ZELBORAF 240mg filmtabletten merkblatt medikamente

Zelboraf 240 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 240 mg Vemurafenib (als Kopräzipitat von Vemurafenib und

Hypromelloseacetatsuccinat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Hellrosa bis hellorange, ovale, bikonvexe, ca. 19 mm lange Filmtabletten mit der Prägung 'VEM“ aufeiner Seite.

Vemurafenib ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

BRAF-V600 Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (siehe

Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Vemurafenib soll von einem qualifizierten, in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor der Einnahme von Vemurafenib muss bei Patienten ein BRAF-V600 Mutation-positiver

Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein (siehe Abschnitte 4.4 und5.1).

Die empfohlene Dosis von Vemurafenib beträgt 960 mg (4 Tabletten à 240 mg) zweimal täglich(entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1 920 mg). Vemurafenib kann mit oder ohne

Nahrung eingenommen werden, aber eine dauerhafte Einnahme beider täglicher Dosen aufleeren Magen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung mit Vemurafenib soll bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreteninakzeptabler Toxizitäten fortgeführt werden (siehe Tabellen 1 und 2).

Eine vergessene Dosis kann bis zu 4 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um daszweimal tägliche Einnahmeschema beizubehalten. Beide Dosen sollen nicht zeitgleicheingenommen werden.

Bei Erbrechen nach Gabe von Vemurafenib soll der Patient keine zusätzliche Dosis des Arzneimittelseinnehmen, sondern die Behandlung wie gewohnt fortsetzen.

Die Behandlung von Nebenwirkungen oder einer QTc-Verlängerung kann eine Dosisreduktion, einevorübergehende Unterbrechung und/oder einen Behandlungsabbruch erforderlich machen (siehe

Tabellen 1 und 2). Dosisanpassungen auf eine Dosis von weniger als 480 mg zweimal täglichwerden nicht empfohlen.

Für den Fall, dass der Patient ein kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) entwickelt, wirdempfohlen, die Behandlung ohne Veränderung der Vemurafenib-Dosis fortzuführen (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Schema für die Dosisanpassung, basierend auf dem Grad der Nebenwirkungen

Grad (CTC-AE) (a) Empfohlene Dosisanpassung

Grad 1 oder Grad 2 (tolerierbar) Vemurafenib-Dosierung von 960 mg zweimal täglichbeibehalten.

Grad 2 (nicht tolerierbar) oder

Grad 3

Erstes Auftreten von Grad-2- oder Unterbrechung der Behandlung, bis Grad 0 - 1 vorliegt.

- 3-Nebenwirkungen Wiederaufnahme der Dosierung mit 720 mg zweimaltäglich (oder 480 mg zweimal täglich, wenn die

Dosis bereits reduziert wurde).

Zweites Auftreten von Grad-2- Unterbrechung der Behandlung bis Grad 0 - 1 vorliegt.oder -3-Nebenwirkungen oder Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mg zweimalbei Fortbestehen nach täglich (oder dauerhaftes Abbrechen, wenn die Dosis

Behandlungsunterbrechung bereits auf 480 mg zweimal täglich reduziert wurde).

Drittes Auftreten von Grad-2- Behandlung dauerhaft abbrechen.oder -3-Nebenwirkungen oder

Fortbestehen nach der zweiten

Grad 4

Erstes Auftreten von Grad-4- Behandlung dauerhaft abbrechen oder unterbrechen, bis

Nebenwirkungen Grad 0 - 1 vorliegt.

Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mg zweimaltäglich (oder dauerhaftes Abbrechen, wenn die Dosisbereits auf 480 mg zweimal täglich reduziert wurde).

Zweites Auftreten von Grad-4- Behandlung dauerhaft abbrechen.

Nebenwirkungen oder

Fortbestehen von Grad-4-

Nebenwirkungen nach derersten Dosisreduktion(a) Die Intensität klinischer Nebenwirkungen klassifiziert durch die Common Terminology Criteria for Adverse

Events v4.0 (CTC-AE).

Eine expositionsabhängige QTc-Verlängerung wurde in einer unkontrollierten, offenen Phase-II-

Studie bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Melanom beobachtet. Die Behandlungeiner QTc-Verlängerung kann bestimmte Überwachungsmaßnahmen erfordern (siehe

Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Schema für die Dosisanpassung, basierend auf dem QT-Intervall

QTc-Wert Empfohlene Dosisanpassung

QTc > 500 ms (Ausgangswert) Behandlung nicht empfohlen.

Anstieg der QTc einerseits auf > 500 ms und Behandlung dauerhaft abbrechen.

andererseits Abweichung von > 60 ms zuden Werten vor der Behandlung

Erstes Auftreten von QTc > 500 ms während der Vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung und Fortbestehen der Behandlung, bis QTc unter 500 ms sinkt.

Abweichung von < 60 ms zu den Werten Siehe Überwachungsmaßnahmen imvor der Behandlung Abschnitt 4.4.

Wiederaufnahme der Dosierung mit 720 mgzweimal täglich (oder 480 mg zweimaltäglich, wenn die Dosis bereits reduziertwurde).

Zweites Auftreten von QTc > 500 ms während Vorübergehende Unterbrechung derder Behandlung und Fortbestehen der Behandlung, bis QTc unter 500 ms sinkt.

Abweichung von < 60 ms zu den Werten Siehe Überwachungsmaßnahmen imvor der Behandlung Abschnitt 4.4.

Wiederaufnahme der Dosierung mit 480 mgzweimal täglich (oder dauerhaftes

Abbrechen, wenn die Dosis bereits auf480 mg zweimal täglich reduziert wurde).

Drittes Auftreten von QTc > 500 ms während Behandlung dauerhaft abbrechen.der Behandlung und Fortbestehen der

Abweichung von < 60 ms zu den Wertenvor der Behandlung

Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine spezielle Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen begrenzte Daten vor. Bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen kann das Risiko einer erhöhten Exposition nicht ausgeschlossenwerden. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen begrenzte Daten vor. Da Vemurafenib über die

Leber ausgeschieden wird, können Patienten mit mittleren bis schweren

Leberfunktionsstörungen eine erhöhte Exposition haben und sollen engmaschig überwachtwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemurafenib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Nicht-kaukasische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vemurafenib bei nicht-kaukasischen Patienten ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Vemurafenib ist zum Einnehmen. Die Tabletten müssen als Ganzes und mit Wasser geschlucktwerden. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerdrückt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bevor mit der Anwendung von Vemurafenib begonnen wird, muss für die Patienten ein durch einenvalidierten Test bestätigter BRAF-V600 Mutation-positiver Tumorstatus vorliegen. Die

Wirksamkeit und Sicherheit von Vemurafenib wurden bei Patienten mit Tumoren, die seltene

BRAF-V600 Mutationen, andere als V600E und V600K, exprimieren, nicht ausreichenduntersucht (siehe Abschnitt 5.1). Vemurafenib soll bei Patienten mit malignem Melanom vom

BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, sind in Verbindung mit

Vemurafenib berichtet worden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen können Stevens-Johnson-Syndrom, generalisierten Ausschlag,

Erythem oder Hypotonie mit einschließen. Bei Patienten mit schweren

Überempfindlichkeitsreaktionen soll die Behandlung mit Vemurafenib dauerhaft abgebrochenwerden.

In der klinischen Pivotalstudie wurden bei Patienten unter Vemurafenib-Behandlung schweredermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich seltener Fälle des

Stevens-Johnson-Syndroms und toxische epidermale Nekrolyse. Nach der Markteinführungwurden unter der Anwendung von Vemurafenib Fälle von Arzneimittelausschlag mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen eine schwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, soll die

Behandlung mit Vemurafenib dauerhaft abgebrochen werden.

Potenzierung von Strahlenschäden

Bei Patienten, die vor, während oder unmittelbar nach der Behandlung mit Vemurafenib eine

Strahlentherapie erhielten, wurden Fälle von Radiation-Recall und Strahlensensibilisierungberichtet. Die meisten Fälle betrafen die Haut, aber einige Fälle mit Beteiligung viszeraler

Organe hatten einen tödlichen Verlauf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Vemurafenib sollte bei gleichzeitiger oder sequenzieller Strahlentherapie mit Vorsicht angewendetwerden.

In einer unkontrollierten, offenen Phase-II-Studie mit zuvor behandelten Patienten mit metastasiertem

Melanom sind expositionsabhängige QT-Verlängerungen beobachtet worden (siehe

Abschnitt 4.8). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko ventrikulärer

Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. Eine Behandlung mit Vemurafenibwird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht behebbaren Störungen des Elektrolythaushalts(einschließlich Magnesium), Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimitteleinnehmen, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern.

