesen, aber in Woche 10 in TRUENORTH-I kein klinisches Ansprechen oderkeine klinische Remission erreichten, stieg die Rate der symptomatischen Remission nach weiteren5 Wochen der Behandlung mit Ozanimod auf 21 % (26/126). Die Rate der symptomatischen

Remission nahm bei diesen Patienten über weitere 46 Wochen der Behandlung auf 50 % weiter zu(41/82).

TRUENORTH-M (Erhaltungsstudie)

Um für die Behandlung in der Erhaltungsstudie (TRUENORTH-M) randomisiert zu werden, mussten

Patienten Ozanimod 0,92 mg erhalten haben und in Woche 10 der Induktionsphase ein klinisches

Ansprechen zeigen. Die Patienten konnten entweder aus TRUENORTH-I oder aus einer Kohortestammen, die Ozanimod 0,92 mg unverblindet erhalten hatten. Die Patienten wurden doppelblind (re-)randomisiert (1:1) und erhielten entweder Ozanimod 0,92 mg (n = 230) oder Placebo (n = 227) für42 Wochen. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen, einschließlich der Induktions- und

Erhaltungsphase. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte in Woche 52. Die Gabe von begleitenden

Aminosalicylaten musste bis Woche 52 stabil bleiben. Bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroideerhielten, mussten diese zu Beginn der Erhaltungsphase ausgeschlichen werden.

Bei Studienbeginn der Erhaltungsphase befanden sich 35 % der Patienten in klinischer Remission,29 % der Patienten nahmen Kortikosteroide ein und 31 % der Patienten waren zuvor mit TNF-

Blockern behandelt worden.

Wie in Tabelle 5 dargestellt, war der primäre Endpunkt der Anteil der Patienten in klinischer

Remission in Woche 52. Die wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 52 waren der Anteil der

Patienten mit klinischem Ansprechen, endoskopischer Verbesserung, anhaltender klinischer

Remission in Woche 52 der Patienten-Subgruppe in Remission in Woche 10, kortikosteroidfreierklinischer Remission, mukosaler Heilung und dauerhafter klinischer Remission.

Tabelle 5: Anzahl der Patienten, welche die Wirksamkeitsendpunkte in der

Erhaltungssphase von TRUENORTH-M erreichten (in Woche 52)

Ozanimod 0,92 mg Placebo Behandlungs-(N = 230) (N = 227) unterschied%an % n % (95 % KI)

Klinische Remissionb 85 37 % 42 19 % 19 %(10,8; 26,4)i

Keine vorherige Behandlung mit TNF- 63/154 41 % 35/158 22 %

Blocker

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 22/76 29 % 7/69 10 %

Klinisches Ansprechenc 138 60 % 93 41 % 19 %(10,4; 28,0)i

Keine vorherige Behandlung mit TNF- 96/154 62 % 76/158 48 %

Blocker

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 42/76 55 % 17/69 25 %

Endoskopische Verbesserungd 105 46 % 60 26 % 19 %(11,0; 27,7)j

Keine vorherige Behandlung mit TNF- 77/154 50 % 48/158 30 %

Blocker

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 28/76 37 % 12/69 17 %

Ozanimod 0,92 mg Placebo Behandlungs-(N = 230) (N = 227) unterschied%an % n % (95 % KI)

Anhaltende klinische Remission in

Woche 52 der Patienten-Subgruppe in 41/79 52 % 22/75 29 % 24 %

Remission in Woche 10e (9,1; 38,6)k

Keine vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 37/64 58 % 19/58 33 %

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 4/15 27 % 3/17 18 %

Kortikosteroidfreie klinische Remissionf 73 32 % 38 17 % 15 %(7,8; 22,6)j

Keine vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 55/154 36 % 31/158 20 %

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 18/76 24 % 7/69 10 %

Mukosale Heilungg 68 30 % 32 14 % 16 %(8,2; 22,9)j

Keine vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 51/154 33 % 28/158 18 %