Vor einer Behandlung mit Vemurafenib, nach einem Monat der Behandlung und nach einer

Dosisänderung müssen bei allen Patienten das Elektrokardiogramm (EKG) und die Elektrolyte(einschließlich Magnesium) überwacht werden. Während der ersten drei Behandlungsmonatewerden, insbesondere bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung, weitere

Überwachungen monatlich empfohlen, danach alle drei Monate oder, je nach klinischer

Indikation, öfter. Bei Patienten mit einer QTc > 500 Millisekunden (ms) wird ein

Behandlungsbeginn mit Vemurafenib nicht empfohlen. Falls die QTc während der Behandlung500 ms übersteigt, soll die Behandlung mit Vemurafenib vorübergehend unterbrochen,

Störungen des Elektrolythaushalts (einschließlich Magnesium) korrigiert und kardiale

Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z. B. kongestive Herzinsuffizienz,

Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Sobald die QTc unter 500 ms sinkt, soll die Behandlungmit einer niedrigeren Dosis, wie in Tabelle 2 beschrieben, wieder aufgenommen werden. Eindauerhafter Abbruch der Vemurafenib-Behandlung wird empfohlen, wenn die QTc sowohl auf

Werte > 500 ms steigt als auch > 60 ms von den Werten vor der Behandlung abweicht.

Ophthalmologische Reaktionen

Schwere ophthalmologische Reaktionen, einschließlich Uveitis, Iritis und retinaler Venenverschluss,sind berichtet worden. Die Patienten sollen routinemäßig auf ophthalmologische Reaktionenüberwacht werden.

Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)

Bei mit Vemurafenib behandelten Patienten sind Fälle von cuSCC berichtet worden (darunter solche,die als Keratoakanthom oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp klassifiziert werden) (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor Beginn der Therapie eine dermatologische Untersuchungdurchzuführen und sie im Verlauf der Behandlung routinemäßig zu überwachen. Jedeverdächtige Hautläsion soll operativ entfernt, zur dermatopathologischen Untersuchungeingeschickt und nach lokalem Pflegestandard behandelt werden. Der verschreibende Arzt sollden Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung monatlich auf cuSCCuntersuchen. Bei Patienten, die cuSCC entwickeln, wird empfohlen, die Behandlung ohne

Dosisanpassung fortzuführen. Die Überwachung soll nach Beendigung der Behandlung mit

Vemurafenib noch 6 Monate oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapiefortgeführt werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, ihre Ärzte über das Auftretenjeglicher Hautveränderungen zu informieren.

Nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom (nicht-cuSCC)

Fälle von nicht-cuSCC sind in klinischen Studien berichtet worden, in denen Patienten Vemurafeniberhalten haben. Patienten sollen vor Behandlungsbeginn und alle 3 Monate im Verlauf der

Behandlung einer Kopf- und Halsuntersuchung unterzogen werden, die mindestens eine visuelle

Überprüfung der Mundschleimhaut und das Abtasten der Lymphknoten beinhaltet. Außerdemsoll bei den Patienten vor der Behandlung und alle 6 Monate im Verlauf der Behandlung eine

Computertomographie (CT) des Thorax durchgeführt werden.

Anale Untersuchungen und Untersuchungen des Beckens (bei Frauen) werden vor und bei Beendigungder Behandlung oder wenn klinisch indiziert empfohlen.

Nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib soll die Überwachung auf nicht-cuSCC bis zu6 Monate oder bis zur Einleitung einer anderen antineoplastischen Therapie fortgesetzt werden.

Abnorme Befunde sollen gemäß klinischer Praxis behandelt werden.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien wurden neue Fälle von primären Melanomen berichtet. Diese Fälle wurdendurch Exzision behandelt und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort.

Eine Überwachung auf Hautläsionen soll, wie weiter oben für das kutane

Plattenepithelkarzinom beschrieben, erfolgen.

Andere Tumore

Vemurafenib kann aufgrund seines Wirkmechanismus eine Progression von Krebserkrankungenverursachen, die mit RAS-Mutationen in Verbindung stehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patientenmit einer vorherigen oder gleichzeitig bestehenden Krebserkrankung, die mit einer RAS-

Mutation in Verbindung steht, müssen Nutzen und Risiken vor der Anwendung von

Vemurafenib sorgfältig abgewogen werden.

Bei mit Vemurafenib behandelten Patienten wurde von Pankreatitis berichtet. Ungeklärte

Abdominalschmerzen sollten daher umgehend untersucht werden (einschließlich Messung von

Amylase und Lipase im Serum). Patienten, die die Behandlung mit Vemurafenib nach einer

Pankreatitis wieder aufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

Unter der Behandlung mit Vemurafenib wurden Leberschäden, darunter Fälle von schweren

Leberschäden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Leberenzyme (Transaminasen und alkalische

Phosphatase) und Bilirubin sollen vor Behandlungsbeginn gemessen und während der

Behandlung jeden Monat, oder je nach klinischer Indikation, überwacht werden. Auffällige

Laborwerte sollen durch Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruchbehandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Nierenschäden

Unter der Anwendung von Vemurafenib wurden Nierenschäden berichtet, die von Erhöhungen der

Serum-Kreatininwerte bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrosereichten. Die Serum-Kreatininwerte sollen vor Behandlungsbeginn gemessen und während der

Behandlung, je nach klinischer Indikation, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig. Patientenmit durch Lebermetastasen bedingter leichter Leberfunktionsstörung ohne Hyperbilirubinämiekönnen nach den allgemeinen Empfehlungen überwacht werden. Bei Patienten mit mäßiger bisschwerer Leberfunktionsstörung liegen nur sehr begrenzte Daten vor. Patienten mit mäßiger bisschwerer Leberfunktionsstörung können eine erhöhte Exposition haben (siehe Abschnitt 5.2).

Eine engmaschige Überwachung ist daher insbesondere nach den ersten Behandlungswochenerforderlich, da eine Akkumulation über einen verlängerten Zeitraum (mehrere Wochen)auftreten kann. Zusätzlich wird während der ersten drei Monate empfohlen, jeden Monat eine

Überwachung mittels EKG durchzuführen.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosisnotwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nur begrenzte Daten vor(siehe Abschnitt 5.2). Vemurafenib soll bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungennur mit Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten, die Vemurafenib in klinischen Studien erhielten, wurde leichte bis schwere

Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollen angewiesen werden,während der Einnahme von Vemurafenib Sonnenexposition zu vermeiden. Während der

Einnahme des Arzneimittels sollen Patienten dazu angehalten werden, schützende Kleidung zutragen und eine Sonnencreme mit hohem UVA/UVB-Lichtschutzfaktor sowie einen

Lippenschutz (Lichtschutzfaktor ≥ 30) zu verwenden, um sich im Freien gegen Sonnenbrand zuschützen.

Bei Grad 2 (nicht tolerierbarer) oder höherer Lichtempfindlichkeit werden Dosisanpassungenempfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie (Morbus Ledderhose)

Unter Anwendung von Vemurafenib wurde das Auftreten von Dupuytren-Kontraktur und Fibromatoseder Plantarfaszie (Morbus Ledderhose) berichtet. Dabei handelte es sich mehrheitlich um leichtebis mittelschwere Fälle, jedoch wurden auch schwere, bis hin zur Behinderung führende

Verlaufsformen der Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ereignisse sind durch Dosisreduktion, Therapieunterbrechung oder Absetzen der Therapie zubehandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkungen von Vemurafenib auf andere Arzneimittel

Vemurafenib kann die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP1A2 metabolisierten

Arzneimitteln erhöhen und die Plasmaverfügbarkeit von vorwiegend über CYP3A4metabolisierten Arzneimitteln verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib und

Wirkstoffen, die über CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringetherapeutische Breite aufweisen, wird nicht empfohlen. Dosisanpassungen für vorwiegend über

CYP1A2 oder CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel sollen auf Grundlage der jeweiligentherapeutischen Fenster vor der gleichzeitigen Behandlung mit Vemurafenib in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und Warfarin ist Vorsicht geboten und ein zusätzliches INR(International Normalized Ratio)-Monitoring zu erwägen.

Vemurafenib kann die Plasmaverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die zu den P-gp-Substratengehören. Vorsicht ist daher geboten, wenn Vemurafenib gleichzeitig mit P-gp-Substratenangewendet wird. Eine Dosisreduktion und/oder eine zusätzliche Überwachung der Blutspiegelvon Arzneimitteln, die P-gp-Substrate mit einem niedrigen therapeutischen Index (NTI) sind(z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Aliskiren), sollte in Erwägung gezogen werden, wenn diese

Arzneimittel gleichzeitig mit Vemurafenib angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Vemurafenib

Die gleichzeitige Gabe von potenten Induktoren von CYP3A4, P-gp und einer Glucuronidierung (z. B.

Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut [Hypericin]) könnte zueiner verminderten Exposition von Vemurafenib führen und sollte nach Möglichkeit vermiedenwerden (siehe Abschnitt 4.5). Eine alternative Behandlung mit weniger induzierendem Potenzialsollte zur Erhaltung der Wirksamkeit von Vemurafenib in Betracht gezogen werden. Bei dergleichzeitigen Gabe von Vemurafenib und potenten CYP3A4- bzw. P-gp-Inhibitoren ist

Vorsicht geboten. Es muss eine sorgfältige Sicherheitsüberwachung der Patienten erfolgen und,wenn klinisch indiziert, die Dosis angepasst werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Ipilimumab

In einer Phase-I-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und

Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische

Erhöhungen 3. Grades von Transaminasen (ALT/AST > 5 x ULN) und Bilirubin(Gesamtbilirubin > 3 x ULN) berichtet. Basierend auf diesen vorläufigen Daten wird diegleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen.

Wirkungen von Vemurafenib auf Wirkstoff-metabolisierende Enzyme

Die Ergebnisse einer in vivo durchgeführten Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Patienten mitmetastasiertem Melanom zeigten, dass Vemurafenib ein moderater CYP1A2-Inhibitor und

CYP3A4-Induktor ist.

Die gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib und Wirkstoffen, die über CYP1A2 metabolisiertwerden und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z. B. Agomelatin, Alosetron,

Duloxetin, Melatonin, Ramelteon, Tacrin, Tizanidin, Theophyllin), wird nicht empfohlen. Kanneine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden, sollte mit Vorsicht vorgegangenwerden, da Vemurafenib die Plasmaexposition von Wirkstoffen, die CYP1A2-Substrate sind,erhöhen kann. Falls klinisch indiziert, kann eine Dosisreduktion bei der begleitenden

Behandlung mit dem CYP1A2-Substrat-Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Diegleichzeitige Anwendung von Vemurafenib erhöhte die Plasmaexposition (AUC) von Koffein(CYP1A2-Substrat) um das 2,6-Fache. In einer weiteren klinischen Studie führte Vemurafenibnach einer 2-mg-Einzeldosis Tizanidin (ein CYP1A2-Substrat) zu einem ungefähr 2,2-fachenbzw. 4,7-fachen Anstieg der Cmax und der AUC von Tizanidin.

Die gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib und Wirkstoffen, die über CYP3A4 metabolisiertwerden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, wird nicht empfohlen. Kann einegleichzeitige Gabe nicht vermieden werden, muss berücksichtigt werden, dass Vemurafenib die

Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten verringern und dadurch deren Wirksamkeitbeeinträchtigen kann. Aus diesem Grund könnte die Wirksamkeit von Kontrazeptiva, die über

CYP3A4 metabolisiert und gleichzeitig mit Vemurafenib angewendet werden, verringert sein.

Dosisanpassungen von CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischen Fenster können in

Betracht gezogen werden, sofern klinisch indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). In einerklinischen Studie verringerte die gleichzeitige Gabe von Vemurafenib die AUC von Midazolam(CYP3A4-Substrat) um durchschnittlich 39 % (maximaler Abfall bis zu 80 %).

In vitro wurde bei einer Vemurafenib-Konzentration von 10 µM eine leichte Induktion von CYP2B6beobachtet. Derzeit ist nicht bekannt, ob Vemurafenib bei einem Plasmaspiegel von 100 µM,der bei Patienten im Steady State (ungefähr 50 µg/ml) beobachtet wurde, möglicherweise die

Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten CYP2B6-Substraten, wie z. B.

Bupropion, verringert.

Die gleichzeitige Gabe von Vemurafenib führte zu einer 18%igen Erhöhung der AUC von S-Warfarin(CYP2C9-Substrat). Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und Warfarin ist Vorsichtgeboten und eine zusätzliche INR (international normalized ratio)-Überwachung zu erwägen(siehe Abschnitt 4.4).

Vemurafenib bewirkte in vitro eine moderate CYP2C8-Inhibition. Die in-vivo-Relevanz dieses

Ergebnisses ist nicht bekannt, aber ein Risiko für eine klinisch relevante Wirkung aufgleichzeitig verabreichte Substrate von CYP2C8 kann nicht ausgeschlossen werden. Beigleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Substraten mit geringer therapeutischer Breite ist

Vorsicht geboten, da Vemurafenib deren Plasmakonzentrationen erhöhen kann.

Da Vemurafenib eine lange Halbwertszeit hat, kann die komplette inhibitorische Wirkung auf eingleichzeitig angewendetes Arzneimittel möglicherweise erst nach einer 8-tägigen Behandlungmit Vemurafenib beobachtet werden.

Nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib kann eine Auswaschzeit von mindestens 8 Tagennötig sein, um Wechselwirkungen mit einer nachfolgenden Behandlung zu vermeiden.

Bei Patienten, die mit Vemurafenib behandelt wurden, wurde eine Potenzierung von

Strahlentherapieschäden berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In den meisten Fällenerhielten die Patienten Strahlentherapie-Dosen größer oder gleich 2 Gy/Tag (hypofraktionierte

Schemata).

Wirkungen von Vemurafenib auf Wirkstoff-Transportsysteme

In in vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Vemurafenib ein Inhibitor der Efflux-Transporter

P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist.

Eine klinische Wechselwirkungsstudie zeigte, dass mehrfach oral verabreichte Dosen von

Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) die Exposition einer oralen Einzeldosis des

P-gp-Substrats Digoxin erhöhten. AUClast und Cmax von Digoxin waren ca. 1,8- bzw. 1,5-facherhöht.

Vemurafenib sollte in Kombination mit P-gp-Substraten (z. B. Aliskiren, Ambrisentan, Colchicin,

Dabigatranetexilat, Digoxin, Everolimus, Fexofenadin, Lapatinib, Maraviroc, Nilotinib,

Posaconazol, Ranolazin, Sirolimus, Sitagliptin, Talinolol, Topotecan) mit Vorsicht angewendetwerden und eine Dosisreduktion des begleitenden Arzneimittels kann erwogen werden, soferndies klinisch indiziert ist. Eine zusätzliche Überwachung der Blutspiegel sollte für

P-gp-Substrate mit einem niedrigen therapeutischen Index (NTI) in Erwägung gezogen werden(z. B. Digoxin, Dabigatranetexilat, Aliskiren) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkungen von Vemurafenib auf Arzneimittel, die BCRP-Substrate sind, sind unbekannt. Es kannnicht ausgeschlossen werden, dass Vemurafenib die Exposition von Wirkstoffen erhöhen kann,die über BCRP transportiert werden (z. B. Methotrexat, Mitoxantron, Rosuvastatin). Viele

Arzneimittel gegen Krebs sind BCRP-Substrate und daher besteht ein theoretisches Risiko füreine Wechselwirkung mit Vemurafenib.

Die mögliche Wirkung von Vemurafenib auf andere Transporter ist zurzeit nicht bekannt.

Wirkungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf Vemurafenib

In vitro-Studien deuten darauf hin, dass der CYP3A4-Metabolismus und die Glucuronidierung für die

Metabolisierung von Vemurafenib verantwortlich sind. Die biliäre Exkretion scheint einweiterer wesentlicher Eliminierungsweg zu sein. In vitro-Studien haben gezeigt, dass

Vemurafenib ein Substrat der Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. Es ist derzeit nichtbekannt, ob Vemurafenib auch ein Substrat anderer Transportproteine ist. Die gleichzeitige

Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren oder

- Induktoren oder Inhibitoren/Induktoren der Transportprotein-Aktivität kann die

Plasmakonzentrationen von Vemurafenib verändern.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem potenten CYP3A4- bzw. Pgp-Inhibitor, erhöhtedie AUC von Vemurafenib im Steady State um etwa 40 %. Vemurafenib soll in Kombinationmit starken CYP3A4-Inhibitoren, Glucuronidierung und/oder Transportproteinen (z. B.

Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol,

Nefazodon, Atazanavir) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die gleichzeitig mitdiesen Wirkstoffen behandelt werden, muss eine sorgfältige Sicherheitsüberwachung erfolgenund, wenn klinisch indiziert, die Dosis angepasst werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

In einer klinischen Studie verringerte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Vemurafenib 960 mgund Rifampicin die Plasmaverfügbarkeit von Vemurafenib signifikant um etwa 40 %.

Die gleichzeitige Gabe starker Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp), der Glucuronidierung und/oder

CYP3A4 (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut[Hypericum perforatum]) kann zu einer suboptimalen Exposition von Vemurafenib führen undsoll vermieden werden.