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 17/76 22 % 4/69 6 %

Dauerhafte klinische Remissionh 41 18 % 22 10 % 8 %(2,8; 13,6)l

Keine vorherige Behandlung mit TNF-

Blocker 37/154 24 % 19/158 12 %

Vorherige Behandlung mit TNF-Blocker 4/76 5 % 3/69 4 %

KI = Konfidenzintervall; TNF = Tumornekrosefaktor.a Behandlungsunterschied (angepasst an Stratifizierungsfaktoren klinische Remission und gleichzeitiger Anwendung von

Kortikosteroiden in Woche 10).b Klinische Remission ist definiert als: RBS = 0, SFS ≤ 1 (und eine Abnahme von ≥ 1 Punkt SFS im Vergleich zum

Ausgangswert), und endoskopischer Subscore ≤ 1 ohne Fragilität.c Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme im 9-Punkt-Mayo-Score von ≥ 2 Punkten und ≥ 35 % im Vergleich zum

Ausgangswert, und Abnahme im RBS von ≥ 1 Punkt im Vergleich zum Ausgangswert oder ein absoluter RBS von ≤ 1.d Endoskopische Verbesserung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1 ohne Fragilität.e Anhaltende klinische Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 52 in der Untergruppe der Patienten inklinischer Remission in Woche 10.f Kortikosteroidfreie Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 52 während Kortikosteroide ≥ 12 Wochenabgesetzt waren.g Mukosale Heilung ist definiert als sowohl endoskopischer Mayo-Subscore von ≤ 1 ohne Fragilität als auch histologische

Remission (Geboes-Index-Score < 2,0 angezeigt durch keine Neutrophilen in den Epithelkrypten oder der Lamina propria,keinen Anstieg der Eosinophilen, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsinfiltrate).h Dauerhafte klinische Remission ist definiert als klinische Remission in Woche 10 und Woche 52 bei allen Patienten, die ander Erhaltungsphase teilnahmen.i p < 0,0001.j p < 0,001.k p = 0,0025.l p = 0,0030.

Kortikosteroidfreie mukosale Heilung und kortikosteroidfreie symptomatische Remission

Ein signifikant größerer Anteil der kontinuierlich mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten im

Vergleich zu den auf Placebo re-randomisierten Patienten erreichte in Woche 52 eine (übermindestens 12 Wochen) kortikosteroidfreie symptomatische Remission (42,2 % Ozanimod gegenüber30,4 % Placebo) und eine (über mindestens 12 Wochen) kortikosteroidfreie endoskopische

Verbesserung (40,0 % Ozanimod gegenüber 23,3 % Placebo).

Histologische Remission in Woche 10 und 52

Die histologische Remission (definiert durch einen Geboes-Index-Score < 2,0) wurde in Woche 10von TRUENORTH-I und in Woche 52 von TRUENORTH-M beurteilt. In Woche 10 erreichte einsignifikant größerer Anteil der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten eine histologische

Remission (18 %) im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (7 %). In Woche 52 wurdedie Aufrechterhaltung dieses Effekts bei einem signifikant größeren Anteil von Patienten inhistologischer Remission bei mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten (34 %) im Vergleich zumit Placebo behandelten Patienten (16 %) beobachtet.

Langfristige Daten

Patienten, die am Ende der Induktionsphase kein klinisches Ansprechen erreichten, in der

Erhaltungsphase das Ansprechen verloren oder die TRUENORTH-Studie regulär beendeten, konntenan einer Open-Label-Erweiterungsstudie (OLE) teilnehmen und erhielten Ozanimod 0,92 mg. Bei den

Patienten, die an der OLE teilnahmen, blieben die klinische Remission, das klinische Ansprechen, dieendoskopische Verbesserung und die symptomatische Remission im Allgemeinen über Woche 142erhalten. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei Patienten mit CU (mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 22 Monaten) in dieser Erweiterungsstudie festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ozanimod eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei MSund CU gewährt (siehe Abschnitt 4.2).

Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihevon zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven

Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und

S1P5 wie die Muttersubstanz. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der

Kurve (AUC) für Ozanimod, CC112273 und CC1084037 stiegen über den Ozanimod-Dosisbereichvon 0,46 mg bis 0,92 mg dosisproportional an (das 0,5- bis 1-Fache der empfohlenen Dosis). Nach

Mehrfachgabe entfallen von den etwa 94 % des insgesamt zirkulierenden Wirkstoffs 6 % auf

Ozanimod und 73 % auf CC112273 und 15 % auf CC1084037. Bei einer Dosis von 0,92 mg oraleinmal täglich bei RRMS betrugen das geometrische Mittel [Variationskoeffizient (CV %)] von Cmaxund AUC0-24h im Steady-State 231,6 pg/ml (37,2 %) bzw. 4.223 pg*h/ml (37,7 %) für Ozanimod und6.378 pg/ml (48,4 %) bzw. 13.2861 pg*h/ml (45,6 %) für CC112273. Die Cmax und AUC0-24h von

CC1084037 betragen etwa 20 % der Cmax und AUC0-24h von CC112273. Die Faktoren, die CC112273beeinflussen, gelten auch für CC1084037, da es sich um ineinander umwandelbare Metabolitenhandelt. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es keine bedeutenden Unterschiedein diesen pharmakokinetischen Parametern bei Patienten mit schubförmiger MS oder CU gab.

Die tmax von Ozanimod beträgt etwa 6-8 Stunden. Die tmax von CC112273 beträgt ungefähr10 Stunden.

Die Einnahme von Ozanimod zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit hatte keinen

Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ozanimod (Cmax und AUC). Daher kann Ozanimod unabhängigvon Mahlzeiten eingenommen werden.

Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Ozanimod (Vz/F) lag bei 5590 l (27 %), wasauf eine umfangreiche Verteilung in Geweben hindeutet. Die Bindung von Ozanimod an menschliche

Plasmaproteine beträgt etwa 98,2 %. Die Bindung von CC112273 und CC1084037 an menschliche

Plasmaproteine beträgt ungefähr 99,8 % bzw. 99,3 %.

Ozanimod wird über unterschiedliche Biotransformationspfade, darunter die Aldehyddehydrogenaseund die Alkoholdehydrogenase (ALDH/ADH), die Cytochrom-P450-(CYP)-Isoformen 3A4 und 1A1,und die mikrobielle Darmflora, weitgehend abgebaut, und der Gesamtstoffwechsel wird nicht durchein einzelnes Enzymsystem bestimmt. Nach mehrmaliger Gabe liegen die AUCs der zwei aktiven

Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 um das 13- bzw. 2,5-Fache über der AUC von

Ozanimod. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die MAO-B für die Bildung von CC112273 (über denkleinen aktiven Zwischenmetaboliten RP101075) verantwortlich ist, während CYP2C8 und die

Oxidoreduktasen an der Metabolisierung von CC112273 beteiligt sind. CC1084037 wird direkt aus

CC112273 gebildet und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273. Die

Interkonvertierung dieser 2 aktiven Metaboliten wird durch Carbonylreduktasen (CBR), die

Alkoholdehydrogenase (ADH) 1C1/1C2 und/oder durch 3β- und 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase(HSD) vermittelt.

Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Ozanimod betrug ungefähr 192 l/h (37 %). Diemittlere (CV %) Plasma-Halbwertszeit (t1/2) von Ozanimod lag bei ungefähr 21 Stunden (15 %).

Ozanimod erreichte seinen Steady-State innerhalb von 7 Tagen; die geschätzte Akkumulationsratenach mehrmaliger oraler Gabe von 0,92 mg einmal täglich lag bei etwa 2.

Die auf einem Modell basierende mittlere (CV %) effektive Halbwertszeit (t1/2) von CC112273 betrugbei Patienten mit RMS etwa 11 Tage (104 %), bei einer mittleren (CV %) Zeitdauer bis zum Steady-

State von ungefähr 45 Tagen (45 %) und einer Akkumulationsrate von etwa 16 (101 %), was daraufhindeutet, dass CC112273 gegenüber Ozanimod vorherrscht. Die Plasmaspiegel von CC112273 undseinem direkten interkonvertierenden Metabolit CC1084037 nahmen in der terminalen Phase parallelab und ergaben eine ähnliche t1/2 für beide Metaboliten. Es wird erwartet, dass das Erreichen des

Steady-State und die Akkumulationsrate von CC1084037 der von CC112273 ähnlich sein werden.