Die Wirkungen von P-gp- und BCRP- Inhibitoren, die nicht auch potente CYP3A4-Inhibitoren sind,sind nicht bekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Pharmakokinetik von

Vemurafenib durch solche Arzneimittel über den Einfluss auf P-gp beeinträchtigt wird (z. B.

Verapamil, Cyclosporin, Chinidin) oder BCRP (z. B. Cyclosporin, Gefitinib).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der

Behandlung eine effektive Kontrazeption anwenden.

Vemurafenib kann die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringern (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Vemurafenib bei Schwangeren vor.

Vemurafenib zeigte an Rattenembryonen/-föten oder an Kaninchenembryonen/-föten keinen Hinweisfür Teratogenität (siehe Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Studien wurde eine

Plazentagängigkeit von Vemurafenib nachgewiesen. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte

Vemurafenib eine fruchtschädigende Wirkung haben, wenn es bei einer schwangeren Frauangewendet wird. Vemurafenib soll von schwangeren Frauen nicht angewendet werden, es seidenn, der mögliche Nutzen für die Mutter wiegt das mögliche Risiko für den Fötus auf.

Es ist nicht bekannt, ob Vemurafenib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des

Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss die

Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Behandlung mit Vemurafenibabzubrechen.

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Bewertung der Wirkung von

Vemurafenib auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an

Ratten und Hunden wurden jedoch keine histopathologischen Befunde der Reproduktionsorganean männlichen und weiblichen Tieren festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Vemurafenib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass möglicherweise

Abgeschlagenheit oder Augenprobleme auftreten können, wodurch die Fahrtüchtigkeit nichtmehr gewährleistet ist.

Die häufigsten bei der Anwendung von Vemurafenib berichteten Nebenwirkungen aller Schweregrade(> 30 %) beinhalten Arthralgie, Abgeschlagenheit, Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktionen,

Alopezie, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillome und

Hyperkeratose. Die häufigsten (≥ 5 %) Nebenwirkungen vom Grad 3 waren kutane

Plattenepithelkarzinome (cutanous squamous cell carcionoma, cuSCC), Keratoakanthome,

Ausschlag, Arthralgie und erhöhte GGT-Werte (Gamma-Glutamyltransferase). CuSCC wurdenin den meisten Fällen durch lokale Exzision behandelt.

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Melanom berichtet wurden, sind nachfolgend gemäß MedDRAnach Systemorganklasse, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die folgende Konventionwurde zur Klassifizierung der Häufigkeit angewendet:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1 000, < 1/100

Selten ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten < 1/10 000

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Ergebnissen von 468 Patienteneiner randomisierten, offenen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit BRAF-V600

Mutation-positivem nicht resezierbarem oder Stadium IV Melanom sowie einer einarmigen

Phase-II-Studie an Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem Stadium IV Melanom, die im

Vorfeld auf mindestens eine vorherige systemische Therapie nicht angesprochen haben (siehe

Abschnitt 5.1). Des Weiteren sind Nebenwirkungen aufgeführt, die aus Sicherheitsberichten vonallen klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung stammen. Alleaufgeführten Nebenwirkungen basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den klinischen

Phase-II- und -III-Studien beobachtet wurde. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden

Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet und wurden unter Anwendung der

NCI-CTCAE v4.0 (Common Toxicity Criteria) zur Bewertung der Toxizität berichtet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den Phase-II- oder -III-Studienmit Vemurafenib behandelt wurden, und Ereignisse, die aus Sicherheitsberichten vonallen klinischen Studien(1) und aus Erfahrungen nach der Markteinführungstammen(2)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und parasitäre Follikulitis

Erkrankungen

Gutartige, bösartige und Plattenepithel- Basalzellkarzi- nicht- Chronischenicht spezifizierte karzinom nom, neue cuSCC(1) myelomono

Neubildungen der Haut(d), primäre (3) zytäre(einschl. Zysten und Keratoakant Melanome Leukämie(2)(

Polypen) hom, (3) 4),seborrhoisc Adenokarzihe Keratose, nom des

Hautpapillo Pankreas(5)m

Erkrankungen des Blutes Neutropenie,und des Thromboz

Lymphsystems ytopenie(6)

Erkrankungen des Sarkoidose(1)(2)(j)

Immunsystems

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Erkrankungen des Kopfschmerzen, Lähmung des

Nervensystems Dysgeusie, Nervus

Schwindelg facialis,efühl periphere

Neuropathie

Augenerkrankungen Uveitis retinaler

Venen-verschluss,

Iridozyklitis

Gefäßerkrankungen Vaskulitis

Erkrankungen der Husten

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö, Stomatitis Pankreatitis(2)

Gastrointestinaltrakts Erbrechen,

Übelkeit,

Leber- und Leberschaden(1)

Gallenerkrankungen (2)(g)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen der Haut und Lichtempfindlich- Papulöser Toxische Medikamenten-des keitsreaktio Ausschlag epiderma ausschlag

Unterhautgewebes nen, , le mitaktinische Pannikulit Nekrolys Eosinophili

Keratose, is e(e), e und

Ausschlag, (einschlie Stevens- systemischemakulo- ßl. Johnson- npapulöser Erythema Syndrom Symptomen

Ausschlag, nodosum), (f) (1)(2)

Pruritus, Keratosis

Hyperkerato pilarisse, Erythem,palmar-plantares

Erythrodysästhe-siesyndrom,

Alopezie,trockene

Haut,

Sonnenbrand

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Arthritis Fibromatose

Bindegewebs- und Myalgie, der

Knochenerkrankung Schmerzen Plantarfaen in den szie

Extremitäte (Morbusn, Ledderh

Schmerzen ose)(1)(2),des Muskel- Dupuytrund en-

Skelettsyste Kontraktms, ur(1)(2)

Rückenschmerzen

Erkrankungen der Nieren Akute interstitielleund Harnwege Nephritis(1)(2)(h), akute

Nierentubulusnekrose(1)(2)(h)

Allgemeine Erkrankungen Abgeschlagenheit,und Beschwerden Pyrexie,am periphere

Verabreichungsort Ödeme,

Asthenie

Untersuchungen Anstieg der

ALT(c),

Anstiegderalkalischen

Phosphatase(c),

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Anstiegder AST(c),

Anstiegdes

Bilirubins(c),γ-GT-Anstieg(c),

Gewichtsab-nahme,

QT-

Verlängerung im

Elektrokardio-gramm,erhöhte

Kreatininwerte im

Blut(1)(2)(h)

Verletzung, Vergiftung und Potenzierungdurch Eingriffe vonbedingte Strahlensc

Komplikationen häden(1)(2)(i)(1) Ereignisse, die aus Sicherheitsberichten von allen klinischen Studien stammen.(2) Ereignisse, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung stammen.(3) Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis ist zumindest einedenkbare Möglichkeit.(4) Fortschreiten einer vorbestehenden chronischen myelomonozytären Leukämie mit NRAS-Mutation.(5) Fortschreiten eines vorbestehenden Adenokarzinoms des Pankreas mit KRAS Mutation.(6) Berechnet auf der Basis von Phase-II- und Phase-III-Studien.

Anstieg der Leberenzyme(c)

Leberenzymabweichungen, die in der klinischen Phase-III-Studie berichtet wurden, sind nachfolgendals Anteil der Patienten, bei denen eine Veränderung der Leberenzyme vom Ausgangswert aufeine Grad-3- oder -4-Abweichung aufgetreten ist, aufgeführt:

* Sehr häufig: γ-GT

* Häufig: ALT, alkalische Phosphatase, Bilirubin

* Gelegentlich: AST

Es gab keine Erhöhungen auf Grad 4 bei ALT, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin.

Leberschaden(g)

Basierend auf den Kriterien für durch Arzneimittel verursachte Leberschäden, die von einerinternationalen Expertenarbeitsgruppe bestehend aus Klinikern und Wissenschaftlern entwickeltwurden, wurde ein Leberschaden als eine der folgenden Abweichungen der Laborwertedefiniert:

* ≥ 5 x ULN ALT

* ≥ 2 x ULN ALP (ohne eine andere Ursache für eine ALP-Erhöhung)

* ≥ 3 x ULN ALT mit gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration > 2 x ULN

Kutanes Plattenepithelkarzinom(d) (cuSCC)

Fälle von cuSCC sind bei mit Vemurafenib behandelten Patienten berichtet worden. Die Häufigkeitdes Auftretens von cuSCC bei mit Vemurafenib behandelten Patienten lag studienübergreifendbei ungefähr 20 %. Die Mehrzahl der operativ entfernten Läsionen, die von einemunabhängigen zentralen dermatopathologischen Labor untersucht wurden, wurde als SCC-

Keratoakanthom-Subtyp oder mit gemischten Keratoakanthom-Merkmalen (52 %) klassifiziert.

Die meisten als 'Sonstige“ (43 %) klassifizierten Läsionen waren gutartige Hautläsionen (z. B.

Verucca vulgaris, aktinische Keratose, benigne Keratose, Zyste/gutartige Zyste). Das cuSCCtrat gewöhnlich früh im Behandlungszyklus auf, im Median mit einer Zeit von 7 bis 8 Wochenbis zum ersten Auftreten. Von den Patienten, bei denen cuSCC auftrat, kam es bei ungefähr33 % zu einem mehr als einmaligen Auftreten, mit einem medianen Zeitraum von 6 Wochenzwischen den Ereignissen. Fälle von cuSCC wurden im Normalfall durch einfache Exzisionbehandelt und die Patienten führten ihre Behandlung in der Regel ohne Dosisanpassung fort(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nicht-kutanes Plattenepithelkarzinom (nicht-cuSCC)

Fälle von nicht-cuSCC sind bei mit Vemurafenib behandelten Patienten berichtet worden, die inklinische Studien eingeschlossen waren. Die Überwachung auf nicht-cuSCC sollte wie in

Abschnitt 4.4 beschrieben erfolgen.

Neue primäre Melanome

In klinischen Studien wurden neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzisionbehandelt und die Patienten setzten die Behandlung ohne Dosisanpassung fort. Eine

Überwachung auf Hautläsionen soll, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, erfolgen.

Potenzierung von Strahlenschäden(i)

Fälle, die berichtet wurden, beinhalten Recall-Phänomene, Hautschädigung durch Strahlen,strahlenbedingte Pneumonitis, Strahlenösophagitis, strahlenbedingte Proktitis, strahlenbedingte

Hepatitis, Strahlenzystitis und Strahlennekrose.

In einer klinischen Phase-III-Studie (MO25515, n = 3.219) wurde eine höhere Inzidenz der

Potenzierung von Strahlenschäden berichtet, wenn Patienten vor und während der Behandlungmit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten (9,1 %), verglichen mit Patienten, die währendder Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten (5,2 %) oder Patienten, die vorder Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten (1,5 %).

Überempfindlichkeitsreaktionen(e)

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, sind in Verbindungmit Vemurafenib berichtet worden. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können

Stevens-Johnson-Syndrom, generalisierten Ausschlag, Erythem oder Hypotonie miteinschließen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen soll die Behandlungmit Vemurafenib dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dermatologische Reaktionen(f)

In der klinischen Pivotalstudie wurden bei Patienten unter Vemurafenib-Behandlung schweredermatologische Reaktionen berichtet, einschließlich seltener Fälle des

Stevens-Johnson-Syndroms und toxische epidermale Nekrolyse. Bei Patienten, bei denen eineschwere dermatologische Nebenwirkung auftritt, soll die Behandlung dauerhaft abgebrochenwerden.

Eine Analyse zentralisierter EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase II QT-Substudie mit132 Patienten, die eine Dosis von 960 mg Vemurafenib zweimal täglich erhielten (NP22657),zeigte eine expositionsabhängige QTc-Verlängerung. Die mittlere QTc-Wirkung blieb über denersten Behandlungsmonat hinaus stabil bei 12 ms ‑ 15 ms, wobei die größte mittlere

QTc-Verlängerung (15,1 ms; oberes 95-%-KI: 17,7 ms) innerhalb der ersten 6 Monatebeobachtet wurde (n = 90 Patienten). Bei zwei Patienten (1,5 %) traten behandlungsbedingtabsolute QTc-Werte > 500 ms (CTC-Grad 3) auf, und nur bei einem Patienten (0,8 %) trat eine

QTc-Veränderung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Nierenschäden(h)

Unter Anwendung von Vemurafenib wurden Fälle von Nierenschäden berichtet, die von einer

Erhöhung der Kreatininwerte bis zu akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrosereichten. Einige Fälle traten in Zusammenhang mit Dehydratation auf. Die Erhöhung der

Serum-Kreatininwerte war meistens leicht (> 1 - 1,5 x ULN) bis mäßig (> 1,5 - 3 x ULN) undeine Reversibilität wurde beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Veränderungen der Kreatininwerte zum Ausgangswert in der Phase-III-Studie

Vemurafenib (%) Dacarbazin (%)

Veränderung ≥ 1 Grad zum Ausgangswert (alle Grade) 27,9 6,1

Veränderung ≥ 1 Grad zum Ausgangswert bis Grad 3 1,2 1,1oder höherbis Grad 3 0,3 0,4bis Grad 4 0,9 0,8

Tabelle 5: Fälle akuter Nierenschäden in der Phase-III-Studie

Vemurafenib (%) Dacarbazin (%)

Fälle akuter Nierenschäden* 10,0 1,4

Fälle akuter Nierenschäden in Zusammenhang mit

Dehydratation 5,5 1,0

Dosisanpassung bei akuten Nierenschäden 2,1 0

Alle Prozentzahlen stellen die Fallzahl bezogen auf die Gesamtanzahl an Patienten dar, die dem jeweiligen

Arzneimittel ausgesetzt waren.

* Schließt akute Nierenschäden, Nierenfunktionsstörung und Änderungen der Laborwerte ein, die mit akuten

Nierenschäden übereinstimmen.

Sarkoidose(j)

Bei Patienten, die mit Vemurafenib behandelt wurden, wurden Fälle von Sarkoidose berichtet, diehauptsächlich die Haut, die Lunge und die Augen betrafen. In der Mehrzahl der Fälle wurde

Vemurafenib weiterhin eingenommen, wobei sich die Sarkoidose entweder zurückbildete oderpersistierte.

In der Phase-III-Studie waren 94 (28 %) der 336 mit Vemurafenib behandelten Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom ≥ 65 Jahre. Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre)können häufiger Nebenwirkungen, einschließlich cuSCC, vermindertem Appetit und kardialen

Störungen auftreten.

Grad-3-Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Vemurafenib häufiger bei Frauen als bei

Männern berichtet wurden, waren Ausschlag, Arthralgie und Lichtempfindlichkeit.

Die Sicherheit von Vemurafenib bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In einer klinischen

Studie mit sechs jugendlichen Patienten wurden keine neuen Beobachtungen bezüglich der

Sicherheit gemacht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierung mit Vemurafenib. Patienten, bei denen

Nebenwirkungen auftreten, sollen eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten. Inklinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung mit Vemurafenib beobachtet. Im

Falle einer vermuteten Überdosierung soll Vemurafenib vorerst nicht eingenommen und eineunterstützende Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EC01

Vemurafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Serin-Threonin-Kinase. Mutationen des BRAF-Gens führenzu einer konstitutiven Aktivierung von BRAF-Proteinen, was die Zellproliferation ohne die

Anwesenheit assoziierter Wachstumsfaktoren auslösen kann.

Präklinische Daten aus biochemischen Versuchen haben gezeigt, dass Vemurafenib ein potenter

Inhibitor der BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Kodon 600 ist (Tabelle 6).

Tabelle 6: Kinaseinhibitorische Aktivität von Vemurafenib gegen verschiedene BRAF-Kinasen

Kinase Antizipierte Häufigkeit bei V600 Inhibitorische

Mutation-positivem Konzentration 50 (nM)

Melanom (t)

BRAFV600E 87,3 % 10

BRAFV600K 7,9 % 7

BRAFV600R 1 % 9

BRAFV600D < 0,2 % 7

BRAFV600G < 0,1 % 8

BRAFV600M < 0,1 % 7

BRAFV600A < 0,1 % 14

BRAFWT nicht anwendbar 39(t) Schätzung anhand von 16 403 Melanomen mit identifizierten BRAF Kodon 600-Mutationen in deröffentlichen COSMIC Datenbank, Veröffentlichung 71 (November 2014).

Diese inhibitorische Wirkung wurde durch ERK-Phosphorylierung und zelluläre

Anti-Proliferations-Versuche in vorhandenen Melanom-Zelllinien, die das V600-mutierte

BRAF aufweisen, bestätigt. In zellulären Anti-Proliferations-Versuchen reichte dieinhibitorische Konzentration 50 (IC50) gegen die V600-mutierten Zelllinien (V600E, V600R,

V600D und V600K mutierte Zelllinien) von 0,016 µM bis 1,131 µM, wobei die IC50 gegen

BRAF-Zelllinien vom Wildtyp bei 12,06 µM bzw. 14,32 µM lag.