Nach einer oralen Einzeldosis von 0,92 mg [14C]-Ozanimod wurden etwa 26 % der Radioaktivität im

Urin und 37 % im Fäzes wiedergefunden, vorwiegend in Form von inaktiven Metaboliten. Die

Konzentrationen von Ozanimod, CC112273 und CC1084037 im Urin waren vernachlässigbar geringund deuteten darauf hin, dass die renale Clearance kein wichtiger Ausscheidungsweg von Ozanimod,

CC112273 und CC1084037 ist.

In einer klinischen Prüfung speziell zur Nierenfunktionseinschränkung war bei Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (n = 8) nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 0,23 mg Ozanimod die

Bioverfügbarkeit (AUClast) von Ozanimod und CC112273 um ungefähr 27 % höher bzw. um 23 %niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 8). Ausgehend von dieser Prüfung hatteeine Nierenfunktionseinschränkung keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die

Pharmakokinetik von Ozanimod oder CC112273. Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung istkeine Dosisanpassung erforderlich.

In Einzeldosis- und Mehrfachdosisstudien bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung gab es keinebedeutsamen Auswirkungen einer leichten oder mäßigen chronischen Leberfunktionseinschränkung(Child-Pugh-Klasse A oder B) auf die Pharmakokinetik von Ozanimod oder des Hauptmetaboliten

CC112273 an Tag 1, Tag 5 oder Tag 8 der Anwendung. Nach der Dosissteigerung in der zweiten

Studie führte die Anwendung von 0,92 mg Ozanimod bei Patienten mit leichter oder mäßigerchronischer Leberfunktionseinschränkung zu einem Anstieg der mittleren ungebundenen AUC0-last von

CC112273 und CC1084037 (gemessen bis zu 64 Tage nach der Anwendung) von 99,64 % bis129,74 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger chronischer

Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird empfohlen, das 7-tägige

Dosissteigerungsschema zu absolvieren und anschließend 0,92 mg einmal jeden zweiten Tageinzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Ozanimod wurde bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht beurteilt. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit im Steady-State (AUC)von CC112273 bei Patienten über 65 Jahren etwa 3-4 % höher war als bei Patienten im Alter von45-65 Jahren und 27 % höher als bei erwachsenen Patienten unter 45 Jahren. Es gibt keinensignifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten.

Zur Anwendung von Ozanimod bei Kindern oder Jugendlichen (< 18 Jahre) liegen keine Daten vor.

In Studien zur Toxikologie bei wiederholter Verabreichung an Mäusen (bis zu 4 Wochen), Ratten (biszu 26 Wochen) und Affen (bis zu 39 Wochen) wirkte sich Ozanimod deutlich auf das Lymphsystemaus (Lymphopenie, lymphoide Atrophie und verminderte Antikörperantwort) und erhöhte die

Lungengewichte und die Inzidenz von mononukleären alveolären Infiltraten, was mit seiner primären

Aktivität an S1P1-Rezeptoren übereinstimmt (siehe Abschnitt 5.1). In Studien zur chronischen

Toxizität waren bei den NOAELs (no observed adverse effect levels) die systemischen Expositionengegenüber den überproportional aktiven und persistenten Hauptmetaboliten CC112273 und

CC1084037 (siehe Abschnitt 5.2) und sogar gegenüber dem humantherapeutischen Gesamtwirkstoff(Ozanimod in Kombination mit den genannten Metaboliten) geringer als bei Patienten mit dermaximalen humantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod erwartet wurde.

Genotoxizität und Karzinogenität

Ozanimod und seine aktiven humanen Hauptmetaboliten zeigten weder in vitro noch in vivo eingenotoxisches Potenzial.

Ozanimod wurde im 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Bioassay und in einem 2-jährigen Ratten-Bioassayauf Karzinogenität untersucht. Im 2-jährigen Ratten-Bioassay traten unter keiner der Ozanimod-Dosenbehandlungsbedingte Tumore auf. Allerdings betrug die Exposition gegenüber den Metaboliten in derhöchsten getesteten Dosis gegenüber CC112273 62 % der Exposition des Menschen nach dermaximalen klinischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod und die Exposition gegenüber CC1084037 betrug18 % der Exposition des Menschen.