Vor der Einnahme von Vemurafenib muss bei Patienten ein BRAF-V600 Mutation-positiver

Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein. In den klinischen

Phase-II- und -III-Studien wurden geeignete Patienten über einen real-time Polymerase-

Kettenreaktions-Assay (den cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Test) identifiziert. Dieser Testist CE-zertifiziert und wird zur Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus von DNA verwendet,die aus formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe isoliert wurde.

Dieser hochsensitive Test (bis zu 5 % V600E- Sequenz vor dem Hintergrund einer Wildtyp-

Sequenz aus FFPE-gewonnener DNA) wurde zum Nachweis einer prädominanten

BRAF-V600E Mutation entwickelt. Nicht-klinische und klinische Studien mit retrospektiven

Sequenzierungsanalysen haben gezeigt, dass der Test auch die weniger häufigen BRAF-V600Dund V600K Mutationen mit niedrigerer Sensitivität nachweist. Von den aus nicht-klinischenund klinischen Studien verfügbaren Proben (n = 920), die laut cobas-Test Mutation-positivwaren und zusätzlich durch Sequenzierung analysiert wurden, wurde mittels Sanger- und454-Sequenzierung keine Probe als Wildtyp identifiziert.

Die Wirksamkeit von Vemurafenib wurde bei 336 Patienten in einer klinischen Phase-III-Studie(NO25026) und bei 278 Patienten in zwei klinischen Phase-II-Studien (NP22657 und

MO25743) bewertet. Alle Patienten mussten gemäß cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Testfortgeschrittene Melanome mit BRAF-V600 Mutation aufweisen.

Ergebnisse der Phase-III-Studie (NO25026) an nicht vorbehandelten Patienten

Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie unterstützt die Anwendungvon Vemurafenib bei nicht vorbehandelten Patienten mit BRAF-V600E Mutation-positivemnicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom. Die Patienten wurden entweder einer

Behandlung mit Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) oder mit Dacarbazin (1.000 mg/m2 alledrei Wochen am Tag 1) randomisiert zugeteilt.

Insgesamt wurden 675 Patienten auf Vemurafenib (n = 337) oder Dacarbazin (n = 338) randomisiert.

Der Großteil der Patienten war männlich (56 %) und kaukasisch (99 %), das mediane Alter lagbei 54 Jahren (24 % waren ≥ 65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG-Performance-Statusvon 0 oder 1 und die Mehrheit der Patienten befand sich im M1c-Status der Krankheit (65 %).

Die co-primären Wirksamkeits-Endpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (OS) undprogressionsfreies Überleben (PFS).

Bei der vorher festgelegten Interimsanalyse mit dem 30. Dezember 2010 als Stichtag für die

Datenerhebung wurden signifikante Verbesserungen in den co-primären Endpunkten

Gesamtüberleben (OS) (p < 0,0001) und progressionsfreies Überleben (PFS) (p < 0,0001) (nichtstratifizierter Log-Rank-Test) beobachtet. Nach Empfehlung des Data Safety Monitoring Board(DSMB) wurden diese Ergebnisse im Januar 2011 veröffentlicht und die Studie wurde soangepasst, dass Dacarbazin-Patienten in den Vemurafenib-Arm wechseln konnten. Danachwurden Post-hoc-Analysen zum Überleben durchgeführt, wie in Tabelle 7 beschrieben.

Tabelle 7: Gesamtüberleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF-

V600 Mutation-positivem Melanom zum Stichtag der Studie (n = 338 Dacarbazin,n = 337 Vemurafenib)

Stichtage Behandlung Anzahl der Hazard Ratio Anzahl der

Todesfälle (95-%-KI) Patienten,(%) diegewechselthaben (%)30. Dezember 2010 Dacarbazin 75 (22) 0,37 (0,26; 0,55) 0 (nicht

Vemurafenib 43 (13) anwendbar)31. März 2011 Dacarbazin 122 (36) 0,44 (0,33; 0,59)(w) 50 (15 %)

Vemurafenib 78 (23)3. Oktober 2011 Dacarbazin 175 (52) 0,62 (0,49; 0,77)(w) 81 (24 %)

Vemurafenib 159 (47)1. Februar 2012 Dacarbazin 200 (59) 0,70 (0,57; 0,87)(w) 83 (25 %)

Vemurafenib 199 (59)20. Dezember 2012 Dacarbazin 236 (70) 0,78 (0,64; 0,94)(w) 84 (25 %)

Vemurafenib 242 (72)(w) Zensierte Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels

Nicht zensierte Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels: 31. März 2011: HR (95-%-KI) = 0,47 (0,35; 0,62);3. Oktober 2011: HR (95-%-KI) = 0,67 (0,54; 0,84); 1. Februar 2012: HR (95-%-KI) = 0,76 (0,63; 0,93);20. Dezember 2012: HR (95-%-KI) = 0,79 (0,66; 0,95)

Bild 1: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens - zuvor nicht behandelte Patienten(Stichtag 20. Dezember 2012)

Tabelle 8 zeigt den Behandlungserfolg für alle spezifizierten Stratifizierungsvariablen, die als

Prognosefaktoren etabliert sind.

Tabelle 8: Gesamtüberleben nicht vorbehandelter Patienten mit BRAF-V600

Mutation-positivem Melanom angegeben nach LDH, Tumorstadium und

ECOG-Status (Post-hoc-Analyse mit Stichtag 20. Dezember 2012, zensierte

Ergebnisse zum Zeitpunkt des Wechsels)

Stratifizierungsvariable n Hazard Ratio 95-%-Konfidenzintervall

LDH normal 391 0,88 0,67; 1,16

LDH > ULN 284 0,57 0,44; 0,76

Stadium 234 1,05 0,73; 1,52

IIIc/M1A/M1B

Stadium MIC 441 0,64 0,51; 0,81

ECOG PS = 0 459 0,86 0,67; 1,10

ECOG PS = 1 216 0,58 0,42; 0,9

LDH: Lactatdehydrogenase, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Tabelle 9 zeigt die Gesamtansprechrate und progressionsfreies Überleben nicht vorbehandelter

Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem Melanom.

Tabelle 9: Gesamtansprechrate und progressionsfreies Überleben nicht vorbehandelter

Patienten mit BRAF-V600 Mutation-positivem Melanom

Vemurafenib Dacarbazin p-Wert(x)

Stichtag 30. Dezember 2010(y)

Gesamtansprechrate 48,4 % 5,5 %(95-%-KI) (41,6 %; 55,2 %) (2,8 %; 9,3 %) < 0,0001

Progressionsfreies

Überleben

Hazard Ratio 0,26(95-%-KI) (0,20; 0,33) < 0,0001

Anzahl der Ereignisse (%) 104 (38 %) 182 (66 %)

Medianes PFS (Monate) 5,32 1,61(95-%-KI) (4,86; 6,57) (1,58; 1,74)

Stichtag 1. Februar 2012(z)

Progressionsfreies

Überleben

Hazard Ratio 0,38(95-%-KI) (0,32; 0,46) < 0,0001

Anzahl der Ereignisse (%) 277 (82 %) 273 (81 %)

Medianes PFS (Monate) 6,87 1,64(95-%-KI) (6,14; 6,97) (1,58; 2,07)(x) Nicht stratifizierter Log-Rank-Test für PFS und Chi-Quadrat-Test der Gesamtansprechrate.(y) Am 30. Dezember 2010 waren insgesamt 549 Patienten für eine Auswertung zum PFS und 439 für eine

Auswertung zur Gesamtansprechrate bewertbar.(z) Am 1. Februar 2012 waren insgesamt 675 Patienten für die Post-hoc-Analyse zur PFS-Aktualisierungbewertbar.

Bei insgesamt 57 von 673 Patienten der Studie NO25026, deren Tumoren retrospektiv durch

Sequenzierung analysiert wurden, wurden BRAF-V600K Mutation-positive Melanomeberichtet. Obwohl durch die niedrige Patientenanzahl begrenzt, legen Wirksamkeitsanalysen beidiesen Patienten mit V600K-positiven Tumoren einen ähnlichen Behandlungsnutzen von

Vemurafenib bezüglich OS, PFS und bestätigtem Gesamtansprechen dar. Für Patienten mitanderen seltenen BRAF-V600 mutierten Melanomen, welche nicht die Mutation V600E bzw.

V600K aufweisen, liegen keine Daten vor.

Ergebnisse der Phase-II-Studie (NP22657) an Patienten, die auf mindestens eine vorherige

Behandlung nicht angesprochen haben

Eine einarmige, multizentrische, multinationale Phase-II-Studie wurde an 132 Patienten durchgeführt,die gemäß cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Test ein BRAF-V600E Mutation-positivesmetastasiertes Melanom aufgewiesen und mindestens eine vorherige Behandlung erhaltenhatten. Das mediane Alter lag bei 52 Jahren, wobei 19 % der Patienten älter als 65 Jahre waren.

Die Mehrheit der Patienten war männlich (61 %), kaukasisch (99 %) und hatte Stadium M1c der

Krankheit (61 %). 49 % der Patienten hatten auf ≥ 2 vorherige Behandlungen nichtangesprochen.

Der primäre Endpunkt der bestätigten besten Gesamtansprechrate (Complete Response + Partial

Response), durch ein unabhängiges Prüfungskomitee bewertet, lag nach einer medianen

Nachbeobachtung von 12,9 Monaten (Bereich: 0,6 bis 20,1) bei 53 % (95-%-KI: 44 %, 62 %).

Das mediane Gesamtüberleben lag bei 15,9 Monaten (95-%-KI: 11,6; 18,3). Die

Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag bei 77 % (95-%-KI: 70 %, 85 %) und nach12 Monaten bei 58 % (95-%-KI: 49 %; 67 %).

Neun der 132 Patienten, die in die Studie NP22657 aufgenommen wurden, hatten, nach retrospektiver

Sanger-Sequenzierung, V600K Mutation-positive Tumoren. Von diesen Patienten kam es bei 3zu einem partiellen Ansprechen, bei 3 zu einer stabilen Erkrankung, bei 2 zu einer progressiven

Erkrankung und ein Patient konnte nicht bewertet werden.

Ergebnisse der Phase-II-Studie (MO25743) bei Patienten mit Hirnmetastasen

Eine einarmige, multizentrische Studie (n = 146) mit Vemurafenib wurde mit erwachsenen Patientenmit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom durchgeführt, die eine BRAF-V600

Mutation (laut cobas 4800 BRAF-V600 Mutation-Test) und Hirnmetastasen aufwiesen. Die

Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:

- Kohorte 1 mit vorher unbehandelten Patienten (n = 90): Patienten, die keine vorherige

Behandlung ihrer Hirnmetastasen erhalten hatten; eine vorherige systemische Behandlung einesmetastasierten Melanoms war zulässig, BRAF- und MEK-Inhibitoren ausgeschlossen.

- Kohorte 2 mit zuvor behandelten Patienten (n = 56): Patienten, die eine vorherige Behandlungihrer Hirnmetastasen erhalten hatten und nach dieser Behandlung progredient wurden. Bei

Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) behandelt wurden oder bei denen eine

Operation durchgeführt wurde, musste sich nach der vorherigen Behandlung eine neue, nach

RECIST bewertbare Läsion im Gehirn entwickelt haben.

Insgesamt wurden 146 Patienten eingeschlossen. Die Mehrheit der Patienten war männlich (61,6 %)und kaukasisch (92,5 %) und das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 26 bis 83 Jahre), beiähnlicher Verteilung in den beiden Kohorten. Bei Studienbeginn lag die mediane Anzahl an

Zielläsionen im Gehirn in beiden Kohorten bei 2 (Bereich: 1 bis 5).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die beste Gesamtansprechrate (BORR) im Gehirnvon Patienten mit metastasiertem Melanom mit vorher unbehandelten Hirnmetastasen, bewertetdurch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC).

Sekundäre Endpunkte schlossen eine Bewertung der Wirksamkeit von Vemurafenib unter

Berücksichtigung der BORR im Gehirn von vorher behandelten Patienten, der Dauer des

Ansprechens (DOR), des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS)bei Patienten mit Melanom mit Hirnmetastasen ein (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Wirksamkeit von Vemurafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Kohorte 1 Kohorte 2 Gesamt

Keine vorherige Mit vorheriger

Behandlung Behandlungn = 90 n = 56 n = 146

BORRa bei Patienten mit

Hirnmetastasen und

Ansprechen n (%) 16 (17,8 %) 10 (17,9 %) 26 (17,8 %)(95-%-KI)b (10,5; 27,3) (8,9; 30,4) (12,0; 25,0)

DORc im Gehirn (n) (n = 16) (n = 10) (n = 26)

Median (Monate) 4,6 6,6 5,0(95-%-KI)d (2,9; 6,2) (2,8; 10,7) (3,7; 6,6)

BORR extrakraniell n (%)a 26 (32,9 %) 9 (22,5 %) 35 (29,4 %)

PFS - gesamt

Median (Monate)e 3,7 3,7 3,7(95-%-KI)d (3,6; 3,7) (3,6; 5,5) (3,6; 3,7)

PFS - nur Gehirn

Median (Monate)e 3,7 4,0 3,7(95-%-KI)d (3,6; 4,0) (3,6; 5,5) (3,6; 4,2)

OS

Median (Monate) 8,9 9,6 9,6(95-%-KI)d (6,1; 11,5) (6,4; 13,9) (6,9; 11,5)a Beste bestätigte Gesamtansprechrate, bewertet durch ein unabhängiges Review-Komitee, Anzahl an Patientenmit Ansprechen, n (%)b Zweiseitiges 95-%-Clopper-Pearson Konfidenzintervall (KI)c Dauer des Ansprechens, bewertet durch ein unabhängiges Review-Komiteed Kaplan-Meier-Schätzunge Prüfarzt-bewertet

Ergebnisse der Phase-I-Studie (NO25390) bei Kindern und Jugendlichen

Eine Dosisfindungsstudie der Phase I wurde zur Bewertung der Anwendung von Vemurafenib beisechs jugendlichen Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom im Stadium IIICoder IV durchgeführt. Alle behandelten Patienten waren mindestens 15 Jahre alt und hatten ein

Körpergewicht von mindestens 45 kg. Drei Patienten wurden mit Vemurafenib 720 mg zweimaltäglich und drei Patienten mit Vemurafenib 960 mg zweimal täglich behandelt. Die maximalverträgliche Dosis konnte nicht bestimmt werden. Obwohl vorübergehende Tumorregressionenbeobachtet wurden, lag die beste Gesamtansprechrate (BORR) auf Basis des bestätigten

Ansprechens bei 0 % (95-%-KI: 0 %, 46 %). Die Studie wurde aufgrund geringer Rekrutierungeingestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen.

Nach den Kriterien aus dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem ist Vemurafenib ein

Arzneimittel der Klasse IV (geringe Lösbarkeit und Permeabilität). Die pharmakokinetischen

Parameter von Vemurafenib wurden in einer Phase-I- und -III-Studie durch eine Nicht-

Kompartiment-Analyse bestimmt (20 Patienten nach 15 Tagen mit einer Dosierung von 960 mgzweimal täglich und 204 Patienten im Steady State am Tag 22) sowie durch eine Populations-

PK-Analyse, bei der gepoolte Daten von 458 Patienten verwendet wurden. Von diesen Patientenwaren 457 Kaukasier.

In einer Phase-I-Studie unter unkontrollierten Bedingungen bezüglich des Einflusses von Nahrung bei4 Patienten mit BRAF-V600-positiven Malignomen betrug die Bioverfügbarkeit im Steady

State relativ zu einer intravenösen Mikrodosis 32 - 115 % (Mittelwert 64 %).

Nach einer Einzeldosis von 960 mg (vier Tabletten à 240 mg) wird Vemurafenib mit einer medianen

Tmax von ungefähr 4 Stunden resorbiert. Vemurafenib zeigt starke Schwankungen zwischen den

Patienten. In der Phase-II-Studie lagen AUC0-8 und Cmax am Tag 1 bei22,1 µg*h/ml ± 12,7 µg*h/ml und 4,1 µg/ml ± 2,3 µg/ml. Eine Akkumulierung erfolgt nachmultipler zweimal täglicher Anwendung von Vemurafenib. In der Nicht-Kompartiment-Analyselag das Tag 15/Tag 1-Verhältnis nach einer Dosierung von 960 mg Vemurafenib zweimaltäglich bei einem 15- bis 17-Fachen der AUC und einem 13- bis 14-Fachen von Cmax, die unter

Steady State Bedingungen eine AUC0-8h und Cmax von 380,2 µg*h/ml ± 143,6 µg*h/ml bzw.56,7 µg/ml ± 21,8 µg/ml ergaben.

Nahrung (fettreiche Mahlzeit) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen 960 mg Dosis von

Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittel von nüchternem und nicht nüchternem

Zustand war für Cmax und AUC 2,5- bzw. 4,6- bis 5,1-fach. Die mediane Tmax erhöhte sich von 4auf 7,5 Stunden, wenn eine einzelne Dosis von Vemurafenib zusammen mit Nahrungeingenommen wurde.