In der 6-monatigen Tg.rasH2-Maus-Studie kam es zu einer statistisch signifikanten unddosisabhängigen Zunahme von Hämangiosarkomen. Unter der niedrigen Dosis (8 mg/kg/Tag) war die

Inzidenz von Hämangiosarkomen bei den männlichen Tieren statistisch signifikant erhöht, und ebensounter der mittleren und hohen Dosierung (25 mg/kg/Tag bzw. 80 mg/kg/Tag) sowohl bei denmännlichen als auch bei den weiblichen Tieren, verglichen mit den mitgeführten Kontrollen. Im

Unterschied zu Ratten und Menschen führt der S1P1-Rezeptor-Agonismus bei der Maus zu eineranhaltenden Bildung des Plazenta-Wachstumsfaktors 2 (PLGF2) und folglich zu persistierendervaskulärer Endothelzellmitose, die möglicherweise zu speziesspezifischen Hämangiosarkomen bei

S1P1-Agonisten führt. S1P1-Rezeptor-Agonismus-bezogene Hämangiosarkome bei Mäusen sind dahermöglicherweise speziesspezifisch und nicht geeignet zur Vorhersage für ein Risiko beim Menschen.

In der Tg.rasH2-Maus-Studie wurden nach keiner Dosis andere behandlungsbedingte Tumorefestgestellt. In der niedrigsten getesteten Dosis betrug die Exposition der Tg.rasH2-Mäuse gegenüberden beiden beim Menschen unverhältnismäßig aktiven Hauptmetaboliten für CC112273 das 2,95-

Fache und für CC1084037 das 1,4-Fache der menschlichen Exposition bei der maximalen klinischen

Dosis von 0,92 mg Ozanimod.

Ozanimod hatte keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Fertilität bis zum ungefähr150-Fachen der systemischen Exposition gegenüber dem Gesamtwirkstoff (kombiniertes Ozanimodund die Metaboliten CC112273 und CC1084037) bei der maximalen humantherapeutischen Dosis von0,92 mg Ozanimod.

Die embryofötale Entwicklung wurde durch die maternale Behandlung mit Ozanimod mit geringen(Ratten) oder keinen (Kaninchen) Sicherheitsmargen nachteilig beeinflusst, basierend auf dem

Vergleich der systemischen Exposition gegenüber dem Gesamtwirkstoff, was zu Embryoletalität und

Teratogenität führte (generalisierte Ödeme/Anasarka und Hodenfehlstellungen bei Ratten,

Fehlstellungen der kaudalen Wirbel und Fehlbildungen der großen Gefäße bei Kaninchen). Dievaskulären Befunde bei Ratten und Kaninchen stimmen mit der erwarteten S1P1-Pharmakologieüberein.

Die prä- und postnatale Entwicklung wurde durch die Anwendung von Ozanimod bis zum 5,6-Fachender systemischen Exposition gegenüber dem Gesamtwirkstoff bei der maximalenhumantherapeutischen Dosis von 0,92 mg Ozanimod nicht beeinträchtigt. Ozanimod und seine

Metaboliten traten in der Milch von Ratten auf.

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Zeposia 0,23 mg und 0,46 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Zeposia 0,92 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniaklösung, konzentriert (E527)

Kaliumhydroxid (E525)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Polyvinylchlorid (PVC)/ Polychlortrifluorethylen (PCTFE) // Aluminiumfolienblister.

Starterpackung: Zeposia 0,23 mg und 0,46 mg

Packung mit 7 Hartkapseln (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg)

Packung zur Erhaltungstherapie: Zeposia 0,92 mg

Packungen mit 28 oder 98 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

Starterpackung - Zeposia 0,23 mg/0,46 mg Hartkapseln

EU/1/20/1442/001 (Packung mit 7 Hartkapseln)

Packung zur Erhaltungstherapie - Zeposia 0,92 mg Hartkapseln

EU/1/20/1442/002 (Packung mit 28 Hartkapseln)

EU/1/20/1442/003 (Packung mit 98 Hartkapseln)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Mai 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.