Die Wirkung von Nahrung auf die Steady State Verfügbarkeit von Vemurafenib ist zurzeit nichtbekannt. Die regelmäßige Einnahme von Vemurafenib auf leeren Magen kann zu einersignifikant niedrigeren Steady State Verfügbarkeit führen verglichen mit der regelmäßigen

Einnahme von Vemurafenib mit oder kurz nach einer Mahlzeit. Aufgrund der hohen

Anreicherung von Vemurafenib im Steady State wird erwartet, dass eine gelegentliche

Einnahme von Vemurafenib auf leeren Magen einen begrenzten Einfluss auf die Steady State

Verfügbarkeit hat. Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus den pivotalen Studien wurden von

Patienten gesammelt, die Vemurafenib mit oder ohne Nahrung eingenommen haben.

Die Variabilität der Exposition kann auch durch Unterschiede im Gehalt der gastrointestinalen

Flüssigkeit, der Volumina, des pH-Wertes, der Motilität, der Übergangszeit und der

Gallenflüssigkeit entstehen.

Im Steady State ist die mittlere Plasmaverfügbarkeit von Vemurafenib während des 24-Stunden-

Intervalls stabil, wie durch das mittlere Verhältnis von 1,13 zwischen den

Plasmakonzentrationen vor und 2 - 4 Stunden nach der morgendlichen Dosis angezeigt. Nachder Einnahme wird die Resorptionsrate in der Population der Patienten mit metastasiertem

Melanom konstant auf 0,19 hr-1 geschätzt (mit 101 % Variabilität zwischen den Patienten).

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Vemurafenib in der Patientenpopulation mit metastasiertem

Melanom wird auf 91 l geschätzt (mit einer Variabilität von 64,8 % zwischen den Patienten).

In vitro bindet es stark an menschliche Plasmaproteine (> 99 %).

Die relativen Anteile von Vemurafenib und seiner Metabolite wurden in einer Massenbilanz-Studieam Menschen charakterisiert mit einer oral angewendeten Einzeldosis von 14C-markiertem

Vemurafenib. CYP3A4 ist in vitro das für den Metabolismus von Vemurafenib primärverantwortliche Enzym. Konjugationsmetabolite (Glucuronidierung und Glycosylierung)wurden auch beim Menschen identifiziert. Trotzdem war die ursprüngliche Verbindung der

Hauptbestandteil (95 %) im Plasma. Obwohl der Metabolismus scheinbar nicht zu einerrelevanten Menge an Metaboliten im Plasma führt, kann die Wichtigkeit des Metabolismus fürdie Ausscheidung nicht ausgeschlossen werden.

Die scheinbare Clearance von Vemurafenib in der Patientenpopulation mit metastasiertem Melanomwird auf 29,3 l/Tag geschätzt (mit einer Variabilität zwischen den Patienten von 31,9 %). Dieanhand der populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Populations-

Eliminationshalbwertszeit von Vemurafenib beträgt 51,6 Stunden (das 5. und das 95. Perzentilder geschätzten individuellen Halbwertszeit liegen im Bereich von 29,8 - 119,5 Stunden).

In der Massenbilanz-Studie am Menschen mit oral angewendetem Vemurafenib wurden im

Durchschnitt 95 % der Dosis innerhalb von 18 Tagen ausgeschieden. Der Hauptteil der zu

Vemurafenib gehörenden Substanzen (94 %) wurde über die Fäzes und < 1 % wurde über den

Urin ausgeschieden. Die renale Elimination scheint bei der Vemurafenib-Ausscheidung keine

Rolle zu spielen, während die biliäre Exkretion unveränderter Substanz möglicherweise einwichtiger Eliminationsweg ist. Vemurafenib ist in vitro sowohl Substrat als auch Inhibitor von

P-gp.

Auf Grundlage der Populations-PK-Analyse hat das Alter keine statistisch signifikante Wirkung aufdie Pharmakokinetik von Vemurafenib.

Die populationspharmakokinetische Analyse ergab eine 17 % höhere scheinbare Clearance (CL/F) undein 48 % größeres scheinbares Verteilungsvolumen (V/F) bei Männern als bei Frauen. Es istnicht klar, ob es sich hierbei um eine geschlechts- oder körpergrößenspezifische Wirkunghandelt. Die Unterschiede in der Exposition sind jedoch nicht ausreichend groß, um eine

Dosisanpassung nach Geschlecht oder Körpergröße zu rechtfertigen.

In der populationspharmakokinetischen Analyse, unter Verwendung von Daten aus klinischen Studienbei Patienten mit metastasiertem Melanom, beeinflusste eine leichte bis mäßige

Nierenfunktionsstörung die scheinbare Vemurafenib-Clearance nicht (Kreatinin-Clearance> 40 ml/min). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Auf der Grundlage präklinischer Daten und der Massenbilanz-Studie am Menschen wird der größte

Teil von Vemurafenib über die Leber eliminiert. In der populationspharmakokinetischen

Analyse, unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Patienten mit metastasiertem

Melanom, beeinflussten erhöhte AST- und ALT-Werte von bis zum 3-Fachen des oberen

Normalwertes die scheinbare Vemurafenib-Clearance nicht. Die Daten reichen nicht aus, um die

Wirkung metabolischer oder exkretorischer Leberfunktionsstörung auf die Vemurafenib-

Pharmakokinetik zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Begrenzte pharmakokinetische Daten von sechs jugendlichen Patienten im Alter zwischen 15 und17 Jahren mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom im Stadium IIIC oder IV lassenvermuten, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vemurafenib bei Jugendlichen im

Allgemeinen ähnlich sind wie bei Erwachsenen. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Vemurafenib wurde an Ratten, Hunden und Kaninchenbestimmt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden beim Hund die Leber und das Knochenmarkals Zielorgane identifiziert. Reversible toxische Wirkungen (hepatozelluläre Nekrose und

Degeneration) in der Leber wurden bei Expositionen, die unter der zu erwartenden klinischen

Belastung lagen (basierend auf AUC-Vergleichen), in der 13-wöchigen Studie an Hundenfestgestellt. Eine fokale Knochenmarksnekrose wurde in einer frühzeitig beendeten39-wöchigen Studie an Hunden unter Expositionen ähnlich der erwarteten klinischen Belastung(basierend auf AUC-Vergleichen) bei einem Hund festgestellt. In einer in vitro-Knochenmarks-

Zytotoxizitäts-Studie wurde in einigen lympho-hämatopoetischen Zellpopulationen von Ratte,

Hund und Mensch in klinisch relevanten Konzentrationen eine leichte Zytotoxizität beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Vemurafenib in vitro auf kultivierten murinen Fibroblasten nach UVA-

Bestrahlung phototoxisch wirkt, jedoch nicht in vivo in einer Rattenstudie in Dosen von bis zu450 mg/kg/Tag (bei Expositionen unter der erwarteten klinischen Exposition [basierend auf

AUC-Vergleichen]). Es wurden keine spezifischen Studien an Tieren durchgeführt, um die

Wirkung von Vemurafenib auf die Fertilität zu bewerten. In Studien zur Toxizität beiwiederholter Gabe wurden jedoch bei männlichen und weiblichen Ratten und bei Hunden bei

Dosierungen von bis zu 450 mg/kg/Tag (bei Expositionen unter der erwarteten klinischen

Exposition am Menschen [basierend auf AUC-Vergleichen]) keine histopathologischen

Befunde in Bezug auf die Fortpflanzungsorgane festgestellt. In embryofötalen

Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen, bei Dosen entsprechend bis zu jeweils250 mg/kg/Tag und 450 mg/kg/Tag, die zu Expositionen unter der erwarteten klinischen

Exposition führten (basierend auf AUC-Vergleichen), wurde keine Teratogenität beobachtet.

Jedoch waren die Expositionen in den embryofötalen Entwicklungsstudien unter der klinischen

Exposition basierend auf AUC-Vergleichen. Deswegen ist es schwierig zu definieren, inwelchem Ausmaß diese Ergebnisse auf Menschen extrapoliert werden können. Daher kann eine

Wirkung von Vemurafenib auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden. Im Hinblick auf die prä-und postnatale Entwicklung wurden keine Studien durchgeführt.

Weder über in vitro-Untersuchungen (Genmutationstest an Bakterien [AMES],

Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten) noch über den in-vivo-

Mikronukleustest an Rattenknochenmark, die mit Vemurafenib durchgeführt wurden, wurden

Anzeichen für Genotoxizität festgestellt.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Vemurafenib durchgeführt.

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Hyprolose

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Aluminium/Aluminium.

Packungsgröße: 56 x 1 Filmtabletten (7 Blisterpackungen zu je 8 x 1 Tablette)

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

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Deutschland

EU/1/12/751/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Februar 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. September 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.